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Anticuerpo

Agosto 15, 2021

Los anticuerpos (también conocidos como inmunoglobulinas, abreviado "Ig") son glucoproteínas del tipo gamma globulina. Pueden encontrarse de forma soluble en la sangre u otros fluidos corporales de los vertebrados, disponiendo de una forma idéntica que actúa como receptor de membrana en los linfocitos B y son empleados por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extraños tales como bacterias y virus. [1]​

Molécula de inmunoglobulina con su típica forma de Y. En azul se observan las cadenas pesadas con cuatro dominios Ig, mientras que en verde se muestran las cadenas ligeras. Entre el tallo (Fracción constante, Fc) y las ramas (Fab) existe una parte más delgada conocida como "región bisagra" (hinge, en inglés).

El anticuerpo típico está constituido por dos unidades estructurales básicas, cada una de ellas con dos grandes cadenas pesadas y dos cadenas ligeras de menor tamaño, que forman, por ejemplo, monómeros con una unidad, dímeros con dos unidades o pentámeros con cinco unidades. Los anticuerpos son sintetizados por un tipo de leucocito denominado linfocito B. Existen distintas modalidades de anticuerpo, isotipos, basadas en la forma de cadena pesada que posean. Se conocen cinco clases diferentes de isotipos en mamíferos que desempeñan funciones diferentes, contribuyendo a dirigir la respuesta inmune adecuada para cada distinto tipo de cuerpo extraño que encuentran.[2]​

Aunque la estructura general de todos los anticuerpos es muy semejante, una pequeña región del ápice de la proteína es extremadamente variable, lo cual permite la existencia de millones de anticuerpos, cada uno con un extremo ligeramente distinto. A esta parte de la proteína se la conoce como región hipervariable. Cada una de estas variantes se puede unir a una "diana" distinta, que es lo que se conoce como antígeno.[3]​ Esta enorme diversidad de anticuerpos permite al sistema inmune reconocer una diversidad igualmente elevada de antígenos. La única parte del antígeno reconocida por el anticuerpo se denomina epítopo. Estos epítopos se unen con su anticuerpo en una interacción altamente específica que se denomina adaptación inducida, que permite a los anticuerpos identificar y unirse solamente a su antígeno único en medio de los millones de moléculas diferentes que componen un organismo.

El reconocimiento de un antígeno por un anticuerpo lo marca para ser atacado por otras partes del sistema inmunitario. Los anticuerpos también pueden neutralizar sus objetivos directamente, mediante, por ejemplo, la unión a una porción de un patógeno necesaria para que este provoque una infección.

La extensa población de anticuerpos y su diversidad se genera por combinaciones al azar de un juego de segmentos genéticos que codifican diferentes lugares de unión al antígeno (o paratopos), que posteriormente sufren mutaciones aleatorias en esta zona del gen del anticuerpo, lo cual origina una diversidad aún mayor.[2]​[4]​ Los genes de los anticuerpos también se reorganizan en un proceso conocido como conmutación de clase de inmunoglobulina que cambia la base de la cadena pesada por otra, creando un isotipo de anticuerpo diferente que mantiene la región variable específica para el antígeno diana. Esto posibilita que un solo anticuerpo pueda ser usado por las diferentes partes del sistema inmune. La producción de anticuerpos es la función principal del sistema inmunitario humoral.[5]​

Anticuerpos, inmunoglobulinas y gammaglobulinas

En general, como ya se dijo en la introducción, se considera que anticuerpo e inmunoglobulina son equivalentes, haciendo referencia el primer término a la función, mientras que el segundo alude a la estructura. El término gammaglobulina se debe a las propiedades electroforéticas de las inmunoglobulinas solubles en suero, si bien algunas inmunoglobulinas migran con las fracciones alfa, beta e incluso con la albúmina.

En 1890 comenzó el estudio de los anticuerpos cuando Emil Adolf von Behring y Shibasaburo Kitasato describieron la actividad de los anticuerpos contra la difteria y la toxina tetánica. Behring y Kitasato propusieron la teoría de la inmunidad humoral, que establecía la existencia de un mediador en el suero sanguíneo que podría reaccionar con un antígeno extraño, dándole el nombre de anticuerpo.[6]​[7]​ Su idea llevó en 1897 a Paul Ehrlich a proponer la teoría de la cadena lateral de la interacción entre antígeno y anticuerpo y a lanzar la hipótesis de que existían receptores (descritos como "cadenas laterales") en la superficie de las células que se podrían unir específicamente a toxinas —en una interacción de tipo llave-cerradura— y que esta reacción de acoplamiento era el desencadenante de la producción de anticuerpos.[8]​

En 1904, siguiendo la idea de otros investigadores de que los anticuerpos se daban libres en la sangre, Almroth Wright sugirió que los anticuerpos solubles revestían las bacterias para señalarlas para su fagocitosis y destrucción en un proceso denominado opsonización.[9]​

En los años 1920, Michael Heidelberger y Oswald Avery descubrieron la naturaleza de los postulados anticuerpos al observar que los antígenos podían ser precipitados por ellos y demostrando que éstos eran un tipo de proteínas.[10]​

 
Actual Universidad Rockefeller (antiguo Instituto), donde se desarrollaron buena parte de los avances en el estudio de los anticuerpos.

A finales de los años 1930 John Marrack examinó las propiedades bioquímicas de las uniones antígeno-anticuerpo.[11]​ Luego, en los años 1940 tiene lugar el siguiente avance de importancia, cuando Linus Pauling confirmó la teoría de la llave y la cerradura propuesta por Ehrlich mostrando que las interacciones entre anticuerpos y antígenos dependían más de su forma que de su composición química.[12]​ En 1948, Astrid Fagreaus descubrió que los linfocitos B en su forma de célula plasmática eran responsables de la producción de anticuerpos.[13]​

Los siguientes trabajos de investigación se concentraron en la caracterización de la estructura molecular de los anticuerpos:

  • A principios de los años 1960 se produce el principal avance en este sentido, con el descubrimiento por Gerald M. Edelman y Joseph Gally de la cadena ligera,[14]​ y la comprensión de que esta era idéntica a la proteína de Bence Jones descrita en 1845 por Henry Bence Jones.[15]​ Edelman continuó con el descubrimiento de que los anticuerpos estaban compuestos por cadenas ligeras y pesadas unidas por enlaces disulfuro.
  • Por las mismas fechas, Rodney Porter caracterizó las regiones de unión del anticuerpo (Fab) y la cola del anticuerpo (Fc) en el tipo IgG.[16]​ Conjuntamente, estos científicos dedujeron la estructura y la secuencia completa de aminoácidos de la IgG, por lo cual recibieron ex aequo el premio Nobel de fisiología y medicina en 1972.[16]​
  • Mientras la mayoría de estos primeros estudios se fijaron en las IgM e IgG, se identificaron otros isotipos de inmunoglobulina en los años 1960: Thomas Tomasi descubrió los anticuerpos secretados (IgA)[17]​ y David Rowe y John Fahey identificaron la IgD,[18]​ y la IgE fue identificada por Kikishige Ishizaka y Teruki Ishizaka como una clase de anticuerpos implicados en reacciones alérgicas.[19]​
  • En 1975 César Milstein y Georges J. F. Köhler idean el método para la producción de anticuerpos monoclonales.[20]​ En 1976, los estudios genéticos revelaron la base de la vasta diversidad de los anticuerpos al ser identificada la recombinación somática de los genes de inmunoglobulina por Susumu Tonegawa.[21]​

Formas de anticuerpos

 
Diagrama de cintas de la estructura molecular de una Inmunoglobulina A, un tipo de Ig secretable.

Los linfocitos B activados se diferencian en células plasmáticas, cuyo papel es la producción de anticuerpos solubles o bien en linfocitos B de memoria, que sobreviven en el organismo durante los años siguientes para posibilitar que el sistema inmune recuerde el antígeno y responda más rápido a futuras exposiciones al agente inmunógeno.[22]​ Los anticuerpos son, por tanto, un producto esencial del sistema inmunitario adaptativo que aprenden y recuerdan las respuestas a patógenos invasores. Los anticuerpos se encuentran en dos formas: en forma soluble secretada en la sangre y otros fluidos del cuerpo y en forma unida a la membrana celular que está anclada a la superficie de un linfocito B.

Forma soluble

Los anticuerpos solubles son secretados por un linfocito B activado (en su forma de célula plasmática) para unirse a sustancias extrañas y señalizarlas para su destrucción por el resto del sistema inmune. También se les podría llamar anticuerpos libres hasta que se unen a un antígeno y acaban como parte de un complejo antígeno-anticuerpo o como anticuerpos secretados. En estas formas solubles se unen a las inmunoglobulinas moléculas adicionales. En la IgM, por ejemplo, encontramos una glucoproteína unida a la Fracción constante mediante puentes disulfuro de unos 15 KD llamada cadena J. Al isotipo IgA, además, se le une la llamada "pieza de secreción". Se trata de una glucoproteína que se forma en las células epiteliales y glándulas exocrinas, y que posteriormente se une a la inmunoglobulina para facilitar su secreción. (Peña, 1998)

Forma anclada a membrana

La forma anclada a membrana de un anticuerpo se podría llamar inmunoglobulina de superficie (sIg) o inmunoglobulina de membrana (mIg), que no es secretado: siempre está asociado a la membrana celular. Forma parte del receptor del linfocito B (BCR), que permite a este detectar cuando un antígeno específico está presente en el organismo, desencadenando la activación del linfocito B.[23]​ El BCR se compone de anticuerpos IgD o IgM unidos a la superficie de membrana y sus heterodímeros asociados Ig-α e Ig-β que tienen capaz de producir la transducción de señal del reconocimiento del anticuerpo a la célula.[24]​ Un linfocito B humano típico tiene entre 50 000 y 100 000 anticuerpos unidos a su superficie.[24]​ Tras el acoplamiento del antígeno, éstos se agrupan en grandes parches cuyo diámetro puede exceder de 1 μm en balsas lipídicas que aíslan los BCR (receptores de la célula B) de la mayor parte de los restantes receptores de señalización celular.[24]​ Estos parches podrían mejorar la eficiencia de la respuesta inmune celular.[25]​ En los seres humanos, la superficie celular está libre de otras proteínas alrededor de los receptores de los linfocitos B en distancias de algunos miles de angstroms,[24]​ lo cual reduce de tal manera las influencias que compiten con su función, que incluso aísla a los BCR.

Véase también: Receptor de linfocitos T

Isotipos, alotipos e idiotipos

Tipos de anticuerpos en mamíferos
Nombre Tipos Descripción Complejos de anticuerpos
IgA 2 Se encuentra en las mucosas, como el tubo digestivo, el tracto respiratorio y el tracto urogenital. Impide su colonización por patógenos.[26]​ También se encuentran en la saliva, las lágrimas y la leche.  
IgD 1 Su función consiste principalmente en servir de receptor de antígenos en los linfocitos B que no han sido expuestos a los antígenos.[27]​ Su función está menos definida que en otros isotipos.
IgE 1 Se une a alérgeno y desencadena la liberación de histamina de las células cebadas y basófilos y está implicada en la alergia. También protegen contra gusanos parásitos.[5]​
IgG 4 Proporcionan, en sus cuatro formas, la mayor parte de la protección inmunitaria basada en anticuerpos contra los patógenos invasores.[5]​ Es el único anticuerpo capaz de cruzar la placenta para proporcionar al feto inmunidad pasiva.
IgM 1 Se expresa en la superficie de los linfocitos B y en forma de secreción con gran avidez por su diana. Elimina los patógenos en los estadios tempranos de la respuesta inmune mediada por linfocitos B (humoral) hasta que existen suficientes IgGs.[5]​[27]​

Los anticuerpos pueden presentarse en distintas variedades conocidas como isotipos o clases. En mamíferos placentados existen cinco isotipos de anticuerpos conocidos como IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Se nombran mediante el prefijo "Ig" que significa inmunoglobulina y difieren en sus propiedades biológicas, localizaciones funcionales y capacidad para reconocer diferentes tipos de antígenos como se muestra en la tabla.[28]​

El isotipo cambia durante el desarrollo y la activación de los linfocitos B. Antes de la maduración de estos últimos, cuando aún no se han expuesto a su antígeno, se conocen como linfocitos B vírgenes y solo expresan el isotipo IgM en su forma anclada a la superficie celular. Los linfocitos comienzan a expresar tanto IgM como IgD cuando alcanzan la madurez y en ese momento están listos para responder a su antígeno.[29]​ La activación de los linfocitos B sigue al encuentro y unión de este con su antígeno, lo que estimula a la célula para que se divide y se diferencie en una célula productora de anticuerpos denominada plasmática. En esta forma activada, los linfocitos B comienzan a secretar anticuerpos en lugar de anclarlos a la membrana. Algunas células hijas de los linfocitos B activados sufren un cambio isotípico, un mecanismo que provoca que la producción de anticuerpos en las formas IgM o IgD se trasmute a los otros tipos, IgE, IgA o IgG, que desempeñan distintos papeles en el sistema inmunitario. Pero también existe un anticuerpo que neutraliza y inactiva a los virus se llama "Anticuerpo Neutralizante".

Alotipos

Se entiende por alotipo las pequeñas diferencias en la secuencia de aminoácidos en la región constante de las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos producidos por los distintos individuos de una especie, que se heredan de forma mendeliana (Peña, 1998).

En seres humanos se han descrito 3 tipos de determinantes alotípicos:

  • En 1956 Grubb y Laurell descubren el sistema Gm en la clase de inmunoglobulinas IgG. Este sistema puso de manifiesto los diversos alotipos de las cadenas pesadas. También permite diferenciar cuatro subclases en estas moléculas: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 y son determinados genéticamente.[30]​
  • C. Ropartz y colaboradores descubrieron en 1961 el sistema Km (llamado Inv al principio), localizado en la cadena ligera Kappa. Este alotipo está presente en todas las clases de inmunoglobulina.
  • También existe el sistema ISf, situado en la cadena pesada γ1 de la IgG1. La expresión de esta especificidad aumenta con la edad, siendo de un 25 % de los sujetos antes de los 20 años hasta un 60 % después de los 70 años en los caucasoides.
  • Los alotipos definidos por el sistema Am se sitúan en las IgA, y más precisamente en las cadenas α2. Existen dos isotipos, α1 y α2, que caracterizan las subclases Am1 y Am2 de las IgA. (Staff, 2003)

Idiotipo

El idiotipo es el epítopo propio de una molécula perteneciente a un clon en particular. Este elemento forma parte o está muy próximo al lugar de reconocimiento del antígeno, y está situado en la porción variable Fab. En otras palabras, es el paratopo, o la región cercana de una inmunoglobulina puede ser reconocido como un epitopo por ciertos linfocitos (Staff, 2003). Según la Teoría de Jerne, La formación de anticuerpos antiidiotipo formaría una red (red de Jerne) cuya función sería la regulación de la síntesis de nuevas inmunoglobulinas. (Peña, 1998).

Estructura

Los anticuerpos son proteínas plasmáticas globulares pesadas (~150 kDa), también conocidas como inmunoglobulinas. Tienen cadenas de azúcares unidas a alguno de sus residuos aminoácido.[31]​ En otras palabras, los anticuerpos son glucoproteínas. La unidad básica funcional de cada anticuerpo es el monómero de inmunoglobulina, que contiene una sola unidad de Ig. Los anticuerpos secretados también pueden ser diméricos con dos unidades Ig, como en el caso de las IgA, tetraméricos con cuatro unidades Ig como en el caso de las IgM de teleósteo, o pentaméricos con cinco unidades de IgM, como en el caso de las IgM de mamíferos.[32]​

 
Las inmunoglobulinas constan de distintos dominios, que a su vez se agrupan en las dos cadenas pesadas (rojo y azul) y las dos cadenas ligeras (verde y amarillo) del anticuerpo. Los dominios de la inmunoglobulina están compuestos de entre 7 (en el caso de la IgC) y 9 (IgV) plegamientos β.[33]​

Primeros trabajos

Las primeras investigaciones sobre la estructura de los anticuerpos fueron realizados mediante sencillas digestiones con pepsina y papaína por Rodney Robert Porter y Gerald M. Edelman, seguidas de electroforesis. Ambos recibieron por ello el Premio Nobel de medicina en 1972. También fue importante la figura de Alfred Nisonoff:

  • En los años 1950, Porter procede a hacer una digestión suave con papaína, obteniendo tres fragmentos, dos de los cuales retenían la especificidad de antígeno (Fab), mientras que el tercero no mostraba actividad de unión, mientras que se podía cristalizar (Fc).
  • En 1959, Edelman, utilizando 2-Mercaptoetanol y urea, seguido de electroforesis, consigue aislar las cadenas ligeras y pesadas, al disociar sus enlaces disulfuro y no covalentes.
  • Ese mismo año, Porter identifica los componentes de las cadenas ligeras y pesadas que se encontraban en sus fragmentos de papaína y pepsina, y consigue sus pesos moleculares.
  • En 1960, Nisonoff demostró que la digestión con pepsina de IgG producía un fragmento bivalente, que en realidad está formado por otros dos, que él denominó F (ab')2.[34]​

Dominios de inmunoglobulina

El monómero de Ig es una molécula en forma de "Y" que consta de dos cadenas de polipéptido; dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas conectadas por enlaces disulfuro.[28]​ Cada cadena se compone de dominios estructurales llamados dominios Ig. Estos dominios contienen entre 70 y 110 aminoácidos y se clasifican en diferentes categorías, por ejemplo en variables (IgV) y constantes (IgC) de acuerdo con su tamaño y función.[35]​ Tienen un "pliegue inmunoglobulina" característico en el cual dos láminas beta generan una forma de "sándwich", permaneciendo juntas por interacciones entre cisteínas bien conservadas a lo largo de la evolución, así como otros aminoácidos cargados.

Cadena pesada

 
1. Región Fab
2. Región Fc
3. Cadena pesada con un dominio variable (VH) seguido por un dominio constante (CH1), una región bisagra, y dos más constantes, los dominios (CH2 y CH3).
4. Cadena ligera con un dominio variable (VL) y uno constante (CL)
5. Lugar de unión al antígeno (paratopo)
6. Regiones bisagra.

Hay cinco tipos de Ig en mamíferos que se nombran por letras griegas: α, δ, ε, γ y μ.[3]​ El tipo de cadena pesada presente define la clase (isotipo) del anticuerpo. Estas cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM respectivamente. Las distintas cadenas pesadas difieren en tamaño y composición: α y γ contienen aproximadamente 450 aminoácidos, mientras que μ y ε poseen aproximadamente 550 aminoácidos.[3]​

Las cadenas pesadas γ, α y δ tienen una región constante compuesta de tres dominios estructurales Ig en tándem y una región bisagra para proporcionarle flexibilidad.[28]​ Las cadenas pesadas μ y ε tienen una región constante compuesta por cuatro dominios inmunoglobulina.[3]​ La región variable de la cadena pesada difiere en los anticuerpos producidos en los diferentes linfocitos B, pero es idéntica para todos los anticuerpos producidos por el mismo linfocito B o por su línea clonal. La región variable de cada cadena pesada es de aproximadamente 110 aminoácidos y está compuesto por un único dominio Ig.

Recientemente se ha podido determinar la topología in vivo del gen de la cadena pesada, Igh, siendo este uno de los primeros estudios en este campo. El resultado es que la cromatina se dispone formando giros sucesivos unidos por "linkers", dando lugar a formas similares a una flor. La posición relativa de los distintos segmentos varía drásticamente a lo largo del desarrollo del linfocito B, permitiendo así un mayor rango de interacciones genómicas.[36]​

Cadena ligera

En los mamíferos hay dos tipos de cadena ligera, llamados lambda (λ) y kappa (κ).[3]​ Una cadena ligera contiene dos dominios sucesivos: un dominio constante y un dominio variable. La longitud aproximada de la cadena ligera es de 211 a 217 aminoácidos.[3]​ Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras que son siempre idénticas. Solo un tipo de cadena ligera, κ o λ, está presente dentro del mismo anticuerpo en mamíferos. Otros tipos de cadenas ligeras como la cadena iota (ι), se encuentran en los vertebrados inferiores como los condrictios y teleósteos.

Regiones Fab y Fc

 
Inmunoglobulina: Región Fab fragmento de unión al antígeno,
Región Fc: fragmento de unión a la célula inmunitaria.

Región Fab

Artículo principal: Fragmento de unión a antígeno

Algunas partes del anticuerpo tienen funciones únicas. Los "extremos de la Y", por ejemplo, contienen el lugar que se une al antígeno y por tanto, reconoce elementos extraños específicos. Esta región del anticuerpo se llama fragmento de unión al antígeno o región Fab. Está compuesta de un dominio constante y otro variable de cada una de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo.[37]​ El paratopo está conformado por los dominios variables de la cadena pesada y ligera en el extremo amino terminal del monómero de anticuerpo.

Región Fc

Artículo principal: Fragmento de región cristalizable

El papel que desempeña el sector de "la base de la Y", consiste en modular la actividad de la célula inmunitaria. Esta región se llama Fc (de fragmento cristalizable) y está compuesta por dos o tres dominios constantes de ambas cadenas pesadas, dependiendo de la clase del anticuerpo.[3]​ Mediante la unión a proteínas específicas la región Fc se asegura que cada anticuerpo genera una respuesta inmune apropiada para un antígeno dado.[38]​ La región Fc también se une a varios receptores celulares como el receptor del Fc y otras moléculas del sistema inmunitario como las proteínas del complemento. Al efectuar esto, media en diferentes efectos fisiológicos incluyendo la opsonización, lisis celular y desgranulación de las células cebadas, basófilos y eosinófilos.[28]​[39]​

Función

Véase también: Sistema inmunitario
 
Cada anticuerpo se une a un antígeno específico de forma similar a una llave en una cerradura.

Puesto que los anticuerpos se dan de forma libre en el torrente sanguíneo, se dice que son parte del sistema inmunitario humoral. Los anticuerpos circulantes son producidos por líneas clonales de linfocitos B que responden específicamente a un antígeno que puede ser un fragmento de proteína de la cápside viral, por ejemplo. Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres formas distintas: pueden impedir que los patógenos entren en las células o las dañen al unirse a ellas (neutralización). Pueden estimular la eliminación de un patógeno por los macrófagos y otras células revistiendo al patógeno (opsonización) y pueden desencadenar la destrucción directa del patógeno estimulando otras respuestas inmunes como la vía del complemento (lisis).[40]​

Activación del complemento

Los anticuerpos que se unen a la superficie de los antígenos, por ejemplo, en una bacteria, atraen los primeros componentes de la cascada del complemento mediante su región Fc e inician la activación del sistema "clásico" del complemento.[40]​ Esto acaba con la muerte de la bacteria de dos formas:[5]​ Primero, la unión de las moléculas del complemento con el anticuerpo marca al microbio para la ingestión por los fagocitos en un proceso llamado opsonización. Estos fagocitos son atraídos por ciertas moléculas del complemento. En segundo lugar, algunos componentes del sistema del complemento forman un complejo de ataque a membrana para ayudar a los anticuerpos a matar a la bacteria por medio de lisis. Los anticuerpos más efectivos en la activación del Sistema del Complemento son los de tipo IgM y los de tipo IgG subclase 1 y 3 (IgG1 e IgG3).[41]​

Activación de células efectoras

Para combatir a los patógenos que se replican en el exterior de las células, los anticuerpos se unen a los patógenos para ensamblarlos juntos provocando su aglutinación. Puesto que un anticuerpo tiene al menos dos paratopos se puede unir a más de un antígeno acoplándose a epítopos idénticos portados en las superficies de esos antígenos. Revistiendo al patógeno, los anticuerpos estimulan las funciones efectoras contra este en las células que reconocen la región Fc.[5]​

Aquellas células que reconocen los patógenos revestidos tienen receptores del Fc que, como su nombre indica, interactúan con la región Fc de los anticuerpos IgA, IgG, e IgE. El acoplamiento de un anticuerpo particular con el receptor Fc de una determinada célula desencadena en ella una función efectora: los fagocitos realizarán la fagocitosis, las células cebadas y los neutrófilos producirán la degranulación, las células asesinas naturales liberarán citoquinas y moléculas citotóxicas que finalmente acabarán con la destrucción del microbio invasor. Los receptores Fc son específicos del isotipo, lo que da una mayor flexibilidad al sistema inmune, afectando solo al mecanismo inmune adecuado para los distintos patógenos.[3]​

 
Las IgM secretadas de mamíferos tienen cinco unidades Ig. Cada una de ellas (con el número 1) tiene dos regiones Fab de unión al epítopo, de modo que cada IgM se puede unir hasta a 10 epítopos.

Diversidad de las inmunoglobulinas

Prácticamente todos los microorganismos pueden desencadenar la respuesta de los anticuerpos. El reconocimiento y la erradicación con éxito de tipos muy distintos de estos últimos requiere que los anticuerpos posean una enorme diversidad. Su composición de aminoácidos varía para permitirles interactuar con antígenos muy diferentes.[42]​ Se ha estimado que los seres humanos generan unos 10 mil millones de anticuerpos diferentes, cada uno de ellos capaz de unirse a un epítopo distinto.[43]​ Aunque se genera un enorme repertorio de diferentes anticuerpos en un mismo individo, el número de genes disponible para fabricar estas proteínas es limitado. En los vertebrados han evolucionado diferentes mecanismos genéticos complejos para permitir que los linfocitos B generen esta diversidad a partir de un número relativamente pequeño de genes de anticuerpos.[44]​

Variabilidad de dominios

 
Se muestran en rojo las regiones hipervariables de la cadena pesada, PDB 1IGT.

La región (locus) del cromosoma que codifica un anticuerpo es grande y contiene varios genes diferentes para cada dominio del anticuerpo —el locus que contiene los genes para las cadenas pesadas(IGH@) se encuentra en humanos en el cromosoma 14 y los loci que contienen los genes lambda y kappa de la cadena ligera (IGL@ e IGK@) se encuentran en los cromosomas 22 y 2—. Uno de estos dominios es conocido como "dominio variable", que está presente en todas las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos, pero pueden ser diferentes entre los distintos anticuerpos generados por las variadas líneas de linfocitos B. Las diferencias entre los dominios variables se localizan en tres bucles conocidos como regiones hipervariables (HV-1, HV-2 y HV-3) o regiones determinantes de la complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3). Las CDRs se mantienen entre los dominios variables por regiones de marco conservado. El locus de la cadena pesada contiene unos 65 genes de dominio variable distintos, que difieren en sus CDRs. Combinando estos genes con varios genes de otros dominios se genera un gran contingente de anticuerpos con un alto grado de variabilidad. A esta combinación se la denomina "recombinación V (D) J, que explicamos a continuación.[45]​

Recombinación V (D) J

Véase también: Recombinación V(D)J
 
Esquema sencillo de la recombinación V (D) J de las cadenas pesadas de inmunoglobulina.

La recombinación somática de las inmunoglobulinas, conocida también como Recombinación V (D) J, consiste en la generación de una región variable de inmunoglobulina exclusiva. La región variable de cada inmunoglobulina pesada está codificada por varias partes, que se conocen como segmentos. Estos son conocidos como segmento variable (V), diversidad (D) y de acoplamiento —joining, en inglés— (J).[44]​ Los segmentos V, D y J se encuentran en las cadenas pesadas. En las ligeras solo encontramos los segmentos V y J. Hay múltiples copias de todos estos segmentos organizadas en tándem en el genoma de los mamíferos. En la médula ósea cada linfocito B en desarrollo ensambla la región variable de su inmunoglobulina seleccionando y combinando al azar un segmento V con uno D y otro J (o bien uno V y otro J en la cadena ligera). Puesto que existen múltiples copias ligeramente distintas para cada secuencia genética de los segmentos, se darían diferentes combinaciones que mediante este proceso generan un elevado número de paratopos y también diferentes especificidades de antígeno.[2]​

Tras la producción de una inmunoglobulina funcional por un linfocito B durante la recombinación V(D)J no podrá expresar ninguna región variable diferente (a este proceso se le conoce como exclusión alélica). Así pues, cada linfocito B solo puede producir anticuerpos que contienen un solo tipo de cadena variable.[3]​[46]​

Hipermutación somática y maduración de la afinidad

Artículo principal: Hipermutación somática
Artículo principal: Maduración de la afinidad

Otro mecanismo que genera diversidad en los anticuerpos tiene lugar en los linfocitos B maduros. Tras la activación por antígeno, los linfocitos B comienzan a proliferar rápidamente. En estas células en rápida división, los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras sufren una gran tasa de mutación puntual mediante un proceso llamado hipermutación somática (SHM). Esta produce aproximadamente el cambio de un nucleótido por gen variable y célula en cada división celular.[4]​ Como consecuencia, cualquier célula hija de una línea de linfocitos B adquiere una ligera diferencia en la secuencia de aminoácidos de los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos.

La hipermutación somática sirve para incrementar la diversidad del reservorio de anticuerpos e influye en la afinidad de la unión entre el antígeno y el anticuerpo.[47]​ Algunas mutaciones puntuales terminarán por producir anticuerpos que tienen interacciones más débiles (baja afinidad) con su antígeno que el anticuerpo original, mientras que otras generarán anticuerpos con una interacción más fuerte (alta afinidad).[48]​ Los linfocitos B que expresan anticuerpos de elevada afinidad en su superficie recibirán una fuerte señal para que sobrevivan durante las interacciones con otras células, mientras que las que expresan anticuerpos de baja afinidad morirán por apoptosis.[48]​ Así pues, los linfocitos B que expresan anticuerpos con una afinidad más elevada por su antígeno competirán con ventaja contra aquellos de menor afinidad en su función y supervivencia. El proceso de generación de anticuerpos con afinidad aumentada progresivamente se llama maduración de la afinidad. La maduración de la afinidad tiene lugar en los linfocitos B maduros tras la recombinación V(D)J y es dependiente del soporte que reciban de los linfocitos T colaboradores.[49]​

 
Mecanismo de recombinación en el cambio de clase que permite el cambio de isotipo en los linfocitos B activados.

Cambio de clase

La Conmutación de la clase de la inmunoglobulina es un proceso biológico que tiene lugar tras la activación de los linfocitos B, lo cual le permite la producción de diferentes clases de anticuerpos (IgA, IgE, o IgG).[2]​ Estas clases están definidas por las regiones constantes (C) de la cadena pesada de la inmunoglobulina. Inicialmente los linfocitos B vírgenes expresan solo IgM e IgD de superficie con regiones de unión al anticuerpo idénticas. Cada isotipo está adaptado para una función distinta y por tanto, tras la activación, se necesita un anticuerpo con un efector IgG, IgA o IgE para la eliminación eficaz del antígeno. La conmutación de clase permite a la progenie de un solo linfocito B producir anticuerpos de diferentes isotipos. Solo la región constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia durante la conmutación de clase. Las regiones variables, y por tanto la especificidad de antígeno, permanece invariable. De ese modo se producen efectores con la función adecuada para cada amenaza del antígeno. La conmutación de clase se inicia por citoquinas. El isotipo generado depende de que citoquinas estén presentes en el entorno del linfocito B.[50]​

El proceso tiene lugar en el gen de la cadena pesada por un mecanismo conocido como recombinación de conmutación de clase ("class switch recombination" o CSR). Este mecanismo se basa en secuencias de nucleótidos conservadas, llamadas regiones de conmutación (Regiones switch o S), que se encuentran en un punto de la secuencia de ADN anterior a los genes de la región constante (excepto en la cadena δ). La hebra de ADN se escinde por la actividad de ciertas enzimas en dos regiones S concretas.[51]​[52]​ El exón del dominio variable se vuelve a empalmar mediante un proceso llamado unión de extremos no homóloga ("non-homologous end joining" o NHEJ) a la región constante elegida (γ, α o ε). Este proceso concluye formando un gen de inmunoglobulina que codifica un anticuerpo de un isotipo diferente.[53]​

Conversión génica

La conversión génica es un intercambio no recíproco, en el que la secuencia donante no se modifica, mientras que el gen aceptor adquiere un segmento del donante por recombinación homóloga. Aunque este mecanismo para generar diversidad en los anticuerpos se conocía, no se le había dado la suficiente relevancia hasta ahora. Se sabe que es muy importante en aves, las cuales usan en sus cadenas ligeras y pesadas un gran número de pseudogenes semejantes a las secuencias D, situadas al principio de la secuencia del gen de las cadenas de inmunoglobulina. Posteriormente, estos segmentos cambian somáticamente la única región V, pudiendo también estar sometidas a hipermutación.[54]​ Este mecanismo, curiosamente, también está presente en algunos mamíferos, como los conejos.[55]​

Fases finales de la síntesis de inmunoglobulinas

Una vez reagrupados todos los segmentos, se produce un solo mARN, que se poliadenila. Este ARN abandona el núcleo, dirigiéndose a los ribosomas del retículo endoplásmico rugoso, donde comienza su traducción. Posteriormente se produce la glicosilación de los mismos en la parte luminal del RER y el ensamblaje, cuyo proceso es el siguiente H+H → H2+L → H2L2. Constituye una excepción la IgM, uniéndose primero una cadena pesada con una ligera. Su destino final, como receptor o bien ser secretada, depende de si posee o no un fragmento añadido de 19 aminoácidos en la zona C-terminal. Este péptido se incorpora a la síntesis mediante un proceso de splicing. Su presencia determina una región hidrofóbica capaz de anclarse a la membrana celular (Peña, 1998).

Evolución de las inmunoglobulinas

El desarrollo de organismos complejos, con tejidos y varias líneas celulares necesitó del desarrollo de nuevas moléculas para asegurar, por un lado, que las células se adherían a otras de la misma colonia y por otro, la defensa ante posibles intrusos parásitos o patógenos. Tres tipos de moléculas, las lectinas, las LLR y las inmunoglobulinas, han sido utilizadas a lo largo de la evolución en el desarrollo de sistemas inmunitarios. Sus patrones operativos se mezclan en ocasiones para combinar sus propiedades, aunque existen pocas moléculas que contengan los tres, como es el caso del gen de la enfermedad poliquística renal (PKD1).[56]​

Muchos estudios aportan pruebas importantes de que la superfamilia de las inmunoglobulinas tienen representantes entre las bacterias y arqueas o que al menos las presentes en este grupo y las de eucariotas podrían tener un antepasado común, desde el cual evolucionaron de forma divergente. Así, se han atribuido a este grupo de proteínas "semejantes a inmunoglobulina" bacterianas (BIg's) al receptor de la Fc de Ig en Streptococcus agalactiae, y la endoglucanasa C de Cellumonas fimi.[57]​ También existen otros ejemplos como la invasina de Yersinia pseudotuberculosis o las Lig (Leptospiral Ig-like) de diversas especies de Leptospira.[58]​[59]​ Tras el hallazgo en Streptococcus se descubrió una proteína de este tipo en el fago T4. En esta ocasión se destacó que su papel estaba relacionado con la adhesividad celular.[60]​

Las proteínas con dominios Ig son comunes en eucariotas unicelulares, y hasta cierto punto su estructura es un rasgo conservado.[61]​ Un ejemplo de ello sería las alfa aglutininas en Saccharomyces cerevisiae. Se trata de moléculas que medían la adhesión celular y que guardan grandes homologías con el grupo CD2 - CD4 en humanos, cuyo papel es en parte similar, interviniendo en este último caso la adhesión de los linfocitos T con las células presentadoras de antígenos y las células diana.[62]​

 
Intermediarios postulados en la evolución molecular de los loci de las Ig y Los TCR. Para una explicación detallada ver nota.[63]​

Animales pluricelulares

Sin embargo, es en los grupos de animales pluricelulares más primitivos, los parazoa, donde los científicos intentan hallar respuestas al origen del sistema inmunitario adaptativo.[64]​ En este sentido, se han dirigido varios trabajos de investigación hacia este grupo, y en especial hacia una esponja considerada como fósil viviente, Geodia cydonium y también Suberites domuncula. En esta primera se encuentran muchos de los tipos de proteínas que también están implicadas en la inmunidad de mamíferos. En especial, hay dos tipos de la superfamilia de las inmunoglobulinas distintas, las unidas a receptor tirosín kinasa, y las moléculas no enzimáticas de adhesión de las esponjas. Curiosamente, los dominios correspondientes ya demuestran polimorfismo, y aún más, aunque cumplen papeles que son simultáneamente de receptores, y de moléculas de adherencia celular, se sobre regulan en experimentos de injerto.[65]​

En definitiva, la superfamilia de las inmunoglobulinas intervino en el surgimiento de la multicelularidad al mantener la integridad estructural de los organismos distinguiendo de lo propio de lo ajeno. Esto es debido a que gracias a sus capacidades de generar módulos, de unirse específicamente a otras proteínas y de formar bastones, así como de oligomerizarse y generar diversidad por splicing alternativo a partir de material genético limitado, se convierten en ideales para mediar la adherencia celular y como receptores de superficie de membrana.[66]​[67]​

En la búsqueda de precedentes del sistema inmunitario adaptativo, encontramos varios ejemplos de proteínas de la superfamilia de las Ig en protóstomos que cumplen un papel en la defensa inmunitaria, como la hemolina en gusanos de seda, o la proteína Dscam en Drosophila melanogaster, así como proteínas relacionadas con el fibrinógeno con dominios Ig (FREP) en gasterópodos. Algunas de estas proteínas, que representan una barrera de tipo innato, pueden tener isoformas solubles y ancladas a membrana, y generar diversidad por splicing alternativo, y en zonas de la molécula diferentes a las cadenas variables de vertebrados.[68]​

Deuteróstomos

Muchos de los elementos del sistema inmune adaptativo, incluidas las células especializadas, están ya preconfigurados en los organismos más basales de los deuteróstomos. Se han realizado trabajos en el erizo de mar Strongylocentrotus purpuratus, encontrándose un rico sistema inmunitario con homólogos de importantes reguladores inmunitarios y hematopoyéticos de vertebrados, algunos de ellos críticos. Se especula por ello que la presión evolutiva clave para el desarrollo del complejo sistema inmunitario en deuteróstomos no fue tanto la amenaza de patógenos como la existencia de una rica variedad de organismos simbiontes, circunstancia que los propios seres humanos ponemos en evidencia en nuestra flora intestinal.[69]​

Como ilustración de este punto, se ha visto que el 60 % de las especies de equinodermos se asocian con simbiontes bacterianos.[70]​ En tunicados continúa el aumento de la complejidad del sistema inmune. En la ascidia Botryllus schlosseri, durante experimentos de injertos no compatibles, se detectaron muchas proteínas que revelan un complejo sistema inmune innato y algunas proteínas con dominio inmunoglobulina.[71]​[72]​ Y lo que resulta más sorprendente, también se puede encontrar un homólogo convincente de RAG1, contiguo a una estructura similar a RAG2. Posteriormente expondremos la importancia de esto último.[73]​ Sin embargo, es en cefalocordados donde encontramos las primeras huellas de nuestras actuales inmunoglobulinas. Se han realizado múltiples estudios en el anfioxo Branchiostoma floridae, encontrando unas curiosas proteínas, llamadas VCBP (por Proteínas tipo V que contienen dominios que se unen a quitina) con grandes homologías con las regiones V (variables) de las inmunoglobulinas, ciertamente implicadas en la respuesta inmunitaria, pero carentes de su variabilidad. Estudios cristalográficos han demostrado que probablemente se trata de una molécula semejante al ancestro de las actuales regiones variables de vertebrados.[74]​[75]​[76]​

En los actuales agnatos se dan alguno de los rasgos que identifican un moderno sistema inmunitario adaptativo, mientras que otros están ausentes. Por una parte, existen células que ya contienen gran parte de la maquinaria molecular de los linfocitos. Esto sugiere una evolución de este tipo celular en los vertebrados más basales, y posiblemente en un protocordado. Existen varias proteínas Ig con dominios semejantes a V, que incluso contienen regiones V y J, aunque están codificados en un único exón y no es reorganizable. Sin embargo, no poseen un sistema inmunitario como el de los vertebrados, basado en los clásicos anticuerpos solubles, receptores de membrana, reorganización y empalme por RAG. En lugar de ello, esta función es asumida por una serie de proteínas ricas en repeticiones de leucina, que incluso pueden sufrir una compleja recombinación, a resultas de la cual se obtiene una variabilidad equiparable a la de los anticuerpos (1014). Esto constituye un extraordinario ejemplo de evolución paralela.[77]​

Gnatostomados

Todos los autores revisados en este artículo coinciden en que la emergencia del moderno sistema inmunitario tuvo que suceder hace 500 millones de años, durante la explosión cámbrica. Probablemente lo harían dentro de un contexto en el que existirían muchas formas y combinaciones de módulos de proteínas de las que muchas desaparecerían por las presiones selectivas. En este sentido, una de las cuestiones que suscita el apartado anterior es que si la evidencia paleontológica indica que los peces mandibulados actuales proceden de los agnatos, y estos carecen del mismo sistema recombinación de los modernos sistemas inmunitarios, Seguramente debió existir un antepasado común, un ostracodermo ancestral que poseyera ambos sistemas. De acuerdo con este punto de vista, el sistema de recombinación V (D) J probablemente representa un desarrollo evolutivo convergente en una rama de los ostracodermos que precedió a la línea de los gnatóstomos.[78]​

En cuanto a las clases de las inmunoglobulinas, en peces encontramos análogos a la clase IgM, así como la IgD, identificada en muchas especies de teleósteos;[79]​ También existen muchas exclusivas, como las que contienen las cadenas pesadas ζ y τ. Posiblemente son isotipos anteriores a la IgM en la evolución.[80]​[81]​ En el caso de los condrictios también encontramos isotipos exclusivos, además de IgM. Se trata de las IgW (IgX o IgNARC) y las IgNAR.[82]​

El tipo IgG surge en anfibios y continúa en reptiles, mientras que el tipo IgA aparentemente surge en un antepasado común entre aves y mamíferos. El tipo IgE parece ser exclusivo de mamíferos (Peña, 1998).

Aplicaciones médicas

 
Ángel del Oeste (Angel of the West) (2008) de Julian Voss-Andreae es una escultura basada en la estructura del anticuerpo publicada por E. Padlan.[83]​ Diseñada para el campus Florida del Instituto de Investigación Scripps,[84]​ el anticuerpo se ubica dentro de un anillo que recuerda al Hombre de Vitruvio de Leonardo da Vinci, destacando así las proporciones similares del anticuerpo y del cuerpo humano.[85]​

Diagnóstico de enfermedades

En muchos diagnósticos es común la detección de anticuerpos como prueba de confirmación de la patología. Para ello se realiza una prueba serológica.[86]​ Como ejemplos, en ensayos bioquímicos para el diagnóstico de enfermedades, se estima el título de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr o contra la enfermedad de Lyme.[87]​ Si no se encuentran esos anticuerpos significa que la persona no está infectada o que lo estuvo hace mucho tiempo y los linfocitos B que generaban estos anticuerpos se han reducido de forma natural.

En la inmunología clínica se valora por nefelometría (o turbidimetría) los niveles de las distintas clases de inmunoglobulinas para caracterizar el perfil de anticuerpos del paciente.[88]​ Por ejemplo, una observación en elevación del título de las distintas clases de inmunoglobulina puede ser útil en ocasiones para determinar la causa del daño hepático mediante diagnóstico diferencial. En este sentido, un título elevado de IgA indicaría cirrosis alcohólica; si lo que está elevado son las IgM se sospecha de hepatitis viral y cirrosis biliar primaria, mientras que la IgG está elevada en hepatitis vírica, autoinmune y cirrosis.

Las enfermedades autoinmunes se puede diagnosticar por anticuerpos que se unen a epítopos del propio organismo; muchos de ellos se pueden detectar mediante análisis de sangre. Un ejemplo sería el caso de los anticuerpos dirigidos contra los antígenos de superficie de eritrocitos en la anemia hemolítica mediada por el sistema inmunitario, que se detectan mediante la prueba de Coombs.[89]​ Esta prueba también se usa para rastrear anticuerpos en la preparación de transfusiones de sangre y también en las mujeres en el periodo prenatal.[89]​

En la práctica existen muchos métodos inmunodiagnósticos basados en la detección de complejos antígeno-anticuerpo que se utilizan en el diagnóstico de enfermedades infecciosas, por ejemplo ELISA, inmunofluorescencia, Western blot, inmunodifusión e inmunoelectroforesis.

Tratamientos terapéuticos

La terapia de anticuerpos monoclonales se emplea en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide,[90]​ esclerosis múltiple,[91]​ psoriasis,[92]​ y muchas formas de cáncer, incluyendo el linfoma no Hodgkin,[93]​ cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de mama.[94]​ Algunas inmunodeficiencias, como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la hipogammaglobulinemia consisten en una carencia parcial o completa de anticuerpos.[95]​ Estas enfermedades se tratan a veces induciendo una inmunidad a corto plazo llamada inmunidad pasiva. Esta se adquiere a través de la infusión de anticuerpos "prefabricados" en forma de suero humano o animal, inmunoglobulina intravenosa o anticuerpos monoclonales en el individuo afectado.[96]​

Terapia prenatal

Las llamadas Rho (D) Inmunoglobulinas o inmunoglobulilas anti-RhD son específicos del antígeno humano Rhesus D también conocido como factor Rhesus.[97]​ De estos anticuerpos anti-RhD se conocen varias marcas comerciales, como RhoGAM, BayRHo-D, Gamulin Rh, HypRho-D, y WinRho SDF. El factor Rhesus es un antígeno que se encuentra en los eritrocitos. Los individuos Rhesus-positivo (Rh+) exhiben este anticuerpo en el glucocálix de sus eritrocitos, mientras que los individuos (Rh–) carecen de él.

Durante nacimiento normal, la sangre fetal puede pasar a la madre por traumas en el parto o complicaciones del embarazo. En el caso de incompatibilidad Rh entre la madre y el hijo, la consiguiente mezcla de sangre puede sensibilizar a una madre Rh- contra el antígeno Rh del hijo, haciendo que en los siguientes embarazos corran riesgo de eritroblastosis fetal.[98]​ Los anti-RhD se administran como parte del tratamiento prenatal para prevenir la sensibilización que pudiera tener lugar para evitarlo. Al tratar a la madre con anticuerpos anti-RhD antes e inmediatamente después del trauma y el parto destruye el antígeno Rh del feto en el cuerpo de la madre. Un tema importante es que esto sucede antes de que el antígeno pueda estimular los linfocitos B maternos que más tarde podrían "recordar" el antígeno Rh generando linfocitos B con memoria. Por tanto, su sistema humoral inmune no fabricará anticuerpos anti-Rh y no atacará los antígenos Rhesus de su bebé actual o futuro.[97]​

Aplicaciones en la investigación científica

 
Imagen de Inmunofluorescencia del citoesqueleto de eucariotas. Los filamentos de Actina se muestran en rojo, los microtúbulos en verde y el núcleo celular en azul.

En investigación, los anticuerpos purificados se usan en muchas aplicaciones. Son muy habituales para identificar y localizar proteínas intra y extracelulares. Los anticuerpos se usan en la citometría de flujo para diferenciar los tipos celulares por las proteínas que expresan; los diferentes tipos celulares expresan también diferentes combinaciones de moléculas del cúmulo de diferenciación (CD) en su superficie y producen diferentes proteínas intracelulares, extracelulares y excretables.[99]​ También se usan en inmunoprecipitación para separar las proteínas y cualquier cosa que esté unida a ellas (co-inmunoprecipitación) de otras moléculas en un lisado de células,[100]​ en análisis Western blot para identificar proteínas separadas por electroforesis,[101]​ y en inmunohistoquímica o inmunofluorescencia para examinar la expresión de proteínas en secciones de tejidos o localizar proteínas en el interior de las células con el auxilio de un microscopio.[99]​[102]​ Las proteínas también se pueden detectar y cuantificar con anticuerpos, utilizando técnicas ELISA y ELISPOT.[103]​[104]​

Variantes de anticuerpos en medicina e investigación

En ocasiones se necesita producir anticuerpos específicos. Inyectando un antígeno en un mamífero, como ratón, rata o conejo si se requiere poca cantidad; Cabra, oveja o caballo si se requiere grandes cantidades. La sangre aislada de estos animales contiene anticuerpos policlonales —múltiples anticuerpos que se unen al mismo antígeno— en el suero sanguíneo, al cual se denomina antisuero. También se pueden inyectar antígenos en la yema de huevo de gallina para producirlos.[105]​ Sin embargo, para aplicaciones analíticas es necesaria una mayor especificidad, sobre todo si se trata de detectar moléculas muy pequeñas, así como cuando se usan en aplicaciones terapéuticas en las que se desea bloquear o detectar marcadores muy específicos. Por ello la tecnología de los anticuerpos ha generado algunas variantes, entre las que se destacan:

Anticuerpos monoclonales
Si se desea obtener anticuerpos específicos para un único epítopo de un antígeno, se aíslan linfocitos secretores de anticuerpos de un animal y se inmortalizan fusionándolos con una línea celular cancerosa. Las células fusionadas se denominan hibridomas y continuarán creciendo y secretando anticuerpo en el cultivo. Se aíslan las células de hibridoma individuales mediante clonado por dilución para generar clones que produzcan todos el mismo anticuerpo. A estos anticuerpos se les denomina anticuerpos monoclonales.[106]​

Los anticuerpos mono y policlonales generados se pueden purificar utilizando proteína A/G o cromatografía de afinidad al antígeno.[107]​

Anticuerpos de cadena sencilla
Es posible generar artificialmente un anticuerpo que cuente solo con las regiones variables de la cadena ligera y pesada, unidas por un pequeño péptido o un solo aminoácido. En este caso tendremos anticuerpos de cadena sencilla o scFv's. Actualmente se aplican en técnicas como la citometría de flujo o la inmunohistoquímica.[108]​
Abzimas
La mayoría de los anticuerpos se diferencian de otras proteínas por no presentar catálisis enzimática en su función, por lo que tradicionalmente se consideran proteínas de reconocimiento de superficies moleculares. Sin embargo, en la década de los años 90 del siglo XX y principios del siglo XXI diversos estudios de inmunología encontraron anticuerpos con propiedades catalíticas. Dichos anticuerpos han recibido el nombre de abzimas. Es posible encontrarlas en cantidades bajas en el suero de personas sanas. Un ejemplo de la existencia de las abzimas en el cuerpo humano fue la detección de abzimas contra ADN en la leche materna.[109]​ Entre algunas otras de estas actividades catalíticas detectadas están las de peptidasas inespecíficas y amilolíticas (degradación de almidón). Por otro lado se ha observado un incremento en el nivel de abzimas en enfermedades de tipo autoinmune. Sin embargo, normalmente se fabrican de forma artificial generando anticuerpos contra el compuesto intermediario de una reacción para la que se desea crear una enzima. En algunas ocasiones podrían tener aplicaciones terapéuticas e industriales.[110]​[111]​
Nanoanticuerpos

Existen propuestas para la utilización terapéutica de anticuerpos monoclonales de camélido, también llamados nanoanticuerpos. Estos son excepcionales en el reino animal, dado su reducido tamaño, debido a que están compuestos únicamente por dos cadenas pesadas.[112]​ Tales peculiaridades les permitirían acceder a localizaciones celulares y antígenos inaccesibles para los anticuerpos normales, además de ser posible su administración oral.[113]​

Faboterápicos

Para obtener antídotos contra venenos de picaduras por animales como serpientes o artrópodos, se fabrican antisueros mediante suero crudo o bien altamente enriquecido en inmunoglobulinas. Estos procedimientos producían un gran número de reacciones alérgicas, como anafilaxias o la enfermedad del suero. Para evitarlo, en los años 40 y 50 se realizaron estudios de proteólisis para reducir al mínimo la parte de la molécula implicada en la neutralización del veneno. Finalmente se encontró que el fragmento F (ab’)2, resultante de la digestión con pepsina de los anticuerpos, que carece de las zonas efectoras de la molécula, puede neutralizar igualmente venenos. El profesor Alejandro Alagón Cano propuso para este enfoque terapéutico el nombre de faboterapia, observándose una incidencia mucho menor de reacciones adversas al suero, así como un mejor alcance del compartimento extravascular.[114]​

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

  •   Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Anticuerpo.
  • Animaciones que representan cómo anticuerpos se utilizan en las técnicas de y (inglés)
  • (Inglés)
  • Nanobodies (material gráfico) el 1 de abril de 2016 en Wayback Machine.
  • Anticuerpo base de datos
  • BBC Mundo: Hallan "superanticuerpo" contra todos los virus de gripe

Nota sobre licencia: Algunos de los contenidos del presente artículo han sido traducidos o modificados de Antikörper, antibody y anticorps de las wikipedias alemana, inglesa y francesa respectivamente, todas ellas bajo licencia GFDL.

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Agosto 15, 2021
anticuerpo, anticuerpos, también, conocidos, como, inmunoglobulinas, abreviado, glucoproteínas, tipo, gamma, globulina, pueden, encontrarse, forma, soluble, sangre, otros, fluidos, corporales, vertebrados, disponiendo, forma, idéntica, actúa, como, receptor, m. Los anticuerpos tambien conocidos como inmunoglobulinas abreviado Ig son glucoproteinas del tipo gamma globulina Pueden encontrarse de forma soluble en la sangre u otros fluidos corporales de los vertebrados disponiendo de una forma identica que actua como receptor de membrana en los linfocitos B y son empleados por el sistema inmunitario para identificar y neutralizar elementos extranos tales como bacterias y virus 1 Molecula de inmunoglobulina con su tipica forma de Y En azul se observan las cadenas pesadas con cuatro dominios Ig mientras que en verde se muestran las cadenas ligeras Entre el tallo Fraccion constante Fc y las ramas Fab existe una parte mas delgada conocida como region bisagra hinge en ingles El anticuerpo tipico esta constituido por dos unidades estructurales basicas cada una de ellas con dos grandes cadenas pesadas y dos cadenas ligeras de menor tamano que forman por ejemplo monomeros con una unidad dimeros con dos unidades o pentameros con cinco unidades Los anticuerpos son sintetizados por un tipo de leucocito denominado linfocito B Existen distintas modalidades de anticuerpo isotipos basadas en la forma de cadena pesada que posean Se conocen cinco clases diferentes de isotipos en mamiferos que desempenan funciones diferentes contribuyendo a dirigir la respuesta inmune adecuada para cada distinto tipo de cuerpo extrano que encuentran 2 Aunque la estructura general de todos los anticuerpos es muy semejante una pequena region del apice de la proteina es extremadamente variable lo cual permite la existencia de millones de anticuerpos cada uno con un extremo ligeramente distinto A esta parte de la proteina se la conoce como region hipervariable Cada una de estas variantes se puede unir a una diana distinta que es lo que se conoce como antigeno 3 Esta enorme diversidad de anticuerpos permite al sistema inmune reconocer una diversidad igualmente elevada de antigenos La unica parte del antigeno reconocida por el anticuerpo se denomina epitopo Estos epitopos se unen con su anticuerpo en una interaccion altamente especifica que se denomina adaptacion inducida que permite a los anticuerpos identificar y unirse solamente a su antigeno unico en medio de los millones de moleculas diferentes que componen un organismo El reconocimiento de un antigeno por un anticuerpo lo marca para ser atacado por otras partes del sistema inmunitario Los anticuerpos tambien pueden neutralizar sus objetivos directamente mediante por ejemplo la union a una porcion de un patogeno necesaria para que este provoque una infeccion La extensa poblacion de anticuerpos y su diversidad se genera por combinaciones al azar de un juego de segmentos geneticos que codifican diferentes lugares de union al antigeno o paratopos que posteriormente sufren mutaciones aleatorias en esta zona del gen del anticuerpo lo cual origina una diversidad aun mayor 2 4 Los genes de los anticuerpos tambien se reorganizan en un proceso conocido como conmutacion de clase de inmunoglobulina que cambia la base de la cadena pesada por otra creando un isotipo de anticuerpo diferente que mantiene la region variable especifica para el antigeno diana Esto posibilita que un solo anticuerpo pueda ser usado por las diferentes partes del sistema inmune La produccion de anticuerpos es la funcion principal del sistema inmunitario humoral 5 Indice 1 Anticuerpos inmunoglobulinas y gammaglobulinas 2 Formas de anticuerpos 2 1 Forma soluble 2 2 Forma anclada a membrana 3 Isotipos alotipos e idiotipos 3 1 Alotipos 3 2 Idiotipo 4 Estructura 4 1 Primeros trabajos 4 2 Dominios de inmunoglobulina 4 3 Cadena pesada 4 4 Cadena ligera 4 5 Regiones Fab y Fc 4 5 1 Region Fab 4 5 2 Region Fc 5 Funcion 5 1 Activacion del complemento 5 2 Activacion de celulas efectoras 6 Diversidad de las inmunoglobulinas 6 1 Variabilidad de dominios 6 2 Recombinacion V D J 6 3 Hipermutacion somatica y maduracion de la afinidad 6 4 Cambio de clase 6 5 Conversion genica 6 6 Fases finales de la sintesis de inmunoglobulinas 7 Evolucion de las inmunoglobulinas 7 1 Animales pluricelulares 7 2 Deuterostomos 7 3 Gnatostomados 8 Aplicaciones medicas 8 1 Diagnostico de enfermedades 8 2 Tratamientos terapeuticos 8 3 Terapia prenatal 9 Aplicaciones en la investigacion cientifica 10 Variantes de anticuerpos en medicina e investigacion 11 Vease tambien 12 Referencias 13 Bibliografia 14 Enlaces externosAnticuerpos inmunoglobulinas y gammaglobulinas EditarEn general como ya se dijo en la introduccion se considera que anticuerpo e inmunoglobulina son equivalentes haciendo referencia el primer termino a la funcion mientras que el segundo alude a la estructura El termino gammaglobulina se debe a las propiedades electroforeticas de las inmunoglobulinas solubles en suero si bien algunas inmunoglobulinas migran con las fracciones alfa beta e incluso con la albumina En 1890 comenzo el estudio de los anticuerpos cuando Emil Adolf von Behring y Shibasaburo Kitasato describieron la actividad de los anticuerpos contra la difteria y la toxina tetanica Behring y Kitasato propusieron la teoria de la inmunidad humoral que establecia la existencia de un mediador en el suero sanguineo que podria reaccionar con un antigeno extrano dandole el nombre de anticuerpo 6 7 Su idea llevo en 1897 a Paul Ehrlich a proponer la teoria de la cadena lateral de la interaccion entre antigeno y anticuerpo y a lanzar la hipotesis de que existian receptores descritos como cadenas laterales en la superficie de las celulas que se podrian unir especificamente a toxinas en una interaccion de tipo llave cerradura y que esta reaccion de acoplamiento era el desencadenante de la produccion de anticuerpos 8 En 1904 siguiendo la idea de otros investigadores de que los anticuerpos se daban libres en la sangre Almroth Wright sugirio que los anticuerpos solubles revestian las bacterias para senalarlas para su fagocitosis y destruccion en un proceso denominado opsonizacion 9 En los anos 1920 Michael Heidelberger y Oswald Avery descubrieron la naturaleza de los postulados anticuerpos al observar que los antigenos podian ser precipitados por ellos y demostrando que estos eran un tipo de proteinas 10 Actual Universidad Rockefeller antiguo Instituto donde se desarrollaron buena parte de los avances en el estudio de los anticuerpos A finales de los anos 1930 John Marrack examino las propiedades bioquimicas de las uniones antigeno anticuerpo 11 Luego en los anos 1940 tiene lugar el siguiente avance de importancia cuando Linus Pauling confirmo la teoria de la llave y la cerradura propuesta por Ehrlich mostrando que las interacciones entre anticuerpos y antigenos dependian mas de su forma que de su composicion quimica 12 En 1948 Astrid Fagreaus descubrio que los linfocitos B en su forma de celula plasmatica eran responsables de la produccion de anticuerpos 13 Los siguientes trabajos de investigacion se concentraron en la caracterizacion de la estructura molecular de los anticuerpos A principios de los anos 1960 se produce el principal avance en este sentido con el descubrimiento por Gerald M Edelman y Joseph Gally de la cadena ligera 14 y la comprension de que esta era identica a la proteina de Bence Jones descrita en 1845 por Henry Bence Jones 15 Edelman continuo con el descubrimiento de que los anticuerpos estaban compuestos por cadenas ligeras y pesadas unidas por enlaces disulfuro Por las mismas fechas Rodney Porter caracterizo las regiones de union del anticuerpo Fab y la cola del anticuerpo Fc en el tipo IgG 16 Conjuntamente estos cientificos dedujeron la estructura y la secuencia completa de aminoacidos de la IgG por lo cual recibieron ex aequo el premio Nobel de fisiologia y medicina en 1972 16 Mientras la mayoria de estos primeros estudios se fijaron en las IgM e IgG se identificaron otros isotipos de inmunoglobulina en los anos 1960 Thomas Tomasi descubrio los anticuerpos secretados IgA 17 y David Rowe y John Fahey identificaron la IgD 18 y la IgE fue identificada por Kikishige Ishizaka y Teruki Ishizaka como una clase de anticuerpos implicados en reacciones alergicas 19 En 1975 Cesar Milstein y Georges J F Kohler idean el metodo para la produccion de anticuerpos monoclonales 20 En 1976 los estudios geneticos revelaron la base de la vasta diversidad de los anticuerpos al ser identificada la recombinacion somatica de los genes de inmunoglobulina por Susumu Tonegawa 21 Formas de anticuerpos Editar Diagrama de cintas de la estructura molecular de una Inmunoglobulina A un tipo de Ig secretable Los linfocitos B activados se diferencian en celulas plasmaticas cuyo papel es la produccion de anticuerpos solubles o bien en linfocitos B de memoria que sobreviven en el organismo durante los anos siguientes para posibilitar que el sistema inmune recuerde el antigeno y responda mas rapido a futuras exposiciones al agente inmunogeno 22 Los anticuerpos son por tanto un producto esencial del sistema inmunitario adaptativo que aprenden y recuerdan las respuestas a patogenos invasores Los anticuerpos se encuentran en dos formas en forma soluble secretada en la sangre y otros fluidos del cuerpo y en forma unida a la membrana celular que esta anclada a la superficie de un linfocito B Forma soluble Editar Los anticuerpos solubles son secretados por un linfocito B activado en su forma de celula plasmatica para unirse a sustancias extranas y senalizarlas para su destruccion por el resto del sistema inmune Tambien se les podria llamar anticuerpos libres hasta que se unen a un antigeno y acaban como parte de un complejo antigeno anticuerpo o como anticuerpos secretados En estas formas solubles se unen a las inmunoglobulinas moleculas adicionales En la IgM por ejemplo encontramos una glucoproteina unida a la Fraccion constante mediante puentes disulfuro de unos 15 KD llamada cadena J Al isotipo IgA ademas se le une la llamada pieza de secrecion Se trata de una glucoproteina que se forma en las celulas epiteliales y glandulas exocrinas y que posteriormente se une a la inmunoglobulina para facilitar su secrecion Pena 1998 Forma anclada a membrana Editar La forma anclada a membrana de un anticuerpo se podria llamar inmunoglobulina de superficie sIg o inmunoglobulina de membrana mIg que no es secretado siempre esta asociado a la membrana celular Forma parte del receptor del linfocito B BCR que permite a este detectar cuando un antigeno especifico esta presente en el organismo desencadenando la activacion del linfocito B 23 El BCR se compone de anticuerpos IgD o IgM unidos a la superficie de membrana y sus heterodimeros asociados Ig a e Ig b que tienen capaz de producir la transduccion de senal del reconocimiento del anticuerpo a la celula 24 Un linfocito B humano tipico tiene entre 50 000 y 100 000 anticuerpos unidos a su superficie 24 Tras el acoplamiento del antigeno estos se agrupan en grandes parches cuyo diametro puede exceder de 1 mm en balsas lipidicas que aislan los BCR receptores de la celula B de la mayor parte de los restantes receptores de senalizacion celular 24 Estos parches podrian mejorar la eficiencia de la respuesta inmune celular 25 En los seres humanos la superficie celular esta libre de otras proteinas alrededor de los receptores de los linfocitos B en distancias de algunos miles de angstroms 24 lo cual reduce de tal manera las influencias que compiten con su funcion que incluso aisla a los BCR Vease tambien Receptor de linfocitos TIsotipos alotipos e idiotipos EditarTipos de anticuerpos en mamiferos Nombre Tipos Descripcion Complejos de anticuerposIgA 2 Se encuentra en las mucosas como el tubo digestivo el tracto respiratorio y el tracto urogenital Impide su colonizacion por patogenos 26 Tambien se encuentran en la saliva las lagrimas y la leche IgD 1 Su funcion consiste principalmente en servir de receptor de antigenos en los linfocitos B que no han sido expuestos a los antigenos 27 Su funcion esta menos definida que en otros isotipos IgE 1 Se une a alergeno y desencadena la liberacion de histamina de las celulas cebadas y basofilos y esta implicada en la alergia Tambien protegen contra gusanos parasitos 5 IgG 4 Proporcionan en sus cuatro formas la mayor parte de la proteccion inmunitaria basada en anticuerpos contra los patogenos invasores 5 Es el unico anticuerpo capaz de cruzar la placenta para proporcionar al feto inmunidad pasiva IgM 1 Se expresa en la superficie de los linfocitos B y en forma de secrecion con gran avidez por su diana Elimina los patogenos en los estadios tempranos de la respuesta inmune mediada por linfocitos B humoral hasta que existen suficientes IgGs 5 27 Los anticuerpos pueden presentarse en distintas variedades conocidas como isotipos o clases En mamiferos placentados existen cinco isotipos de anticuerpos conocidos como IgA IgD IgE IgG e IgM Se nombran mediante el prefijo Ig que significa inmunoglobulina y difieren en sus propiedades biologicas localizaciones funcionales y capacidad para reconocer diferentes tipos de antigenos como se muestra en la tabla 28 El isotipo cambia durante el desarrollo y la activacion de los linfocitos B Antes de la maduracion de estos ultimos cuando aun no se han expuesto a su antigeno se conocen como linfocitos B virgenes y solo expresan el isotipo IgM en su forma anclada a la superficie celular Los linfocitos comienzan a expresar tanto IgM como IgD cuando alcanzan la madurez y en ese momento estan listos para responder a su antigeno 29 La activacion de los linfocitos B sigue al encuentro y union de este con su antigeno lo que estimula a la celula para que se divide y se diferencie en una celula productora de anticuerpos denominada plasmatica En esta forma activada los linfocitos B comienzan a secretar anticuerpos en lugar de anclarlos a la membrana Algunas celulas hijas de los linfocitos B activados sufren un cambio isotipico un mecanismo que provoca que la produccion de anticuerpos en las formas IgM o IgD se trasmute a los otros tipos IgE IgA o IgG que desempenan distintos papeles en el sistema inmunitario Pero tambien existe un anticuerpo que neutraliza y inactiva a los virus se llama Anticuerpo Neutralizante Alotipos Editar Se entiende por alotipo las pequenas diferencias en la secuencia de aminoacidos en la region constante de las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos producidos por los distintos individuos de una especie que se heredan de forma mendeliana Pena 1998 En seres humanos se han descrito 3 tipos de determinantes alotipicos En 1956 Grubb y Laurell descubren el sistema Gm en la clase de inmunoglobulinas IgG Este sistema puso de manifiesto los diversos alotipos de las cadenas pesadas Tambien permite diferenciar cuatro subclases en estas moleculas IgG1 IgG2 IgG3 e IgG4 y son determinados geneticamente 30 C Ropartz y colaboradores descubrieron en 1961 el sistema Km llamado Inv al principio localizado en la cadena ligera Kappa Este alotipo esta presente en todas las clases de inmunoglobulina Tambien existe el sistema ISf situado en la cadena pesada g1 de la IgG1 La expresion de esta especificidad aumenta con la edad siendo de un 25 de los sujetos antes de los 20 anos hasta un 60 despues de los 70 anos en los caucasoides Los alotipos definidos por el sistema Am se situan en las IgA y mas precisamente en las cadenas a2 Existen dos isotipos a1 y a2 que caracterizan las subclases Am1 y Am2 de las IgA Staff 2003 Idiotipo Editar El idiotipo es el epitopo propio de una molecula perteneciente a un clon en particular Este elemento forma parte o esta muy proximo al lugar de reconocimiento del antigeno y esta situado en la porcion variable Fab En otras palabras es el paratopo o la region cercana de una inmunoglobulina puede ser reconocido como un epitopo por ciertos linfocitos Staff 2003 Segun la Teoria de Jerne La formacion de anticuerpos antiidiotipo formaria una red red de Jerne cuya funcion seria la regulacion de la sintesis de nuevas inmunoglobulinas Pena 1998 Estructura EditarLos anticuerpos son proteinas plasmaticas globulares pesadas 150 kDa tambien conocidas como inmunoglobulinas Tienen cadenas de azucares unidas a alguno de sus residuos aminoacido 31 En otras palabras los anticuerpos son glucoproteinas La unidad basica funcional de cada anticuerpo es el monomero de inmunoglobulina que contiene una sola unidad de Ig Los anticuerpos secretados tambien pueden ser dimericos con dos unidades Ig como en el caso de las IgA tetramericos con cuatro unidades Ig como en el caso de las IgM de teleosteo o pentamericos con cinco unidades de IgM como en el caso de las IgM de mamiferos 32 Las inmunoglobulinas constan de distintos dominios que a su vez se agrupan en las dos cadenas pesadas rojo y azul y las dos cadenas ligeras verde y amarillo del anticuerpo Los dominios de la inmunoglobulina estan compuestos de entre 7 en el caso de la IgC y 9 IgV plegamientos b 33 Primeros trabajos Editar Las primeras investigaciones sobre la estructura de los anticuerpos fueron realizados mediante sencillas digestiones con pepsina y papaina por Rodney Robert Porter y Gerald M Edelman seguidas de electroforesis Ambos recibieron por ello el Premio Nobel de medicina en 1972 Tambien fue importante la figura de Alfred Nisonoff En los anos 1950 Porter procede a hacer una digestion suave con papaina obteniendo tres fragmentos dos de los cuales retenian la especificidad de antigeno Fab mientras que el tercero no mostraba actividad de union mientras que se podia cristalizar Fc En 1959 Edelman utilizando 2 Mercaptoetanol y urea seguido de electroforesis consigue aislar las cadenas ligeras y pesadas al disociar sus enlaces disulfuro y no covalentes Ese mismo ano Porter identifica los componentes de las cadenas ligeras y pesadas que se encontraban en sus fragmentos de papaina y pepsina y consigue sus pesos moleculares En 1960 Nisonoff demostro que la digestion con pepsina de IgG producia un fragmento bivalente que en realidad esta formado por otros dos que el denomino F ab 2 34 Dominios de inmunoglobulina Editar El monomero de Ig es una molecula en forma de Y que consta de dos cadenas de polipeptido dos cadenas pesadas identicas y dos cadenas ligeras identicas conectadas por enlaces disulfuro 28 Cada cadena se compone de dominios estructurales llamados dominios Ig Estos dominios contienen entre 70 y 110 aminoacidos y se clasifican en diferentes categorias por ejemplo en variables IgV y constantes IgC de acuerdo con su tamano y funcion 35 Tienen un pliegue inmunoglobulina caracteristico en el cual dos laminas beta generan una forma de sandwich permaneciendo juntas por interacciones entre cisteinas bien conservadas a lo largo de la evolucion asi como otros aminoacidos cargados Cadena pesada Editar 1 Region Fab2 Region Fc3 Cadena pesada con un dominio variable VH seguido por un dominio constante CH1 una region bisagra y dos mas constantes los dominios CH2 y CH3 4 Cadena ligera con un dominio variable VL y uno constante CL 5 Lugar de union al antigeno paratopo 6 Regiones bisagra Hay cinco tipos de Ig en mamiferos que se nombran por letras griegas a d e g y m 3 El tipo de cadena pesada presente define la clase isotipo del anticuerpo Estas cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA IgD IgE IgG e IgM respectivamente Las distintas cadenas pesadas difieren en tamano y composicion a y g contienen aproximadamente 450 aminoacidos mientras que m y e poseen aproximadamente 550 aminoacidos 3 Las cadenas pesadas g a y d tienen una region constante compuesta de tres dominios estructurales Ig en tandem y una region bisagra para proporcionarle flexibilidad 28 Las cadenas pesadas m y e tienen una region constante compuesta por cuatro dominios inmunoglobulina 3 La region variable de la cadena pesada difiere en los anticuerpos producidos en los diferentes linfocitos B pero es identica para todos los anticuerpos producidos por el mismo linfocito B o por su linea clonal La region variable de cada cadena pesada es de aproximadamente 110 aminoacidos y esta compuesto por un unico dominio Ig Recientemente se ha podido determinar la topologia in vivo del gen de la cadena pesada Igh siendo este uno de los primeros estudios en este campo El resultado es que la cromatina se dispone formando giros sucesivos unidos por linkers dando lugar a formas similares a una flor La posicion relativa de los distintos segmentos varia drasticamente a lo largo del desarrollo del linfocito B permitiendo asi un mayor rango de interacciones genomicas 36 Cadena ligera Editar En los mamiferos hay dos tipos de cadena ligera llamados lambda l y kappa k 3 Una cadena ligera contiene dos dominios sucesivos un dominio constante y un dominio variable La longitud aproximada de la cadena ligera es de 211 a 217 aminoacidos 3 Cada anticuerpo contiene dos cadenas ligeras que son siempre identicas Solo un tipo de cadena ligera k o l esta presente dentro del mismo anticuerpo en mamiferos Otros tipos de cadenas ligeras como la cadena iota i se encuentran en los vertebrados inferiores como los condrictios y teleosteos Regiones Fab y Fc Editar Inmunoglobulina Region Fab fragmento de union al antigeno Region Fc fragmento de union a la celula inmunitaria Region Fab Editar Articulo principal Fragmento de union a antigeno Algunas partes del anticuerpo tienen funciones unicas Los extremos de la Y por ejemplo contienen el lugar que se une al antigeno y por tanto reconoce elementos extranos especificos Esta region del anticuerpo se llama fragmento de union al antigeno o region Fab Esta compuesta de un dominio constante y otro variable de cada una de las cadenas ligera y pesada del anticuerpo 37 El paratopo esta conformado por los dominios variables de la cadena pesada y ligera en el extremo amino terminal del monomero de anticuerpo Region Fc Editar Articulo principal Fragmento de region cristalizable El papel que desempena el sector de la base de la Y consiste en modular la actividad de la celula inmunitaria Esta region se llama Fc de fragmento cristalizable y esta compuesta por dos o tres dominios constantes de ambas cadenas pesadas dependiendo de la clase del anticuerpo 3 Mediante la union a proteinas especificas la region Fc se asegura que cada anticuerpo genera una respuesta inmune apropiada para un antigeno dado 38 La region Fc tambien se une a varios receptores celulares como el receptor del Fc y otras moleculas del sistema inmunitario como las proteinas del complemento Al efectuar esto media en diferentes efectos fisiologicos incluyendo la opsonizacion lisis celular y desgranulacion de las celulas cebadas basofilos y eosinofilos 28 39 Funcion EditarVease tambien Sistema inmunitario Cada anticuerpo se une a un antigeno especifico de forma similar a una llave en una cerradura Puesto que los anticuerpos se dan de forma libre en el torrente sanguineo se dice que son parte del sistema inmunitario humoral Los anticuerpos circulantes son producidos por lineas clonales de linfocitos B que responden especificamente a un antigeno que puede ser un fragmento de proteina de la capside viral por ejemplo Los anticuerpos contribuyen a la inmunidad de tres formas distintas pueden impedir que los patogenos entren en las celulas o las danen al unirse a ellas neutralizacion Pueden estimular la eliminacion de un patogeno por los macrofagos y otras celulas revistiendo al patogeno opsonizacion y pueden desencadenar la destruccion directa del patogeno estimulando otras respuestas inmunes como la via del complemento lisis 40 Activacion del complemento Editar Los anticuerpos que se unen a la superficie de los antigenos por ejemplo en una bacteria atraen los primeros componentes de la cascada del complemento mediante su region Fc e inician la activacion del sistema clasico del complemento 40 Esto acaba con la muerte de la bacteria de dos formas 5 Primero la union de las moleculas del complemento con el anticuerpo marca al microbio para la ingestion por los fagocitos en un proceso llamado opsonizacion Estos fagocitos son atraidos por ciertas moleculas del complemento En segundo lugar algunos componentes del sistema del complemento forman un complejo de ataque a membrana para ayudar a los anticuerpos a matar a la bacteria por medio de lisis Los anticuerpos mas efectivos en la activacion del Sistema del Complemento son los de tipo IgM y los de tipo IgG subclase 1 y 3 IgG1 e IgG3 41 Activacion de celulas efectoras Editar Para combatir a los patogenos que se replican en el exterior de las celulas los anticuerpos se unen a los patogenos para ensamblarlos juntos provocando su aglutinacion Puesto que un anticuerpo tiene al menos dos paratopos se puede unir a mas de un antigeno acoplandose a epitopos identicos portados en las superficies de esos antigenos Revistiendo al patogeno los anticuerpos estimulan las funciones efectoras contra este en las celulas que reconocen la region Fc 5 Aquellas celulas que reconocen los patogenos revestidos tienen receptores del Fc que como su nombre indica interactuan con la region Fc de los anticuerpos IgA IgG e IgE El acoplamiento de un anticuerpo particular con el receptor Fc de una determinada celula desencadena en ella una funcion efectora los fagocitos realizaran la fagocitosis las celulas cebadas y los neutrofilos produciran la degranulacion las celulas asesinas naturales liberaran citoquinas y moleculas citotoxicas que finalmente acabaran con la destruccion del microbio invasor Los receptores Fc son especificos del isotipo lo que da una mayor flexibilidad al sistema inmune afectando solo al mecanismo inmune adecuado para los distintos patogenos 3 Las IgM secretadas de mamiferos tienen cinco unidades Ig Cada una de ellas con el numero 1 tiene dos regiones Fab de union al epitopo de modo que cada IgM se puede unir hasta a 10 epitopos Diversidad de las inmunoglobulinas EditarPracticamente todos los microorganismos pueden desencadenar la respuesta de los anticuerpos El reconocimiento y la erradicacion con exito de tipos muy distintos de estos ultimos requiere que los anticuerpos posean una enorme diversidad Su composicion de aminoacidos varia para permitirles interactuar con antigenos muy diferentes 42 Se ha estimado que los seres humanos generan unos 10 mil millones de anticuerpos diferentes cada uno de ellos capaz de unirse a un epitopo distinto 43 Aunque se genera un enorme repertorio de diferentes anticuerpos en un mismo individo el numero de genes disponible para fabricar estas proteinas es limitado En los vertebrados han evolucionado diferentes mecanismos geneticos complejos para permitir que los linfocitos B generen esta diversidad a partir de un numero relativamente pequeno de genes de anticuerpos 44 Variabilidad de dominios Editar Se muestran en rojo las regiones hipervariables de la cadena pesada PDB 1IGT La region locus del cromosoma que codifica un anticuerpo es grande y contiene varios genes diferentes para cada dominio del anticuerpo el locus que contiene los genes para las cadenas pesadas IGH se encuentra en humanos en el cromosoma 14 y los loci que contienen los genes lambda y kappa de la cadena ligera IGL e IGK se encuentran en los cromosomas 22 y 2 Uno de estos dominios es conocido como dominio variable que esta presente en todas las cadenas ligeras y pesadas de los anticuerpos pero pueden ser diferentes entre los distintos anticuerpos generados por las variadas lineas de linfocitos B Las diferencias entre los dominios variables se localizan en tres bucles conocidos como regiones hipervariables HV 1 HV 2 y HV 3 o regiones determinantes de la complementariedad CDR1 CDR2 y CDR3 Las CDRs se mantienen entre los dominios variables por regiones de marco conservado El locus de la cadena pesada contiene unos 65 genes de dominio variable distintos que difieren en sus CDRs Combinando estos genes con varios genes de otros dominios se genera un gran contingente de anticuerpos con un alto grado de variabilidad A esta combinacion se la denomina recombinacion V D J que explicamos a continuacion 45 Recombinacion V D J Editar Vease tambien Recombinacion V D J Esquema sencillo de la recombinacion V D J de las cadenas pesadas de inmunoglobulina La recombinacion somatica de las inmunoglobulinas conocida tambien como Recombinacion V D J consiste en la generacion de una region variable de inmunoglobulina exclusiva La region variable de cada inmunoglobulina pesada esta codificada por varias partes que se conocen como segmentos Estos son conocidos como segmento variable V diversidad D y de acoplamiento joining en ingles J 44 Los segmentos V D y J se encuentran en las cadenas pesadas En las ligeras solo encontramos los segmentos V y J Hay multiples copias de todos estos segmentos organizadas en tandem en el genoma de los mamiferos En la medula osea cada linfocito B en desarrollo ensambla la region variable de su inmunoglobulina seleccionando y combinando al azar un segmento V con uno D y otro J o bien uno V y otro J en la cadena ligera Puesto que existen multiples copias ligeramente distintas para cada secuencia genetica de los segmentos se darian diferentes combinaciones que mediante este proceso generan un elevado numero de paratopos y tambien diferentes especificidades de antigeno 2 Tras la produccion de una inmunoglobulina funcional por un linfocito B durante la recombinacion V D J no podra expresar ninguna region variable diferente a este proceso se le conoce como exclusion alelica Asi pues cada linfocito B solo puede producir anticuerpos que contienen un solo tipo de cadena variable 3 46 Hipermutacion somatica y maduracion de la afinidad Editar Articulo principal Hipermutacion somatica Articulo principal Maduracion de la afinidad Otro mecanismo que genera diversidad en los anticuerpos tiene lugar en los linfocitos B maduros Tras la activacion por antigeno los linfocitos B comienzan a proliferar rapidamente En estas celulas en rapida division los genes que codifican los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras sufren una gran tasa de mutacion puntual mediante un proceso llamado hipermutacion somatica SHM Esta produce aproximadamente el cambio de un nucleotido por gen variable y celula en cada division celular 4 Como consecuencia cualquier celula hija de una linea de linfocitos B adquiere una ligera diferencia en la secuencia de aminoacidos de los dominios variables de sus cadenas de anticuerpos La hipermutacion somatica sirve para incrementar la diversidad del reservorio de anticuerpos e influye en la afinidad de la union entre el antigeno y el anticuerpo 47 Algunas mutaciones puntuales terminaran por producir anticuerpos que tienen interacciones mas debiles baja afinidad con su antigeno que el anticuerpo original mientras que otras generaran anticuerpos con una interaccion mas fuerte alta afinidad 48 Los linfocitos B que expresan anticuerpos de elevada afinidad en su superficie recibiran una fuerte senal para que sobrevivan durante las interacciones con otras celulas mientras que las que expresan anticuerpos de baja afinidad moriran por apoptosis 48 Asi pues los linfocitos B que expresan anticuerpos con una afinidad mas elevada por su antigeno competiran con ventaja contra aquellos de menor afinidad en su funcion y supervivencia El proceso de generacion de anticuerpos con afinidad aumentada progresivamente se llama maduracion de la afinidad La maduracion de la afinidad tiene lugar en los linfocitos B maduros tras la recombinacion V D J y es dependiente del soporte que reciban de los linfocitos T colaboradores 49 Mecanismo de recombinacion en el cambio de clase que permite el cambio de isotipo en los linfocitos B activados Cambio de clase Editar La Conmutacion de la clase de la inmunoglobulina es un proceso biologico que tiene lugar tras la activacion de los linfocitos B lo cual le permite la produccion de diferentes clases de anticuerpos IgA IgE o IgG 2 Estas clases estan definidas por las regiones constantes C de la cadena pesada de la inmunoglobulina Inicialmente los linfocitos B virgenes expresan solo IgM e IgD de superficie con regiones de union al anticuerpo identicas Cada isotipo esta adaptado para una funcion distinta y por tanto tras la activacion se necesita un anticuerpo con un efector IgG IgA o IgE para la eliminacion eficaz del antigeno La conmutacion de clase permite a la progenie de un solo linfocito B producir anticuerpos de diferentes isotipos Solo la region constante de la cadena pesada del anticuerpo cambia durante la conmutacion de clase Las regiones variables y por tanto la especificidad de antigeno permanece invariable De ese modo se producen efectores con la funcion adecuada para cada amenaza del antigeno La conmutacion de clase se inicia por citoquinas El isotipo generado depende de que citoquinas esten presentes en el entorno del linfocito B 50 El proceso tiene lugar en el gen de la cadena pesada por un mecanismo conocido como recombinacion de conmutacion de clase class switch recombination o CSR Este mecanismo se basa en secuencias de nucleotidos conservadas llamadas regiones de conmutacion Regiones switch o S que se encuentran en un punto de la secuencia de ADN anterior a los genes de la region constante excepto en la cadena d La hebra de ADN se escinde por la actividad de ciertas enzimas en dos regiones S concretas 51 52 El exon del dominio variable se vuelve a empalmar mediante un proceso llamado union de extremos no homologa non homologous end joining o NHEJ a la region constante elegida g a o e Este proceso concluye formando un gen de inmunoglobulina que codifica un anticuerpo de un isotipo diferente 53 Conversion genica Editar La conversion genica es un intercambio no reciproco en el que la secuencia donante no se modifica mientras que el gen aceptor adquiere un segmento del donante por recombinacion homologa Aunque este mecanismo para generar diversidad en los anticuerpos se conocia no se le habia dado la suficiente relevancia hasta ahora Se sabe que es muy importante en aves las cuales usan en sus cadenas ligeras y pesadas un gran numero de pseudogenes semejantes a las secuencias D situadas al principio de la secuencia del gen de las cadenas de inmunoglobulina Posteriormente estos segmentos cambian somaticamente la unica region V pudiendo tambien estar sometidas a hipermutacion 54 Este mecanismo curiosamente tambien esta presente en algunos mamiferos como los conejos 55 Fases finales de la sintesis de inmunoglobulinas Editar Una vez reagrupados todos los segmentos se produce un solo mARN que se poliadenila Este ARN abandona el nucleo dirigiendose a los ribosomas del reticulo endoplasmico rugoso donde comienza su traduccion Posteriormente se produce la glicosilacion de los mismos en la parte luminal del RER y el ensamblaje cuyo proceso es el siguiente H H H2 L H2L2 Constituye una excepcion la IgM uniendose primero una cadena pesada con una ligera Su destino final como receptor o bien ser secretada depende de si posee o no un fragmento anadido de 19 aminoacidos en la zona C terminal Este peptido se incorpora a la sintesis mediante un proceso de splicing Su presencia determina una region hidrofobica capaz de anclarse a la membrana celular Pena 1998 Evolucion de las inmunoglobulinas EditarEl desarrollo de organismos complejos con tejidos y varias lineas celulares necesito del desarrollo de nuevas moleculas para asegurar por un lado que las celulas se adherian a otras de la misma colonia y por otro la defensa ante posibles intrusos parasitos o patogenos Tres tipos de moleculas las lectinas las LLR y las inmunoglobulinas han sido utilizadas a lo largo de la evolucion en el desarrollo de sistemas inmunitarios Sus patrones operativos se mezclan en ocasiones para combinar sus propiedades aunque existen pocas moleculas que contengan los tres como es el caso del gen de la enfermedad poliquistica renal PKD1 56 Muchos estudios aportan pruebas importantes de que la superfamilia de las inmunoglobulinas tienen representantes entre las bacterias y arqueas o que al menos las presentes en este grupo y las de eucariotas podrian tener un antepasado comun desde el cual evolucionaron de forma divergente Asi se han atribuido a este grupo de proteinas semejantes a inmunoglobulina bacterianas BIg s al receptor de la Fc de Ig en Streptococcus agalactiae y la endoglucanasa C de Cellumonas fimi 57 Tambien existen otros ejemplos como la invasina de Yersinia pseudotuberculosis o las Lig Leptospiral Ig like de diversas especies de Leptospira 58 59 Tras el hallazgo en Streptococcus se descubrio una proteina de este tipo en el fago T4 En esta ocasion se destaco que su papel estaba relacionado con la adhesividad celular 60 Las proteinas con dominios Ig son comunes en eucariotas unicelulares y hasta cierto punto su estructura es un rasgo conservado 61 Un ejemplo de ello seria las alfa aglutininas en Saccharomyces cerevisiae Se trata de moleculas que median la adhesion celular y que guardan grandes homologias con el grupo CD2 CD4 en humanos cuyo papel es en parte similar interviniendo en este ultimo caso la adhesion de los linfocitos T con las celulas presentadoras de antigenos y las celulas diana 62 Intermediarios postulados en la evolucion molecular de los loci de las Ig y Los TCR Para una explicacion detallada ver nota 63 Animales pluricelulares Editar Sin embargo es en los grupos de animales pluricelulares mas primitivos los parazoa donde los cientificos intentan hallar respuestas al origen del sistema inmunitario adaptativo 64 En este sentido se han dirigido varios trabajos de investigacion hacia este grupo y en especial hacia una esponja considerada como fosil viviente Geodia cydonium y tambien Suberites domuncula En esta primera se encuentran muchos de los tipos de proteinas que tambien estan implicadas en la inmunidad de mamiferos En especial hay dos tipos de la superfamilia de las inmunoglobulinas distintas las unidas a receptor tirosin kinasa y las moleculas no enzimaticas de adhesion de las esponjas Curiosamente los dominios correspondientes ya demuestran polimorfismo y aun mas aunque cumplen papeles que son simultaneamente de receptores y de moleculas de adherencia celular se sobre regulan en experimentos de injerto 65 En definitiva la superfamilia de las inmunoglobulinas intervino en el surgimiento de la multicelularidad al mantener la integridad estructural de los organismos distinguiendo de lo propio de lo ajeno Esto es debido a que gracias a sus capacidades de generar modulos de unirse especificamente a otras proteinas y de formar bastones asi como de oligomerizarse y generar diversidad por splicing alternativo a partir de material genetico limitado se convierten en ideales para mediar la adherencia celular y como receptores de superficie de membrana 66 67 En la busqueda de precedentes del sistema inmunitario adaptativo encontramos varios ejemplos de proteinas de la superfamilia de las Ig en protostomos que cumplen un papel en la defensa inmunitaria como la hemolina en gusanos de seda o la proteina Dscam en Drosophila melanogaster asi como proteinas relacionadas con el fibrinogeno con dominios Ig FREP en gasteropodos Algunas de estas proteinas que representan una barrera de tipo innato pueden tener isoformas solubles y ancladas a membrana y generar diversidad por splicing alternativo y en zonas de la molecula diferentes a las cadenas variables de vertebrados 68 Deuterostomos Editar Muchos de los elementos del sistema inmune adaptativo incluidas las celulas especializadas estan ya preconfigurados en los organismos mas basales de los deuterostomos Se han realizado trabajos en el erizo de mar Strongylocentrotus purpuratus encontrandose un rico sistema inmunitario con homologos de importantes reguladores inmunitarios y hematopoyeticos de vertebrados algunos de ellos criticos Se especula por ello que la presion evolutiva clave para el desarrollo del complejo sistema inmunitario en deuterostomos no fue tanto la amenaza de patogenos como la existencia de una rica variedad de organismos simbiontes circunstancia que los propios seres humanos ponemos en evidencia en nuestra flora intestinal 69 Como ilustracion de este punto se ha visto que el 60 de las especies de equinodermos se asocian con simbiontes bacterianos 70 En tunicados continua el aumento de la complejidad del sistema inmune En la ascidia Botryllus schlosseri durante experimentos de injertos no compatibles se detectaron muchas proteinas que revelan un complejo sistema inmune innato y algunas proteinas con dominio inmunoglobulina 71 72 Y lo que resulta mas sorprendente tambien se puede encontrar un homologo convincente de RAG1 contiguo a una estructura similar a RAG2 Posteriormente expondremos la importancia de esto ultimo 73 Sin embargo es en cefalocordados donde encontramos las primeras huellas de nuestras actuales inmunoglobulinas Se han realizado multiples estudios en el anfioxo Branchiostoma floridae encontrando unas curiosas proteinas llamadas VCBP por Proteinas tipo V que contienen dominios que se unen a quitina con grandes homologias con las regiones V variables de las inmunoglobulinas ciertamente implicadas en la respuesta inmunitaria pero carentes de su variabilidad Estudios cristalograficos han demostrado que probablemente se trata de una molecula semejante al ancestro de las actuales regiones variables de vertebrados 74 75 76 En los actuales agnatos se dan alguno de los rasgos que identifican un moderno sistema inmunitario adaptativo mientras que otros estan ausentes Por una parte existen celulas que ya contienen gran parte de la maquinaria molecular de los linfocitos Esto sugiere una evolucion de este tipo celular en los vertebrados mas basales y posiblemente en un protocordado Existen varias proteinas Ig con dominios semejantes a V que incluso contienen regiones V y J aunque estan codificados en un unico exon y no es reorganizable Sin embargo no poseen un sistema inmunitario como el de los vertebrados basado en los clasicos anticuerpos solubles receptores de membrana reorganizacion y empalme por RAG En lugar de ello esta funcion es asumida por una serie de proteinas ricas en repeticiones de leucina que incluso pueden sufrir una compleja recombinacion a resultas de la cual se obtiene una variabilidad equiparable a la de los anticuerpos 1014 Esto constituye un extraordinario ejemplo de evolucion paralela 77 Gnatostomados Editar Todos los autores revisados en este articulo coinciden en que la emergencia del moderno sistema inmunitario tuvo que suceder hace 500 millones de anos durante la explosion cambrica Probablemente lo harian dentro de un contexto en el que existirian muchas formas y combinaciones de modulos de proteinas de las que muchas desaparecerian por las presiones selectivas En este sentido una de las cuestiones que suscita el apartado anterior es que si la evidencia paleontologica indica que los peces mandibulados actuales proceden de los agnatos y estos carecen del mismo sistema recombinacion de los modernos sistemas inmunitarios Seguramente debio existir un antepasado comun un ostracodermo ancestral que poseyera ambos sistemas De acuerdo con este punto de vista el sistema de recombinacion V D J probablemente representa un desarrollo evolutivo convergente en una rama de los ostracodermos que precedio a la linea de los gnatostomos 78 En cuanto a las clases de las inmunoglobulinas en peces encontramos analogos a la clase IgM asi como la IgD identificada en muchas especies de teleosteos 79 Tambien existen muchas exclusivas como las que contienen las cadenas pesadas z y t Posiblemente son isotipos anteriores a la IgM en la evolucion 80 81 En el caso de los condrictios tambien encontramos isotipos exclusivos ademas de IgM Se trata de las IgW IgX o IgNARC y las IgNAR 82 El tipo IgG surge en anfibios y continua en reptiles mientras que el tipo IgA aparentemente surge en un antepasado comun entre aves y mamiferos El tipo IgE parece ser exclusivo de mamiferos Pena 1998 Aplicaciones medicas Editar Angel del Oeste Angel of the West 2008 de Julian Voss Andreae es una escultura basada en la estructura del anticuerpo publicada por E Padlan 83 Disenada para el campus Florida del Instituto de Investigacion Scripps 84 el anticuerpo se ubica dentro de un anillo que recuerda al Hombre de Vitruvio de Leonardo da Vinci destacando asi las proporciones similares del anticuerpo y del cuerpo humano 85 Diagnostico de enfermedades Editar En muchos diagnosticos es comun la deteccion de anticuerpos como prueba de confirmacion de la patologia Para ello se realiza una prueba serologica 86 Como ejemplos en ensayos bioquimicos para el diagnostico de enfermedades se estima el titulo de anticuerpos contra el virus de Epstein Barr o contra la enfermedad de Lyme 87 Si no se encuentran esos anticuerpos significa que la persona no esta infectada o que lo estuvo hace mucho tiempo y los linfocitos B que generaban estos anticuerpos se han reducido de forma natural En la inmunologia clinica se valora por nefelometria o turbidimetria los niveles de las distintas clases de inmunoglobulinas para caracterizar el perfil de anticuerpos del paciente 88 Por ejemplo una observacion en elevacion del titulo de las distintas clases de inmunoglobulina puede ser util en ocasiones para determinar la causa del dano hepatico mediante diagnostico diferencial En este sentido un titulo elevado de IgA indicaria cirrosis alcoholica si lo que esta elevado son las IgM se sospecha de hepatitis viral y cirrosis biliar primaria mientras que la IgG esta elevada en hepatitis virica autoinmune y cirrosis Las enfermedades autoinmunes se puede diagnosticar por anticuerpos que se unen a epitopos del propio organismo muchos de ellos se pueden detectar mediante analisis de sangre Un ejemplo seria el caso de los anticuerpos dirigidos contra los antigenos de superficie de eritrocitos en la anemia hemolitica mediada por el sistema inmunitario que se detectan mediante la prueba de Coombs 89 Esta prueba tambien se usa para rastrear anticuerpos en la preparacion de transfusiones de sangre y tambien en las mujeres en el periodo prenatal 89 En la practica existen muchos metodos inmunodiagnosticos basados en la deteccion de complejos antigeno anticuerpo que se utilizan en el diagnostico de enfermedades infecciosas por ejemplo ELISA inmunofluorescencia Western blot inmunodifusion e inmunoelectroforesis Tratamientos terapeuticos Editar La terapia de anticuerpos monoclonales se emplea en el tratamiento de enfermedades como la artritis reumatoide 90 esclerosis multiple 91 psoriasis 92 y muchas formas de cancer incluyendo el linfoma no Hodgkin 93 cancer colorrectal cancer de cabeza y cuello y cancer de mama 94 Algunas inmunodeficiencias como la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y la hipogammaglobulinemia consisten en una carencia parcial o completa de anticuerpos 95 Estas enfermedades se tratan a veces induciendo una inmunidad a corto plazo llamada inmunidad pasiva Esta se adquiere a traves de la infusion de anticuerpos prefabricados en forma de suero humano o animal inmunoglobulina intravenosa o anticuerpos monoclonales en el individuo afectado 96 Terapia prenatal Editar Las llamadas Rho D Inmunoglobulinas o inmunoglobulilas anti RhD son especificos del antigeno humano Rhesus D tambien conocido como factor Rhesus 97 De estos anticuerpos anti RhD se conocen varias marcas comerciales como RhoGAM BayRHo D Gamulin Rh HypRho D y WinRho SDF El factor Rhesus es un antigeno que se encuentra en los eritrocitos Los individuos Rhesus positivo Rh exhiben este anticuerpo en el glucocalix de sus eritrocitos mientras que los individuos Rh carecen de el Durante nacimiento normal la sangre fetal puede pasar a la madre por traumas en el parto o complicaciones del embarazo En el caso de incompatibilidad Rh entre la madre y el hijo la consiguiente mezcla de sangre puede sensibilizar a una madre Rh contra el antigeno Rh del hijo haciendo que en los siguientes embarazos corran riesgo de eritroblastosis fetal 98 Los anti RhD se administran como parte del tratamiento prenatal para prevenir la sensibilizacion que pudiera tener lugar para evitarlo Al tratar a la madre con anticuerpos anti RhD antes e inmediatamente despues del trauma y el parto destruye el antigeno Rh del feto en el cuerpo de la madre Un tema importante es que esto sucede antes de que el antigeno pueda estimular los linfocitos B maternos que mas tarde podrian recordar el antigeno Rh generando linfocitos B con memoria Por tanto su sistema humoral inmune no fabricara anticuerpos anti Rh y no atacara los antigenos Rhesus de su bebe actual o futuro 97 Aplicaciones en la investigacion cientifica Editar Imagen de Inmunofluorescencia del citoesqueleto de eucariotas Los filamentos de Actina se muestran en rojo los microtubulos en verde y el nucleo celular en azul En investigacion los anticuerpos purificados se usan en muchas aplicaciones Son muy habituales para identificar y localizar proteinas intra y extracelulares Los anticuerpos se usan en la citometria de flujo para diferenciar los tipos celulares por las proteinas que expresan los diferentes tipos celulares expresan tambien diferentes combinaciones de moleculas del cumulo de diferenciacion CD en su superficie y producen diferentes proteinas intracelulares extracelulares y excretables 99 Tambien se usan en inmunoprecipitacion para separar las proteinas y cualquier cosa que este unida a ellas co inmunoprecipitacion de otras moleculas en un lisado de celulas 100 en analisis Western blot para identificar proteinas separadas por electroforesis 101 y en inmunohistoquimica o inmunofluorescencia para examinar la expresion de proteinas en secciones de tejidos o localizar proteinas en el interior de las celulas con el auxilio de un microscopio 99 102 Las proteinas tambien se pueden detectar y cuantificar con anticuerpos utilizando tecnicas ELISA y ELISPOT 103 104 Variantes de anticuerpos en medicina e investigacion EditarEn ocasiones se necesita producir anticuerpos especificos Inyectando un antigeno en un mamifero como raton rata o conejo si se requiere poca cantidad Cabra oveja o caballo si se requiere grandes cantidades La sangre aislada de estos animales contiene anticuerpos policlonales multiples anticuerpos que se unen al mismo antigeno en el suero sanguineo al cual se denomina antisuero Tambien se pueden inyectar antigenos en la yema de huevo de gallina para producirlos 105 Sin embargo para aplicaciones analiticas es necesaria una mayor especificidad sobre todo si se trata de detectar moleculas muy pequenas asi como cuando se usan en aplicaciones terapeuticas en las que se desea bloquear o detectar marcadores muy especificos Por ello la tecnologia de los anticuerpos ha generado algunas variantes entre las que se destacan Anticuerpos monoclonales Si se desea obtener anticuerpos especificos para un unico epitopo de un antigeno se aislan linfocitos secretores de anticuerpos de un animal y se inmortalizan fusionandolos con una linea celular cancerosa Las celulas fusionadas se denominan hibridomas y continuaran creciendo y secretando anticuerpo en el cultivo Se aislan las celulas de hibridoma individuales mediante clonado por dilucion para generar clones que produzcan todos el mismo anticuerpo A estos anticuerpos se les denomina anticuerpos monoclonales 106 Los anticuerpos mono y policlonales generados se pueden purificar utilizando proteina A G o cromatografia de afinidad al antigeno 107 Anticuerpos de cadena sencilla Es posible generar artificialmente un anticuerpo que cuente solo con las regiones variables de la cadena ligera y pesada unidas por un pequeno peptido o un solo aminoacido En este caso tendremos anticuerpos de cadena sencilla o scFv s Actualmente se aplican en tecnicas como la citometria de flujo o la inmunohistoquimica 108 Abzimas La mayoria de los anticuerpos se diferencian de otras proteinas por no presentar catalisis enzimatica en su funcion por lo que tradicionalmente se consideran proteinas de reconocimiento de superficies moleculares Sin embargo en la decada de los anos 90 del siglo XX y principios del siglo XXI diversos estudios de inmunologia encontraron anticuerpos con propiedades cataliticas Dichos anticuerpos han recibido el nombre de abzimas Es posible encontrarlas en cantidades bajas en el suero de personas sanas Un ejemplo de la existencia de las abzimas en el cuerpo humano fue la deteccion de abzimas contra ADN en la leche materna 109 Entre algunas otras de estas actividades cataliticas detectadas estan las de peptidasas inespecificas y amiloliticas degradacion de almidon Por otro lado se ha observado un incremento en el nivel de abzimas en enfermedades de tipo autoinmune Sin embargo normalmente se fabrican de forma artificial generando anticuerpos contra el compuesto intermediario de una reaccion para la que se desea crear una enzima En algunas ocasiones podrian tener aplicaciones terapeuticas e industriales 110 111 NanoanticuerposExisten propuestas para la utilizacion terapeutica de anticuerpos monoclonales de camelido tambien llamados nanoanticuerpos Estos son excepcionales en el reino animal dado su reducido tamano debido a que estan compuestos unicamente por dos cadenas pesadas 112 Tales peculiaridades les permitirian acceder a localizaciones celulares y antigenos inaccesibles para los anticuerpos normales ademas de ser posible su administracion oral 113 FaboterapicosPara obtener antidotos contra venenos de picaduras por animales como serpientes o artropodos se fabrican antisueros mediante suero crudo o bien altamente enriquecido en inmunoglobulinas Estos procedimientos producian un gran numero de reacciones alergicas como anafilaxias o la enfermedad del suero Para evitarlo en los anos 40 y 50 se realizaron estudios de proteolisis para reducir al minimo la parte de la molecula implicada en la neutralizacion del veneno Finalmente se encontro que el fragmento F ab 2 resultante de la digestion con pepsina de los anticuerpos que carece de las zonas efectoras de la molecula puede neutralizar igualmente venenos El profesor Alejandro Alagon Cano propuso para este enfoque terapeutico el nombre de faboterapia observandose una incidencia mucho menor de reacciones adversas al suero asi como un mejor alcance del compartimento extravascular 114 Vease tambien EditarAnticuerpo monoclonal Autoanticuerpo Inmunoensayo ELISA ELISPOT Inmunoensayo de polarizacion fluorescente Tecnologia IgY VacunaReferencias Editar Litman G W Rast J P Shamblott M J et al 1993 Phylogenetic diversification of immunoglobulin genes and the antibody repertoire Mol Biol Evol 10 1 60 72 PMID 8450761 a b c d Market Eleonora Nina Papavasiliou 2003 V D J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System PLoS Biology1 1 e16 doi 10 1371 journal pbio 0000016 a b c d e f g h i Janeway C A Jr et al 2001 Immunobiology 5th ed edicion Garland Publishing ISBN 0 8153 3642 X a b Diaz M Casali P 2002 Somatic immunoglobulin hypermutation Curr Opin Immunol 14 2 235 40 PMID 11869898 doi 10 1016 S0952 7915 02 00327 8 a b c d e f Pier G B Lyczak J B Wetzler L M 2004 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