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Actina

Agosto 03, 2021

La actina es una familia de proteínas globulares que forman los microfilamentos, uno de los tres componentes fundamentales del citoesqueleto de las células de los organismos eucariotas (también denominados eucariontes). Puede encontrarse como monómero en forma libre, denominada actina G, o como parte de polímeros lineales denominados microfilamentos o actina F, que son esenciales para funciones celulares tan importantes como la movilidad y la contracción de la célula durante la división celular.

Actina

Actina G (código PDB 1j6z ). Se representan en el centro activo las moléculas de ADP y el catión divalente.[1]​
Identificadores
Símbolo Actin
Pfam PF00022
InterPro IPR004000
PROSITE PDOC00340
SCOP 2btf
[editar datos en Wikidata]
Actina en adhesiones focales nacientes de lamelipodios.

De la importancia capital de la actina da cuenta el hecho de que en el contenido proteico de una célula supone siempre un elevado porcentaje y que su secuencia está muy conservada, es decir, que ha cambiado muy poco a lo largo de la evolución.[2]​[3]​ Por ambas razones se puede decir que su estructura ha sido optimizada. Sobre esta se pueden destacar dos rasgos peculiares: es una enzima que hidroliza ATP, la «moneda universal de la energía» de los procesos biológicos, haciéndolo muy lentamente. Pero al mismo tiempo necesita de esa molécula para mantener su integridad estructural. Adquiere su forma eficaz en un proceso de plegamiento casi dedicado. Además es la que establece más interacciones con otras proteínas de cuantas se conocen, lo que le permite desempeñar las más variadas funciones que alcanzan a casi todos los aspectos de la vida celular. La miosina es un ejemplo de proteína que une actina. Otro ejemplo es la vilina, que puede entrelazar la actina en haces o bien cortar los filamentos de actina, dependiendo de la concentración de catión calcio en su entorno.[4]​

Formando microfilamentos en un proceso dinámico proporciona un andamiaje que dota a la célula de una forma con posibilidad de remodelarse rápidamente en respuesta a su entorno o a señales del organismo, por ejemplo, aumentando la superficie celular para la absorción o proporcionando soporte a la adhesión de las células para formar tejidos. Sobre este andamiaje se pueden anclar otras enzimas, orgánulos como el cilio, dirigir la deformación de la membrana celular externa que permite la ingestión celular o la citocinesis. También puede producir movimiento, bien por ella misma o ayudada de motores moleculares. De ese modo contribuye a procesos como el transporte intracelular de vesículas y orgánulos y la contracción muscular, o la migración celular, importante en el desarrollo embrionario, reparación de heridas o invasividad del cáncer. El origen evolutivo de esta proteína se puede rastrear en las células procariotas, donde existen equivalentes. Por último es importante en el control de la expresión génica.

Un buen número de enfermedades tienen como base alteraciones genéticas en alelos de los genes que gobiernan la producción de la actina o de sus proteínas asociadas, siendo también esencial en el proceso de infección de algunos microorganismos patógenos. Las mutaciones en los distintos genes de actina presentes en humanos ocasionan miopatías, variaciones en el tamaño y la función cardíaca y sordera. Los componentes del citoesqueleto también tienen relación con la patogenicidad de bacterias intracelulares y virus, especialmente en procesos relacionados con la evasión de la respuesta del sistema inmune.[5]​

Historia

 
El premio Nobel Szent-Györgyi, codescubridor con Brúnó Straub de la actina.

La actina fue observada experimentalmente por primera vez en 1887 por W.D. Halliburton, quien extrajo una proteína muscular que coagulaba preparaciones de miosina, denominándolo «fermento de la miosina».[6]​ No obstante, Halliburton fue incapaz de efectuar la caracterización de sus observaciones, y por ello el descubrimiento se atribuye a Brúnó F. Straub, entonces un joven bioquímico que trabajaba en el laboratorio de Albert Szent-Györgyi en el Instituto de química médica de la Universidad de Szeged, en Hungría.

 
Actina F; representación de la superficie de una repetición de 13 subunidades basada en el modelo de Ken Holmes del filamento de actina.[7]​

En 1942, Straub desarrolló una nueva técnica para la extracción de proteínas musculares que le permitía aislar cantidades sustanciales de actina relativamente pura. Este método es el mismo que esencialmente se utiliza en los laboratorios actualmente. Szent-Györgyi había descrito previamente una forma más viscosa de miosina, producida por extracciones lentas en músculo, como «miosina activada» y puesto que la proteína de Straub producía el efecto activador, la denominó actina. La viscosidad disminuía si se añadía ATP a la mezcla de ambas proteínas, conocida como actomiosina. El trabajo de ambos no pudo ser publicado en los países occidentales debido al ambiente bélico de la Segunda Guerra Mundial, saliendo a la luz en 1945 cuando fue publicado como suplemento de Acta Physiologica Scandinavica.[8]​ Straub continuó trabajando en la actina hasta 1950, publicando que podía unirse al ATP y que, durante la polimerización de la proteína para formar microfilamentos, se hidrolizaba a ADP + Pi, el cual permanecía unido al microfilamento. Straub sugirió que esta reacción desempeñaba un papel en la contracción muscular, pero esto solo es cierto en el caso del músculo liso y no fue verificado experimentalmente hasta 2001.[9]​[10]​

La secuencia de aminoácidos fue completada por Elzinga y colaboradores en 1973,[11]​ y la estructura cristalográfica de la actina G fue determinada en 1990 por Kabsch y colaboradores, aunque se trataba de un cocristal en el que formaba un complejo con la desoxirribonucleasa I,[12]​ siendo propuesto un modelo el mismo año para la actina F por Holmes y sus colaboradores.[13]​ Este procedimiento de cocristalización con diferentes proteínas fue empleado repetidamente durante los siguientes años, hasta que en 2001 se logró cristalizar la proteína aislada junto con ADP. Fue posible gracias al empleo de un conjugado de rodamina que impedía la polimerización bloqueando el aminoácido cys-374.[14]​ Ese mismo año se produjo el fallecimiento de Christine Oriol-Audit, la investigadora que en 1977 consiguió cristalizar por primera vez la actina en ausencia de ABP's. Los cristales resultaron demasiado pequeños para la tecnología de la época.[15]​

Aunque actualmente no existe un modelo de alta resolución de la forma filamentosa, el equipo de Sawaya realizó en 2008 una aproximación más exacta basándose en múltiples cristales de dímeros de actina que contactan en diferentes lugares.[16]​ Este modelo fue refinado por el propio autor y por Lorenz. Otros enfoques, como el uso de criomicroscopía electrónica o radiación sincrotrón han permitido recientemente aumentar el nivel de resolución y comprender con mayor profundidad la naturaleza de las interacciones y los cambios conformacionales implicados en la formación del filamento de actina.[17]​[18]​

Estructura

La actina es una de las proteínas más abundantes entre los eucariotas y se encuentra presente en todo el citoplasma.[4]​ De hecho, en las fibras musculares representa el 20 % en peso de proteína celular total y, en otras células animales, oscila entre el 1 y el 5 %. No obstante, no existe un único tipo de actina, sino que sus genes codificantes se encuentran definidos por una familia multigénica (familia que, en plantas, alberga más de 60 elementos, entre genes y pseudogenes y, en humanos, más de 30).[19]​ Esto significa que la información genética de cada individuo posee instrucciones para generar variantes de la actina (denominadas isoformas) que poseerán funciones ligeramente distintas. De este modo, los organismos eucariotas expresan distintos genes que dan lugar a: la actina α, que se encuentra en estructuras contráctiles; la actina β, en el borde en expansión de las células que emplean la proyección de estructuras celulares como método de movilidad; y la actina γ, en los filamentos de las fibras de estrés.[20]​ Además de las similitudes existentes entre las isoformas de un organismo, también existe una conservación evolutiva en cuanto a estructura y función entre organismos de incluso dominios distintos al eucariota: en bacterias se conoce el homólogo MreB, una proteína que es capaz de polimerizar en microfilamentos;[18]​ y en arqueas existe un representante (Ta0583) aún más similar a las actinas de eucariotas.[21]​

La actina se presenta en la célula en dos formas: como monómeros globulares denominados actina G y como polímeros filamentosos denominados actina F (es decir, filamentos compuestos de multitud de monómeros de actina G). La actina F puede denominarse también microfilamento. A cada hebra de actina se une una molécula de adenosín trifosfato (ATP) o de adenosín difosfato (ADP) a su vez asociada a un catión Mg2+. De las distintas combinaciones posibles entre las formas de actina y el nucleótido trifosfato, en la célula predominan la actina G-ATP y la actina F-ADP.[22]​[23]​

Actina G

En cuanto a su estructura molecular, la actina G posee una apariencia globular al microscopio electrónico de barrido; no obstante, mediante cristalografía de rayos X puede apreciarse que está compuesta de dos lóbulos separados por una hendidura; la estructura conforma el pliegue ATPasa, un centro de catálisis enzimática capaz de unir el ATP y Mg2+ e hidrolizar el primero a ADP más fosfato. Este pliegue es un motivo estructural conservado que también está presente en otras proteínas que interaccionan con nucleótidos trifosfato como la hexoquinasa (una enzima del metabolismo energético) o las proteínas Hsp70 (una familia de proteínas que contribuyen a que otras proteínas posean estructuras funcionales).[24]​ La actina G solo es funcional cuando posee o bien ADP o bien ATP en su hendidura; no obstante, en la célula predomina el estado unido a ATP cuando la actina se encuentra libre.[22]​

 
Modelo molecular de cintas de actina de músculo esquelético de conejo según Graceffa y Domínguez, 2003. Se destacan los cuatro subdominios, así como los extremos N y C terminal y el lugar de unión a ATP. La molécula está orientada según la convención que se adopta normalmente, quedando en la parte superior el extremo - (punta de flecha) y en la inferior el extremo + (barbado).[14]​

La actina cristalizada por Kabsch, que es la más utilizada como modelo en estudios estructurales, puesto que fue la primera en ser purificada, procede del músculo esquelético de conejo. Tiene unas dimensiones aproximadas de 67 × 40 × 37 Å, un masa molecular de 41785 Da y un punto isoeléctrico estimado en 4,8. Su carga neta a pH= 7 es de -7.[25]​ [26]​

Estructura primaria

La secuencia de aminoácidos completa de este tipo de actina fue determinada por Elzinga y colaboradores en 1973, y afinada en trabajos posteriores por el mismo autor. Contiene 374 residuos de aminoácidos. Su extremo N-terminal es muy ácido. Comienza con un aspartato acetilado en su grupo amino, mientras que su C-terminal es básico, formado por una fenilalanina precedida por una cisteína de cierta importancia funcional. Ambos extremos se sitúan en una posición muy próxima dentro del subdominio I. En cuanto a aminoácidos anómalos, cabe destacar una Nτ-metilhistidina en posición 73.[25]​

Estructura terciaria-dominios

Está formada por dos dominios conocidos como grande y pequeño, separados por una hendidura en cuyo centro se sitúa el lugar de unión al ATP-ADP+Pi. Por debajo de este existe una escotadura de menor profundidad llamada «surco». Cuando se encuentran en forma nativa, a pesar de su nombre, ambos tienen un tamaño equiparable.[11]​

En los estudios topológicos, por convención, la proteína se orienta de manera que el dominio mayor queda a la izquierda, mientras que el menor se sitúa a la derecha. En esta posición, el dominio pequeño se divide a su vez en el subdominio I (posición inferior, residuos 1-32, 70-144 y 338-374) y subdominio II (posición superior, residuos 33-69). El dominio mayor también se divide en otros dos, el subdominio III (inferior, residuos 145-180 y 270-337) y el subdominio IV (superior, residuos 181-269). La zona expuesta de los subdominios I y III se denomina extremo «barbado», mientras que a la de los subdominios II y IV se le llama extremo «en punta de flecha». Esta denominación hace referencia al hecho de que debido a la pequeña masa del subdominio 2, la actina adquiere polaridad, que se discutirá posteriormente al hablar de la dinámica de ensamblaje. Algunos autores nombran los subdominios como Ia, Ib, IIa y IIb, respectivamente.[27]​

Otras estructuras destacadas
  • La estructura supersecundaria más destacada es una β-lámina de cinco cadenas que se componen de un β-meandro y una unidad β-α β dextrógira. Está presente en ambos dominios. Esto sugiere que la proteína surgió por duplicación génica.[12]​
  • El lugar de unión al adenosín nucleótido se encuentra entre dos estructuras en forma de horquilla β pertenecientes a los dominios 1 y 3. Los residuos implicados son Asp11-Lys18 y Asp154-His161 respectivamente.
  • Justo debajo del nucleótido se encuentra el lugar de unión al catión divalente, que in vivo es con mayor probabilidad el Mg2+ o el Ca2+ mientras que in vitro es el formado por una estructura quelante en la que contribuyen la Lys18 y dos oxígenos de los fosfatos α y β del nucleótido. Este calcio está coordinado con seis moléculas de agua que se encuentran retenidas por los aminoácidos Asp11, Asp154, y Gln137. Junto con el nucleótido forma un complejo que restringe los movimientos de una región llamada bisagra o hinge, situada entre los residuos 137 y 144, manteniendo de esta manera la forma nativa de la proteína, hasta el punto de que su retirada desnaturaliza el monómero de actina. Esta región también es importante, porque determina las conformaciones «abierta» o «cerrada» de la hendidura de la proteína.[27]​[14]​
  • Con casi toda probabilidad existen al menos otros tres centros con menor afinidad (intermedia) y otros de baja afinidad para cationes divalentes. Se ha especulado sobre el papel de estos centros en la polimerización de la actina actuando en la etapa de activación.[27]​
  • En el subdominio 2 existe una estructura, llamada bucle-D o D-loop debido a que se une a la ADNasa I, situada entre los residuos His40 y Gly48 que aparece como un elemento desordenado en la mayoría de los cristales y como una lámina β cuando está formando complejo con la ADNasa I. Según Domínguez et al., el evento clave de la polimerización sería la propagación de un cambio conformacional desde el centro de unión al nucleótido hasta este dominio, que pasaría de ser un bucle a una hélice. Esta teoría parece ser refutada por otros trabajos.[14]​[28]​

Actina F

Una descripción clásica afirma que la actina F tiene una estructura filamentosa interpretable como una hélice levógira monocatenaria con giro de 166° e incremento de 27,5 Å o bien como una hélice dextrógira bicatenaria con medio paso de rosca de 350-380 Å, estando cada actina rodeada de otras cuatro.[29]​ La simetría del polímero de actina, que es de unas 2,17 subunidades por vuelta de hélice es incompatible con la formación de cristales, que solo es posible cuando estas son exactamente 2, 3, 4 o 6 subunidades por vuelta. Por tanto, se deben efectuar modelos interpretando datos procedentes de técnicas que salvan estos inconvenientes, como la microscopía electrónica, la criomicroscopía electrónica, cristales de dímeros en distintas posiciones o difracción de rayos X.[18]​ Es necesario precisar que hablar de una «estructura» no es correcto para algo tan dinámico como un filamento de actina. En realidad se debería hablar de distintos estados estructurales, entre los cuales el dato más constante es el incremento de 27,5 Å, mientras que la rotación de las subunidades muestra una considerable variabilidad, siendo normal observar desplazamientos de hasta el 10 % de su posición ideal. Algunas proteínas, como la cofilina, parecen incrementar el ángulo de giro, pero nuevamente se puede interpretar que, en lugar de ello, estabilizan algunos «estados estructurales» normales. Estos podrían ser importantes en el proceso de polimerización.[30]​

En cuanto al radio de giro o grosor del filamento, las medidas son más controvertidas: mientras los primeros modelos le asignaban una longitud de 25 Å, datos actuales de difracción de rayos X respaldados por criomicroscopía electrónica coinciden en unos 23,7 Å. Estos mismos estudios han determinado con bastante precisión los puntos de contacto entre monómeros. Unos se establecen con unidades de la misma cadena, entre el extremo «barbado» de un monómero y el extremo «en punta de flecha» del siguiente, mientras que los monómeros de cadenas adyacentes hacen contacto lateralmente mediante proyecciones del subdominio 4, siendo las más importantes la formada por el C-terminal y un enlace hidrofóbico formado por tres cuerpos en los que intervienen los residuos 39-42, 201-203 y 286. Para formar parte de un filamento, según este modelo, los monómeros estarían en una configuración llamada «plana», en la que los subdominios giran entre sí, y que también parece encontrarse en el homólogo bacteriano de la actina MreB.[18]​

Puesto que todas las subunidades de un microfilamento apuntan hacia el mismo extremo, se dice que el polímero presenta polaridad en su estructura. Este hecho da lugar a una convención: se nombra al extremo que posee una subunidad de actina exponiendo el lugar por el que une ATP al medio como «extremo (−)» mientras que en el opuesto, en el cual la hendidura está dirigida a otro monómero adyacente, es el «extremo (+)».[20]​ La denominación «en punta de flecha» y «barbado» de los extremos de los microfilamentos se debe a su aspecto al microscopio electrónico de transmisión cuando se procesan mediante una técnica denominada «decoración». Este método consiste en la adición de elementos S1 de la miosina en tejidos fijados con ácido tánico; esta miosina une de forma polar a los monómeros de actina, lo que da lugar a una configuración semejante a flechas con plumas a lo largo de todo su fuste, donde el fuste correspondería a la actina y las plumas a la miosina. De este modo, el extremo del microfilamento que queda sin miosina sobresaliendo se interpreta como la punta de la flecha, mientras el opuesto se denomina barbado.[31]​

En el músculo, el filamento helicoidal de la actina F contiene también una molécula de tropomiosina, una proteína de una longitud de 40 nanómetros que se enrolla alrededor de la hélice de actina F. Durante el estado de reposo celular, la tropomiosina recubre los sitios activos de la actina de modo que no se logra la interacción actina-miosina que produce la contracción muscular. Unidas a lo largo de la hebra de tropomiosina hay otras moléculas proteicas, las troponinas, complejos de tres polímeros: troponina I, troponina T y troponina C.[32]​

Plegamiento

 
Modelo de cintas obtenido mediante la aplicación del programa PyMOL a los datos cristalográficos de la prefoldina de la arquea Pyrococcus horikoshii. Se observan las seis estructuras supersecundarias en forma de hélice arrollada «colgando» de los barriles β centrales. La literatura suele compararlas con los tentáculos de una medusa. Por lo que se ha visto mediante microscopía electrónica, la prefoldina de eucariotas tiene una estructura muy similar.[33]​

La actina puede adquirir espontáneamente una gran parte de su estructura terciaria.[34]​ Sin embargo, muestra un comportamiento muy especial y casi único en la forma en que adquiere su forma plenamente funcional a partir de su forma nativa recién sintetizada. La razón de una ruta tan especial podría ser la necesidad de evitar la presencia de monómeros de actina mal plegados, que serían tóxicos puesto que podrían actuar de terminadores inadecuados de la polimerización. En cualquier caso, es clave para la estabilidad del citoesqueleto, y no solo esto, sino que podría ser un proceso esencial para la coordinación del ciclo celular.[35]​[36]​

Para ello emplea obligadamente un tipo de chaperonina (proteína que ayuda a otras a plegarse) citosólica del grupo II, la CCT, formada por un doble anillo de ocho subunidades diferentes (heteroctamérico) que se distingue de las demás chaperonas moleculares, y en especial de su homóloga en arqueas GroEL en que no precisa de una co-chaperona que actúe de tapadera sobre la cavidad central catalítica. Acepta sustratos uniéndose a ellos mediante dominios específicos, por lo que en principio se pensó que era exclusiva de actina y tubulina, aunque actualmente se ha visto por inmunoprecipitación que al menos interactúa con un gran número de polipéptidos, posiblemente como sustratos. Actúa mediante cambios conformacionales dependientes de ATP, necesitando en ocasiones de varias rondas de liberación y catálisis para completar su trabajo.[37]​

Para su correcto plegamiento, la actina y la tubulina también necesitan específicamente del concurso de otra proteína, la prefoldina, un complejo heterohexamérico (formado por seis subunidades distintas), y tan específicamente que incluso han coevolucionado. En el caso de la actina, se une inmediatamente a ella mientras aún se está traduciendo, aproximadamente cuando tiene una longitud de 145 aminoácidos, que son los correspondientes al dominio N-terminal.[38]​

Se emplean subunidades de reconocimiento diferentes para la actina y la tubulina, aunque solapadas. Probablemente en el caso de la actina se trata de las subunidades PFD3 y PFD4 que se unen a la actina en dos lugares, el I, entre los residuos 60-79 y el II, entre los residuos 170-198. La actina se reconoce, carga y entrega a la CCT en conformación abierta por la parte interna del extremo de los «tentáculos» de la prefoldina (ver imagen y nota al pie).[n. 1]​ El contacto en el momento de la entrega es tan breve que no se llega a formar un complejo ternario, liberándose la prefoldina de inmediato.[33]​

 
Modelo molecular de cintas del dominio γ apical de la chaperonina CCT.

Posteriormente, la chaperonina citosólica (CCT) efectúa el plegamiento de la actina de forma secuencial, y formando uniones con las subunidades, en lugar de simplemente encerrarla en su cavidad.[n. 2]​ Para ello posee zonas específicas de reconocimiento en su dominio β apical. La primera etapa del plegamiento consistiría en el reconocimiento de los residuos 245-249. Posteriormente, otros determinantes establecerían contacto.[39]​ Tanto la actina como la tubulina se unen a la CCT en conformaciones abiertas en ausencia de ATP. En el caso de la actina, en cada cambio conformacional se une a dos subunidades, a diferencia de la tubulina, que lo hace a cuatro. La actina tiene secuencias de unión específicas, interactuando con las subunidades CCTδ y β o bien con CCTδ y CCTε. Tras la unión de AMP-PNP a la CCT, los substratos van moviéndose por la cavidad de la chaperonina. Parece ser también que en el caso de la actina se precisa la proteína CAP como un posible cofactor en los estadios finales del plegamiento de la actina.[36]​

Aún no se conoce con exactitud la regulación de este proceso, pero se sabe que la proteína PhLP3 (proteína semejante a la fosducina) regula su actividad inhibiéndola, mediante la formación de un complejo ternario.[37]​

Mecanismo catalítico de la ATPasa

La actina es una ATPasa, es decir, una enzima que hidroliza ATP. Este conjunto de enzimas se caracteriza por actuar con extrema lentitud. Se sabe que esta ATPasa se «activa», o lo que es lo mismo, su velocidad aumenta unas 40 000 veces cuando la actina forma parte de un filamento.[30]​ Un valor de referencia para esta tasa de hidrólisis bajo ciertas condiciones ideales sería de 0,3 s-1. Posteriormente, el Pi permanecería largo tiempo unido a la actina junto al ADP, liberándose cerca del extremo del filamento.[40]​

A día de hoy no se conocen los detalles moleculares concretos del mecanismo catalítico. Aunque existe mucha polémica al respecto, parece claro que para la hidrólisis de ATP se precisa una conformación «cerrada», y se cree que acerca los residuos implicados a la distancia adecuada.[30]​ Uno de los residuos clave sería Glu137, situado en el subdominio 1. Su función sería anclar la molécula de agua que produce un ataque nucleofílico al enlace del fosfato γ del ATP, mientras el nucleótido se une fuertemente a los subdominios 3 y 4. La lentitud del proceso catalítico se debería a la gran distancia y posición sesgada de esta molécula de agua con respecto a su reactante. Con mucha probabilidad, el cambio conformacional que se produce por rotación de dominios entre las formas G y F de la actina acerca la Glu137, permitiendo su hidrólisis. Según este modelo, la polimerización y la función ATPasa estarían desacopladas en un primer momento.[18]​

Dinámica de ensamblaje

 
Mecanismo de polimerización de la actina G a actina F; nótese la hidrólisis del ATP.

La actina F combina las cualidades de ser resistente y dinámica. A diferencia de otros polímeros, como el ADN, que mantienen unidos sus elementos constitutivos mediante enlaces covalentes, en los filamentos de actina los monómeros se ensamblan por enlaces más débiles de tipo no covalente. Esto, que en principio debilita la estructura, puesto que se podría romper por agitación térmica, se soluciona mediante los enlaces laterales con los monómeros vecinos. Al mismo tiempo, los enlaces débiles mantienen la ventaja de que los extremos del filamento pueden liberar o incorporar fácilmente monómeros, de manera que se pueden remodelar rápidamente y cambiar la estructura celular de la que son responsables en respuesta a estímulos ambientales. Esto último y el mecanismo bioquímico por el que se efectúa es lo que se conoce como «dinámica de ensamblaje».[5]​

Estudios in vitro

Los estudios de la dinámica de adición y pérdida de subunidades de los microfilamentos se han realizado in vitro (es decir, en el laboratorio, fuera de sistemas celulares) debido a que el polímero de actina resultante da lugar a la misma actina F producida in vivo, donde este proceso está controlado por multitud de proteínas para responder a las necesidades celulares, de modo que sería muy difícil observar sus condiciones básicas.[41]​ In vitro, este hecho se produce de forma secuencial: primero, se da una «fase de activación», en la que la unión e intercambio de cationes divalentes en lugares específicos de la actina G, unido a ATP, producen un cambio conformacional, conocido a veces como Actina G* o monómero de actina F, puesto que es más parecida a las unidades que se sitúan en el filamento.[27]​ Esto la prepara para la siguiente «fase de nucleación», en la cual la actina G da lugar a pequeños fragmentos inestables de actina F capaz de polimerizar. Inicialmente se forman dímeros y trímeros de manera inestable. Cuando el número de estos es lo suficientemente grande, tiene lugar la «fase de elongación», en la que el filamento se forma y crece rápidamente mediante la adición reversible de nuevos monómeros a ambos extremos.[42]​ Finalmente, en el «equilibrio estacionario», los monómeros de actina G se intercambian en los extremos del microfilamento sin que varíe la longitud total del polímero.[4]​ En esta última fase se define la «concentración crítica Cc» como la relación entre las constantes de ensamblaje y desensamblaje (se trata, pues, de una constante de disociación), y representa la concentración de actina G en la cual la dinámica de adición y eliminación de monómeros no produce una modificación en la longitud del microfilamento. En las condiciones usuales in vitro, Cc es de 0,1 μM,[43]​ lo que significa que a valores mayores se da una polimerización y a valores menores, una despolimerización.[44]​

Papel de la hidrólisis de ATP

Un asunto importante que se introdujo en el apartado anterior es el hecho de que, aunque la actina hidroliza ATP, todo parece indicar que esto no interviene en el ensamblaje, puesto que, por una parte, la hidrólisis se produce en gran medida en el interior del filamento, y por otra, el ADP también puede polimerizar. Esto plantea la cuestión de comprender cuál es el proceso termodinámicamente desfavorable que requiere un gasto de energía tan ingente. El llamado «ciclo de la actina», que liga la hidrólisis a la polimerización, consiste en la adición de monómeros de Actina G-ATP preferentemente en el extremo barbado, creando un flujo de monómeros hacia el extremo en punta de flecha en lo que se conoce como «trenzamiento» (threadmilling, en inglés), donde los monómeros estarían en forma de Actina F-ADP y serían liberados, intercambiando posteriormente este ADP por ATP y cerrando de ese modo el ciclo.

Poco después de la adición, se produce la hidrólisis del ATP de forma relativamente rápida. Existen dos hipótesis sobre cómo se produce, la estocástica, en la que la hidrólisis se produciría al azar influida en cierto modo por las moléculas vecinas, y la vectorial, en la que solo se produciría en el límite con otras moléculas que ya han hidrolizado su ATP. En cualquier caso, no se libera el Pi resultante, sino que permanece un tiempo unido no covalentemente a la actina ADP, con lo cual existirían tres especies de actina en un filamento: ATP-Actina, ADP+Pi-Actina y ADP-Actina.[40]​ El contenido de un filamento en cada una de estas especies depende de su longitud y estado: al comienzo de la elongación, el filamento tiene una composición aproximadamente equivalente de monómeros con ATP y ADP+Pi y una pequeña cantidad junto al extremo (−) de Actina ADP. A medida que se alcanza el estado estacionario, la situación se invierte, estando la mayor parte del filamento con ADP y el extremo (+) prácticamente solo con ADP+Pi, con el ATP reducido al extremo.[45]​

Si comparamos los filamentos de actina-ADP puros con aquellos que incorporan ATP, en los primeros las constantes críticas son similares en ambos extremos, mientras que en los otros dos nucleótidos la Cc es diferente: En el extremo (+) es Cc+=0,1 μM, mientras que en el extremo (−) es Cc−=0,8 μM, con lo cual se dan las siguientes situaciones:[20]​

  • Para concentraciones de actina G-ATP menores a Cc+ no se produce la elongación del filamento.
  • Para concentraciones de actina G-ATP menores que Cc−, pero mayores que Cc+ la elongación se da en el extremo (+).
  • Para concentraciones de actina G-ATP mayores que Cc− el microfilamento crece en ambos extremos.

Por tanto, se puede deducir que la energía de la hidrólisis se utiliza para crear un verdadero «estado estacionario», es decir, de un flujo en lugar de un simple equilibrio, lo cual dota de dinamismo, polaridad y fuerza de tracción al filamento, lo que justifica el gasto por la ganancia de funciones biológicas esenciales.[40]​ Además, la configuración de los distintos tipos de monómeros es detectada por las proteínas de unión a la actina que controlan este dinamismo, como se verá en la próxima sección.

Parece existir una excepción en la forma de acoplamiento típica de los microfilamentos mediante trenzado o threadmilling en los esterocilios. En este caso, el control del tamaño de la estructura sería totalmente apical y de alguna manera controlada por la expresión génica, es decir, por la cantidad total de monómero de proteína sintetizada en un momento dado.[46]​

Proteínas asociadas

 
Complejo actina (verde) - profilina (azul).[47]​ La profilina mostrada pertenece al grupo II, presente característicamente en riñón y encéfalo.

In vivo, el citoesqueleto de actina no está compuesto exclusivamente de actina, sino que para su generación, permanencia y función requiere de otras proteínas; estas se denominan proteínas de unión a la actina (ABP, actin binding proteins) e intervienen en su polimerización y despolimerización, estabilidad, su organización en haces o redes, su fragmentación y destrucción.[4]​ La diversidad de estas proteínas es tal, que se considera que la actina es la proteína que participa en el mayor número de interacciones proteína-proteína de cuantas se conocen.[48]​ Por ejemplo, existen elementos que secuestran la actina G, impidiendo su incorporación a los microfilamentos. De igual manera, existen proteínas que estimulan su polimerización o que dotan de complejidad a las redes en síntesis.[20]​

  • La timosina β4 es una proteína de 5 kDa capaz de unirse a la actina G-ATP en una estequiometría 1:1; esto quiere decir que una unidad de timosina β4 se une a otra de actina G, en esta proporción. Su papel es impedir la incorporación de los monómeros al polímero en crecimiento.[49]​
  • La profilina, una proteína citosólica de 15 kDa que también se une en estequiometría 1:1 a los monómeros de actina G-ATP, pero su función es distinta: facilita el intercambio de nucleótidos ATP por ADP. Además, está implicada en otras funciones celulares, como la unión de repeticiones de Pro en otras proteínas o de lípidos que actúan como segundos mensajeros.[50]​[51]​
 
La proteína gelsolina, coadyuvante en el ensamblaje y desensamblaje de la actina. Posee seis subdominios, llamados S1-S6. Cada uno posee cinco β láminas flanqueadas por dos α hélices, una de las cuales está posicionada perpendicularmente a las láminas β y otra en posición paralela. El extremo N-terminal (S1-S3) forma una hoja β, tal y como el C-terminal (S4-S6).[52]​

Otras proteínas de unión a actina regulan la longitud de los microfilamentos realizando cortes en ellos, lo que da lugar a nuevos extremos activos para la polimerización. Es decir, si un microfilamento, que posee dos extremos a los que pueden unirse o disociarse monómeros, es cortado dos veces, resultan tres nuevos microfilamentos con seis extremos; la nueva situación favorece la dinámica de ensamblaje y desensamblaje. Entre estas proteínas destacan la gelsolina y la cofilina. Cabe resaltar que primero realizan el corte mediante cambios en la conformación del monómero de actina al que se unen en el polímero, quedando después recubriendo el nuevo extremo (+) generado, lo que impide el agregado o el intercambio de nuevas subunidades de actina G y, puesto que los extremos (-) quedan sin recubrir, favorecen la despolimerización de los filamentos.[53]​

Otro tipo de proteínas de unión a actina recubren los extremos de la actina F a fin de estabilizarlos, sin capacidad de romperlos. Ejemplos de estas proteínas son CapZ (que une los extremos (+) según los niveles de Ca2+/calmodulina de la célula, niveles que dependen de señales externas e internas de la célula y que intervienen en la regulación de sus funciones biológicas)[54]​ o la tropomodulina (que une los extremos (-)). La tropomodulina es esencial como estabilizador de la actina F presente en las miofibrillas de los sarcómeros del músculo, estructuras caracterizadas por su gran estabilidad.[55]​

 
Estructura atómica de Arp2/3.[56]​ Cada color corresponde a una subunidad: Arp3, naranja; Arp2, azul marino (las subunidades 1 y 2 no se muestran); p40, verde; p34, azul claro; p20, azul oscuro; p21, magenta; p16, amarillo.

El complejo Arp2/3 se encuentra ampliamente difundido en todos los organismos eucariotas.[57]​ Está compuesto por siete subunidades, algunas de las cuales poseen una topología claramente relacionada con su función biológica: dos de sus subunidades, denominadas «ARP2» y «ARP3», poseen una estructura muy semejante a los propios monómeros de actina. Dicha homología permite a ambas unidades comportarse como agentes nucleantes de la polimerización de los monómeros de actina G a actina F. Además, este complejo es necesario para establecer estructuras dendríticas y en anastomosis (esto es, bifurcadas o en red), por tanto más complejas, de actina F.[58]​

Inhibidores químicos

 
Estructura química de la faloidina.

Existen varias toxinas que interfieren con la dinámica de las actinas, tanto despolimerizándolas (latrunculina y citocalasina D) como estabilizándolas (faloidina):

  • La latrunculina, una toxina producida por poríferos, se une a la actina G impidiendo su unión a los microfilamentos.[59]​
  • La citocalasina D, un alcaloide producido por hongos, se une al extremo (+) de la actina F impidiendo la adición de nuevos monómeros.[60]​ Se han descrito efectos de la citocalasina D, mediados por la disrupción de la dinámica de actinas, en la actividad de p53 (en animales)[61]​ o en respuestas gravitrópicas (en plantas).[62]​
  • La faloidina, una toxina aislada del hongo Amanita phalloides, se une a la interfaz existente entre los monómeros de actina adyacentes del polímero de actina F, lo que evita la despolimerización de aquel.[60]​

Funciones y localización

La actina como proteína se encuentra tanto en el citoplasma como en el núcleo celular.[63]​ Dicha localización está regulada por las vías de transducción de señales que integran los estímulos que la célula recibe y que permite la reestructuración de las redes de actina en respuesta a aquellos. En Dictyostelium, se ha referido la intervención de la ruta de fosfoinosítidos mediada por la fosfolipasa D.[64]​ Los filamentos de actina son especialmente abundantes y estables en las fibras musculares. Dentro del sarcómero (la unidad morfológica y fisiológica de las fibras musculares) la actina se dispone en las bandas I y A; en esta última, se presenta conjuntamente con la miosina.[65]​

Citoesqueleto

 
Micrografía de fluorescencia donde se muestra la actina F (en verde) en fibroblastos de ratón.
Artículo principal: Microfilamento

Los microfilamentos intervienen en el movimiento de todas las células móviles, incluso las no musculares, pues se ha descrito que los fármacos que desorganizan la actina F (como las citocalasinas) afectan a la actividad de dichas células. Como proteína, la actina supone el 2 % del total de proteínas en hepatocitos, el 10 % en fibroblastos, el 15 % en amebas y hasta el 50-80 % en plaquetas activadas.[66]​ Existen distintos grupos de actina, con estructura y función ligeramente distintas. De este modo, la actina α es exclusiva de fibras musculares, y la presente en otras células suele ser del tipo β y γ. Además, la actina de tipos distintos a la α suele poseer una alta tasa de recambio que provoca que la mayor parte de ella no forme parte de estructuras permanentes. Así, los microfilamentos en las células no musculares aparecen de dos formas:[67]​

  • Redes de microfilamentos. Bajo la membrana plasmática es común en células animales la aparición de una corteza celular poblada por multitud de microfilamentos que excluye la presencia de orgánulos. Esta red está en relación con abundantes receptores celulares que transducen señales del exterior de la célula.
  • Haces de microfilamentos. Estos microfilamentos, dispuestos en redes, son de mayor longitud y, en asociación con proteínas contráctiles como la miosina no muscular, intervienen en el desplazamiento de sustancias a nivel intracelular.

Levaduras

En levaduras, el citoesqueleto de actina es clave durante los procesos de endocitosis, citocinesis, determinación de la polaridad celular y durante la morfogénesis. Estos hechos, además de depender de la actina, implican a 20 o 30 proteínas asociadas, altamente conservadas evolutivamente, así como multitud de moléculas de señalización; estos elementos permiten, en combinación, un ensamblaje espacial y temporalmente modulado que define la biología celular en respuesta a estímulos internos y externos.[68]​

Las levaduras poseen tres grandes tipos de elementos producto de la asociación de la actina: parches, cables y anillos que, pese a detectarse durante largos periodos de tiempo, se ven sometidos a un equilibrio dinámico debido a la continua polimerización y despolimerización. Como proteínas accesorias, poseen una cofilina/ADF de 16 kDa (codificada por un único gen, denominado COF1); Aip1, un cofactor de la cofilina que favorece el desensamblado de los microfilamentos; Srv2/CAP, un regulador de la dinámica relacionado con proteínas adenilil ciclasas; una profilina de aproximadamente 14 kDa que se asocia a los monómeros de actina; y twinfilina, una proteína de 40 kDa implicada en la organización de las estructuras tipo parche.[68]​

Plantas

Los estudios de genómica de plantas han revelado la existencia de isovariantes proteicas dentro de la familia de genes de la actina; dentro de Arabidopsis thaliana, una dicotiledónea empleada como organismo modelo, existen al menos diez tipos de actinas, nueve de α tubulinas, seis de β tubulinas, seis de profilinas y docenas de miosinas. Tal diversidad se explica de acuerdo con la necesidad evolutiva de poseer variantes ligeramente diferentes en su pauta de expresión temporal y espacial; no obstante, la mayoría de ellas se expresan conjuntamente en los tejidos analizados. El entramado de redes de actina se distribuye por todo el citoplasma de las células cultivadas in vitro, con un refuerzo en torno al núcleo que se conecta, mediante radios, a la corteza celular; dicho entramado es altamente dinámico, con un polimerizado y despolimerizado continuo.[69]​

 
Estructura del subdominio C-terminal de la villina, una proteína capaz de escindir microfilamentos.[70]​

Si bien las células vegetales poseen generalmente una pared que define su morfología e impide su movimiento, sus microfilamentos generan las fuerzas necesarias para varias actividades celulares, por ejemplo, las corrientes citoplasmáticas generadas por los microfilamentos y las miosinas. Además, la actina interviene en el movimiento de orgánulos y morfogénesis celular, procesos que incluyen la división celular, la elongación y la diferenciación.[71]​

En cuanto a las proteínas asociadas al citoesqueleto de actina presentes en plantas cabe mencionar:[71]​ la villina, una proteína perteneciente a la familia de la gelsolina/severina, capaz de cortar microfilamentos y unir monómeros de actina en presencia del catión calcio; la fimbrina, un elemento capaz de reconocer y unir monómeros de actina y que interviene en la formación de entramados (mediante una regulación diferente a la propia de células animales y levaduras);[72]​ las forminas, proteínas capaces de actuar como agente nucleante de la polimerización a actina F; la miosina, típico motor molecular propio de eucariotas que, en Arabidopsis thaliana, está codificado por 17 genes clasificados en dos clases distintas; CHUP1, capaz de unir actina e implicado en la distribución espacial de los cloroplastos en la célula; KAM1/MUR3, una proteína que define la morfología del complejo de Golgi así como la composición en xiloglucanos de la pared celular; NtWLIM1, proteína que faculta la aparición de estructuras aovilladas de actina; y ERD10, que participa en la asociación entre orgánulos delimitados por membranas y los microfilamentos y que parece desempeñar un papel especialmente relevante en presencia de estrés.

Contracción muscular

Artículo principal: Contracción muscular
 
Estructura del sarcómero, estructura morfológica y funcional del músculo esquelético de la que forma parte la actina.

En el músculo, el filamento helicoidal de la actina F contiene también una molécula de tropomiosina, una proteína de una longitud de 40 nanómetros que se enrolla alrededor de la hélice de actina F. Durante el estado de reposo celular, la tropomiosina recubre los sitios activos de la actina de modo que no se logra la interacción actina-miosina (esta interacción da lugar a un deslizamiento entre ambos que, por coordinación de muchos copias de estos elementos dispuestos en los músculos, produce su contracción). Unidas a lo largo de la hebra de tropomiosina hay otras moléculas proteicas, las troponinas, complejos de tres polímeros: troponina I, troponina T y troponina C.[32]​ La función moduladora de la tropomiosina depende de la interacción con la troponina en presencia de iones de Ca2+.[73]​

La actina, junto con la miosina, interviene en la contracción y relajación de los músculos, constituyendo las dos alrededor del 90 % de las proteínas musculares.[74]​ El proceso global se dispara mediante una señal externa, típicamente mediante un potencial de acción excitador del músculo que alberga las células especializadas ricas en filamentos de actina y miosina en su interior. El ciclo de contracción-relajación responde a los siguientes pasos:[75]​

  1. Despolarización del sarcolema y transmisión del potencial de acción a través de los túbulos T.
  2. Apertura de canales de Ca2+ del retículo sarcoplásmico.
  3. Aumento de la concentración citosólica de Ca2+ e interacción de estos cationes con la troponina causando una modificación en su conformación, lo que altera a su vez la estructura de la tropomiosina, que recubre el sitio activo de la actina, permitiendo el establecimiento de los enlaces cruzados miosina-actina (esta última presente como filamentos delgados).[32]​
  4. Movimiento de las cabezas de miosina sobre los filamentos delgados, tanto de forma independiente como dependiente de ATP. Este último mecanismo, mediado por la actividad ATPasa de las cabezas de miosina, provoca el movimiento de los filamentos de actina hacia el disco Z.
  5. Captura del Ca2+ por parte del retículo sarcoplásmico, que provoca un nuevo cambio conformacional en la tropomiosina que inhibe la interacción actina-miosina.[74]​

Otros procesos biológicos

El estudio clásico de la función de la actina la circunscribe al mantenimiento del citoesqueleto y, por ello, a la organización y movimiento de los orgánulos y determinación de la forma celular.[67]​ No obstante, el papel de la actina es bastante más amplio en la fisiología celular eucariota; más aún, existen elementos semejantes en procariotas.

  • Citocinesis. En las células animales y de levaduras, la división celular suele conllevar la separación de la célula madre en dos células hijas mediante la constricción de su zona ecuatorial. En este proceso interviene un anillo contráctil de actina, miosina y α actinina.[76]​ En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe, la actina se ensambla activamente en el anillo contráctil con la participación de Arp3, la formina Cdc12, profilina y WASp, si bien intervienen también microfilamentos preformados. Una vez constituido el anillo, la estructura se mantiene en un continuo ensamblado/desensamblado que, con la ayuda del complejo Arp2/3 y de las forminas, deviene en un proceso central de la citocinesis.[77]​ El conjunto de anillo contráctil, microtúbulos del huso acromático y el material denso periférico se denomina «cuerpo de Fleming» o «cuerpo intermedio».[67]​
  • Apoptosis. Durante la muerte celular programada, la familia de proteasas denominadas ICE/ced-3 (de la familia de las proteasas conversoras de interleuquina-1β) degradan in vivo la actina en dos fragmentos de 15 kDa y 31 kDa, lo que supone uno de los mecanismos de destrucción de la viabilidad celular en que se basa la apoptosis.[78]​ También se ha citado esta destrucción mediante la proteasa calpaína;[79]​ tanto es así, que el empleo de inhibidores de la calpaína disminuye la proteólisis de la actina e, incluso, la degradación del ADN (otro de los elementos característicos de la apoptosis).[80]​ Por otro lado, la inducción del proceso de apoptosis mediante un estrés pasa por la reorganización del citoesqueleto de actina (lo que implica también su polimerización), dando lugar a las estructuras denominadas fibras de estrés; este hecho está señalizado mediante la vía de las MAP kinasas.[81]​
 
Esquema de una zonula occludens o unión estrecha, un tipo de estructura de unión celular que cohesiona los epitelios. La actina es uno de los elementos de los anclajes mostrados en verde.
  • Adhesión celular y desarrollo. La adhesión entre células es un carácter de los organismos pluricelulares que sustenta la capacidad de especialización tisular y, por ello, el aumento de la complejidad de aquellos. Las uniones celulares de los epitelios emplean el citoesqueleto de actina, dentro de cada célula, y las cadherinas, como elementos extracelulares, con una conexión entre ambas mediada por cateninas.[82]​ La interrupción de la dinámica de actinas repercute en el desarrollo de los organismos; de hecho, la actina es un elemento tan crucial que, generalmente, se dispone de sistemas de genes redundantes. Por ejemplo, los ejemplares de Dictyostelium a los que se les había privado del gen de la α actinina o del factor gelificante no mostraban un fenotipo anómalo posiblemente debido a que una de las proteínas podía realizar la función de la otra; en cambio, en los dobles mutantes, carentes de ambas, el desarrollo se vio alterado.[83]​
  • Modulación de la expresión génica. El estado de polimerización de actina influye en la pauta de expresión génica. En el año 1997, en trabajos empleando células de Schwann se detectó que la despolimerización mediada por citocalasina D provocaba una pauta de expresión peculiar de los genes implicados en la mielinización de este tipo de célula nerviosa.[84]​ En cuanto a los organismos unicelulares, en alguna de sus fases vitales se ha demostrado que la actina F también modifica el transcriptoma en el hongo Candida albicans.[85]​ Además, proteínas semejantes a la actina desempeñan un papel regulador durante la espermatogénesis en el ratón[86]​ y, en levaduras, se ha propuesto un papel de proteínas semejantes a actina en la modulación epigenética.[87]​ De hecho, la actina es capaz, junto con un tipo de miosina nuclear de interactuar con ARN polimerasas y otras enzimas de la maquinaria transcripcional, de actuar como iniciador de la transcripción.[63]​
  • Dinámica de estereocilios. Algunos tipos de células desarrollan en su superficie unas finas evaginaciones filiformes con función mecanosensorial denominadas estereocilios. Por ejemplo, estos orgánulos son los implicados en el sentido del oído en el órgano de Corti. Como característica principal, estas estructuras poseen una longitud que puede modificarse.[88]​ En cuanto a su arquitectura molecular, los estereocilios poseen un núcleo paracristalino de actina en equilibrio dinámico con los monómeros presentes en el citosol adyacente. A lo largo de este núcleo se disponen miosinas de los tipos VI y VIIa, mientras que la miosina XVa lo está en sus extremos y en cantidades proporcionales a la longitud del estereocilio.[89]​

Patología molecular

En la mayoría de los mamíferos existen seis genes diferentes de actina. Dos de ellos están relacionados con el citoesqueleto (ACTB y ACTG1) mientras que las cuatro restantes lo están con el músculo esquelético (ACTA1), músculo liso (ACTA2), músculo liso entérico (ACTG2) y con el músculo cardíaco (ACTC1). Las mutaciones que afectan a estos genes eran desconocidas hasta 1998, y se ha visto que producen miopatías, variaciones en el tamaño y la función cardíaca y sordera. Así mismo, la actina del citoesqueleto está implicada en el mecanismo de patogenicidad de múltiples agentes infecciosos, incluyendo el VIH. La inmensa mayoría de las mutaciones que afectan a la actina son de tipo puntual y tienen un efecto dominante, salvo al menos seis mutaciones de miopatía nemalínica. Ello es debido a que en muchos casos la variedad mutante del monómero de actina actúa haciendo de "capping", es decir, como terminador de la elongación de la actina F.[27]​

Relacionada con ACTA1

ACTA1 es el gen que codifica la isoforma α de la actina humana presente principalmente en el músculo esquelético, aunque también se expresa en el músculo cardíaco y en la glándula tiroides.[90]​ Su secuencia consta de siete exones, que producen cinco transcritos conocidos.[91]​ A fecha de 2006, el ENMC (European Neuromuscular Centre) había publicado 116 mutaciones relacionadas con patologías, conocidas como actinopatías. La mayor parte de ellas consisten en sustituciones puntuales de aminoácidos, que en muchos casos pueden ser asociadas con el fenotipo que determina la severidad y el curso de la afección.[27]​[91]​

 
Bastones nemalínicos gigantes producidos mediante la transfección con una secuencia de ACTA1 portadora de una mutación responsable de la miopatía nemalínica.[92]​

Se manifiestan alterando la estructura y la función del músculo esquelético produciendo tres formas de miopatía: miopatía nemalínica tipo 3, miopatía congénita con exceso de microfilamentos (CM) y miopatía congénita con desproporción de tipos de fibra (CFTDM). También se ha detectado mutaciones que producen miopatía con cores (zonas desprovistas de actividad oxidativa).[93]​ Aunque sus fenotipos son similares, además de la miopatía nemalínica típica y la de bastones intranucleares, algunos especialistas distinguen un tipo de miopatía, llamada actínica de la miopatía nemalínica. En la primera se acumulan agregados de actina en lugar de los típicos bastones. Es importante señalar que un paciente puede mostrar más de uno de estos fenotipos en la biopsia.[94]​ Los síntomas más habituales consisten en una morfología facial típica (facies miopática), debilidad muscular y retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias. El curso, la gravedad y la edad de aparición son muy variables, y se encuentran formas de miopatía solapadas. En la miopatía nemalínica aparecen unas estructuras no patognomónicas en diversas localizaciones de las fibras musculares tipo 1 conocidas como "bastones nemalínicos", con una composición similar a los discos z del sarcómero.[95]​

La patogénesis es muy variada. Muchas mutaciones se dan en la zona de hendidura de la actina, próximas al lugar de unión para nucleótidos, mientras que otras se dan en dominio 2, o bien en las zonas de interacción con las proteínas asociadas, lo que explica la gran variedad de agregados que se forman en estos casos, como cuerpos nemalínicos, intranucleares o cuerpos zebra.[27]​ En la miopatía nemalínica se producen cambios en el plegamiento y en las propiedades de agregación de la actina, y también en la expresión de otras proteínas asociadas. En algunas variantes en las que se encuentran cuerpos intranucleares, el cambio en el plegamiento oculta la señal de exportación nuclear, de modo que la agregación de la forma mutante de actina se produce en el núcleo celular.[96]​ En cambio, parece que en las mutaciones de ACTA1 que dan lugar a CFTDM está más afectada la función sarcomérica que la estructura en sí.[97]​ Trabajos recientes tratan de aclarar la aparente paradoja de que no exista una correlación clara entre la abundancia de bastones y la debilidad muscular. Parece ser que algunas mutaciones particulares son capaces de inducir una mayor tasa de apoptosis en las fibras musculares tipo II.[35]​

 
Posición de siete mutaciones significativas de las distintas actinopatías relacionadas con ACTA1.[92]​

De músculo liso

Existen dos isoformas que codifican actinas del músculo liso:

ACTG2 codifica la isoforma más larga de actina, con nueve exones, uno de ellos, el situado en el extremo 5', que no se traduce.[98]​ Se trata de una γ actina que se expresa en el músculo liso entérico. No se han encontrado mutaciones que se correspondan a patologías en este gen, aunque se ha visto mediante microarrays que es la proteína que, con diferencia, más aumenta su expresión en los casos de resistencia a la quimioterapia con cisplatino.[99]​

ACTA2 codifica una α actina localizada en el músculo liso, y también en el músculo liso vascular. Se ha visto que una mutación, la MYH11, podría ser responsable de al menos un 14 % de los casos de aneurismas de aorta torácica hereditaria, concretamente el tipo 6, puesto que la variante mutada produce un mal ensamblaje de los filamentos y una reducción de la capacidad de contracción del músculo liso vascular. Se observa en estos individuos degeneración aórtica medial, con áreas de desorganización e hiperplasia, y estenosis de los vasa vasorum de la aorta.[100]​ El número de afecciones en las que podría estar implicado este gen está en aumento. Se le ha relacionado con la enfermedad de Moyamoya, y parece ser que algunas mutaciones en heterocigosis podrían conferir predisposición a muchas patologías vasculares, como el aneurisma de aorta torácica y la cardiopatía isquémica.[101]​ La α actina de músculo liso también es un interesante marcador para evaluar la progresión de la cirrosis hepática.[102]​

De músculo cardíaco

ACTC1 es el gen que codifica la isoforma de la α actina presente en el músculo cardíaco. Se secuenció por primera vez por Hamada y colaboradores en 1982, observándose que estaba interrumpido por cinco intrones.[103]​ Fue el primer gen de los seis donde se encontraron alelos implicados en procesos patológicos.[104]​

 
Sección de corazón de ratón que muestra signos de miocardiopatía dilatada.[105]​

Se han descrito varios trastornos estructurales que conllevan una disfunción cardíaca asociados a mutaciones puntuales en este gen, como miocardiopatía dilatada tipo 1R y la miocardiopatía hipertrófica tipo 11. Recientemente se ha visto que algunos defectos atriales septales también podrían estar relacionados.[106]​[107]​

En el caso de la cardiomiopatía dilatada, se han estudiado dos casos en los que en ambos se produce una sustitución en aminoácidos muy conservados pertenecientes a los dominios que se unen a los discos Z e intercalados, todo lo cual lleva a la hipótesis de que la dilatación se produce por un defecto de trasmisión de la fuerza contráctil en los miocitos.[104]​[29]​

Las alteraciones de ACTC1 son responsables de menos del 5 % de las cardiomiopatías hipertróficas.[108]​ Se han demostrado también la existencia de varias mutaciones puntuales:[109]​

  • Mutación E101K: cambios de carga neta y formación de enlace electrostático débil en la posición de unión de la actomiosina.
  • P166A: zona de interacción entre monómeros de actina.
  • A333P: zona de interacción actina-miosina.

La patogénesis parece obedecer a un mecanismo compensatorio: las proteínas mutantes actuarían como "tóxico" con un efecto dominante, disminuyendo la capacidad de contracción con un rendimiento mecánico anormal, de modo que la hipertrofia, que suele ser tardía, sería consecuencia de una respuesta normal del músculo cardíaco al estrés.[110]​

Recientemente se han encontrado mutaciones de ACTC1 implicadas en otros dos procesos patológicos: la miocardiopatía restrictiva idiopática infantil,[111]​ y el miocardio ventricular izquierdo no compacto.[112]​

De actinas citoplasmáticas

ACTB es un locus muy complejo. Existen multitud de pseudogenes repartidos en todo el genoma, y su secuencia contiene seis exones que pueden dar lugar hasta 21 transcritos diferentes por splicing alternativo, conocidos como actinas β. En congruencia con esta complejidad, también sus productos tienen localizaciones y forman parte de procesos muy distintos (citoesqueleto, complejo NuA4 histona-aciltransferasa, núcleo celular) y por lo mismo también se le ha asociado al mecanismo de gran cantidad de procesos patológicos (carcinomas, distonía juvenil, mecanismos de infecciones, malformaciones en el sistema nervioso e invasividad de neoplasmas, entre otras).[113]​ Se ha encontrado una nueva forma de actina, la actina kappa, que parece sustituir a la actina β en procesos tumorales.[114]​

 
Imagen de microscopía confocal en la que se revela mediante anticuerpos específicos la red cortical de actina. Al igual que en la distonía juvenil, se observa una interrupción de las estructuras del citoesqueleto, en este caso producida mediante citocalasina D.[115]​

Hasta el momento se han podido detectar tres procesos patológicos que se deben a una alteración directa de la secuencia de un gen:

  • El hemangiopericitoma con translocación t(7;12)(p22;q13) es una afección rara, en la que se produce una fusión por translocación del gen ACTB sobre GLI1 en el cromosoma 12.[116]​
  • Se ha encontrado una mutación puntual con carácter dominante que produce disfunción de los neutrófilos e infecciones recurrentes. Parece ser que la mutación modifica el dominio de unión con la profilina y otras proteínas reguladoras. La afinidad por la profilina en este alelo está muy reducida.[118]​

ACTG1 es el locus que codifica la proteína de la γ actina citosólica responsable de la formación de microfilamentos del citoesqueleto. Contiene 6 exones, dando lugar a 22 mRNAs distintos, lo cual produce 4 isoformas completas, posiblemente expresadas de una forma dependiente de tejido. También tiene dos promotores alternativos.[119]​ Se ha visto que las secuencias traducidas de este locus y el de la β actina son más semejantes de lo esperado, sugiriendo una secuencia ancestral común que sufrió duplicación y conversión génica.[120]​

Desde el punto de vista patológico, ha sido asociado a procesos como la amiloidosis, la retinitis pigmentosa, mecanismos de infección, enfermedades renales y diversas pérdidas auditivas congénitas.[119]​

Relacionadas con seis mutaciones puntuales autosómico-dominantes en la secuencia, encontramos diversas formas de pérdidas de audición, en especial la sensorineural tipo 20/26. Parece que afectan de forma específica a los estereocilios de las células ciliadas del órgano de Corti. La β actina es la proteína más abundante en los tejidos humanos, pero no así en las células ciliadas, lo que explicaría la localización de la patología. Por otra parte, parece que la mayor parte de estas mutaciones afectan a zonas de unión con otras proteínas, en especial la actomiosina.[27]​ Algunos experimentos sugieren que el mecanismo patogénico de este tipo de sordera se debe a que la actina F de los mutantes sería más sensible de lo habitual a la cofilina.[121]​

Por otra parte, aunque no se tiene constancia de ningún caso, se sabe que la γ actina también se expresa en el músculo esquelético, y aunque en cantidades muy pequeñas, los modelos animales han mostrado que su ausencia podría dar lugar a miopatías.[122]​

Otros mecanismos patológicos

Algunos agentes infecciosos utilizan la actina, especialmente la citoplasmática, en su ciclo de vida. En bacterias básicamente existen dos formas:

  • Listeria monocytogenes, algunas especies de Rickettsia, Shigella flexneri y otros gérmenes intracelulares escapan de las vacuolas fagocíticas mediante el recubrimiento con una cápsula corta de filamentos de actina. En el caso de L. monocytogenes y S. flexneri, generan a partir de ellos una estela en forma de "cola de cometa" que permite su movilidad. Existen ligeras diferencias en el mecanismo molecular de polimerización de la «cola en cometa» dependiendo de la especie bacteria. Se pueden observar distintas velocidades de desplazamiento, por ejemplo, con un máximo para Listeria y Shigella.[123]​ Muchos experimentos han ensayado este mecanismo in vitro. Estos muestran que no se emplea ninguna proteína motora tipo miosina, y parece que la propulsión se adquiere por la presión ejercida por la polimerización que tiene lugar cerca de la pared del microorganismo, que previamente se ha rodeado de ABP's propias de la célula hospedadora, que en su configuración mínima se trataría del complejo Arp2/3, proteínas Ena-VASP, cofilina, una proteína taponante y promotores de la nucleación, como el complejo de la vinculina. Mediante estos movimientos forman protrusiones que alcanzan las células vecinas, infectándolas a su vez, de modo que el sistema inmunológico solo puede combatir la infección mediante la inmunidad celular. La ruta del movimiento podría ser debida a la modificación de la curvatura y desramificación de los filamentos.[124]​ Otras especies, como Mycobacterium marinum y Burkholderia pseudomallei, también son capaces de polimerizar localmente la actina celular para facilitar su desplazamiento mediante un mecanismo que pivota sobre el complejo Arp2/3; más aún, el virus vacunal o Vaccinia virus también emplea elementos del citoesqueleto de actina para su diseminación.[125]​

Además del ejemplo citado anteriormente, en los pasos iniciales de la internalización de algunos virus, notablemente el VIH, se estimula la polimerización de la actina, por ejemplo inactivando la cofilina.[127]​

En los procesos de invasión de las células cancerosas, las protrusiones basadas en actina desempeñan un papel aún no determinado.[128]​

Evolución

El citoesqueleto eucariota muestra algunos componentes de gran semejanza a lo largo de la escala filogenética, especialmente la actina y la tubulina. Por ejemplo, la proteína codificada por el gen ACTG2 de humanos posee una equivalencia absoluta con los ortólogos presentes en rata y ratón, si bien a nivel de nucleótidos la identidad disminuye al 92 %.[129]​ No obstante, sí existen mayores diferencias con los equivalentes en procariotas (FtsZ y MreB), que, a su vez, presentan una identidad de secuencia de entre un 40-50 % entre las distintas especies de bacterias y arqueas. Algunos autores sugieren que la proteína ancestral que dio lugar al modelo básico de actina eucariota se asemeja a las proteínas del citoesqueleto bacteriano presentes en la actualidad.[130]​

 
Estructura de MreB, una proteína bacteriana cuya estructura tridimensional se asemeja a la actina G.

Algunos autores resaltan que la actina, la tubulina y las histonas, un tipo de proteínas implicadas en la estabilización y regulación del ADN, presentan similitudes en su capacidad de unir nucleótidos y en su funcionamiento basado en el aprovechamiento del movimiento browniano; más aún, sugieren que todos ellos podrían derivar de un ancestro común.[131]​ Por tanto, los mecanismos evolutivos diversificaron la proteína ancestral en las variantes hoy presentes, conservando, entre otras, las actinas como moléculas eficaces para abordar procesos biológicos antiguos y esenciales, como la endocitosis.[132]​

Equivalentes en bacterias

Si bien las bacterias no tienen un citoesqueleto comparable en complejidad al de los eucariotas, se han descrito proteínas de alta similitud con los monómeros y polímeros de actina. La proteína MreB de bacterias polimeriza en filamentos delgados, no helicoidales y, raramente, en estructuras helicoidales semejantes a la actina F.[18]​ Más aún, su estructura cristalina es muy semejante a la actina G (en cuanto a conformación tridimensional), e incluso existen equivalencias entre los protofilamentos de MreB y la actina F. El citoesqueleto bacteriano también posee entre sus componentes las proteínas FtsZ, semejantes a la tubulina.[133]​

Por tanto, las bacterias poseen un citoesqueleto con elementos homólogos a la actina (por ejemplo, MreB, ParM, y MamK), si bien la secuencia aminoacídica de estas proteínas diverge de las presentes en células animales. No obstante, MreB y ParM poseen una alta similitud estructural con la actina eucariota. Los microfilamentos, altamente dinámicos, generados mediante agregación de MreB y ParM son esenciales para la viabilidad celular y participan en la morfogénesis de la célula, segregación del genóforo y polaridad celular. ParM, un homólogo de la actina codificado en un plásmido, interviene en la gestión del ADN plasmídico.[134]​

Aplicaciones

El aprovechamiento de la actina en los laboratorios de ciencia y tecnología derivan de su participación como riel de motores moleculares como la miosina (ya en el músculo, ya fuera de él), y de su presencia necesaria para el funcionamiento celular. En cuanto a la clínica, dado que algunas variantes anómalas de la actina están relacionadas con la aparición de patologías, su detección es un criterio diagnóstico.

  • Nanotecnología. Los sistemas actina-miosina actúan como motores moleculares que permiten el transporte de vesículas y orgánulos a lo largo del citoplasma. Existen experimentos que aprovechan esta capacidad dinámica incluso in vitro, es decir, en sistemas acelulares, por lo que se ha postulado una aplicación nanotecnológica del sistema. La idea subyacente es emplear los microfilamentos como rieles sobre los cuales una o más proteínas motoras se deslicen transportando una determinada carga; es decir, definir un circuito espacial por el que pueda transportarse de forma dirigida y más o menos controlada una determinada carga. En cuanto a aplicaciones generales, se habla del transporte dirigido de moléculas para lograr su liberación en lugares concretos, lo que permitiría al ensamblaje de nanoestructuras de forma controlada.[135]​ Estas capacidades podrían ser aplicadas en chips de investigación como los lab-on-a-chip, en nanocomponentes mecánicos y en nanotransformadores de energía mecánica en eléctrica.[136]​
  • Control interno en técnicas de biología molecular, como el western blot y la PCR en tiempo real. Debido a que la función de la actina es necesaria para la supervivencia celular, se postuló que su cantidad está tan controlada a nivel de producción celular que puede asumirse que su transcripción (es decir, el grado de expresión de sus genes) y traducción, (que es la generación de proteína) es prácticamente constante, independientemente de las condiciones experimentales. Por esta razón, en los estudios de cuantificación de proteínas (western blot) y de transcritos (PCR en tiempo real) suele realizarse además de la cuantificación del gen de interés la de un gen de referencia, como la mencionada actina. Dividiendo la cantidad del gen de interés por la de la actina es posible obtener una cantidad relativa comparable entre distintos experimentos,[137]​ siempre y cuando la expresión de esta última no varíe; cabe destacar que la actina no siempre presenta la estabilidad deseada en su expresión.[138]​
  • Clínica. Algunos alelos de la actina son causantes de patologías, por lo que se han desarrollado técnicas para su detección. Además, la actina puede emplearse como marcador indirecto en patología quirúrgica: es posible emplear variaciones en pauta de localización en los tejidos como marcadores de invasión de neoplasias, vasculitis y otros.[139]​ También, debido a su relación con el aparato contráctil muscular, la atrofia provoca la disminución de sus niveles en el músculo esquelético, por lo que puede emplearse como marcador de este fenómeno.[140]​
  • Tecnología de los alimentos. La determinación de la calidad de algunos alimentos procesados, como los embutidos, pasa por la cuantificación de su contenido en carne. Clásicamente se ha utilizado un método basado en la detección de la 3-metilhistidina en hidrolizados de estos productos, pues se trata de un compuesto presente en la actina y la cadena pesada de la miosina F (ambos componentes mayoritarios del músculo). La generación en el animal del compuesto se debe a la metilación de residuos de histidina presentes en ambas proteínas.[141]​[142]​

Véase también

Notas

  1. En este enlace [1] se observa un modelo de la prefoldina con la actina encajada entre los «tentáculos» de sus subunidades.
  2. En el siguiente enlace [2] de un trabajo de Jaime Martín-Benito y José María Valpuesta, del centro nacional de Biotecnología del CSIC, se puede apreciar la configuración en doble anillo de la chaperonina CCT, así como sus subunidades.

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Enlaces externos

  •   Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Actina.
  • Vídeo de la polimerización de la actina (en inglés)
  • Vídeo de la interacción actina-miosina (en inglés)
  • MMDB ID 50538 Modelo molecular de G-actina unida a ATP por Domínguez.
  • MMDB ID 69126 Modelo molecular de F actina por T. Oda
  •   Datos: Q185269
  •   Multimedia: Actin

Agosto 03, 2021
actina, actina, familia, proteínas, globulares, forman, microfilamentos, tres, componentes, fundamentales, citoesqueleto, células, organismos, eucariotas, también, denominados, eucariontes, puede, encontrarse, como, monómero, forma, libre, denominada, actina, . La actina es una familia de proteinas globulares que forman los microfilamentos uno de los tres componentes fundamentales del citoesqueleto de las celulas de los organismos eucariotas tambien denominados eucariontes Puede encontrarse como monomero en forma libre denominada actina G o como parte de polimeros lineales denominados microfilamentos o actina F que son esenciales para funciones celulares tan importantes como la movilidad y la contraccion de la celula durante la division celular ActinaActina G codigo PDB 1j6z Se representan en el centro activo las moleculas de ADP y el cation divalente 1 IdentificadoresSimboloActinPfamPF00022InterProIPR004000PROSITEPDOC00340SCOP2btfEstructuras PDB disponibles 1atn actina tipo de Oryctolagus cuniculus editar datos en Wikidata Reproducir contenido multimedia Actina en adhesiones focales nacientes de lamelipodios De la importancia capital de la actina da cuenta el hecho de que en el contenido proteico de una celula supone siempre un elevado porcentaje y que su secuencia esta muy conservada es decir que ha cambiado muy poco a lo largo de la evolucion 2 3 Por ambas razones se puede decir que su estructura ha sido optimizada Sobre esta se pueden destacar dos rasgos peculiares es una enzima que hidroliza ATP la moneda universal de la energia de los procesos biologicos haciendolo muy lentamente Pero al mismo tiempo necesita de esa molecula para mantener su integridad estructural Adquiere su forma eficaz en un proceso de plegamiento casi dedicado Ademas es la que establece mas interacciones con otras proteinas de cuantas se conocen lo que le permite desempenar las mas variadas funciones que alcanzan a casi todos los aspectos de la vida celular La miosina es un ejemplo de proteina que une actina Otro ejemplo es la vilina que puede entrelazar la actina en haces o bien cortar los filamentos de actina dependiendo de la concentracion de cation calcio en su entorno 4 Formando microfilamentos en un proceso dinamico proporciona un andamiaje que dota a la celula de una forma con posibilidad de remodelarse rapidamente en respuesta a su entorno o a senales del organismo por ejemplo aumentando la superficie celular para la absorcion o proporcionando soporte a la adhesion de las celulas para formar tejidos Sobre este andamiaje se pueden anclar otras enzimas organulos como el cilio dirigir la deformacion de la membrana celular externa que permite la ingestion celular o la citocinesis Tambien puede producir movimiento bien por ella misma o ayudada de motores moleculares De ese modo contribuye a procesos como el transporte intracelular de vesiculas y organulos y la contraccion muscular o la migracion celular importante en el desarrollo embrionario reparacion de heridas o invasividad del cancer El origen evolutivo de esta proteina se puede rastrear en las celulas procariotas donde existen equivalentes Por ultimo es importante en el control de la expresion genica Un buen numero de enfermedades tienen como base alteraciones geneticas en alelos de los genes que gobiernan la produccion de la actina o de sus proteinas asociadas siendo tambien esencial en el proceso de infeccion de algunos microorganismos patogenos Las mutaciones en los distintos genes de actina presentes en humanos ocasionan miopatias variaciones en el tamano y la funcion cardiaca y sordera Los componentes del citoesqueleto tambien tienen relacion con la patogenicidad de bacterias intracelulares y virus especialmente en procesos relacionados con la evasion de la respuesta del sistema inmune 5 Indice 1 Historia 2 Estructura 2 1 Actina G 2 2 Actina F 2 3 Plegamiento 2 4 Mecanismo catalitico de la ATPasa 3 Dinamica de ensamblaje 3 1 Proteinas asociadas 3 2 Inhibidores quimicos 4 Funciones y localizacion 4 1 Citoesqueleto 4 1 1 Levaduras 4 1 2 Plantas 4 2 Contraccion muscular 4 3 Otros procesos biologicos 5 Patologia molecular 5 1 Relacionada con ACTA1 5 2 De musculo liso 5 3 De musculo cardiaco 5 4 De actinas citoplasmaticas 5 5 Otros mecanismos patologicos 6 Evolucion 6 1 Equivalentes en bacterias 7 Aplicaciones 8 Vease tambien 9 Notas 10 Referencias 11 Enlaces externosHistoria Editar El premio Nobel Szent Gyorgyi codescubridor con Bruno Straub de la actina La actina fue observada experimentalmente por primera vez en 1887 por W D Halliburton quien extrajo una proteina muscular que coagulaba preparaciones de miosina denominandolo fermento de la miosina 6 No obstante Halliburton fue incapaz de efectuar la caracterizacion de sus observaciones y por ello el descubrimiento se atribuye a Bruno F Straub entonces un joven bioquimico que trabajaba en el laboratorio de Albert Szent Gyorgyi en el Instituto de quimica medica de la Universidad de Szeged en Hungria Actina F representacion de la superficie de una repeticion de 13 subunidades basada en el modelo de Ken Holmes del filamento de actina 7 En 1942 Straub desarrollo una nueva tecnica para la extraccion de proteinas musculares que le permitia aislar cantidades sustanciales de actina relativamente pura Este metodo es el mismo que esencialmente se utiliza en los laboratorios actualmente Szent Gyorgyi habia descrito previamente una forma mas viscosa de miosina producida por extracciones lentas en musculo como miosina activada y puesto que la proteina de Straub producia el efecto activador la denomino actina La viscosidad disminuia si se anadia ATP a la mezcla de ambas proteinas conocida como actomiosina El trabajo de ambos no pudo ser publicado en los paises occidentales debido al ambiente belico de la Segunda Guerra Mundial saliendo a la luz en 1945 cuando fue publicado como suplemento de Acta Physiologica Scandinavica 8 Straub continuo trabajando en la actina hasta 1950 publicando que podia unirse al ATP y que durante la polimerizacion de la proteina para formar microfilamentos se hidrolizaba a ADP Pi el cual permanecia unido al microfilamento Straub sugirio que esta reaccion desempenaba un papel en la contraccion muscular pero esto solo es cierto en el caso del musculo liso y no fue verificado experimentalmente hasta 2001 9 10 La secuencia de aminoacidos fue completada por Elzinga y colaboradores en 1973 11 y la estructura cristalografica de la actina G fue determinada en 1990 por Kabsch y colaboradores aunque se trataba de un cocristal en el que formaba un complejo con la desoxirribonucleasa I 12 siendo propuesto un modelo el mismo ano para la actina F por Holmes y sus colaboradores 13 Este procedimiento de cocristalizacion con diferentes proteinas fue empleado repetidamente durante los siguientes anos hasta que en 2001 se logro cristalizar la proteina aislada junto con ADP Fue posible gracias al empleo de un conjugado de rodamina que impedia la polimerizacion bloqueando el aminoacido cys 374 14 Ese mismo ano se produjo el fallecimiento de Christine Oriol Audit la investigadora que en 1977 consiguio cristalizar por primera vez la actina en ausencia de ABP s Los cristales resultaron demasiado pequenos para la tecnologia de la epoca 15 Aunque actualmente no existe un modelo de alta resolucion de la forma filamentosa el equipo de Sawaya realizo en 2008 una aproximacion mas exacta basandose en multiples cristales de dimeros de actina que contactan en diferentes lugares 16 Este modelo fue refinado por el propio autor y por Lorenz Otros enfoques como el uso de criomicroscopia electronica o radiacion sincrotron han permitido recientemente aumentar el nivel de resolucion y comprender con mayor profundidad la naturaleza de las interacciones y los cambios conformacionales implicados en la formacion del filamento de actina 17 18 Estructura EditarLa actina es una de las proteinas mas abundantes entre los eucariotas y se encuentra presente en todo el citoplasma 4 De hecho en las fibras musculares representa el 20 en peso de proteina celular total y en otras celulas animales oscila entre el 1 y el 5 No obstante no existe un unico tipo de actina sino que sus genes codificantes se encuentran definidos por una familia multigenica familia que en plantas alberga mas de 60 elementos entre genes y pseudogenes y en humanos mas de 30 19 Esto significa que la informacion genetica de cada individuo posee instrucciones para generar variantes de la actina denominadas isoformas que poseeran funciones ligeramente distintas De este modo los organismos eucariotas expresan distintos genes que dan lugar a la actina a que se encuentra en estructuras contractiles la actina b en el borde en expansion de las celulas que emplean la proyeccion de estructuras celulares como metodo de movilidad y la actina g en los filamentos de las fibras de estres 20 Ademas de las similitudes existentes entre las isoformas de un organismo tambien existe una conservacion evolutiva en cuanto a estructura y funcion entre organismos de incluso dominios distintos al eucariota en bacterias se conoce el homologo MreB una proteina que es capaz de polimerizar en microfilamentos 18 y en arqueas existe un representante Ta0583 aun mas similar a las actinas de eucariotas 21 La actina se presenta en la celula en dos formas como monomeros globulares denominados actina G y como polimeros filamentosos denominados actina F es decir filamentos compuestos de multitud de monomeros de actina G La actina F puede denominarse tambien microfilamento A cada hebra de actina se une una molecula de adenosin trifosfato ATP o de adenosin difosfato ADP a su vez asociada a un cation Mg2 De las distintas combinaciones posibles entre las formas de actina y el nucleotido trifosfato en la celula predominan la actina G ATP y la actina F ADP 22 23 Actina G Editar En cuanto a su estructura molecular la actina G posee una apariencia globular al microscopio electronico de barrido no obstante mediante cristalografia de rayos X puede apreciarse que esta compuesta de dos lobulos separados por una hendidura la estructura conforma el pliegue ATPasa un centro de catalisis enzimatica capaz de unir el ATP y Mg2 e hidrolizar el primero a ADP mas fosfato Este pliegue es un motivo estructural conservado que tambien esta presente en otras proteinas que interaccionan con nucleotidos trifosfato como la hexoquinasa una enzima del metabolismo energetico o las proteinas Hsp70 una familia de proteinas que contribuyen a que otras proteinas posean estructuras funcionales 24 La actina G solo es funcional cuando posee o bien ADP o bien ATP en su hendidura no obstante en la celula predomina el estado unido a ATP cuando la actina se encuentra libre 22 Modelo molecular de cintas de actina de musculo esqueletico de conejo segun Graceffa y Dominguez 2003 Se destacan los cuatro subdominios asi como los extremos N y C terminal y el lugar de union a ATP La molecula esta orientada segun la convencion que se adopta normalmente quedando en la parte superior el extremo punta de flecha y en la inferior el extremo barbado 14 La actina cristalizada por Kabsch que es la mas utilizada como modelo en estudios estructurales puesto que fue la primera en ser purificada procede del musculo esqueletico de conejo Tiene unas dimensiones aproximadas de 67 40 37 A un masa molecular de 41785 Da y un punto isoelectrico estimado en 4 8 Su carga neta a pH 7 es de 7 25 26 Estructura primariaLa secuencia de aminoacidos completa de este tipo de actina fue determinada por Elzinga y colaboradores en 1973 y afinada en trabajos posteriores por el mismo autor Contiene 374 residuos de aminoacidos Su extremo N terminal es muy acido Comienza con un aspartato acetilado en su grupo amino mientras que su C terminal es basico formado por una fenilalanina precedida por una cisteina de cierta importancia funcional Ambos extremos se situan en una posicion muy proxima dentro del subdominio I En cuanto a aminoacidos anomalos cabe destacar una Nt metilhistidina en posicion 73 25 Estructura terciaria dominiosEsta formada por dos dominios conocidos como grande y pequeno separados por una hendidura en cuyo centro se situa el lugar de union al ATP ADP Pi Por debajo de este existe una escotadura de menor profundidad llamada surco Cuando se encuentran en forma nativa a pesar de su nombre ambos tienen un tamano equiparable 11 En los estudios topologicos por convencion la proteina se orienta de manera que el dominio mayor queda a la izquierda mientras que el menor se situa a la derecha En esta posicion el dominio pequeno se divide a su vez en el subdominio I posicion inferior residuos 1 32 70 144 y 338 374 y subdominio II posicion superior residuos 33 69 El dominio mayor tambien se divide en otros dos el subdominio III inferior residuos 145 180 y 270 337 y el subdominio IV superior residuos 181 269 La zona expuesta de los subdominios I y III se denomina extremo barbado mientras que a la de los subdominios II y IV se le llama extremo en punta de flecha Esta denominacion hace referencia al hecho de que debido a la pequena masa del subdominio 2 la actina adquiere polaridad que se discutira posteriormente al hablar de la dinamica de ensamblaje Algunos autores nombran los subdominios como Ia Ib IIa y IIb respectivamente 27 Otras estructuras destacadasLa estructura supersecundaria mas destacada es una b lamina de cinco cadenas que se componen de un b meandro y una unidad b a b dextrogira Esta presente en ambos dominios Esto sugiere que la proteina surgio por duplicacion genica 12 El lugar de union al adenosin nucleotido se encuentra entre dos estructuras en forma de horquilla b pertenecientes a los dominios 1 y 3 Los residuos implicados son Asp11 Lys18 y Asp154 His161 respectivamente Justo debajo del nucleotido se encuentra el lugar de union al cation divalente que in vivo es con mayor probabilidad el Mg2 o el Ca2 mientras que in vitro es el formado por una estructura quelante en la que contribuyen la Lys18 y dos oxigenos de los fosfatos a y b del nucleotido Este calcio esta coordinado con seis moleculas de agua que se encuentran retenidas por los aminoacidos Asp11 Asp154 y Gln137 Junto con el nucleotido forma un complejo que restringe los movimientos de una region llamada bisagra o hinge situada entre los residuos 137 y 144 manteniendo de esta manera la forma nativa de la proteina hasta el punto de que su retirada desnaturaliza el monomero de actina Esta region tambien es importante porque determina las conformaciones abierta o cerrada de la hendidura de la proteina 27 14 Con casi toda probabilidad existen al menos otros tres centros con menor afinidad intermedia y otros de baja afinidad para cationes divalentes Se ha especulado sobre el papel de estos centros en la polimerizacion de la actina actuando en la etapa de activacion 27 En el subdominio 2 existe una estructura llamada bucle D o D loop debido a que se une a la ADNasa I situada entre los residuos His40 y Gly48 que aparece como un elemento desordenado en la mayoria de los cristales y como una lamina b cuando esta formando complejo con la ADNasa I Segun Dominguez et al el evento clave de la polimerizacion seria la propagacion de un cambio conformacional desde el centro de union al nucleotido hasta este dominio que pasaria de ser un bucle a una helice Esta teoria parece ser refutada por otros trabajos 14 28 Actina F Editar Una descripcion clasica afirma que la actina F tiene una estructura filamentosa interpretable como una helice levogira monocatenaria con giro de 166 e incremento de 27 5 A o bien como una helice dextrogira bicatenaria con medio paso de rosca de 350 380 A estando cada actina rodeada de otras cuatro 29 La simetria del polimero de actina que es de unas 2 17 subunidades por vuelta de helice es incompatible con la formacion de cristales que solo es posible cuando estas son exactamente 2 3 4 o 6 subunidades por vuelta Por tanto se deben efectuar modelos interpretando datos procedentes de tecnicas que salvan estos inconvenientes como la microscopia electronica la criomicroscopia electronica cristales de dimeros en distintas posiciones o difraccion de rayos X 18 Es necesario precisar que hablar de una estructura no es correcto para algo tan dinamico como un filamento de actina En realidad se deberia hablar de distintos estados estructurales entre los cuales el dato mas constante es el incremento de 27 5 A mientras que la rotacion de las subunidades muestra una considerable variabilidad siendo normal observar desplazamientos de hasta el 10 de su posicion ideal Algunas proteinas como la cofilina parecen incrementar el angulo de giro pero nuevamente se puede interpretar que en lugar de ello estabilizan algunos estados estructurales normales Estos podrian ser importantes en el proceso de polimerizacion 30 En cuanto al radio de giro o grosor del filamento las medidas son mas controvertidas mientras los primeros modelos le asignaban una longitud de 25 A datos actuales de difraccion de rayos X respaldados por criomicroscopia electronica coinciden en unos 23 7 A Estos mismos estudios han determinado con bastante precision los puntos de contacto entre monomeros Unos se establecen con unidades de la misma cadena entre el extremo barbado de un monomero y el extremo en punta de flecha del siguiente mientras que los monomeros de cadenas adyacentes hacen contacto lateralmente mediante proyecciones del subdominio 4 siendo las mas importantes la formada por el C terminal y un enlace hidrofobico formado por tres cuerpos en los que intervienen los residuos 39 42 201 203 y 286 Para formar parte de un filamento segun este modelo los monomeros estarian en una configuracion llamada plana en la que los subdominios giran entre si y que tambien parece encontrarse en el homologo bacteriano de la actina MreB 18 Puesto que todas las subunidades de un microfilamento apuntan hacia el mismo extremo se dice que el polimero presenta polaridad en su estructura Este hecho da lugar a una convencion se nombra al extremo que posee una subunidad de actina exponiendo el lugar por el que une ATP al medio como extremo mientras que en el opuesto en el cual la hendidura esta dirigida a otro monomero adyacente es el extremo 20 La denominacion en punta de flecha y barbado de los extremos de los microfilamentos se debe a su aspecto al microscopio electronico de transmision cuando se procesan mediante una tecnica denominada decoracion Este metodo consiste en la adicion de elementos S1 de la miosina en tejidos fijados con acido tanico esta miosina une de forma polar a los monomeros de actina lo que da lugar a una configuracion semejante a flechas con plumas a lo largo de todo su fuste donde el fuste corresponderia a la actina y las plumas a la miosina De este modo el extremo del microfilamento que queda sin miosina sobresaliendo se interpreta como la punta de la flecha mientras el opuesto se denomina barbado 31 En el musculo el filamento helicoidal de la actina F contiene tambien una molecula de tropomiosina una proteina de una longitud de 40 nanometros que se enrolla alrededor de la helice de actina F Durante el estado de reposo celular la tropomiosina recubre los sitios activos de la actina de modo que no se logra la interaccion actina miosina que produce la contraccion muscular Unidas a lo largo de la hebra de tropomiosina hay otras moleculas proteicas las troponinas complejos de tres polimeros troponina I troponina T y troponina C 32 Plegamiento Editar Modelo de cintas obtenido mediante la aplicacion del programa PyMOL a los datos cristalograficos de la prefoldina de la arquea Pyrococcus horikoshii Se observan las seis estructuras supersecundarias en forma de helice arrollada colgando de los barriles b centrales La literatura suele compararlas con los tentaculos de una medusa Por lo que se ha visto mediante microscopia electronica la prefoldina de eucariotas tiene una estructura muy similar 33 La actina puede adquirir espontaneamente una gran parte de su estructura terciaria 34 Sin embargo muestra un comportamiento muy especial y casi unico en la forma en que adquiere su forma plenamente funcional a partir de su forma nativa recien sintetizada La razon de una ruta tan especial podria ser la necesidad de evitar la presencia de monomeros de actina mal plegados que serian toxicos puesto que podrian actuar de terminadores inadecuados de la polimerizacion En cualquier caso es clave para la estabilidad del citoesqueleto y no solo esto sino que podria ser un proceso esencial para la coordinacion del ciclo celular 35 36 Para ello emplea obligadamente un tipo de chaperonina proteina que ayuda a otras a plegarse citosolica del grupo II la CCT formada por un doble anillo de ocho subunidades diferentes heteroctamerico que se distingue de las demas chaperonas moleculares y en especial de su homologa en arqueas GroEL en que no precisa de una co chaperona que actue de tapadera sobre la cavidad central catalitica Acepta sustratos uniendose a ellos mediante dominios especificos por lo que en principio se penso que era exclusiva de actina y tubulina aunque actualmente se ha visto por inmunoprecipitacion que al menos interactua con un gran numero de polipeptidos posiblemente como sustratos Actua mediante cambios conformacionales dependientes de ATP necesitando en ocasiones de varias rondas de liberacion y catalisis para completar su trabajo 37 Para su correcto plegamiento la actina y la tubulina tambien necesitan especificamente del concurso de otra proteina la prefoldina un complejo heterohexamerico formado por seis subunidades distintas y tan especificamente que incluso han coevolucionado En el caso de la actina se une inmediatamente a ella mientras aun se esta traduciendo aproximadamente cuando tiene una longitud de 145 aminoacidos que son los correspondientes al dominio N terminal 38 Se emplean subunidades de reconocimiento diferentes para la actina y la tubulina aunque solapadas Probablemente en el caso de la actina se trata de las subunidades PFD3 y PFD4 que se unen a la actina en dos lugares el I entre los residuos 60 79 y el II entre los residuos 170 198 La actina se reconoce carga y entrega a la CCT en conformacion abierta por la parte interna del extremo de los tentaculos de la prefoldina ver imagen y nota al pie n 1 El contacto en el momento de la entrega es tan breve que no se llega a formar un complejo ternario liberandose la prefoldina de inmediato 33 Modelo molecular de cintas del dominio g apical de la chaperonina CCT Posteriormente la chaperonina citosolica CCT efectua el plegamiento de la actina de forma secuencial y formando uniones con las subunidades en lugar de simplemente encerrarla en su cavidad n 2 Para ello posee zonas especificas de reconocimiento en su dominio b apical La primera etapa del plegamiento consistiria en el reconocimiento de los residuos 245 249 Posteriormente otros determinantes establecerian contacto 39 Tanto la actina como la tubulina se unen a la CCT en conformaciones abiertas en ausencia de ATP En el caso de la actina en cada cambio conformacional se une a dos subunidades a diferencia de la tubulina que lo hace a cuatro La actina tiene secuencias de union especificas interactuando con las subunidades CCTd y b o bien con CCTd y CCTe Tras la union de AMP PNP a la CCT los substratos van moviendose por la cavidad de la chaperonina Parece ser tambien que en el caso de la actina se precisa la proteina CAP como un posible cofactor en los estadios finales del plegamiento de la actina 36 Aun no se conoce con exactitud la regulacion de este proceso pero se sabe que la proteina PhLP3 proteina semejante a la fosducina regula su actividad inhibiendola mediante la formacion de un complejo ternario 37 Mecanismo catalitico de la ATPasa Editar La actina es una ATPasa es decir una enzima que hidroliza ATP Este conjunto de enzimas se caracteriza por actuar con extrema lentitud Se sabe que esta ATPasa se activa o lo que es lo mismo su velocidad aumenta unas 40 000 veces cuando la actina forma parte de un filamento 30 Un valor de referencia para esta tasa de hidrolisis bajo ciertas condiciones ideales seria de 0 3 s 1 Posteriormente el Pi permaneceria largo tiempo unido a la actina junto al ADP liberandose cerca del extremo del filamento 40 A dia de hoy no se conocen los detalles moleculares concretos del mecanismo catalitico Aunque existe mucha polemica al respecto parece claro que para la hidrolisis de ATP se precisa una conformacion cerrada y se cree que acerca los residuos implicados a la distancia adecuada 30 Uno de los residuos clave seria Glu137 situado en el subdominio 1 Su funcion seria anclar la molecula de agua que produce un ataque nucleofilico al enlace del fosfato g del ATP mientras el nucleotido se une fuertemente a los subdominios 3 y 4 La lentitud del proceso catalitico se deberia a la gran distancia y posicion sesgada de esta molecula de agua con respecto a su reactante Con mucha probabilidad el cambio conformacional que se produce por rotacion de dominios entre las formas G y F de la actina acerca la Glu137 permitiendo su hidrolisis Segun este modelo la polimerizacion y la funcion ATPasa estarian desacopladas en un primer momento 18 Dinamica de ensamblaje Editar Mecanismo de polimerizacion de la actina G a actina F notese la hidrolisis del ATP La actina F combina las cualidades de ser resistente y dinamica A diferencia de otros polimeros como el ADN que mantienen unidos sus elementos constitutivos mediante enlaces covalentes en los filamentos de actina los monomeros se ensamblan por enlaces mas debiles de tipo no covalente Esto que en principio debilita la estructura puesto que se podria romper por agitacion termica se soluciona mediante los enlaces laterales con los monomeros vecinos Al mismo tiempo los enlaces debiles mantienen la ventaja de que los extremos del filamento pueden liberar o incorporar facilmente monomeros de manera que se pueden remodelar rapidamente y cambiar la estructura celular de la que son responsables en respuesta a estimulos ambientales Esto ultimo y el mecanismo bioquimico por el que se efectua es lo que se conoce como dinamica de ensamblaje 5 Estudios in vitroLos estudios de la dinamica de adicion y perdida de subunidades de los microfilamentos se han realizado in vitro es decir en el laboratorio fuera de sistemas celulares debido a que el polimero de actina resultante da lugar a la misma actina F producida in vivo donde este proceso esta controlado por multitud de proteinas para responder a las necesidades celulares de modo que seria muy dificil observar sus condiciones basicas 41 In vitro este hecho se produce de forma secuencial primero se da una fase de activacion en la que la union e intercambio de cationes divalentes en lugares especificos de la actina G unido a ATP producen un cambio conformacional conocido a veces como Actina G o monomero de actina F puesto que es mas parecida a las unidades que se situan en el filamento 27 Esto la prepara para la siguiente fase de nucleacion en la cual la actina G da lugar a pequenos fragmentos inestables de actina F capaz de polimerizar Inicialmente se forman dimeros y trimeros de manera inestable Cuando el numero de estos es lo suficientemente grande tiene lugar la fase de elongacion en la que el filamento se forma y crece rapidamente mediante la adicion reversible de nuevos monomeros a ambos extremos 42 Finalmente en el equilibrio estacionario los monomeros de actina G se intercambian en los extremos del microfilamento sin que varie la longitud total del polimero 4 En esta ultima fase se define la concentracion critica Cc como la relacion entre las constantes de ensamblaje y desensamblaje se trata pues de una constante de disociacion y representa la concentracion de actina G en la cual la dinamica de adicion y eliminacion de monomeros no produce una modificacion en la longitud del microfilamento En las condiciones usuales in vitro Cc es de 0 1 mM 43 lo que significa que a valores mayores se da una polimerizacion y a valores menores una despolimerizacion 44 Papel de la hidrolisis de ATPUn asunto importante que se introdujo en el apartado anterior es el hecho de que aunque la actina hidroliza ATP todo parece indicar que esto no interviene en el ensamblaje puesto que por una parte la hidrolisis se produce en gran medida en el interior del filamento y por otra el ADP tambien puede polimerizar Esto plantea la cuestion de comprender cual es el proceso termodinamicamente desfavorable que requiere un gasto de energia tan ingente El llamado ciclo de la actina que liga la hidrolisis a la polimerizacion consiste en la adicion de monomeros de Actina G ATP preferentemente en el extremo barbado creando un flujo de monomeros hacia el extremo en punta de flecha en lo que se conoce como trenzamiento threadmilling en ingles donde los monomeros estarian en forma de Actina F ADP y serian liberados intercambiando posteriormente este ADP por ATP y cerrando de ese modo el ciclo Poco despues de la adicion se produce la hidrolisis del ATP de forma relativamente rapida Existen dos hipotesis sobre como se produce la estocastica en la que la hidrolisis se produciria al azar influida en cierto modo por las moleculas vecinas y la vectorial en la que solo se produciria en el limite con otras moleculas que ya han hidrolizado su ATP En cualquier caso no se libera el Pi resultante sino que permanece un tiempo unido no covalentemente a la actina ADP con lo cual existirian tres especies de actina en un filamento ATP Actina ADP Pi Actina y ADP Actina 40 El contenido de un filamento en cada una de estas especies depende de su longitud y estado al comienzo de la elongacion el filamento tiene una composicion aproximadamente equivalente de monomeros con ATP y ADP Pi y una pequena cantidad junto al extremo de Actina ADP A medida que se alcanza el estado estacionario la situacion se invierte estando la mayor parte del filamento con ADP y el extremo practicamente solo con ADP Pi con el ATP reducido al extremo 45 Si comparamos los filamentos de actina ADP puros con aquellos que incorporan ATP en los primeros las constantes criticas son similares en ambos extremos mientras que en los otros dos nucleotidos la Cc es diferente En el extremo es Cc 0 1 mM mientras que en el extremo es Cc 0 8 mM con lo cual se dan las siguientes situaciones 20 Para concentraciones de actina G ATP menores a Cc no se produce la elongacion del filamento Para concentraciones de actina G ATP menores que Cc pero mayores que Cc la elongacion se da en el extremo Para concentraciones de actina G ATP mayores que Cc el microfilamento crece en ambos extremos Por tanto se puede deducir que la energia de la hidrolisis se utiliza para crear un verdadero estado estacionario es decir de un flujo en lugar de un simple equilibrio lo cual dota de dinamismo polaridad y fuerza de traccion al filamento lo que justifica el gasto por la ganancia de funciones biologicas esenciales 40 Ademas la configuracion de los distintos tipos de monomeros es detectada por las proteinas de union a la actina que controlan este dinamismo como se vera en la proxima seccion Parece existir una excepcion en la forma de acoplamiento tipica de los microfilamentos mediante trenzado o threadmilling en los esterocilios En este caso el control del tamano de la estructura seria totalmente apical y de alguna manera controlada por la expresion genica es decir por la cantidad total de monomero de proteina sintetizada en un momento dado 46 Proteinas asociadas Editar Complejo actina verde profilina azul 47 La profilina mostrada pertenece al grupo II presente caracteristicamente en rinon y encefalo In vivo el citoesqueleto de actina no esta compuesto exclusivamente de actina sino que para su generacion permanencia y funcion requiere de otras proteinas estas se denominan proteinas de union a la actina ABP actin binding proteins e intervienen en su polimerizacion y despolimerizacion estabilidad su organizacion en haces o redes su fragmentacion y destruccion 4 La diversidad de estas proteinas es tal que se considera que la actina es la proteina que participa en el mayor numero de interacciones proteina proteina de cuantas se conocen 48 Por ejemplo existen elementos que secuestran la actina G impidiendo su incorporacion a los microfilamentos De igual manera existen proteinas que estimulan su polimerizacion o que dotan de complejidad a las redes en sintesis 20 La timosina b4 es una proteina de 5 kDa capaz de unirse a la actina G ATP en una estequiometria 1 1 esto quiere decir que una unidad de timosina b4 se une a otra de actina G en esta proporcion Su papel es impedir la incorporacion de los monomeros al polimero en crecimiento 49 La profilina una proteina citosolica de 15 kDa que tambien se une en estequiometria 1 1 a los monomeros de actina G ATP pero su funcion es distinta facilita el intercambio de nucleotidos ATP por ADP Ademas esta implicada en otras funciones celulares como la union de repeticiones de Pro en otras proteinas o de lipidos que actuan como segundos mensajeros 50 51 La proteina gelsolina coadyuvante en el ensamblaje y desensamblaje de la actina Posee seis subdominios llamados S1 S6 Cada uno posee cinco b laminas flanqueadas por dos a helices una de las cuales esta posicionada perpendicularmente a las laminas b y otra en posicion paralela El extremo N terminal S1 S3 forma una hoja b tal y como el C terminal S4 S6 52 Otras proteinas de union a actina regulan la longitud de los microfilamentos realizando cortes en ellos lo que da lugar a nuevos extremos activos para la polimerizacion Es decir si un microfilamento que posee dos extremos a los que pueden unirse o disociarse monomeros es cortado dos veces resultan tres nuevos microfilamentos con seis extremos la nueva situacion favorece la dinamica de ensamblaje y desensamblaje Entre estas proteinas destacan la gelsolina y la cofilina Cabe resaltar que primero realizan el corte mediante cambios en la conformacion del monomero de actina al que se unen en el polimero quedando despues recubriendo el nuevo extremo generado lo que impide el agregado o el intercambio de nuevas subunidades de actina G y puesto que los extremos quedan sin recubrir favorecen la despolimerizacion de los filamentos 53 Otro tipo de proteinas de union a actina recubren los extremos de la actina F a fin de estabilizarlos sin capacidad de romperlos Ejemplos de estas proteinas son CapZ que une los extremos segun los niveles de Ca2 calmodulina de la celula niveles que dependen de senales externas e internas de la celula y que intervienen en la regulacion de sus funciones biologicas 54 o la tropomodulina que une los extremos La tropomodulina es esencial como estabilizador de la actina F presente en las miofibrillas de los sarcomeros del musculo estructuras caracterizadas por su gran estabilidad 55 Estructura atomica de Arp2 3 56 Cada color corresponde a una subunidad Arp3 naranja Arp2 azul marino las subunidades 1 y 2 no se muestran p40 verde p34 azul claro p20 azul oscuro p21 magenta p16 amarillo El complejo Arp2 3 se encuentra ampliamente difundido en todos los organismos eucariotas 57 Esta compuesto por siete subunidades algunas de las cuales poseen una topologia claramente relacionada con su funcion biologica dos de sus subunidades denominadas ARP2 y ARP3 poseen una estructura muy semejante a los propios monomeros de actina Dicha homologia permite a ambas unidades comportarse como agentes nucleantes de la polimerizacion de los monomeros de actina G a actina F Ademas este complejo es necesario para establecer estructuras dendriticas y en anastomosis esto es bifurcadas o en red por tanto mas complejas de actina F 58 Inhibidores quimicos Editar Estructura quimica de la faloidina Existen varias toxinas que interfieren con la dinamica de las actinas tanto despolimerizandolas latrunculina y citocalasina D como estabilizandolas faloidina La latrunculina una toxina producida por poriferos se une a la actina G impidiendo su union a los microfilamentos 59 La citocalasina D un alcaloide producido por hongos se une al extremo de la actina F impidiendo la adicion de nuevos monomeros 60 Se han descrito efectos de la citocalasina D mediados por la disrupcion de la dinamica de actinas en la actividad de p53 en animales 61 o en respuestas gravitropicas en plantas 62 La faloidina una toxina aislada del hongo Amanita phalloides se une a la interfaz existente entre los monomeros de actina adyacentes del polimero de actina F lo que evita la despolimerizacion de aquel 60 Funciones y localizacion EditarLa actina como proteina se encuentra tanto en el citoplasma como en el nucleo celular 63 Dicha localizacion esta regulada por las vias de transduccion de senales que integran los estimulos que la celula recibe y que permite la reestructuracion de las redes de actina en respuesta a aquellos En Dictyostelium se ha referido la intervencion de la ruta de fosfoinositidos mediada por la fosfolipasa D 64 Los filamentos de actina son especialmente abundantes y estables en las fibras musculares Dentro del sarcomero la unidad morfologica y fisiologica de las fibras musculares la actina se dispone en las bandas I y A en esta ultima se presenta conjuntamente con la miosina 65 Citoesqueleto Editar Micrografia de fluorescencia donde se muestra la actina F en verde en fibroblastos de raton Articulo principal Microfilamento Los microfilamentos intervienen en el movimiento de todas las celulas moviles incluso las no musculares pues se ha descrito que los farmacos que desorganizan la actina F como las citocalasinas afectan a la actividad de dichas celulas Como proteina la actina supone el 2 del total de proteinas en hepatocitos el 10 en fibroblastos el 15 en amebas y hasta el 50 80 en plaquetas activadas 66 Existen distintos grupos de actina con estructura y funcion ligeramente distintas De este modo la actina a es exclusiva de fibras musculares y la presente en otras celulas suele ser del tipo b y g Ademas la actina de tipos distintos a la a suele poseer una alta tasa de recambio que provoca que la mayor parte de ella no forme parte de estructuras permanentes Asi los microfilamentos en las celulas no musculares aparecen de dos formas 67 Redes de microfilamentos Bajo la membrana plasmatica es comun en celulas animales la aparicion de una corteza celular poblada por multitud de microfilamentos que excluye la presencia de organulos Esta red esta en relacion con abundantes receptores celulares que transducen senales del exterior de la celula Haces de microfilamentos Estos microfilamentos dispuestos en redes son de mayor longitud y en asociacion con proteinas contractiles como la miosina no muscular intervienen en el desplazamiento de sustancias a nivel intracelular Levaduras Editar En levaduras el citoesqueleto de actina es clave durante los procesos de endocitosis citocinesis determinacion de la polaridad celular y durante la morfogenesis Estos hechos ademas de depender de la actina implican a 20 o 30 proteinas asociadas altamente conservadas evolutivamente asi como multitud de moleculas de senalizacion estos elementos permiten en combinacion un ensamblaje espacial y temporalmente modulado que define la biologia celular en respuesta a estimulos internos y externos 68 Las levaduras poseen tres grandes tipos de elementos producto de la asociacion de la actina parches cables y anillos que pese a detectarse durante largos periodos de tiempo se ven sometidos a un equilibrio dinamico debido a la continua polimerizacion y despolimerizacion Como proteinas accesorias poseen una cofilina ADF de 16 kDa codificada por un unico gen denominado COF1 Aip1 un cofactor de la cofilina que favorece el desensamblado de los microfilamentos Srv2 CAP un regulador de la dinamica relacionado con proteinas adenilil ciclasas una profilina de aproximadamente 14 kDa que se asocia a los monomeros de actina y twinfilina una proteina de 40 kDa implicada en la organizacion de las estructuras tipo parche 68 Plantas Editar Los estudios de genomica de plantas han revelado la existencia de isovariantes proteicas dentro de la familia de genes de la actina dentro de Arabidopsis thaliana una dicotiledonea empleada como organismo modelo existen al menos diez tipos de actinas nueve de a tubulinas seis de b tubulinas seis de profilinas y docenas de miosinas Tal diversidad se explica de acuerdo con la necesidad evolutiva de poseer variantes ligeramente diferentes en su pauta de expresion temporal y espacial no obstante la mayoria de ellas se expresan conjuntamente en los tejidos analizados El entramado de redes de actina se distribuye por todo el citoplasma de las celulas cultivadas in vitro con un refuerzo en torno al nucleo que se conecta mediante radios a la corteza celular dicho entramado es altamente dinamico con un polimerizado y despolimerizado continuo 69 Estructura del subdominio C terminal de la villina una proteina capaz de escindir microfilamentos 70 Si bien las celulas vegetales poseen generalmente una pared que define su morfologia e impide su movimiento sus microfilamentos generan las fuerzas necesarias para varias actividades celulares por ejemplo las corrientes citoplasmaticas generadas por los microfilamentos y las miosinas Ademas la actina interviene en el movimiento de organulos y morfogenesis celular procesos que incluyen la division celular la elongacion y la diferenciacion 71 En cuanto a las proteinas asociadas al citoesqueleto de actina presentes en plantas cabe mencionar 71 la villina una proteina perteneciente a la familia de la gelsolina severina capaz de cortar microfilamentos y unir monomeros de actina en presencia del cation calcio la fimbrina un elemento capaz de reconocer y unir monomeros de actina y que interviene en la formacion de entramados mediante una regulacion diferente a la propia de celulas animales y levaduras 72 las forminas proteinas capaces de actuar como agente nucleante de la polimerizacion a actina F la miosina tipico motor molecular propio de eucariotas que en Arabidopsis thaliana esta codificado por 17 genes clasificados en dos clases distintas CHUP1 capaz de unir actina e implicado en la distribucion espacial de los cloroplastos en la celula KAM1 MUR3 una proteina que define la morfologia del complejo de Golgi asi como la composicion en xiloglucanos de la pared celular NtWLIM1 proteina que faculta la aparicion de estructuras aovilladas de actina y ERD10 que participa en la asociacion entre organulos delimitados por membranas y los microfilamentos y que parece desempenar un papel especialmente relevante en presencia de estres Contraccion muscular Editar Articulo principal Contraccion muscular Estructura del sarcomero estructura morfologica y funcional del musculo esqueletico de la que forma parte la actina En el musculo el filamento helicoidal de la actina F contiene tambien una molecula de tropomiosina una proteina de una longitud de 40 nanometros que se enrolla alrededor de la helice de actina F Durante el estado de reposo celular la tropomiosina recubre los sitios activos de la actina de modo que no se logra la interaccion actina miosina esta interaccion da lugar a un deslizamiento entre ambos que por coordinacion de muchos copias de estos elementos dispuestos en los musculos produce su contraccion Unidas a lo largo de la hebra de tropomiosina hay otras moleculas proteicas las troponinas complejos de tres polimeros troponina I troponina T y troponina C 32 La funcion moduladora de la tropomiosina depende de la interaccion con la troponina en presencia de iones de Ca2 73 La actina junto con la miosina interviene en la contraccion y relajacion de los musculos constituyendo las dos alrededor del 90 de las proteinas musculares 74 El proceso global se dispara mediante una senal externa tipicamente mediante un potencial de accion excitador del musculo que alberga las celulas especializadas ricas en filamentos de actina y miosina en su interior El ciclo de contraccion relajacion responde a los siguientes pasos 75 Despolarizacion del sarcolema y transmision del potencial de accion a traves de los tubulos T Apertura de canales de Ca2 del reticulo sarcoplasmico Aumento de la concentracion citosolica de Ca2 e interaccion de estos cationes con la troponina causando una modificacion en su conformacion lo que altera a su vez la estructura de la tropomiosina que recubre el sitio activo de la actina permitiendo el establecimiento de los enlaces cruzados miosina actina esta ultima presente como filamentos delgados 32 Movimiento de las cabezas de miosina sobre los filamentos delgados tanto de forma independiente como dependiente de ATP Este ultimo mecanismo mediado por la actividad ATPasa de las cabezas de miosina provoca el movimiento de los filamentos de actina hacia el disco Z Captura del Ca2 por parte del reticulo sarcoplasmico que provoca un nuevo cambio conformacional en la tropomiosina que inhibe la interaccion actina miosina 74 Otros procesos biologicos Editar El estudio clasico de la funcion de la actina la circunscribe al mantenimiento del citoesqueleto y por ello a la organizacion y movimiento de los organulos y determinacion de la forma celular 67 No obstante el papel de la actina es bastante mas amplio en la fisiologia celular eucariota mas aun existen elementos semejantes en procariotas Citocinesis En las celulas animales y de levaduras la division celular suele conllevar la separacion de la celula madre en dos celulas hijas mediante la constriccion de su zona ecuatorial En este proceso interviene un anillo contractil de actina miosina y a actinina 76 En la levadura de fision Schizosaccharomyces pombe la actina se ensambla activamente en el anillo contractil con la participacion de Arp3 la formina Cdc12 profilina y WASp si bien intervienen tambien microfilamentos preformados Una vez constituido el anillo la estructura se mantiene en un continuo ensamblado desensamblado que con la ayuda del complejo Arp2 3 y de las forminas deviene en un proceso central de la citocinesis 77 El conjunto de anillo contractil microtubulos del huso acromatico y el material denso periferico se denomina cuerpo de Fleming o cuerpo intermedio 67 Apoptosis Durante la muerte celular programada la familia de proteasas denominadas ICE ced 3 de la familia de las proteasas conversoras de interleuquina 1b degradan in vivo la actina en dos fragmentos de 15 kDa y 31 kDa lo que supone uno de los mecanismos de destruccion de la viabilidad celular en que se basa la apoptosis 78 Tambien se ha citado esta destruccion mediante la proteasa calpaina 79 tanto es asi que el empleo de inhibidores de la calpaina disminuye la proteolisis de la actina e incluso la degradacion del ADN otro de los elementos caracteristicos de la apoptosis 80 Por otro lado la induccion del proceso de apoptosis mediante un estres pasa por la reorganizacion del citoesqueleto de actina lo que implica tambien su polimerizacion dando lugar a las estructuras denominadas fibras de estres este hecho esta senalizado mediante la via de las MAP kinasas 81 Esquema de una zonula occludens o union estrecha un tipo de estructura de union celular que cohesiona los epitelios La actina es uno de los elementos de los anclajes mostrados en verde Adhesion celular y desarrollo La adhesion entre celulas es un caracter de los organismos pluricelulares que sustenta la capacidad de especializacion tisular y por ello el aumento de la complejidad de aquellos Las uniones celulares de los epitelios emplean el citoesqueleto de actina dentro de cada celula y las cadherinas como elementos extracelulares con una conexion entre ambas mediada por cateninas 82 La interrupcion de la dinamica de actinas repercute en el desarrollo de los organismos de hecho la actina es un elemento tan crucial que generalmente se dispone de sistemas de genes redundantes Por ejemplo los ejemplares de Dictyostelium a los que se les habia privado del gen de la a actinina o del factor gelificante no mostraban un fenotipo anomalo posiblemente debido a que una de las proteinas podia realizar la funcion de la otra en cambio en los dobles mutantes carentes de ambas el desarrollo se vio alterado 83 Modulacion de la expresion genica El estado de polimerizacion de actina influye en la pauta de expresion genica En el ano 1997 en trabajos empleando celulas de Schwann se detecto que la despolimerizacion mediada por citocalasina D provocaba una pauta de expresion peculiar de los genes implicados en la mielinizacion de este tipo de celula nerviosa 84 En cuanto a los organismos unicelulares en alguna de sus fases vitales se ha demostrado que la actina F tambien modifica el transcriptoma en el hongo Candida albicans 85 Ademas proteinas semejantes a la actina desempenan un papel regulador durante la espermatogenesis en el raton 86 y en levaduras se ha propuesto un papel de proteinas semejantes a actina en la modulacion epigenetica 87 De hecho la actina es capaz junto con un tipo de miosina nuclear de interactuar con ARN polimerasas y otras enzimas de la maquinaria transcripcional de actuar como iniciador de la transcripcion 63 Dinamica de estereocilios Algunos tipos de celulas desarrollan en su superficie unas finas evaginaciones filiformes con funcion mecanosensorial denominadas estereocilios Por ejemplo estos organulos son los implicados en el sentido del oido en el organo de Corti Como caracteristica principal estas estructuras poseen una longitud que puede modificarse 88 En cuanto a su arquitectura molecular los estereocilios poseen un nucleo paracristalino de actina en equilibrio dinamico con los monomeros presentes en el citosol adyacente A lo largo de este nucleo se disponen miosinas de los tipos VI y VIIa mientras que la miosina XVa lo esta en sus extremos y en cantidades proporcionales a la longitud del estereocilio 89 Patologia molecular EditarEn la mayoria de los mamiferos existen seis genes diferentes de actina Dos de ellos estan relacionados con el citoesqueleto ACTB y ACTG1 mientras que las cuatro restantes lo estan con el musculo esqueletico ACTA1 musculo liso ACTA2 musculo liso enterico ACTG2 y con el musculo cardiaco ACTC1 Las mutaciones que afectan a estos genes eran desconocidas hasta 1998 y se ha visto que producen miopatias variaciones en el tamano y la funcion cardiaca y sordera Asi mismo la actina del citoesqueleto esta implicada en el mecanismo de patogenicidad de multiples agentes infecciosos incluyendo el VIH La inmensa mayoria de las mutaciones que afectan a la actina son de tipo puntual y tienen un efecto dominante salvo al menos seis mutaciones de miopatia nemalinica Ello es debido a que en muchos casos la variedad mutante del monomero de actina actua haciendo de capping es decir como terminador de la elongacion de la actina F 27 Relacionada con ACTA1 Editar ACTA1 es el gen que codifica la isoforma a de la actina humana presente principalmente en el musculo esqueletico aunque tambien se expresa en el musculo cardiaco y en la glandula tiroides 90 Su secuencia consta de siete exones que producen cinco transcritos conocidos 91 A fecha de 2006 el ENMC European Neuromuscular Centre habia publicado 116 mutaciones relacionadas con patologias conocidas como actinopatias La mayor parte de ellas consisten en sustituciones puntuales de aminoacidos que en muchos casos pueden ser asociadas con el fenotipo que determina la severidad y el curso de la afeccion 27 91 Bastones nemalinicos gigantes producidos mediante la transfeccion con una secuencia de ACTA1 portadora de una mutacion responsable de la miopatia nemalinica 92 Se manifiestan alterando la estructura y la funcion del musculo esqueletico produciendo tres formas de miopatia miopatia nemalinica tipo 3 miopatia congenita con exceso de microfilamentos CM y miopatia congenita con desproporcion de tipos de fibra CFTDM Tambien se ha detectado mutaciones que producen miopatia con cores zonas desprovistas de actividad oxidativa 93 Aunque sus fenotipos son similares ademas de la miopatia nemalinica tipica y la de bastones intranucleares algunos especialistas distinguen un tipo de miopatia llamada actinica de la miopatia nemalinica En la primera se acumulan agregados de actina en lugar de los tipicos bastones Es importante senalar que un paciente puede mostrar mas de uno de estos fenotipos en la biopsia 94 Los sintomas mas habituales consisten en una morfologia facial tipica facies miopatica debilidad muscular y retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias El curso la gravedad y la edad de aparicion son muy variables y se encuentran formas de miopatia solapadas En la miopatia nemalinica aparecen unas estructuras no patognomonicas en diversas localizaciones de las fibras musculares tipo 1 conocidas como bastones nemalinicos con una composicion similar a los discos z del sarcomero 95 La patogenesis es muy variada Muchas mutaciones se dan en la zona de hendidura de la actina proximas al lugar de union para nucleotidos mientras que otras se dan en dominio 2 o bien en las zonas de interaccion con las proteinas asociadas lo que explica la gran variedad de agregados que se forman en estos casos como cuerpos nemalinicos intranucleares o cuerpos zebra 27 En la miopatia nemalinica se producen cambios en el plegamiento y en las propiedades de agregacion de la actina y tambien en la expresion de otras proteinas asociadas En algunas variantes en las que se encuentran cuerpos intranucleares el cambio en el plegamiento oculta la senal de exportacion nuclear de modo que la agregacion de la forma mutante de actina se produce en el nucleo celular 96 En cambio parece que en las mutaciones de ACTA1 que dan lugar a CFTDM esta mas afectada la funcion sarcomerica que la estructura en si 97 Trabajos recientes tratan de aclarar la aparente paradoja de que no exista una correlacion clara entre la abundancia de bastones y la debilidad muscular Parece ser que algunas mutaciones particulares son capaces de inducir una mayor tasa de apoptosis en las fibras musculares tipo II 35 Posicion de siete mutaciones significativas de las distintas actinopatias relacionadas con ACTA1 92 De musculo liso Editar Existen dos isoformas que codifican actinas del musculo liso ACTG2 codifica la isoforma mas larga de actina con nueve exones uno de ellos el situado en el extremo 5 que no se traduce 98 Se trata de una g actina que se expresa en el musculo liso enterico No se han encontrado mutaciones que se correspondan a patologias en este gen aunque se ha visto mediante microarrays que es la proteina que con diferencia mas aumenta su expresion en los casos de resistencia a la quimioterapia con cisplatino 99 ACTA2 codifica una a actina localizada en el musculo liso y tambien en el musculo liso vascular Se ha visto que una mutacion la MYH11 podria ser responsable de al menos un 14 de los casos de aneurismas de aorta toracica hereditaria concretamente el tipo 6 puesto que la variante mutada produce un mal ensamblaje de los filamentos y una reduccion de la capacidad de contraccion del musculo liso vascular Se observa en estos individuos degeneracion aortica medial con areas de desorganizacion e hiperplasia y estenosis de los vasa vasorum de la aorta 100 El numero de afecciones en las que podria estar implicado este gen esta en aumento Se le ha relacionado con la enfermedad de Moyamoya y parece ser que algunas mutaciones en heterocigosis podrian conferir predisposicion a muchas patologias vasculares como el aneurisma de aorta toracica y la cardiopatia isquemica 101 La a actina de musculo liso tambien es un interesante marcador para evaluar la progresion de la cirrosis hepatica 102 De musculo cardiaco Editar ACTC1 es el gen que codifica la isoforma de la a actina presente en el musculo cardiaco Se secuencio por primera vez por Hamada y colaboradores en 1982 observandose que estaba interrumpido por cinco intrones 103 Fue el primer gen de los seis donde se encontraron alelos implicados en procesos patologicos 104 Seccion de corazon de raton que muestra signos de miocardiopatia dilatada 105 Se han descrito varios trastornos estructurales que conllevan una disfuncion cardiaca asociados a mutaciones puntuales en este gen como miocardiopatia dilatada tipo 1R y la miocardiopatia hipertrofica tipo 11 Recientemente se ha visto que algunos defectos atriales septales tambien podrian estar relacionados 106 107 En el caso de la cardiomiopatia dilatada se han estudiado dos casos en los que en ambos se produce una sustitucion en aminoacidos muy conservados pertenecientes a los dominios que se unen a los discos Z e intercalados todo lo cual lleva a la hipotesis de que la dilatacion se produce por un defecto de trasmision de la fuerza contractil en los miocitos 104 29 Las alteraciones de ACTC1 son responsables de menos del 5 de las cardiomiopatias hipertroficas 108 Se han demostrado tambien la existencia de varias mutaciones puntuales 109 Mutacion E101K cambios de carga neta y formacion de enlace electrostatico debil en la posicion de union de la actomiosina P166A zona de interaccion entre monomeros de actina A333P zona de interaccion actina miosina La patogenesis parece obedecer a un mecanismo compensatorio las proteinas mutantes actuarian como toxico con un efecto dominante disminuyendo la capacidad de contraccion con un rendimiento mecanico anormal de modo que la hipertrofia que suele ser tardia seria consecuencia de una respuesta normal del musculo cardiaco al estres 110 Recientemente se han encontrado mutaciones de ACTC1 implicadas en otros dos procesos patologicos la miocardiopatia restrictiva idiopatica infantil 111 y el miocardio ventricular izquierdo no compacto 112 De actinas citoplasmaticas Editar ACTB es un locus muy complejo Existen multitud de pseudogenes repartidos en todo el genoma y su secuencia contiene seis exones que pueden dar lugar hasta 21 transcritos diferentes por splicing alternativo conocidos como actinas b En congruencia con esta complejidad tambien sus productos tienen localizaciones y forman parte de procesos muy distintos citoesqueleto complejo NuA4 histona aciltransferasa nucleo celular y por lo mismo tambien se le ha asociado al mecanismo de gran cantidad de procesos patologicos carcinomas distonia juvenil mecanismos de infecciones malformaciones en el sistema nervioso e invasividad de neoplasmas entre otras 113 Se ha encontrado una nueva forma de actina la actina kappa que parece sustituir a la actina b en procesos tumorales 114 Imagen de microscopia confocal en la que se revela mediante anticuerpos especificos la red cortical de actina Al igual que en la distonia juvenil se observa una interrupcion de las estructuras del citoesqueleto en este caso producida mediante citocalasina D 115 Hasta el momento se han podido detectar tres procesos patologicos que se deben a una alteracion directa de la secuencia de un gen El hemangiopericitoma con translocacion t 7 12 p22 q13 es una afeccion rara en la que se produce una fusion por translocacion del gen ACTB sobre GLI1 en el cromosoma 12 116 La distonia de debut juvenil es una enfermedad degenerativa rara con afectacion sistemica del sistema nervioso central y especialmente de areas neocorticales y talamicas donde se pueden apreciar un tipo de inclusiones eosinofilicas en forma de baston Los individuos afectados presentan un fenotipo con malformaciones en la linea media perdida auditiva sensorial y distonia Se deben a una mutacion puntual que cambia el aminoacido arginina en posicion 183 por un triptofano Esto altera la interaccion de la actina con el sistema ADF cofilina que regula la dinamica de formacion del citoesqueleto neuronal 117 Se ha encontrado una mutacion puntual con caracter dominante que produce disfuncion de los neutrofilos e infecciones recurrentes Parece ser que la mutacion modifica el dominio de union con la profilina y otras proteinas reguladoras La afinidad por la profilina en este alelo esta muy reducida 118 ACTG1 es el locus que codifica la proteina de la g actina citosolica responsable de la formacion de microfilamentos del citoesqueleto Contiene 6 exones dando lugar a 22 mRNAs distintos lo cual produce 4 isoformas completas posiblemente expresadas de una forma dependiente de tejido Tambien tiene dos promotores alternativos 119 Se ha visto que las secuencias traducidas de este locus y el de la b actina son mas semejantes de lo esperado sugiriendo una secuencia ancestral comun que sufrio duplicacion y conversion genica 120 Desde el punto de vista patologico ha sido asociado a procesos como la amiloidosis la retinitis pigmentosa mecanismos de infeccion enfermedades renales y diversas perdidas auditivas congenitas 119 Relacionadas con seis mutaciones puntuales autosomico dominantes en la secuencia encontramos diversas formas de perdidas de audicion en especial la sensorineural tipo 20 26 Parece que afectan de forma especifica a los estereocilios de las celulas ciliadas del organo de Corti La b actina es la proteina mas abundante en los tejidos humanos pero no asi en las celulas ciliadas lo que explicaria la localizacion de la patologia Por otra parte parece que la mayor parte de estas mutaciones afectan a zonas de union con otras proteinas en especial la actomiosina 27 Algunos experimentos sugieren que el mecanismo patogenico de este tipo de sordera se debe a que la actina F de los mutantes seria mas sensible de lo habitual a la cofilina 121 Por otra parte aunque no se tiene constancia de ningun caso se sabe que la g actina tambien se expresa en el musculo esqueletico y aunque en cantidades muy pequenas los modelos animales han mostrado que su ausencia podria dar lugar a miopatias 122 Otros mecanismos patologicos Editar Algunos agentes infecciosos utilizan la actina especialmente la citoplasmatica en su ciclo de vida En bacterias basicamente existen dos formas Listeria monocytogenes algunas especies de Rickettsia Shigella flexneri y otros germenes intracelulares escapan de las vacuolas fagociticas mediante el recubrimiento con una capsula corta de filamentos de actina En el caso de L monocytogenes y S flexneri generan a partir de ellos una estela en forma de cola de cometa que permite su movilidad Existen ligeras diferencias en el mecanismo molecular de polimerizacion de la cola en cometa dependiendo de la especie bacteria Se pueden observar distintas velocidades de desplazamiento por ejemplo con un maximo para Listeria y Shigella 123 Muchos experimentos han ensayado este mecanismo in vitro Estos muestran que no se emplea ninguna proteina motora tipo miosina y parece que la propulsion se adquiere por la presion ejercida por la polimerizacion que tiene lugar cerca de la pared del microorganismo que previamente se ha rodeado de ABP s propias de la celula hospedadora que en su configuracion minima se trataria del complejo Arp2 3 proteinas Ena VASP cofilina una proteina taponante y promotores de la nucleacion como el complejo de la vinculina Mediante estos movimientos forman protrusiones que alcanzan las celulas vecinas infectandolas a su vez de modo que el sistema inmunologico solo puede combatir la infeccion mediante la inmunidad celular La ruta del movimiento podria ser debida a la modificacion de la curvatura y desramificacion de los filamentos 124 Otras especies como Mycobacterium marinum y Burkholderia pseudomallei tambien son capaces de polimerizar localmente la actina celular para facilitar su desplazamiento mediante un mecanismo que pivota sobre el complejo Arp2 3 mas aun el virus vacunal o Vaccinia virus tambien emplea elementos del citoesqueleto de actina para su diseminacion 125 Pseudomonas aeruginosa es capaz de formar un biofilm protector con el que escapa de las defensas del organismo en especial de los neutrofilos y de los antibioticos empleando ADN y filamentos de actina del hospedador 126 Ademas del ejemplo citado anteriormente en los pasos iniciales de la internalizacion de algunos virus notablemente el VIH se estimula la polimerizacion de la actina por ejemplo inactivando la cofilina 127 En los procesos de invasion de las celulas cancerosas las protrusiones basadas en actina desempenan un papel aun no determinado 128 Evolucion EditarEl citoesqueleto eucariota muestra algunos componentes de gran semejanza a lo largo de la escala filogenetica especialmente la actina y la tubulina Por ejemplo la proteina codificada por el gen ACTG2 de humanos posee una equivalencia absoluta con los ortologos presentes en rata y raton si bien a nivel de nucleotidos la identidad disminuye al 92 129 No obstante si existen mayores diferencias con los equivalentes en procariotas FtsZ y MreB que a su vez presentan una identidad de secuencia de entre un 40 50 entre las distintas especies de bacterias y arqueas Algunos autores sugieren que la proteina ancestral que dio lugar al modelo basico de actina eucariota se asemeja a las proteinas del citoesqueleto bacteriano presentes en la actualidad 130 Estructura de MreB una proteina bacteriana cuya estructura tridimensional se asemeja a la actina G Algunos autores resaltan que la actina la tubulina y las histonas un tipo de proteinas implicadas en la estabilizacion y regulacion del ADN presentan similitudes en su capacidad de unir nucleotidos y en su funcionamiento basado en el aprovechamiento del movimiento browniano mas aun sugieren que todos ellos podrian derivar de un ancestro comun 131 Por tanto los mecanismos evolutivos diversificaron la proteina ancestral en las variantes hoy presentes conservando entre otras las actinas como moleculas eficaces para abordar procesos biologicos antiguos y esenciales como la endocitosis 132 Equivalentes en bacterias Editar Si bien las bacterias no tienen un citoesqueleto comparable en complejidad al de los eucariotas se han descrito proteinas de alta similitud con los monomeros y polimeros de actina La proteina MreB de bacterias polimeriza en filamentos delgados no helicoidales y raramente en estructuras helicoidales semejantes a la actina F 18 Mas aun su estructura cristalina es muy semejante a la actina G en cuanto a conformacion tridimensional e incluso existen equivalencias entre los protofilamentos de MreB y la actina F El citoesqueleto bacteriano tambien posee entre sus componentes las proteinas FtsZ semejantes a la tubulina 133 Por tanto las bacterias poseen un citoesqueleto con elementos homologos a la actina por ejemplo MreB ParM y MamK si bien la secuencia aminoacidica de estas proteinas diverge de las presentes en celulas animales No obstante MreB y ParM poseen una alta similitud estructural con la actina eucariota Los microfilamentos altamente dinamicos generados mediante agregacion de MreB y ParM son esenciales para la viabilidad celular y participan en la morfogenesis de la celula segregacion del genoforo y polaridad celular ParM un homologo de la actina codificado en un plasmido interviene en la gestion del ADN plasmidico 134 Aplicaciones EditarEl aprovechamiento de la actina en los laboratorios de ciencia y tecnologia derivan de su participacion como riel de motores moleculares como la miosina ya en el musculo ya fuera de el y de su presencia necesaria para el funcionamiento celular En cuanto a la clinica dado que algunas variantes anomalas de la actina estan relacionadas con la aparicion de patologias su deteccion es un criterio diagnostico Nanotecnologia Los sistemas actina miosina actuan como motores moleculares que permiten el transporte de vesiculas y organulos a lo largo del citoplasma Existen experimentos que aprovechan esta capacidad dinamica incluso in vitro es decir en sistemas acelulares por lo que se ha postulado una aplicacion nanotecnologica del sistema La idea subyacente es emplear los microfilamentos como rieles sobre los cuales una o mas proteinas motoras se deslicen transportando una determinada carga es decir definir un circuito espacial por el que pueda transportarse de forma dirigida y mas o menos controlada una determinada carga En cuanto a aplicaciones generales se habla del transporte dirigido de moleculas para lograr su liberacion en lugares concretos lo que permitiria al ensamblaje de nanoestructuras de forma controlada 135 Estas capacidades podrian ser aplicadas en chips de investigacion como los lab on a chip en nanocomponentes mecanicos y en nanotransformadores de energia mecanica en electrica 136 Control interno en tecnicas de biologia molecular como el western blot y la PCR en tiempo real Debido a que la funcion de la actina es necesaria para la supervivencia celular se postulo que su cantidad esta tan controlada a nivel de produccion celular que puede asumirse que su transcripcion es decir el grado de expresion de sus genes y traduccion que es la generacion de proteina es practicamente constante independientemente de las condiciones experimentales Por esta razon en los estudios de cuantificacion de proteinas western blot y de transcritos PCR en tiempo real suele realizarse ademas de la cuantificacion del gen de interes la de un gen de referencia como la mencionada actina Dividiendo la cantidad del gen de interes por la de la actina es posible obtener una cantidad relativa comparable entre distintos experimentos 137 siempre y cuando la expresion de esta ultima no varie cabe destacar que la actina no siempre presenta la estabilidad deseada en su expresion 138 Clinica Algunos alelos de la actina son causantes de patologias por lo que se han desarrollado tecnicas para su deteccion Ademas la actina puede emplearse como marcador indirecto en patologia quirurgica es posible emplear variaciones en pauta de localizacion en los tejidos como marcadores de invasion de neoplasias vasculitis y otros 139 Tambien debido a su relacion con el aparato contractil muscular la atrofia provoca la disminucion de sus niveles en el musculo esqueletico por lo que puede emplearse como marcador de este fenomeno 140 Tecnologia de los alimentos La determinacion de la calidad de algunos alimentos procesados como los embutidos pasa por la cuantificacion de su contenido en carne Clasicamente se ha utilizado un metodo basado en la deteccion de la 3 metilhistidina en hidrolizados de estos productos pues se trata de un compuesto presente en la actina y la cadena pesada de la miosina F ambos componentes mayoritarios del musculo La generacion en el animal del compuesto se debe a la metilacion de residuos de histidina presentes en ambas proteinas 141 142 Vease tambien EditarAnexo Proteinas de union a actina Arp2 3 Falotoxina Filopodio Filamento intermedio FtsZ LamelipodioNotas Editar En este enlace 1 se observa un modelo de la prefoldina con la actina encajada entre los tentaculos de sus subunidades En el siguiente enlace 2 de un trabajo de Jaime Martin Benito y Jose Maria Valpuesta del centro nacional de Biotecnologia del CSIC se puede apreciar la configuracion en doble anillo de la chaperonina CCT asi como sus subunidades Referencias Editar Uncomplexed Actin Protein Data Bank Gunning PW Ghoshdastider U Whitaker S Popp D Robinson RC 2015 The evolution of compositionally and functionally distinct actin filaments Journal of Cell Science 128 11 2009 19 PMID 25788699 doi 10 1242 jcs 165563 Ghoshdastider U Jiang S Popp D Robinson RC 2015 In search of 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