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Núcleo celular

En biología, el núcleo celular es una estructura membranosa que se encuentra normalmente en el centro de las células eucariotas. Contiene la mayor parte del material genético celular, organizado en varias moléculas extraordinariamente largas y lineales de ADN, con una gran variedad de proteínas, como las histonas, lo cual conforma lo que llamamos cromosomas. El conjunto de genes de esos cromosomas se denomina genoma nuclear. La función del núcleo es mantener la integridad de esos genes y controlar las actividades celulares regulando la expresión génica.[1]​ Por ello se dice que el núcleo es el centro de control de la célula.

Núcleo celular

Nombre y clasificación
Latín Nucleus
TH H1.00.01.0.00003
TH H1.00.00.0.00003 y H1.00.01.2.00001
Estudiado (a) por karyology
 Aviso médico 
Células HeLa teñidas mediante la tinción de Hoechst, que marca en azul el ADN. La célula central y la última de la derecha se encuentran en interfase, por lo que su núcleo se ha teñido completamente. En la izquierda se encuentra una célula en mitosis, por lo que su ADN se encuentra condensado y listo para la división.

La principal estructura que constituye el núcleo es la envoltura nuclear, una doble membrana que rodea completamente al orgánulo y separa ese contenido del citoplasma,[2]​ además de contar con poros nucleares que permiten el paso a través de las membranas para la correcta regulación de la expresión genética y el mantenimiento cromosómico.

Aunque el interior del núcleo no contiene ningún subcompartimento membranoso, su contenido sí está en cierta medida compartimentado, existiendo un número de cuerpos subnucleares compuestos por tipos exclusivos de proteínas, distintos tipos de moléculas de ARN y segmentos particulares de los cromosomas, divididos normalmente por la intensidad con que se expresan. El mejor conocido de todos ellos es el nucléolo, que principalmente está implicado en la síntesis de los ribosomas. Tras ser producidos en el nucléolo, estos se exportan al citoplasma, donde, entre otras cosas, traducen el ARNm.

Historia

 
La descripción conocida más antigua de las células y su núcleo por Anton van Leeuwenhoek en 1719.
 
Dibujo de una glándula salival de Chironomus realizado por Walther Flemming en 1882. El núcleo contiene cromosomas politénicos.

El núcleo fue el primer orgánulo en ser descubierto. Probablemente, el dibujo más antiguo que se conserva de este orgánulo se remonta a uno de los primeros microscopistas, Anton van Leeuwenhoek (1632–1723). Este investigador observó un hueco o "lumen", el núcleo, en eritrocitos de salmón.[3]​ Al contrario que los eritrocitos de mamífero, los del resto de vertebrados son nucleados. El núcleo también fue descrito en 1804 por Franz Bauer, y posteriormente con más detalle por el botánico escocés Robert Brown en una charla dictada ante la Sociedad linneana de Londres en 1831.[4]​ Brown estaba estudiando la estructura microscópica de orquídeas cuando observó un área opaca, que llamó areola o núcleo, en las células de la capa externa de la flor, si bien no sugirió una función potencial para tal estructura.[5]​ En 1838 Matthias Schleiden propuso que el núcleo desempeñaba un papel en la generación de células, denominándolo por ello "citoblasto" (constructor de células). Pensaba que había observado células nuevas alrededor de estos "citoblastos". Franz Meyen fue un fuerte opositor de esta opinión habiendo descrito previamente células que se multiplicaban por división y creyendo que muchas células carecerían de núcleo. La idea de que las células se podían generar de novo, bien por el "citoblasto" o bien de otro modo, contradecía los trabajos de Robert Remak (1852) y Rudolf Virchow (1855) quienes propagaron decisivamente el nuevo paradigma de que las células solo eran generadas por otras células ("Omnis cellula e cellula"). La función del núcleo permanecía sin aclarar.[6]

Entre 1876 y 1878 Oscar Hertwig publicó varios estudios sobre la fecundación de huevos de erizo de mar, mostrando que el núcleo del espermatozoide entraba en el oocito, fusionándose con su núcleo. Esta fue la primera vez que se sugirió que un individuo se desarrollaba a partir de una sola célula nucleada. Esto estaba en contradicción con la teoría de Ernst Haeckel que enunciaba que se repetía la filogenia completa de una especie durante el desarrollo embrionario, incluyendo la generación de la primera célula nucleada a partir de una "monerula", una masa desestructurada de moco primordial ("Urschleim", en alemán). Por tanto, la necesidad del núcleo espermático para la fecundación estuvo en discusión por un tiempo. No obstante, Hertwig confirmó su observación en otros grupos animales, como por ejemplo en anfibios y moluscos. Eduard Strasburger obtuvo los mismos resultados en plantas (1884). Esto allanó el camino para la asignación de un papel importante del núcleo en la herencia. En 1873 August Weismann postuló la equivalencia de las células germinales paternas y maternas en la herencia. La función del núcleo como portador de información genética se hizo patente solo después, tras el descubrimiento de la mitosis y el redescubrimiento de la herencia mendeliana a principios del siglo XX. Esto supuso el desarrollo de la teoría cromosómica de la herencia.[6]

Estructuras

El núcleo es el orgánulo de mayor tamaño en las células animales.[7]​ En las células de mamífero, el diámetro promedio del núcleo es de aproximadamente 6 micrómetros (μm), lo cual ocupa aproximadamente el 10 % del total del volumen celular.[8]​ En los vegetales, el núcleo generalmente presenta entre 5 a 25 µm y es visible con microscopio óptico. En los hongos se han observado casos de especies con núcleos muy pequeños, de alrededor de 0,5 µm, los cuales son visibles solamente con microscopio electrónico. En las oósferas de Cycas y de coníferas alcanza un tamaño de 0,6 mm, es decir que resulta visible a simple vista.[9]

El líquido viscoso de su interior se denomina nucleoplasma y su composición es similar a la que se encuentra en el citosol del exterior del núcleo.[10]​ A grandes rasgos tiene el aspecto de un orgánulo denso y esférico.

Envoltura y poros nucleares

 
Núcleo celular eucariota. En este diagrama se visualiza la doble membrana tachonada de ribosomas de la envoltura nuclear, el ADN (complejado como cromatina), y el nucléolo. Dentro del núcleo celular se encuentra un líquido viscoso conocido como nucleoplasma, similar al citoplasma que se encuentra fuera del núcleo.
 
Sección transversal de un poro nuclear en la superficie de la envoltura nuclear (1). Otros elementos son (2) el anillo externo, (3) rayos, (4) cesta y (5) filamentos.

La envoltura nuclear, es a veces llamada membrana nuclear indebidamente, porque se compone de, entre otras cosas, dos membranas, una interna y otra externa, dispuestas en paralelo una sobre la otra. Se encuentra perforada por poros, gracias a estos poros nucleares existe un movimiento bidireccional establecido entre el citosol de la célula y el núcleo. Evita que las macromoléculas difundan libremente entre el nucleoplasma y el citoplasma.[11]​ La membrana nuclear externa es continua con la membrana del retículo endoplásmico rugoso (RER), y está igualmente tachonada de ribosomas. El espacio entre las membranas se conoce como espacio o cisterna perinuclear y es continuo con la luz del RER.

Los poros nucleares, que proporcionan canales acuosos abiertos por los que pueden difundir por transporte pasivo moléculas pequeñas (que van de 5000 a 44000 Da) y solubles en agua, también prohíbe el paso hacia el núcleo a proteínas globulares mayores de 60kDa. El tamaño de los canales permite que el compartimiento nuclear y el citosol mantengan diferentes conjuntos de proteínas, están formados por subunidades denominadas nucleoporinas (participando alrededor de 30 nucleoporinas distintas en la formación de un solo poro nuclear), que a su vez están agrupadas en sub-complejos multiproteicos ubicados dentro de la envoltura nuclear o asociados a su cara externa o interna respecto al nucleoplasma. Los poros tienen 125 millones de daltons de peso molecular y se componen de aproximadamente 50 (en levaduras) a 100 proteínas (en vertebrados).[7]​ Los poros tienen un diámetro total de 100 nm; no obstante, el hueco por el que difunden libremente las moléculas es de 9 nm de ancho debido a la presencia de sistemas de regulación en el centro del poro. Este tamaño permite el libre paso de pequeñas moléculas hidrosolubles mientras que evita que moléculas de mayor tamaño entren o salgan de manera inadecuada, como ácidos nucleicos y proteínas grandes. Estas moléculas grandes, en lugar de ello, deben ser transportadas al núcleo de forma activa. El núcleo típico de una célula de mamífero dispone de entre 3000 y 4000 poros a lo largo de su envoltura,[12]​ cada uno de los cuales contiene una estructura en anillo con simetría octal en la posición en la que las membranas, interna y externa, se fusionan.[13]​ Anclada al anillo se encuentra la estructura denominada cesta nuclear que se extiende hacia el nucleoplasma, y una serie de extensiones filamentosas que se proyectan en el citoplasma. Ambas estructuras median la unión a proteínas de transporte nucleares.[7]

La mayoría de las proteínas, subunidades del ribosoma y algunos ARNs se transportan a través de los complejos de poro en un proceso mediado por una familia de factores de transportes conocidas como carioferinas. Entre éstas se encuentran las importinas, que intervienen en el transporte en dirección al núcleo, y las que realizan el transporte en sentido contrario, que se conocen como exportinas. La mayoría de las carioferinas interactúan directamente con su carga, aunque algunas utilizan proteínas adaptadoras.[14]​ Las hormonas esteroideas como el cortisol y la aldosterona, así como otras moléculas pequeñas hidrosolubles implicadas en la señalización celular, pueden difundir a través de la membrana celular y en el citoplasma, donde se unen a proteínas que actúan como receptores nucleares que son conducidas al núcleo. Sirven como factores de transcripción cuando se unen a su ligando. En ausencia de ligando muchos de estos receptores funcionan como histona deacetilasas que reprimen la expresión génica del organismo.[7]

Lámina nuclear

En las células animales existen dos redes de filamentos intermedios que proporcionan soporte mecánico al núcleo: la lámina nuclear forma una trama organizada en la cara interna de la envoltura, mientras que en la cara externa este soporte es menos organizado. Ambas redes de filamentos intermedios también sirven de lugar de anclaje para los cromosomas y los poros nucleares.[8]

La lámina nuclear está compuesta por proteínas que se denominan laminas o proteínas laminares. Como todas las proteínas, éstas son sintetizadas en el citoplasma y más tarde se transportan al interior del núcleo, donde se ensamblan antes de incorporarse a la red preexistente.[15][16]​ Las laminas también se encuentran en el interior del nucleoplasma, donde forman otra estructura regular conocida como velo nucleoplásmico,[17]​ que es visible durante la interfase.[18]​ Las estructuras de las láminas que forman el velo se unen a la cromatina y mediante la disrupción de su estructura inhiben la transcripción de genes que codifican para proteínas.[19]

Como los componentes de otros filamentos intermedios, los monómeros de lamina contienen un dominio alfa helicoidal, utilizado por dos monómeros para enroscarse el uno con el otro, formando un dímero con un motivo en hélice arrollada. Dos de esas estructuras dimétricas se unen posteriormente lado con lado dispuestos de modo antiparalelo para formar un tetrámero denominado protofilamento. Ocho de esos protofilamentos se disponen lateralmente para formar un filamento. Esos filamentos se pueden ensamblar o desensamblar de modo dinámico, lo que significa que los cambios en la longitud del filamento dependen de las tasas en competición de adición y desplazamiento.[8]

Las mutaciones en los genes de las laminas conducen a defectos en el ensamblaje de los filamentos conocidas como laminopatías. De éstas, la más destacable es la familia de enfermedades conocida como progerias, que dan la apariencia de un envejecimiento prematuro a quienes la sufren. Se desconoce el mecanismo exacto por el que los cambios bioquímicos asociados dan lugar al fenotipo progeroide.[20]

En caso de que la lámina nuclear desaparezca el núcleo desaparece, y en caso de volverse a formar el núcleo volverá a estar; esta es una propiedad muy importante especialmente en la mitosis.

Cromosomas

 
Un núcleo celular de fibroblasto de ratón en el que el ADN está teñido de azul. Los diferentes territorios del cromosoma 2 (rojo) y cromosoma 9 (verde) están teñidos mediante hibridación fluorescente in situ.

El núcleo celular contiene la mayor parte del material genético celular en forma de múltiples moléculas lineales de ADN conocidas como cromatina, y durante la división celular ésta aparece en la forma bien definida que se conoce como cromosoma. Una pequeña fracción de los genes se sitúa en otros orgánulos, como las mitocondrias o los cloroplastos de las células vegetales.

Cabe destacar que la composición química de la fibra de cromatina radica en segmentos de ADN asociados a proteínas histónicas y no histónicas, quienes se duplican en la fase S de la interfase. Las proteínas histónicas son: H1, H2A, H2B, H3 y H4; dos H2A se ligan con dos H2B por medio de la proteína no histónica nucleoplasmina, mientras que dos H3 y dos H4 se unen con ayuda de la proteína N1, conformando así un octámero, el cual es rodeado por una dos vueltas y media de ADN para consolidar nucleosoma. Este último, al estar sujetado por la H1 pasa a llamarse cromatosoma, y ante la proximidad de la fase M estas H1 entran en contacto directo para consolidar un solenoide de 30 nm de diámetro.

Existen dos tipos de cromatina: la eucromatina es la forma de ADN menos compacta, y contiene genes que son frecuentemente expresados por la célula.[21]​ El otro tipo, conocido como heterocromatina, es la forma más compacta, y contiene ADN que se transcribe de forma infrecuente. Esta estructura se clasifica a su vez en heterocromatina facultativa, que consiste en genes que están organizados como heterocromatina solo en ciertos tipos celulares o en ciertos estadios del desarrollo, y heterocromatina constitutiva, que consiste en componentes estructurales del cromosoma como los telómeros y los centrómeros.[22]​ Durante la interfase la cromatina se organiza en territorios individuales discretos, los territorios cromosómicos.[23][24]​ Los genes activos, que se encuentran generalmente en la región eucromática del cromosoma, tienden a localizarse en las fronteras de los territorios cromosómicos.[25]

Se han asociado anticuerpos a ciertos tipos de organización cromatínica, en particular los nucleosomas con varias enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico.[26]​ Estos son conocidos como anticuerpos antinucleares (ANA) y también se han observado en concierto con la esclerosis múltiple en el contexto de una disfunción inmune generalizada.[27]​ Como el caso antes mencionado de la progeria, el papel que desempeñan los anticuerpos en la inducción de los síntomas de la enfermedad autoinmune no está todavía aclarado.

Nucléolo

 
micrografía electrónica de un núcleo celular, mostrando su nucléolo teñido en un tono más oscuro (electrón-denso).

El nucléolo es una estructura discreta que se tiñe densamente y se encuentra en el núcleo. No está rodeado por una membrana, por lo que en ocasiones se dice que es un suborgánulo. Se forma alrededor de repeticiones en tándem de ADNr, que es el ADN que codifica el ARN ribosómico (ARNr). Estas regiones se llaman organizadores nucleolares. El principal papel del nucléolo es sintetizar el ARNr y ensamblar los ribosomas. La cohesión estructural del nucléolo depende de su actividad, puesto que el ensamblaje ribosómico en el nucléolo resulta en una asociación transitoria de los componentes nucleolares, facilitando el posterior ensamblaje de otros ribosomas. Este modelo está apoyado por la observación de que la inactivación del ARNr da como resultado en la "mezcla" de las estructuras nucleolares.[28]

El primer paso del ensamblaje ribosómico es la transcripción del ADNr por la ARN polimerasa I, formando un largo pre-ARNr precursor. Este es escindido en las subunidades 5,8S, 18S, y 28S ARNr.[29]​ La transcripción, procesamiento post-transcripcional y ensamblaje del ARNr tiene lugar en el nucléolo, ayudado por moléculas de ARN pequeño nucleolar, algunas de las cuales se derivan de intrones ayustados de ARN mensajero relacionados con la función ribosomal. Estas subunidades ribosomales ensambladas son las estructuras más grandes que pasan a través de los poros nucleares.[7]

Cuando se observa bajo el microscopio electrónico, se puede ver que el nucléolo se compone de tres regiones distinguibles: los centros fibrilares (FCs), rodeados por el componente fibrilar denso (DFC), que a su vez está bordeado por el componente granular (GC). La transcripción del ADNr tiene lugar tanto en el FC como en la zona de transición FC-DFC, y por ello cuando la transcripción del ADNr aumenta, se observan más FC's. La mayor parte de la escisión y modificación de los ARNr tiene lugar en el DFC, mientras que los últimos pasos que implican el ensamblaje de proteínas en las subunidades ribosómicas tienen lugar en el GC.[29]

Otros cuerpos subnucleares

Tamaño de la estructura subnuclear
Nombre de la estructura Diámetro de la estructura
Cuerpos de Cajal 0,2-2,0 µm[30]
PIKA 5 µm[31]
Cuerpos PML 0,2–1,0 µm[32]
Paraspeckles 0,2–1,0 µm[33]
Speckles 20–25 nm[31]

Además del nucléolo, el núcleo contiene una cierta cantidad de cuerpos delimitados no membranosos. Entre estos se encuentran los cuerpos de Cajal (cuerpos enrollados), los llamados "Géminis de los cuerpos enrollados" (Gemini of coiled bodies, en inglés), la denominada Asociación Cariosómica Polimórfica Interfásica (PIKA, por sus siglas en inglés de Polymorphic Interphase Karyosomal Association), los Cuerpos de la Leucemia Promielocítica (PMLs, por sus siglas en inglés de promyelocytic leukaemia), los "paraspeckles" y los "specles de ayuste" o "motas de empalme" ("splicing speckles" en inglés). Aunque se sabe poco sobre el número de estos dominios subnucleares, son significativos en cuanto que muestran que el nucleoplasma no es una mezcla uniforme, sino que más bien contiene subdominios funcionales organizados.[32]

Otras estructuras subnucleares aparecen como parte de procesos patológicos. Por ejemplo, se ha visto la presencia de pequeños bastones intranucleares en algunos casos de miopatía nemalínica. Esta enfermedad se produce típicamente por mutaciones en el gen de la actina, y los bastones en sí mismos están constituidos por la actina producida a partir de tales genes mutantes, así como otras proteínas del citoesqueleto.[34]

Cuerpos de Cajal y GEMs

El núcleo típico posee de 1 a 10 estructuras compactas denominadas Cuerpos de Cajal o cuerpos enrollados (CBs, por sus siglas en inglés de Coiled Bodies), cuyo diámetro mide entre 0,2 µm y 2,0 µm dependiendo del tipo celular y especie.[30]​ Cuando se observan bajo el microscopio electrónico, se asemejan a ovillos de hilos enmarañados,[31]​ y son focos densos de distribución de la proteína coilina.[35]​ Los CBs están implicados en varios tipos distintos de funciones relacionadas con el procesamiento de ARN, específicamente en la maduración del ARN nucleolar pequeño (snoRNA) y el ARN nuclear pequeño (snRNA), y modificación del ARNm de histonas.[30]

Semejantes a los cuerpos de Cajal se encuentran los "Géminis de cuerpos enrollados o GEMs (por sus siglas en inglés de Gemini of Coiled Bodies), cuyo nombre se deriva de la constelación de Géminis por su relación casi como de gemelos con los Cuerpos de Cajal. Los GEMs son similares en forma y tamaño a estos últimos, y de hecho son virtualmente indistinguibles al microscopio.[35]​ A diferencia de los cuerpos de Cajal, no contienen snRNPs, pero contienen una proteína que se denomina motoneurona superviviente (SMN, por sus siglas en inglés de survivor of motor neurons), cuya función se relaciona con la biogénesis del snRNP. Se cree que los GEMs ayudan a los CBs en la biogénesis del snRNP,[36]​ aunque también se ha sugerido a partir de evidencias de microscopía que los CBs y los GEMs son diferentes manifestaciones de la misma estructura.[35]

Dominios PIKA y PTF

Los dominios PIKA, o Asociaciones Cariosómicas Polimórficas de Interfase, fueron descritos por primera vez en estudios de microscopía en 1991. Su función era y permanece poco clara, aunque no se piensa que estén asociados con la replicación activa de ADN, transcripción o procesamiento de ARN.[37]​ Se ha visto que frecuentemente se asocian con dominios discretos definidos por localizaciones densas del factor de transcripción PTF, que promueve la transcripción del ARNnp.[38]

Cuerpos PML

Los cuerpos PML o de la proteína de la leucemia promielocítica (PML, por sus siglas en inglés de Promyelocytic leukaemia) son cuerpos esféricos que se encuentran dispersos en el nucleoplasma, y que miden alrededor de 0,2–1,0 µm. Se conocen por otros nombres, como dominio «nuclear 10» (ND10), «cuerpos de Kremer», y «dominios oncogénicos PML». A menudo se ven en el núcleo asociados con los cuerpos de Cajal. Se ha sugerido que desempeñan un papel en la regulación de la transcripción. Se los suele identificar en células tumorales (como en casos de Leucemia promielocítica aguda) por lo que también actúan como marcadores tumorales.[32]

Paraspeckles

Descubiertos en 2002, los paraspeckles son compartimentos de forma irregular del espacio intercromatínico del núcleo.[39]​ Fueron documentados por primera vez en células HeLa, donde por lo general se encuentran entre 10–30 por núcleo,[40]​ actualmente se sabe que los paraspeckles también existen en todas las células primarias humanas, los linajes de células transformadas y las secciones de tejidos.[41]​ Su nombre se deriva de su distribución en el núcleo. El prefijo "para" es una apócope de "paralelo" y "speckles" (mancha o mota, en inglés) se refiere a su proximidad a los "splicing speckles" o motas de ayuste.[40]

Los paraspeckles son estructuras dinámicas que se alteran en respuesta a cambios en la actividad celular metabólica. Son dependientes de la transcripción,[39]​ y en ausencia de transcripción de la ARN Pol II, los paraspeckles desaparecen, y todas las proteínas asociadas que lo componen (PSP1, p54nrb, PSP2, CFI(m)68 y PSF) forman un tapón perinucleolar en forma de cuarto creciente en el nucléolo. Este fenómeno se manifiesta durante el ciclo celular, en el que están presentes en interfase y durante toda la mitosis, excepto en telofase. Durante la telofase, cuando los dos núcleos hijos se forman, no hay transcripción por parte de la ARN polimerasa II, de modo que los componentes proteicos forman en su lugar un tapón perinucleolar.[41]

Speckles

En ocasiones denominados agrupaciones de gránulos intercromatínicos o compartimentos de factores de ayuste, los speckles, manchas o motas, son ricos en ARNnps procedentes del ayuste y otras proteínas del mismo proceso que se necesitan en el procesamiento del pre-ARNm.[42]​ Debido a los requerimientos variables de la célula, la composición y localización de estos cuerpos cambia de acuerdo a la transcripción de ARNm y a la regulación vía fosforilación de proteínas específicas.[43]

Cuerpos de escisión

Llamados Cleavage bodies, en inglés, se suelen encontrar asociados a los cuerpos de Cajal, con un diámetro de 0,2 a 1,0 μm y en número de 1-10 por núcleo. A diferencia de otros cuerpos nucleares, aparecen solamente durante determinados periodos del ciclo celular. Algunos de estos contienen el complejo CPSF-100 (por sus siglas en inglés de cleavage and polyadenylation specificity factor: factor de especificidad para el corte y la poliadenilación), y se pueden observar predominantemente durante las fases S y G, mientras que los que contienen el factor de poliadenilación CstF-64-containing se observan principalmente en la fase S. Están asociados con el clúster de genes de la histona.[44]

Cuerpos DDX1

Los cuerpos DDX1 son agregados de la proteína DDX1, perteneciente a la familia de helicasas de ARN que contienen el motivo "DEAD box", se encuentran en un número que varía de dos a cuatro. Puesto que parece que estos cuerpos son reclutados en lugares en los que se ha producido daño en el ADN que está hibridando con ADN, parece que estos cuerpos desempeñan un papel en la reparación de zonas con rupturas de doble cadena, facilitando la reparación guiada por patrón de regiones del genoma transcripcionalmente activas.[44]

Función

La principal función del núcleo celular es controlar la expresión genética y mediar en la replicación del ADN durante el ciclo celular. El núcleo proporciona un emplazamiento para la transcripción en el citoplasma, permitiendo niveles de regulación que no están disponibles en procariotas. Tiene diferentes funciones:

  • En el núcleo se guardan los genes en forma de cromosomas (durante la mitosis) o cromatina (durante la interfase)
  • Organiza los genes en cromosomas lo que permite la división celular
  • Transporta los factores de regulación a través de los poros nucleares
  • Produce ácido ribonucleico mensajero (ARNm) que codifica proteínas.
  • Produce pre-ribosomas (ARNr) en el nucléolo.

Compartimentalización celular

La envoltura nuclear permite al núcleo controlar su contenido y separarlo del resto del citoplasma cuando sea necesario. Esto es importante para controlar procesos en cualquiera de los lados de la membrana nuclear. En algunos casos, cuando se precisa restringir un proceso citoplasmático, un participante clave se retira al núcleo, donde interactúa con factores de transcripción para reprimir la producción de ciertas enzimas de la ruta. Este mecanismo regulador tiene lugar en el caso de la glucólisis, una ruta celular en la que se utiliza la glucosa para producir energía. La hexoquinasa es la enzima responsable del primer paso de la glucólisis, produciendo glucosa-6-fosfato a partir de la glucosa. A altas concentraciones de fructosa-6-fosfato, una molécula que se forma posteriormente a partir de la glucosa-6-fosfato, una proteína reguladora retira la hexoquinasa al núcleo,[45]​ donde forma un complejo con otras proteínas nucleares que reprime la transcripción de los genes implicados en la glucólisis.[46]

Para controlar qué genes se deben transcribir, la célula impide el acceso físico de algunos factores de transcripción responsables de regular la expresión génica hasta que son activados por otras rutas de señalización. Esto impide que se den incluso pequeños niveles de expresión génica inadecuada. Por ejemplo, en el caso de los genes controlados por NF-κB, que están implicados en la mayor parte de las respuestas inflamatorias, la transcripción se induce en respuesta a una cascada de señalización celular como la que se inicia con la molécula señalizadora TNF-α uniéndose a un receptor de la membrana celular, lo que produce el reclutamiento de proteínas señalizadoras y finalmente la activación del factor de transcripción NF-κB. Una señal de localización nuclear que posee la proteína NF-κB le permite ser transportada a través del poro nuclear al núcleo, donde estimula la transcripción de los genes diana.[8]

La compartimentalización permite a la célula impedir la traducción de ARNm no ayustado.[47]​ El ARNm contiene intrones que se deben retirar antes de ser traducidos para producir proteínas funcionales. El ayuste se efectúa en el interior del núcleo antes de que el ARNm pueda acceder a los ribosomas para su traducción. Sin el núcleo los ribosomas traducirían ARNm recién transcrito y sin procesar, lo que produciría proteínas mal plegadas y deformadas.

Expresión génica

 
Micrografía de una transcripción genética en curso de ácido ribonucleico ribosomal que ilustra el crecimiento de los transcritos primarios. "Beginn" indica el extremo 3' del ADN, donde comienza la síntesis de nuevo ARN. "Ende" indica el extremo 5', donde los transcritos primarios están prácticamente completos.

La expresión génica implica en primer lugar la transcripción, en la que el ADN se utiliza como molde para producir ARN. En el caso de los genes que codifican proteínas, el ARN generado por este proceso es el ARN mensajero (ARNm), que posteriormente precisa ser traducido por los ribosomas para formar una proteína. Puesto que los ribosomas se localizan fuera del núcleo, el ARNm sintetizado debe ser exportado.[48]

Puesto que el núcleo es el lugar donde se da la transcripción, está dotado de un conjunto de proteínas que, o bien están implicadas directamente en este proceso, o en su regulación. Entre éstas encontramos las helicasas, que desenrollan la molécula de ADN de doble cadena para facilitar el acceso de la maquinaria de síntesis, la ARN polimerasa, que sintetiza el ARN a partir del molde de ADN, la topoisomerasa, que varía la cantidad de superenrollamiento del ADN, así como una amplia variedad de factores de transcripción que regulan la expresión génica.[49]

Procesamiento del pre-ARNm

Las moléculas de ARNm recién sintetizadas se conocen como transcritos primarios o pre-ARNm. Posteriormente se deben someter a modificación post-transcripcional en el núcleo antes de ser exportados al citoplasma. El ARNm que aparece en el núcleo sin estas modificaciones acaba degradado en lugar de utilizarse para la traducción en los ribosomas. Las tres modificaciones principales son: La del extremo 5' (5' caping), la poliadenilación del extremo 3' y el ayuste de ARN. Mientras permanece en el núcleo, el pre-ARNm se asocia con varias proteínas en complejos conocidos como ribonucleoproteínas heterogéneas nucleares o hnRNPs. La adición de las modificaciones del extremo 5' tiene lugar en el momento de la transcripción y es el primer paso en las modificaciones postranscripcionales. La cola de poliadenina 3' solo se añade una vez que la transcripción está completa.

El ayuste (splicing o corte y empalme) de ARN, llevado a cabo por un complejo denominado espliceosoma es el proceso por el que los intrones se retiran del pre-ARNm, permaneciendo únicamente los exones conectados para formar una sola molécula continua. Este proceso normalmente finaliza tras los dos anteriores, pero puede comenzar antes de que la síntesis esté completa en transcritos con muchos exones.[7]​ Muchos pre-ARNm's, incluyendo los que codifican anticuerpos, se pueden cortar y empalmar de múltiples formas para producir diferentes ARNm maduros, que por ello codifican diferentes secuencias de proteínas. Este proceso se conoce como ayuste alternativo, y permite la producción de una gran variedad de proteínas a partir de una cantidad limitada de ADN.

Dinámica y regulación

Transporte nuclear

 
Las macromoleculas, como el ARN y las proteínas son transportadas activamente a través de la membrana nuclear en un proceso conocido como "ciclo de transporte nuclear Ran-GTP.

El transporte de moléculas hacia el exterior e interior del núcleo, puede llevarse a cabo gracias a que en todas las células eucariotas la envoltura nuclear está perforada por poros nucleares, constituidos por grandes complejos multiproteicos. La entrada y salida de grandes moléculas del núcleo está estrictamente controlada por los complejos de poros nucleares. Aunque las pequeñas moléculas pueden entrar en el núcleo sin regulación,[50]​ las macromoléculas como el ARN y las proteínas requieren asociarse a carioferinas llamadas importinas para entrar en el núcleo, y exportinas para salir. Las proteínas cargadas que deben ser translocadas desde el citoplasma al núcleo contienen cortas secuencias de aminoácidos conocidas como señales de localización nuclear que están unidas a las importinas, mientras que las transportadas desde el núcleo al citoplasma poseen señales de exportación nuclear unidas a las exportinas. La capacidad de las importinas y las exportinas para transportar su carga está regulada por GTPasas, enzimas que hidrolizan GTP liberando energía. La GTPasa clave en el transporte nuclear es Ran, que puede unir o bien GTP o bien GDP (guanosina difosfato), dependiendo de si está localizada en el núcleo o en el citoplasma. Mientras que las importinas dependen de Ran-GTP para disociarse de su carga, las exportinas necesitan Ran-GTP para unirse a su carga.[14]

Señales de localización necesarias para el transporte

Las señales de localización nuclear hacen que el flujo de proteínas del citosol al núcleo sea selectivo. Estas señales únicamente están presentes en las proteínas nucleares, consisten en una secuencia corta que va entre 4 y 8 aminoácidos. Esta señal, cuando hay importación nuclear se denomina señal de localización nuclear (NLS) y cuando hay exportación nuclear se denomina señal de exportación nuclear (NES).

Existen dos tipos de NLS: las monopartitas y las bipartitas. Las NLS monopartitas están formadas por un solo grupo de residuos básicos y las NLS bipartitas están formadas por dos grupos de residuos de lisinas y argininas. Este tipo de señales son reconocidas específicamente por la Importina α y las proteínas que las contienen son transportadas al núcleo por el heterodímero Importina α/Importina β1. Por otro lado, las NES son secuencias cortas de aminoácidos hidrofóbicos, principalmente leucinas.

A estas señales de localización nuclear, que se localizan en los poros nucleares, se unen una o más nucleoporinas, que son proteínas citosólicas, que contienen la N-acetilglucosamina, un azúcar simple que ayuda a su identificación mediante el uso de lectinas y anticuerpos específicos. Las nucleoporinas colaboran dirigiendo a la proteína nuclear hacia el centro del complejo de poro, donde se une a las fibrillas que están extendidas hacia el citosol y que se proyectan a partir del anillo del complejo. Estas fibrillas guían a las proteínas nucleares hacia el centro del complejo de poro, donde es transportada activamente hacia el interior nuclear mediante un proceso que requiere la hidrólisis de GTP.

Carioferinas

Son proteínas mediadoras del transporte a través del complejo del poro nuclear. Su clasificación depende de la dirección del transporte para el que fueron inicialmente descritas, se les ha clasificado como importinas y exportinas.

Las importinas, en su mayoría, pertenecen a la superfamilia de las importinas β y se encargan de regular el transporte de la mayor parte de las proteínas y de diferentes especies de ARN, excepto ARNm.

Exportación nuclear

Sucede en condiciones de alta concentración de Ran-GTP, reconoce una proteína que contiene una NES (señal de exportación nuclear) junto a una molécula de Ran-GTP. El complejo es entonces capaz de interaccionar con el complejo del poro nuclear y atravesarlo hasta el citoplasma. Una vez allí, otras proteínas Ran promueven la actividad GTPasa de Ran, que hidroliza el GTP y pasa a convertirse en Ran-GDP. La hidrólisis produce un cambio conformacional en Ran, produciéndose el desensamblaje de la exportina-carga, quedando la carga libre en el citoplasma. Las moléculas de Ran-GDP y exportina se reciclan para un nuevo ciclo de transporte.

Las proteínas especializadas de exportación sirven para la traslocación de ARNm maduro y ARNt al citoplasma después de que la modificación postranscripcional se completa. Este mecanismo de control de calidad es importante debido al papel central de esas moléculas en la traducción de proteínas. La expresión inadecuada de una proteína debido a una escisión de exones incompleta o la incorporación impropia de aminoácidos podría tener consecuencias negativas para la célula. Por ello, el ARN no modificado por completo que alcanza el citoplasma es degradado en lugar de ser utilizado en la traducción.[7]

Importación nuclear

La importación nuclear depende de que la importina se una a su carga en el citoplasma y lo trasporte a través del poro nuclear al núcleo. Las importinas interaccionan en el citoplasma, en condiciones de baja concentración de RanGTP, con la proteína con una NLS (señal de localización nuclear), y entra al interior del núcleo mediante asociación con proteínas del complejo del poro nuclear. Una vez en el nucleoplasma, la presencia de altos niveles de RanGTP causa la destrucción del complejo importina-carga, liberándose la carga en el interior del núcleo. La Importina α es transportada de nuevo al citoplasma mediante su interacción reiniciándose de nuevo el proceso.

Regulación del transporte entre el núcleo y el citosol

El transporte entre el citosol y el núcleo puede regularse inactivando la señal de localización nuclear de las proteínas nucleares por fosforilación o cuando dichas proteínas se unan a proteínas citosólicas inhibidoras que las retienen en el citosol mediante interacciones con el citoesqueleto o con organelos específicos, o enmascaran sus señales de localización nuclear. Sin embargo, cuando la célula recibe el estímulo necesario, la proteína nuclear es liberada y es transportada hacia el núcleo.

De una forma similar, puede estar controlada la exportación de ARN desde el núcleo. Como en la importación activa hacia el núcleo, la exportación requiere una señal. Es probable que las señales de exportación nuclear se localicen en las subunidades proteicas de dichos complejos, y que se activen después de ensamblarse correctamente con los componentes del ARN.

Por todo esto puede concluirse que el mecanismo de transporte de macromoléculas a través del poro nuclear, es muy distinto al mecanismo que ocurre a través de las membranas de otros organelos, pues el transporte nuclear no ocurre por un transportador proteico que atraviesa una o más bicapas lipídicas sino mediante un poro con un canal acuoso regulado. También, mientras que las proteínas nucleares son transportadas a través de los poros manteniendo su conformación completamente plegada, en el transporte a otros organelos, las proteínas tienen que desplegarse. Por último, las señales de localización nuclear no se eliminan después del transporte hacia el núcleo, pues las proteínas nucleares han de ser importadas al núcleo varias veces, después de cada división celular. Pero, cuando una proteína ha sido importada a cualquier otro organelo membranoso, el péptido señal es a menudo eliminado después de la translocación proteica.

Ensamblaje y desensamblaje

 
Imagen de un neumocito de tritón teñido con colorantes fluorescentes durante la metafase. El huso mitótico puede verse teñido en verde claro, los cromosomas de azul y la membrana celular de rojo. Todos los cromosomas excepto uno se encuentran en la placa metafásica.

Durante su periodo de vida un núcleo puede desensamblarse, o bien en el transcurso de la división celular, o como consecuencia de la apoptosis, una forma regulada de muerte celular. Durante estos acontecimientos, los componentes estructurales del núcleo —la envoltura y la lámina— son sistemáticamente degradados.

Durante el ciclo celular la célula se divide para formar dos células. Para que este proceso sea posible, cada una de las nuevas células hija debe adquirir un juego completo de genes, un proceso que requiere la replicación de los cromosomas, así como la segregación en juegos separados. Esto se produce cuando los cromosomas ya replicados, las cromátides hijas, se unen a los microtúbulos, los cuales a su vez se unen a diferentes centrosomas. Las cromátides hija pueden ser fraccionadas hacia localizaciones separadas en la célula. No obstante, en muchas células el centrosoma se localiza en el citoplasma, fuera del núcleo, por lo que los microtúbulos serían incapaces de unirse a las cromátides en presencia de la envoltura nuclear.[51]​ Por tanto, en los estadios tempranos del ciclo celular, comenzando en profase y hasta casi la prometafase, se desmantela la membrana nuclear.[17]​ De forma similar, durante el mismo periodo se desensambla la lámina nuclear, un proceso que está regulado por la fosforilación de las láminas.[52]​ Hacia el final del ciclo celular se reforma la membrana nuclear, y en torno al mismo tiempo, la lámina nuclear se reensambla desfosforilando las proteínas laminares.[52]

La apoptosis es un proceso controlado en el que los componentes estructurales de la célula son destruidos, lo que produce la muerte de la célula. Los cambios asociados con la apóptosis afectan directamente al núcleo y a sus contenidos, por ejemplo en la condensación de la cromatina y la desintegración de la envoltura nuclear y la lámina. La destrucción de las redes de lámina está controlada por proteasas apoptóticas especializadas denominadas caspasas, que desintegran la lámina nuclear y de ese modo degradan la integridad estructural del núcleo. La desintegración de la lámina nuclear se utiliza en ocasiones en los laboratorios como indicador de la actividad de la caspasa en ensayos de actividad apoptótica temprana.[17]​ Las células que expresan láminas resistentes a las caspasas son deficientes en los cambios nucleares relacionados con la apoptosis, lo que sugiere que las láminas desempeñan un papel importante en el inicio de los eventos que conducen a la degradación apoptótica del núcleo.[17]​ La inhibición del propio ensamblaje de la lámina nuclear es por sí misma un inductor de la apoptosis.[53]

La envoltura nuclear actúa como una barrera que evita que virus de ADN o ARN penetren en el núcleo. Algunos virus precisan acceder a proteínas dentro del núcleo para replicarse o ensamblarse. Los virus de ADN, como el herpesvirus se replican y ensamblan en el núcleo celular, y salen brotando a través de la membrana nuclear interna. Este proceso se acompaña del desensamblaje de la lámina nuclear en la cara nuclear de la membrana interna.[17]

Células anucleadas y polinucleadas

 
Los eritrocitos humanos, al igual que los de otros mamíferos, carecen de núcleo. Esto tiene lugar como una parte normal del desarrollo de este tipo de célula.

Aunque la mayor parte de las células tienen un único núcleo, algunos tipos celulares carecen de él, en tanto que otros poseen múltiples núcleos. Esto puede ser un proceso normal, como es en el caso de la maduración de los eritrocitos, o bien el resultado de una división celular defectuosa.

Las células anucleadas carecen de núcleo, y por lo mismo son incapaces de dividirse para producir células hijas. El caso mejor conocido de célula anucleada es el eritrocito de mamífero, que también carece de otros orgánulos como mitocondrias, y sirven en principio como vehículos de transporte de oxígeno desde los pulmones a los tejidos. Los eritrocitos maduran gracias a la eritropoyesis en la médula ósea, donde pierden su núcleo, orgánulos y ribosomas. El núcleo es expulsado durante el proceso de diferenciación de eritroblasto a reticulocito, el cual es el precursor inmediato del eritrocito maduro.[54]mutágenos puede inducir la liberación de algunos eritrocitos inmaduros "micronucleados" al torrente sanguíneo.[55][56]​ También pueden aparecer células anucleadas a partir de una división celular defectuosa en la que una célula hija carece de núcleo, mientras que la otra posee dos.

Las células polinucleadas contienen múltiples núcleos. La mayor parte de los protozoos de la clase Acantharea,[57]​ y algunos hongos que forman micorrizas,[58]​ tienen células polinucleadas de forma natural. Otros ejemplos serían los parásitos intestinales del género Giardia, que posee dos núcleos en cada célula.[59]​ En los seres humanos, el músculo esquelético posee células, llamadas miocitos, que se convierten en polinucleadas durante su desarrollo. La disposición resultante de los núcleos en la región periférica de la célula permite un espacio intracelular máximo para las miofibrillas.[7]​ Las células multinucleadas también pueden ser anormales en humanos. Por ejemplo, las que surgen de la fusión de monocitos y macrófagos, conocidas como células multinucleadas gigantes, pueden ser observadas en ocasiones acompañando a la inflamación,[60]​ y también están implicadas en la formación de tumores.[61]

Evolución

Al ser la mejor característica que define la célula eucariota, el origen evolutivo del núcleo ha sido objeto de mucha especulación. Entre las teorías propuestas, se pueden considerar cuatro como las principales, aunque ninguna de ellas ha encontrado un amplio apoyo.[62]

Teorías endosimbioticas

La teoría conocida como "modelo sintrófico" propone que una relación simbiótica entre arqueas y bacterias creó la primera célula eucariota nucleada. Se establece la hipótesis de que la simbiosis tuvo lugar cuando una arquea antigua similar a los actuales metanógenos fueron invadidos y parasitados por bacterias similares a las actuales myxobacteria, formando eventualmente el núcleo primitivo. Esta teoría es análoga a teoría aceptada del origen de las mitocondrias y cloroplastos eucariotas, de los que se piensa que se han desarrollado por una relación endosimbionte similar entre protoeucariotas y bacterias aerobias.[63]​ El origen arqueano del núcleo está apoyado por la circunstancia de que tanto arqueas como eucariotas tienen genes similares en ciertas proteínas, incluyendo las histonas. Al observar que las myxobacterias son móviles, pueden formar complejos multicelulares y poseen proteínas G similares a las de eucariotas, también se puede aceptar un origen bacteriano de la célula eucariota.[64]​ Una propuesta similar establece que una célula similar a la eucariota, el cronocito, apareció en primer lugar, y posteriormente fagocitó arqueas y bacterias para dar lugar al núcleo y a la célula eucariota.[65]

Un modelo más controvertido, conocido como eucariogénesis viral afirma que muchos rasgos de la célula eucariota como la presencia de un núcleo que se continúa con la membrana surgieron por la infección de un antepasado procariota por un gran virus de ADN (posiblemente de un Virus nucleocitoplasmáticos de ADN de gran tamaño). Esto está sugerido sobre la base de similitudes entre eucariotas y virus como las hebras lineales de ADN, el procesamiento "caping" del extremo 5' del ARNm y la fuerte unión a proteínas del ADN (haciendo a las histonas análogas de la envoltura vírica). Una versión de esta propuesta sugiere que el núcleo evolucionó concertadamente con la fagocitosis para dar lugar a un depredador celular primitivo.[66]​ Otra variante propone que los eucariotas se originaron de arqueas primitivas infectadas por poxvirus, basándose en la similitud de las modernas ADN polimerasas entre estos y los eucariotas.[67][68]​ Se ha sugerido que la cuestión no resuelta de la evolución de la sexualidad pudo estar relacionada con la hipótesis de la eucariogénesis viral.[69]

Teorías no endosimbioticas

Este modelo propone que las células protoeucariotas evolucionaron a partir de bacterias sin que se diera un estadio simbionte. Este modelo se basa en la existencia de una bacteria moderna perteneciente al filo de las planctomycetes que poseen una estructura nuclear con poros primitivos y otras estructuras compartimentalizadas por membrana.[70]

Finalmente, una propuesta muy reciente sugiere que las variantes tradicionales de las teorías endosimbiontes son insuficientes para explicar el origen del núcleo eucariota. Este modelo, denominado la hipótesis de la exomembrana, sugiere que el núcleo se originó en lugar de ello a partir de una célula ancestral original que desarrolló una segunda membrana celular exterior. La membrana interior que encerraba la célula original se convirtió entonces en la membrana nuclear evolucionando para desarrollar estructuras de poro cada vez más elaboradas para el paso de componentes celulares sintetizados internamente, como las subunidades ribosómicas.[71]

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Enlaces externos

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núcleo, celular, para, otros, usos, este, término, véase, núcleo, biología, núcleo, celular, estructura, membranosa, encuentra, normalmente, centro, células, eucariotas, contiene, mayor, parte, material, genético, celular, organizado, varias, moléculas, extrao. Para otros usos de este termino vease Nucleo En biologia el nucleo celular es una estructura membranosa que se encuentra normalmente en el centro de las celulas eucariotas Contiene la mayor parte del material genetico celular organizado en varias moleculas extraordinariamente largas y lineales de ADN con una gran variedad de proteinas como las histonas lo cual conforma lo que llamamos cromosomas El conjunto de genes de esos cromosomas se denomina genoma nuclear La funcion del nucleo es mantener la integridad de esos genes y controlar las actividades celulares regulando la expresion genica 1 Por ello se dice que el nucleo es el centro de control de la celula Nucleo celularDibujo esquematico de la celula eucariota 1 Nucleolo 2 Envoltura nuclear 3 Ribosoma 4 Vesiculas de secrecion 5 Reticulo endoplasmatico rugoso 6 Aparato de Golgi 7 Citoesqueleto 8 Reticulo endoplasmatico liso 9 Mitocondrias 10 Peroxisoma 11 Citoplasma 12 Lisosoma 13 CentriolosNombre y clasificacionLatinNucleusTHH1 00 01 0 00003THH1 00 00 0 00003 y H1 00 01 2 00001Estudiado a porkaryology Aviso medico editar datos en Wikidata Celulas HeLa tenidas mediante la tincion de Hoechst que marca en azul el ADN La celula central y la ultima de la derecha se encuentran en interfase por lo que su nucleo se ha tenido completamente En la izquierda se encuentra una celula en mitosis por lo que su ADN se encuentra condensado y listo para la division La principal estructura que constituye el nucleo es la envoltura nuclear una doble membrana que rodea completamente al organulo y separa ese contenido del citoplasma 2 ademas de contar con poros nucleares que permiten el paso a traves de las membranas para la correcta regulacion de la expresion genetica y el mantenimiento cromosomico Aunque el interior del nucleo no contiene ningun subcompartimento membranoso su contenido si esta en cierta medida compartimentado existiendo un numero de cuerpos subnucleares compuestos por tipos exclusivos de proteinas distintos tipos de moleculas de ARN y segmentos particulares de los cromosomas divididos normalmente por la intensidad con que se expresan El mejor conocido de todos ellos es el nucleolo que principalmente esta implicado en la sintesis de los ribosomas Tras ser producidos en el nucleolo estos se exportan al citoplasma donde entre otras cosas traducen el ARNm Indice 1 Historia 2 Estructuras 2 1 Envoltura y poros nucleares 2 2 Lamina nuclear 2 3 Cromosomas 2 4 Nucleolo 2 5 Otros cuerpos subnucleares 2 5 1 Cuerpos de Cajal y GEMs 2 5 2 Dominios PIKA y PTF 2 5 3 Cuerpos PML 2 5 4 Paraspeckles 2 5 5 Speckles 2 5 6 Cuerpos de escision 2 5 7 Cuerpos DDX1 3 Funcion 3 1 Compartimentalizacion celular 3 2 Expresion genica 3 3 Procesamiento del pre ARNm 4 Dinamica y regulacion 4 1 Transporte nuclear 4 1 1 Senales de localizacion necesarias para el transporte 4 1 2 Carioferinas 4 1 3 Exportacion nuclear 4 1 4 Importacion nuclear 4 1 5 Regulacion del transporte entre el nucleo y el citosol 4 2 Ensamblaje y desensamblaje 5 Celulas anucleadas y polinucleadas 6 Evolucion 6 1 Teorias endosimbioticas 6 2 Teorias no endosimbioticas 7 Referencias 8 Enlaces externosHistoria Editar La descripcion conocida mas antigua de las celulas y su nucleo por Anton van Leeuwenhoek en 1719 Dibujo de una glandula salival de Chironomus realizado por Walther Flemming en 1882 El nucleo contiene cromosomas politenicos El nucleo fue el primer organulo en ser descubierto Probablemente el dibujo mas antiguo que se conserva de este organulo se remonta a uno de los primeros microscopistas Anton van Leeuwenhoek 1632 1723 Este investigador observo un hueco o lumen el nucleo en eritrocitos de salmon 3 Al contrario que los eritrocitos de mamifero los del resto de vertebrados son nucleados El nucleo tambien fue descrito en 1804 por Franz Bauer y posteriormente con mas detalle por el botanico escoces Robert Brown en una charla dictada ante la Sociedad linneana de Londres en 1831 4 Brown estaba estudiando la estructura microscopica de orquideas cuando observo un area opaca que llamo areola o nucleo en las celulas de la capa externa de la flor si bien no sugirio una funcion potencial para tal estructura 5 En 1838 Matthias Schleiden propuso que el nucleo desempenaba un papel en la generacion de celulas denominandolo por ello citoblasto constructor de celulas Pensaba que habia observado celulas nuevas alrededor de estos citoblastos Franz Meyen fue un fuerte opositor de esta opinion habiendo descrito previamente celulas que se multiplicaban por division y creyendo que muchas celulas carecerian de nucleo La idea de que las celulas se podian generar de novo bien por el citoblasto o bien de otro modo contradecia los trabajos de Robert Remak 1852 y Rudolf Virchow 1855 quienes propagaron decisivamente el nuevo paradigma de que las celulas solo eran generadas por otras celulas Omnis cellula e cellula La funcion del nucleo permanecia sin aclarar 6 Entre 1876 y 1878 Oscar Hertwig publico varios estudios sobre la fecundacion de huevos de erizo de mar mostrando que el nucleo del espermatozoide entraba en el oocito fusionandose con su nucleo Esta fue la primera vez que se sugirio que un individuo se desarrollaba a partir de una sola celula nucleada Esto estaba en contradiccion con la teoria de Ernst Haeckel que enunciaba que se repetia la filogenia completa de una especie durante el desarrollo embrionario incluyendo la generacion de la primera celula nucleada a partir de una monerula una masa desestructurada de moco primordial Urschleim en aleman Por tanto la necesidad del nucleo espermatico para la fecundacion estuvo en discusion por un tiempo No obstante Hertwig confirmo su observacion en otros grupos animales como por ejemplo en anfibios y moluscos Eduard Strasburger obtuvo los mismos resultados en plantas 1884 Esto allano el camino para la asignacion de un papel importante del nucleo en la herencia En 1873 August Weismann postulo la equivalencia de las celulas germinales paternas y maternas en la herencia La funcion del nucleo como portador de informacion genetica se hizo patente solo despues tras el descubrimiento de la mitosis y el redescubrimiento de la herencia mendeliana a principios del siglo XX Esto supuso el desarrollo de la teoria cromosomica de la herencia 6 Estructuras EditarEl nucleo es el organulo de mayor tamano en las celulas animales 7 En las celulas de mamifero el diametro promedio del nucleo es de aproximadamente 6 micrometros mm lo cual ocupa aproximadamente el 10 del total del volumen celular 8 En los vegetales el nucleo generalmente presenta entre 5 a 25 µm y es visible con microscopio optico En los hongos se han observado casos de especies con nucleos muy pequenos de alrededor de 0 5 µm los cuales son visibles solamente con microscopio electronico En las oosferas de Cycas y de coniferas alcanza un tamano de 0 6 mm es decir que resulta visible a simple vista 9 El liquido viscoso de su interior se denomina nucleoplasma y su composicion es similar a la que se encuentra en el citosol del exterior del nucleo 10 A grandes rasgos tiene el aspecto de un organulo denso y esferico Envoltura y poros nucleares Editar Articulos principales Envoltura nucleary Poro nuclear Nucleo celular eucariota En este diagrama se visualiza la doble membrana tachonada de ribosomas de la envoltura nuclear el ADN complejado como cromatina y el nucleolo Dentro del nucleo celular se encuentra un liquido viscoso conocido como nucleoplasma similar al citoplasma que se encuentra fuera del nucleo Seccion transversal de un poro nuclear en la superficie de la envoltura nuclear 1 Otros elementos son 2 el anillo externo 3 rayos 4 cesta y 5 filamentos La envoltura nuclear es a veces llamada membrana nuclear indebidamente porque se compone de entre otras cosas dos membranas una interna y otra externa dispuestas en paralelo una sobre la otra Se encuentra perforada por poros gracias a estos poros nucleares existe un movimiento bidireccional establecido entre el citosol de la celula y el nucleo Evita que las macromoleculas difundan libremente entre el nucleoplasma y el citoplasma 11 La membrana nuclear externa es continua con la membrana del reticulo endoplasmico rugoso RER y esta igualmente tachonada de ribosomas El espacio entre las membranas se conoce como espacio o cisterna perinuclear y es continuo con la luz del RER Los poros nucleares que proporcionan canales acuosos abiertos por los que pueden difundir por transporte pasivo moleculas pequenas que van de 5000 a 44000 Da y solubles en agua tambien prohibe el paso hacia el nucleo a proteinas globulares mayores de 60kDa El tamano de los canales permite que el compartimiento nuclear y el citosol mantengan diferentes conjuntos de proteinas estan formados por subunidades denominadas nucleoporinas participando alrededor de 30 nucleoporinas distintas en la formacion de un solo poro nuclear que a su vez estan agrupadas en sub complejos multiproteicos ubicados dentro de la envoltura nuclear o asociados a su cara externa o interna respecto al nucleoplasma Los poros tienen 125 millones de daltons de peso molecular y se componen de aproximadamente 50 en levaduras a 100 proteinas en vertebrados 7 Los poros tienen un diametro total de 100 nm no obstante el hueco por el que difunden libremente las moleculas es de 9 nm de ancho debido a la presencia de sistemas de regulacion en el centro del poro Este tamano permite el libre paso de pequenas moleculas hidrosolubles mientras que evita que moleculas de mayor tamano entren o salgan de manera inadecuada como acidos nucleicos y proteinas grandes Estas moleculas grandes en lugar de ello deben ser transportadas al nucleo de forma activa El nucleo tipico de una celula de mamifero dispone de entre 3000 y 4000 poros a lo largo de su envoltura 12 cada uno de los cuales contiene una estructura en anillo con simetria octal en la posicion en la que las membranas interna y externa se fusionan 13 Anclada al anillo se encuentra la estructura denominada cesta nuclear que se extiende hacia el nucleoplasma y una serie de extensiones filamentosas que se proyectan en el citoplasma Ambas estructuras median la union a proteinas de transporte nucleares 7 La mayoria de las proteinas subunidades del ribosoma y algunos ARNs se transportan a traves de los complejos de poro en un proceso mediado por una familia de factores de transportes conocidas como carioferinas Entre estas se encuentran las importinas que intervienen en el transporte en direccion al nucleo y las que realizan el transporte en sentido contrario que se conocen como exportinas La mayoria de las carioferinas interactuan directamente con su carga aunque algunas utilizan proteinas adaptadoras 14 Las hormonas esteroideas como el cortisol y la aldosterona asi como otras moleculas pequenas hidrosolubles implicadas en la senalizacion celular pueden difundir a traves de la membrana celular y en el citoplasma donde se unen a proteinas que actuan como receptores nucleares que son conducidas al nucleo Sirven como factores de transcripcion cuando se unen a su ligando En ausencia de ligando muchos de estos receptores funcionan como histona deacetilasas que reprimen la expresion genica del organismo 7 Lamina nuclear Editar Articulo principal Lamina nuclear En las celulas animales existen dos redes de filamentos intermedios que proporcionan soporte mecanico al nucleo la lamina nuclear forma una trama organizada en la cara interna de la envoltura mientras que en la cara externa este soporte es menos organizado Ambas redes de filamentos intermedios tambien sirven de lugar de anclaje para los cromosomas y los poros nucleares 8 La lamina nuclear esta compuesta por proteinas que se denominan laminas o proteinas laminares Como todas las proteinas estas son sintetizadas en el citoplasma y mas tarde se transportan al interior del nucleo donde se ensamblan antes de incorporarse a la red preexistente 15 16 Las laminas tambien se encuentran en el interior del nucleoplasma donde forman otra estructura regular conocida como velo nucleoplasmico 17 que es visible durante la interfase 18 Las estructuras de las laminas que forman el velo se unen a la cromatina y mediante la disrupcion de su estructura inhiben la transcripcion de genes que codifican para proteinas 19 Como los componentes de otros filamentos intermedios los monomeros de lamina contienen un dominio alfa helicoidal utilizado por dos monomeros para enroscarse el uno con el otro formando un dimero con un motivo en helice arrollada Dos de esas estructuras dimetricas se unen posteriormente lado con lado dispuestos de modo antiparalelo para formar un tetramero denominado protofilamento Ocho de esos protofilamentos se disponen lateralmente para formar un filamento Esos filamentos se pueden ensamblar o desensamblar de modo dinamico lo que significa que los cambios en la longitud del filamento dependen de las tasas en competicion de adicion y desplazamiento 8 Las mutaciones en los genes de las laminas conducen a defectos en el ensamblaje de los filamentos conocidas como laminopatias De estas la mas destacable es la familia de enfermedades conocida como progerias que dan la apariencia de un envejecimiento prematuro a quienes la sufren Se desconoce el mecanismo exacto por el que los cambios bioquimicos asociados dan lugar al fenotipo progeroide 20 En caso de que la lamina nuclear desaparezca el nucleo desaparece y en caso de volverse a formar el nucleo volvera a estar esta es una propiedad muy importante especialmente en la mitosis Cromosomas Editar Articulo principal Cromosoma Un nucleo celular de fibroblasto de raton en el que el ADN esta tenido de azul Los diferentes territorios del cromosoma 2 rojo y cromosoma 9 verde estan tenidos mediante hibridacion fluorescente in situ El nucleo celular contiene la mayor parte del material genetico celular en forma de multiples moleculas lineales de ADN conocidas como cromatina y durante la division celular esta aparece en la forma bien definida que se conoce como cromosoma Una pequena fraccion de los genes se situa en otros organulos como las mitocondrias o los cloroplastos de las celulas vegetales Cabe destacar que la composicion quimica de la fibra de cromatina radica en segmentos de ADN asociados a proteinas histonicas y no histonicas quienes se duplican en la fase S de la interfase Las proteinas histonicas son H1 H2A H2B H3 y H4 dos H2A se ligan con dos H2B por medio de la proteina no histonica nucleoplasmina mientras que dos H3 y dos H4 se unen con ayuda de la proteina N1 conformando asi un octamero el cual es rodeado por una dos vueltas y media de ADN para consolidar nucleosoma Este ultimo al estar sujetado por la H1 pasa a llamarse cromatosoma y ante la proximidad de la fase M estas H1 entran en contacto directo para consolidar un solenoide de 30 nm de diametro Existen dos tipos de cromatina la eucromatina es la forma de ADN menos compacta y contiene genes que son frecuentemente expresados por la celula 21 El otro tipo conocido como heterocromatina es la forma mas compacta y contiene ADN que se transcribe de forma infrecuente Esta estructura se clasifica a su vez en heterocromatina facultativa que consiste en genes que estan organizados como heterocromatina solo en ciertos tipos celulares o en ciertos estadios del desarrollo y heterocromatina constitutiva que consiste en componentes estructurales del cromosoma como los telomeros y los centromeros 22 Durante la interfase la cromatina se organiza en territorios individuales discretos los territorios cromosomicos 23 24 Los genes activos que se encuentran generalmente en la region eucromatica del cromosoma tienden a localizarse en las fronteras de los territorios cromosomicos 25 Se han asociado anticuerpos a ciertos tipos de organizacion cromatinica en particular los nucleosomas con varias enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistemico 26 Estos son conocidos como anticuerpos antinucleares ANA y tambien se han observado en concierto con la esclerosis multiple en el contexto de una disfuncion inmune generalizada 27 Como el caso antes mencionado de la progeria el papel que desempenan los anticuerpos en la induccion de los sintomas de la enfermedad autoinmune no esta todavia aclarado Nucleolo Editar Articulo principal Nucleolo micrografia electronica de un nucleo celular mostrando su nucleolo tenido en un tono mas oscuro electron denso El nucleolo es una estructura discreta que se tine densamente y se encuentra en el nucleo No esta rodeado por una membrana por lo que en ocasiones se dice que es un suborganulo Se forma alrededor de repeticiones en tandem de ADNr que es el ADN que codifica el ARN ribosomico ARNr Estas regiones se llaman organizadores nucleolares El principal papel del nucleolo es sintetizar el ARNr y ensamblar los ribosomas La cohesion estructural del nucleolo depende de su actividad puesto que el ensamblaje ribosomico en el nucleolo resulta en una asociacion transitoria de los componentes nucleolares facilitando el posterior ensamblaje de otros ribosomas Este modelo esta apoyado por la observacion de que la inactivacion del ARNr da como resultado en la mezcla de las estructuras nucleolares 28 El primer paso del ensamblaje ribosomico es la transcripcion del ADNr por la ARN polimerasa I formando un largo pre ARNr precursor Este es escindido en las subunidades 5 8S 18S y 28S ARNr 29 La transcripcion procesamiento post transcripcional y ensamblaje del ARNr tiene lugar en el nucleolo ayudado por moleculas de ARN pequeno nucleolar algunas de las cuales se derivan de intrones ayustados de ARN mensajero relacionados con la funcion ribosomal Estas subunidades ribosomales ensambladas son las estructuras mas grandes que pasan a traves de los poros nucleares 7 Cuando se observa bajo el microscopio electronico se puede ver que el nucleolo se compone de tres regiones distinguibles los centros fibrilares FCs rodeados por el componente fibrilar denso DFC que a su vez esta bordeado por el componente granular GC La transcripcion del ADNr tiene lugar tanto en el FC como en la zona de transicion FC DFC y por ello cuando la transcripcion del ADNr aumenta se observan mas FC s La mayor parte de la escision y modificacion de los ARNr tiene lugar en el DFC mientras que los ultimos pasos que implican el ensamblaje de proteinas en las subunidades ribosomicas tienen lugar en el GC 29 Otros cuerpos subnucleares Editar Tamano de la estructura subnuclear Nombre de la estructura Diametro de la estructuraCuerpos de Cajal 0 2 2 0 µm 30 PIKA 5 µm 31 Cuerpos PML 0 2 1 0 µm 32 Paraspeckles 0 2 1 0 µm 33 Speckles 20 25 nm 31 Ademas del nucleolo el nucleo contiene una cierta cantidad de cuerpos delimitados no membranosos Entre estos se encuentran los cuerpos de Cajal cuerpos enrollados los llamados Geminis de los cuerpos enrollados Gemini of coiled bodies en ingles la denominada Asociacion Cariosomica Polimorfica Interfasica PIKA por sus siglas en ingles de Polymorphic Interphase Karyosomal Association los Cuerpos de la Leucemia Promielocitica PMLs por sus siglas en ingles de promyelocytic leukaemia los paraspeckles y los specles de ayuste o motas de empalme splicing speckles en ingles Aunque se sabe poco sobre el numero de estos dominios subnucleares son significativos en cuanto que muestran que el nucleoplasma no es una mezcla uniforme sino que mas bien contiene subdominios funcionales organizados 32 Otras estructuras subnucleares aparecen como parte de procesos patologicos Por ejemplo se ha visto la presencia de pequenos bastones intranucleares en algunos casos de miopatia nemalinica Esta enfermedad se produce tipicamente por mutaciones en el gen de la actina y los bastones en si mismos estan constituidos por la actina producida a partir de tales genes mutantes asi como otras proteinas del citoesqueleto 34 Cuerpos de Cajal y GEMs Editar El nucleo tipico posee de 1 a 10 estructuras compactas denominadas Cuerpos de Cajal o cuerpos enrollados CBs por sus siglas en ingles de Coiled Bodies cuyo diametro mide entre 0 2 µm y 2 0 µm dependiendo del tipo celular y especie 30 Cuando se observan bajo el microscopio electronico se asemejan a ovillos de hilos enmaranados 31 y son focos densos de distribucion de la proteina coilina 35 Los CBs estan implicados en varios tipos distintos de funciones relacionadas con el procesamiento de ARN especificamente en la maduracion del ARN nucleolar pequeno snoRNA y el ARN nuclear pequeno snRNA y modificacion del ARNm de histonas 30 Semejantes a los cuerpos de Cajal se encuentran los Geminis de cuerpos enrollados o GEMs por sus siglas en ingles de Gemini of Coiled Bodies cuyo nombre se deriva de la constelacion de Geminis por su relacion casi como de gemelos con los Cuerpos de Cajal Los GEMs son similares en forma y tamano a estos ultimos y de hecho son virtualmente indistinguibles al microscopio 35 A diferencia de los cuerpos de Cajal no contienen snRNPs pero contienen una proteina que se denomina motoneurona superviviente SMN por sus siglas en ingles de survivor of motor neurons cuya funcion se relaciona con la biogenesis del snRNP Se cree que los GEMs ayudan a los CBs en la biogenesis del snRNP 36 aunque tambien se ha sugerido a partir de evidencias de microscopia que los CBs y los GEMs son diferentes manifestaciones de la misma estructura 35 Dominios PIKA y PTF Editar Los dominios PIKA o Asociaciones Cariosomicas Polimorficas de Interfase fueron descritos por primera vez en estudios de microscopia en 1991 Su funcion era y permanece poco clara aunque no se piensa que esten asociados con la replicacion activa de ADN transcripcion o procesamiento de ARN 37 Se ha visto que frecuentemente se asocian con dominios discretos definidos por localizaciones densas del factor de transcripcion PTF que promueve la transcripcion del ARNnp 38 Cuerpos PML Editar Los cuerpos PML o de la proteina de la leucemia promielocitica PML por sus siglas en ingles de Promyelocytic leukaemia son cuerpos esfericos que se encuentran dispersos en el nucleoplasma y que miden alrededor de 0 2 1 0 µm Se conocen por otros nombres como dominio nuclear 10 ND10 cuerpos de Kremer y dominios oncogenicos PML A menudo se ven en el nucleo asociados con los cuerpos de Cajal Se ha sugerido que desempenan un papel en la regulacion de la transcripcion Se los suele identificar en celulas tumorales como en casos de Leucemia promielocitica aguda por lo que tambien actuan como marcadores tumorales 32 Paraspeckles Editar Descubiertos en 2002 los paraspeckles son compartimentos de forma irregular del espacio intercromatinico del nucleo 39 Fueron documentados por primera vez en celulas HeLa donde por lo general se encuentran entre 10 30 por nucleo 40 actualmente se sabe que los paraspeckles tambien existen en todas las celulas primarias humanas los linajes de celulas transformadas y las secciones de tejidos 41 Su nombre se deriva de su distribucion en el nucleo El prefijo para es una apocope de paralelo y speckles mancha o mota en ingles se refiere a su proximidad a los splicing speckles o motas de ayuste 40 Los paraspeckles son estructuras dinamicas que se alteran en respuesta a cambios en la actividad celular metabolica Son dependientes de la transcripcion 39 y en ausencia de transcripcion de la ARN Pol II los paraspeckles desaparecen y todas las proteinas asociadas que lo componen PSP1 p54nrb PSP2 CFI m 68 y PSF forman un tapon perinucleolar en forma de cuarto creciente en el nucleolo Este fenomeno se manifiesta durante el ciclo celular en el que estan presentes en interfase y durante toda la mitosis excepto en telofase Durante la telofase cuando los dos nucleos hijos se forman no hay transcripcion por parte de la ARN polimerasa II de modo que los componentes proteicos forman en su lugar un tapon perinucleolar 41 Speckles Editar En ocasiones denominados agrupaciones de granulos intercromatinicos o compartimentos de factores de ayuste los speckles manchas o motas son ricos en ARNnps procedentes del ayuste y otras proteinas del mismo proceso que se necesitan en el procesamiento del pre ARNm 42 Debido a los requerimientos variables de la celula la composicion y localizacion de estos cuerpos cambia de acuerdo a la transcripcion de ARNm y a la regulacion via fosforilacion de proteinas especificas 43 Cuerpos de escision Editar Llamados Cleavage bodies en ingles se suelen encontrar asociados a los cuerpos de Cajal con un diametro de 0 2 a 1 0 mm y en numero de 1 10 por nucleo A diferencia de otros cuerpos nucleares aparecen solamente durante determinados periodos del ciclo celular Algunos de estos contienen el complejo CPSF 100 por sus siglas en ingles de cleavage and polyadenylation specificity factor factor de especificidad para el corte y la poliadenilacion y se pueden observar predominantemente durante las fases S y G mientras que los que contienen el factor de poliadenilacion CstF 64 containing se observan principalmente en la fase S Estan asociados con el cluster de genes de la histona 44 Cuerpos DDX1 Editar Los cuerpos DDX1 son agregados de la proteina DDX1 perteneciente a la familia de helicasas de ARN que contienen el motivo DEAD box se encuentran en un numero que varia de dos a cuatro Puesto que parece que estos cuerpos son reclutados en lugares en los que se ha producido dano en el ADN que esta hibridando con ADN parece que estos cuerpos desempenan un papel en la reparacion de zonas con rupturas de doble cadena facilitando la reparacion guiada por patron de regiones del genoma transcripcionalmente activas 44 Funcion EditarLa principal funcion del nucleo celular es controlar la expresion genetica y mediar en la replicacion del ADN durante el ciclo celular El nucleo proporciona un emplazamiento para la transcripcion en el citoplasma permitiendo niveles de regulacion que no estan disponibles en procariotas Tiene diferentes funciones En el nucleo se guardan los genes en forma de cromosomas durante la mitosis o cromatina durante la interfase Organiza los genes en cromosomas lo que permite la division celular Transporta los factores de regulacion a traves de los poros nucleares Produce acido ribonucleico mensajero ARNm que codifica proteinas Produce pre ribosomas ARNr en el nucleolo Compartimentalizacion celular Editar La envoltura nuclear permite al nucleo controlar su contenido y separarlo del resto del citoplasma cuando sea necesario Esto es importante para controlar procesos en cualquiera de los lados de la membrana nuclear En algunos casos cuando se precisa restringir un proceso citoplasmatico un participante clave se retira al nucleo donde interactua con factores de transcripcion para reprimir la produccion de ciertas enzimas de la ruta Este mecanismo regulador tiene lugar en el caso de la glucolisis una ruta celular en la que se utiliza la glucosa para producir energia La hexoquinasa es la enzima responsable del primer paso de la glucolisis produciendo glucosa 6 fosfato a partir de la glucosa A altas concentraciones de fructosa 6 fosfato una molecula que se forma posteriormente a partir de la glucosa 6 fosfato una proteina reguladora retira la hexoquinasa al nucleo 45 donde forma un complejo con otras proteinas nucleares que reprime la transcripcion de los genes implicados en la glucolisis 46 Para controlar que genes se deben transcribir la celula impide el acceso fisico de algunos factores de transcripcion responsables de regular la expresion genica hasta que son activados por otras rutas de senalizacion Esto impide que se den incluso pequenos niveles de expresion genica inadecuada Por ejemplo en el caso de los genes controlados por NF kB que estan implicados en la mayor parte de las respuestas inflamatorias la transcripcion se induce en respuesta a una cascada de senalizacion celular como la que se inicia con la molecula senalizadora TNF a uniendose a un receptor de la membrana celular lo que produce el reclutamiento de proteinas senalizadoras y finalmente la activacion del factor de transcripcion NF kB Una senal de localizacion nuclear que posee la proteina NF kB le permite ser transportada a traves del poro nuclear al nucleo donde estimula la transcripcion de los genes diana 8 La compartimentalizacion permite a la celula impedir la traduccion de ARNm no ayustado 47 El ARNm contiene intrones que se deben retirar antes de ser traducidos para producir proteinas funcionales El ayuste se efectua en el interior del nucleo antes de que el ARNm pueda acceder a los ribosomas para su traduccion Sin el nucleo los ribosomas traducirian ARNm recien transcrito y sin procesar lo que produciria proteinas mal plegadas y deformadas Expresion genica Editar Articulo principal Expresion genica Micrografia de una transcripcion genetica en curso de acido ribonucleico ribosomal que ilustra el crecimiento de los transcritos primarios Beginn indica el extremo 3 del ADN donde comienza la sintesis de nuevo ARN Ende indica el extremo 5 donde los transcritos primarios estan practicamente completos La expresion genica implica en primer lugar la transcripcion en la que el ADN se utiliza como molde para producir ARN En el caso de los genes que codifican proteinas el ARN generado por este proceso es el ARN mensajero ARNm que posteriormente precisa ser traducido por los ribosomas para formar una proteina Puesto que los ribosomas se localizan fuera del nucleo el ARNm sintetizado debe ser exportado 48 Puesto que el nucleo es el lugar donde se da la transcripcion esta dotado de un conjunto de proteinas que o bien estan implicadas directamente en este proceso o en su regulacion Entre estas encontramos las helicasas que desenrollan la molecula de ADN de doble cadena para facilitar el acceso de la maquinaria de sintesis la ARN polimerasa que sintetiza el ARN a partir del molde de ADN la topoisomerasa que varia la cantidad de superenrollamiento del ADN asi como una amplia variedad de factores de transcripcion que regulan la expresion genica 49 Procesamiento del pre ARNm Editar Las moleculas de ARNm recien sintetizadas se conocen como transcritos primarios o pre ARNm Posteriormente se deben someter a modificacion post transcripcional en el nucleo antes de ser exportados al citoplasma El ARNm que aparece en el nucleo sin estas modificaciones acaba degradado en lugar de utilizarse para la traduccion en los ribosomas Las tres modificaciones principales son La del extremo 5 5 caping la poliadenilacion del extremo 3 y el ayuste de ARN Mientras permanece en el nucleo el pre ARNm se asocia con varias proteinas en complejos conocidos como ribonucleoproteinas heterogeneas nucleares o hnRNPs La adicion de las modificaciones del extremo 5 tiene lugar en el momento de la transcripcion y es el primer paso en las modificaciones postranscripcionales La cola de poliadenina 3 solo se anade una vez que la transcripcion esta completa El ayuste splicing o corte y empalme de ARN llevado a cabo por un complejo denominado espliceosoma es el proceso por el que los intrones se retiran del pre ARNm permaneciendo unicamente los exones conectados para formar una sola molecula continua Este proceso normalmente finaliza tras los dos anteriores pero puede comenzar antes de que la sintesis este completa en transcritos con muchos exones 7 Muchos pre ARNm s incluyendo los que codifican anticuerpos se pueden cortar y empalmar de multiples formas para producir diferentes ARNm maduros que por ello codifican diferentes secuencias de proteinas Este proceso se conoce como ayuste alternativo y permite la produccion de una gran variedad de proteinas a partir de una cantidad limitada de ADN Dinamica y regulacion EditarTransporte nuclear Editar Las macromoleculas como el ARN y las proteinas son transportadas activamente a traves de la membrana nuclear en un proceso conocido como ciclo de transporte nuclear Ran GTP El transporte de moleculas hacia el exterior e interior del nucleo puede llevarse a cabo gracias a que en todas las celulas eucariotas la envoltura nuclear esta perforada por poros nucleares constituidos por grandes complejos multiproteicos La entrada y salida de grandes moleculas del nucleo esta estrictamente controlada por los complejos de poros nucleares Aunque las pequenas moleculas pueden entrar en el nucleo sin regulacion 50 las macromoleculas como el ARN y las proteinas requieren asociarse a carioferinas llamadas importinas para entrar en el nucleo y exportinas para salir Las proteinas cargadas que deben ser translocadas desde el citoplasma al nucleo contienen cortas secuencias de aminoacidos conocidas como senales de localizacion nuclear que estan unidas a las importinas mientras que las transportadas desde el nucleo al citoplasma poseen senales de exportacion nuclear unidas a las exportinas La capacidad de las importinas y las exportinas para transportar su carga esta regulada por GTPasas enzimas que hidrolizan GTP liberando energia La GTPasa clave en el transporte nuclear es Ran que puede unir o bien GTP o bien GDP guanosina difosfato dependiendo de si esta localizada en el nucleo o en el citoplasma Mientras que las importinas dependen de Ran GTP para disociarse de su carga las exportinas necesitan Ran GTP para unirse a su carga 14 Senales de localizacion necesarias para el transporte Editar Las senales de localizacion nuclear hacen que el flujo de proteinas del citosol al nucleo sea selectivo Estas senales unicamente estan presentes en las proteinas nucleares consisten en una secuencia corta que va entre 4 y 8 aminoacidos Esta senal cuando hay importacion nuclear se denomina senal de localizacion nuclear NLS y cuando hay exportacion nuclear se denomina senal de exportacion nuclear NES Existen dos tipos de NLS las monopartitas y las bipartitas Las NLS monopartitas estan formadas por un solo grupo de residuos basicos y las NLS bipartitas estan formadas por dos grupos de residuos de lisinas y argininas Este tipo de senales son reconocidas especificamente por la Importina a y las proteinas que las contienen son transportadas al nucleo por el heterodimero Importina a Importina b1 Por otro lado las NES son secuencias cortas de aminoacidos hidrofobicos principalmente leucinas A estas senales de localizacion nuclear que se localizan en los poros nucleares se unen una o mas nucleoporinas que son proteinas citosolicas que contienen la N acetilglucosamina un azucar simple que ayuda a su identificacion mediante el uso de lectinas y anticuerpos especificos Las nucleoporinas colaboran dirigiendo a la proteina nuclear hacia el centro del complejo de poro donde se une a las fibrillas que estan extendidas hacia el citosol y que se proyectan a partir del anillo del complejo Estas fibrillas guian a las proteinas nucleares hacia el centro del complejo de poro donde es transportada activamente hacia el interior nuclear mediante un proceso que requiere la hidrolisis de GTP Carioferinas Editar Son proteinas mediadoras del transporte a traves del complejo del poro nuclear Su clasificacion depende de la direccion del transporte para el que fueron inicialmente descritas se les ha clasificado como importinas y exportinas Las importinas en su mayoria pertenecen a la superfamilia de las importinas b y se encargan de regular el transporte de la mayor parte de las proteinas y de diferentes especies de ARN excepto ARNm Exportacion nuclear Editar Sucede en condiciones de alta concentracion de Ran GTP reconoce una proteina que contiene una NES senal de exportacion nuclear junto a una molecula de Ran GTP El complejo es entonces capaz de interaccionar con el complejo del poro nuclear y atravesarlo hasta el citoplasma Una vez alli otras proteinas Ran promueven la actividad GTPasa de Ran que hidroliza el GTP y pasa a convertirse en Ran GDP La hidrolisis produce un cambio conformacional en Ran produciendose el desensamblaje de la exportina carga quedando la carga libre en el citoplasma Las moleculas de Ran GDP y exportina se reciclan para un nuevo ciclo de transporte Las proteinas especializadas de exportacion sirven para la traslocacion de ARNm maduro y ARNt al citoplasma despues de que la modificacion postranscripcional se completa Este mecanismo de control de calidad es importante debido al papel central de esas moleculas en la traduccion de proteinas La expresion inadecuada de una proteina debido a una escision de exones incompleta o la incorporacion impropia de aminoacidos podria tener consecuencias negativas para la celula Por ello el ARN no modificado por completo que alcanza el citoplasma es degradado en lugar de ser utilizado en la traduccion 7 Importacion nuclear Editar La importacion nuclear depende de que la importina se una a su carga en el citoplasma y lo trasporte a traves del poro nuclear al nucleo Las importinas interaccionan en el citoplasma en condiciones de baja concentracion de RanGTP con la proteina con una NLS senal de localizacion nuclear y entra al interior del nucleo mediante asociacion con proteinas del complejo del poro nuclear Una vez en el nucleoplasma la presencia de altos niveles de RanGTP causa la destruccion del complejo importina carga liberandose la carga en el interior del nucleo La Importina a es transportada de nuevo al citoplasma mediante su interaccion reiniciandose de nuevo el proceso Regulacion del transporte entre el nucleo y el citosol Editar El transporte entre el citosol y el nucleo puede regularse inactivando la senal de localizacion nuclear de las proteinas nucleares por fosforilacion o cuando dichas proteinas se unan a proteinas citosolicas inhibidoras que las retienen en el citosol mediante interacciones con el citoesqueleto o con organelos especificos o enmascaran sus senales de localizacion nuclear Sin embargo cuando la celula recibe el estimulo necesario la proteina nuclear es liberada y es transportada hacia el nucleo De una forma similar puede estar controlada la exportacion de ARN desde el nucleo Como en la importacion activa hacia el nucleo la exportacion requiere una senal Es probable que las senales de exportacion nuclear se localicen en las subunidades proteicas de dichos complejos y que se activen despues de ensamblarse correctamente con los componentes del ARN Por todo esto puede concluirse que el mecanismo de transporte de macromoleculas a traves del poro nuclear es muy distinto al mecanismo que ocurre a traves de las membranas de otros organelos pues el transporte nuclear no ocurre por un transportador proteico que atraviesa una o mas bicapas lipidicas sino mediante un poro con un canal acuoso regulado Tambien mientras que las proteinas nucleares son transportadas a traves de los poros manteniendo su conformacion completamente plegada en el transporte a otros organelos las proteinas tienen que desplegarse Por ultimo las senales de localizacion nuclear no se eliminan despues del transporte hacia el nucleo pues las proteinas nucleares han de ser importadas al nucleo varias veces despues de cada division celular Pero cuando una proteina ha sido importada a cualquier otro organelo membranoso el peptido senal es a menudo eliminado despues de la translocacion proteica Ensamblaje y desensamblaje Editar Imagen de un neumocito de triton tenido con colorantes fluorescentes durante la metafase El huso mitotico puede verse tenido en verde claro los cromosomas de azul y la membrana celular de rojo Todos los cromosomas excepto uno se encuentran en la placa metafasica Durante su periodo de vida un nucleo puede desensamblarse o bien en el transcurso de la division celular o como consecuencia de la apoptosis una forma regulada de muerte celular Durante estos acontecimientos los componentes estructurales del nucleo la envoltura y la lamina son sistematicamente degradados Durante el ciclo celular la celula se divide para formar dos celulas Para que este proceso sea posible cada una de las nuevas celulas hija debe adquirir un juego completo de genes un proceso que requiere la replicacion de los cromosomas asi como la segregacion en juegos separados Esto se produce cuando los cromosomas ya replicados las cromatides hijas se unen a los microtubulos los cuales a su vez se unen a diferentes centrosomas Las cromatides hija pueden ser fraccionadas hacia localizaciones separadas en la celula No obstante en muchas celulas el centrosoma se localiza en el citoplasma fuera del nucleo por lo que los microtubulos serian incapaces de unirse a las cromatides en presencia de la envoltura nuclear 51 Por tanto en los estadios tempranos del ciclo celular comenzando en profase y hasta casi la prometafase se desmantela la membrana nuclear 17 De forma similar durante el mismo periodo se desensambla la lamina nuclear un proceso que esta regulado por la fosforilacion de las laminas 52 Hacia el final del ciclo celular se reforma la membrana nuclear y en torno al mismo tiempo la lamina nuclear se reensambla desfosforilando las proteinas laminares 52 La apoptosis es un proceso controlado en el que los componentes estructurales de la celula son destruidos lo que produce la muerte de la celula Los cambios asociados con la apoptosis afectan directamente al nucleo y a sus contenidos por ejemplo en la condensacion de la cromatina y la desintegracion de la envoltura nuclear y la lamina La destruccion de las redes de lamina esta controlada por proteasas apoptoticas especializadas denominadas caspasas que desintegran la lamina nuclear y de ese modo degradan la integridad estructural del nucleo La desintegracion de la lamina nuclear se utiliza en ocasiones en los laboratorios como indicador de la actividad de la caspasa en ensayos de actividad apoptotica temprana 17 Las celulas que expresan laminas resistentes a las caspasas son deficientes en los cambios nucleares relacionados con la apoptosis lo que sugiere que las laminas desempenan un papel importante en el inicio de los eventos que conducen a la degradacion apoptotica del nucleo 17 La inhibicion del propio ensamblaje de la lamina nuclear es por si misma un inductor de la apoptosis 53 La envoltura nuclear actua como una barrera que evita que virus de ADN o ARN penetren en el nucleo Algunos virus precisan acceder a proteinas dentro del nucleo para replicarse o ensamblarse Los virus de ADN como el herpesvirus se replican y ensamblan en el nucleo celular y salen brotando a traves de la membrana nuclear interna Este proceso se acompana del desensamblaje de la lamina nuclear en la cara nuclear de la membrana interna 17 Celulas anucleadas y polinucleadas Editar Los eritrocitos humanos al igual que los de otros mamiferos carecen de nucleo Esto tiene lugar como una parte normal del desarrollo de este tipo de celula Aunque la mayor parte de las celulas tienen un unico nucleo algunos tipos celulares carecen de el en tanto que otros poseen multiples nucleos Esto puede ser un proceso normal como es en el caso de la maduracion de los eritrocitos o bien el resultado de una division celular defectuosa Las celulas anucleadas carecen de nucleo y por lo mismo son incapaces de dividirse para producir celulas hijas El caso mejor conocido de celula anucleada es el eritrocito de mamifero que tambien carece de otros organulos como mitocondrias y sirven en principio como vehiculos de transporte de oxigeno desde los pulmones a los tejidos Los eritrocitos maduran gracias a la eritropoyesis en la medula osea donde pierden su nucleo organulos y ribosomas El nucleo es expulsado durante el proceso de diferenciacion de eritroblasto a reticulocito el cual es el precursor inmediato del eritrocito maduro 54 mutagenos puede inducir la liberacion de algunos eritrocitos inmaduros micronucleados al torrente sanguineo 55 56 Tambien pueden aparecer celulas anucleadas a partir de una division celular defectuosa en la que una celula hija carece de nucleo mientras que la otra posee dos Las celulas polinucleadas contienen multiples nucleos La mayor parte de los protozoos de la clase Acantharea 57 y algunos hongos que forman micorrizas 58 tienen celulas polinucleadas de forma natural Otros ejemplos serian los parasitos intestinales del genero Giardia que posee dos nucleos en cada celula 59 En los seres humanos el musculo esqueletico posee celulas llamadas miocitos que se convierten en polinucleadas durante su desarrollo La disposicion resultante de los nucleos en la region periferica de la celula permite un espacio intracelular maximo para las miofibrillas 7 Las celulas multinucleadas tambien pueden ser anormales en humanos Por ejemplo las que surgen de la fusion de monocitos y macrofagos conocidas como celulas multinucleadas gigantes pueden ser observadas en ocasiones acompanando a la inflamacion 60 y tambien estan implicadas en la formacion de tumores 61 Evolucion EditarAl ser la mejor caracteristica que define la celula eucariota el origen evolutivo del nucleo ha sido objeto de mucha especulacion Entre las teorias propuestas se pueden considerar cuatro como las principales aunque ninguna de ellas ha encontrado un amplio apoyo 62 Teorias endosimbioticas Editar La teoria conocida como modelo sintrofico propone que una relacion simbiotica entre arqueas y bacterias creo la primera celula eucariota nucleada Se establece la hipotesis de que la simbiosis tuvo lugar cuando una arquea antigua similar a los actuales metanogenos fueron invadidos y parasitados por bacterias similares a las actuales myxobacteria formando eventualmente el nucleo primitivo Esta teoria es analoga a teoria aceptada del origen de las mitocondrias y cloroplastos eucariotas de los que se piensa que se han desarrollado por una relacion endosimbionte similar entre protoeucariotas y bacterias aerobias 63 El origen arqueano del nucleo esta apoyado por la circunstancia de que tanto arqueas como eucariotas tienen genes similares en ciertas proteinas incluyendo las histonas Al observar que las myxobacterias son moviles pueden formar complejos multicelulares y poseen proteinas G similares a las de eucariotas tambien se puede aceptar un origen bacteriano de la celula eucariota 64 Una propuesta similar establece que una celula similar a la eucariota el cronocito aparecio en primer lugar y posteriormente fagocito arqueas y bacterias para dar lugar al nucleo y a la celula eucariota 65 Un modelo mas controvertido conocido como eucariogenesis viral afirma que muchos rasgos de la celula eucariota como la presencia de un nucleo que se continua con la membrana surgieron por la infeccion de un antepasado procariota por un gran virus de ADN posiblemente de un Virus nucleocitoplasmaticos de ADN de gran tamano Esto esta sugerido sobre la base de similitudes entre eucariotas y virus como las hebras lineales de ADN el procesamiento caping del extremo 5 del ARNm y la fuerte union a proteinas del ADN haciendo a las histonas analogas de la envoltura virica Una version de esta propuesta sugiere que el nucleo evoluciono concertadamente con la fagocitosis para dar lugar a un depredador celular primitivo 66 Otra variante propone que los eucariotas se originaron de arqueas primitivas infectadas por poxvirus basandose en la similitud de las modernas ADN polimerasas entre estos y los eucariotas 67 68 Se ha sugerido que la cuestion no resuelta de la evolucion de la sexualidad pudo estar relacionada con la hipotesis de la eucariogenesis viral 69 Teorias no endosimbioticas Editar Este modelo propone que las celulas protoeucariotas evolucionaron a partir de bacterias sin que se diera un estadio simbionte Este modelo se basa en la existencia de una bacteria moderna perteneciente al filo de las planctomycetes que poseen una estructura nuclear con poros primitivos y otras estructuras compartimentalizadas por membrana 70 Finalmente una propuesta muy reciente sugiere que las variantes tradicionales de las teorias endosimbiontes son insuficientes para explicar el origen del nucleo eucariota Este modelo denominado la hipotesis de la exomembrana sugiere que el nucleo se origino en lugar de ello a partir de una celula ancestral original que desarrollo una segunda membrana celular exterior La membrana interior que encerraba la celula original se convirtio entonces en la membrana nuclear evolucionando para desarrollar estructuras de poro cada vez mas elaboradas para el paso de componentes celulares sintetizados internamente como las subunidades ribosomicas 71 Referencias Editar Cediel Juan Fernando Cardenas Maria Helena Garcia Ananias 2009 Manual de histologia Tejidos fundamentales Universidad del Rosario ISBN 9789588378893 Consultado el 19 de febrero de 2018 LoPEZ MARIA BELEN YELAMOS FERNANDEZ MARIA INMACULADA FERNANDEZ 2016 Biologia 2º Bachillerato Ediciones Paraninfo S A ISBN 9788428337878 Consultado el 19 de febrero de 2018 Leeuwenhoek A van Opera Omnia seu Arcana Naturae ope exactissimorum Microscopiorum detecta experimentis variis comprobata Epistolis ad varios illustres viros J Arnold et Delphis A Beman Lugdinum Batavorum 1719 1730 Citado por Dieter Gerlach Geschichte der Mikroskopie Verlag Harry Deutsch Frankfurt am Main Germany 2009 ISBN 978 3 8171 1781 9 Harris H 1999 The Birth of the Cell New Haven Yale University Press Brown 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