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Cromosoma

Noviembre 04, 2021

En biología y citogenética, se denomina cromosoma (del griego χρώμα, -τος chroma, color y σώμα, -τος soma, cuerpo o elemento) a cada una de las estructuras altamente organizadas, formadas por ADN y proteínas, que contiene la mayor parte de la información genética de un ser vivo.

Vista general de los cromosomas y su aspecto cambiante dentro de las células: (a) células sin dividirse (obsérvese la red de cromatina y el nucléolo intensamente teñido); (b) núcleos preparados para la división celular (puede observarse que la cromatina se ha condensado); (c) células en distintos estadios de división mitótica (se puede observar que la cromatina se ha terminado de condensar y se han formado los cromosomas); (e) par de células hijas poco después de la división. En un ápice de raíz de cebolla, observado con 800 aumentos.

En las divisiones celulares (mitosis y meiosis) el cromosoma presenta su forma más conocida, cuerpos bien delineados en forma de X, debido a su alto grado de compactación y duplicación.

En la interfase no pueden ser visualizados mediante el microscopio óptico de manera nítida ya que ocupan territorios cromosómicos discretos. En las células eucariotas y en las arqueas (a diferencia que en las bacterias), el ADN siempre se encontrará en forma de cromatina, es decir, asociado fuertemente a unas proteínas denominadas histonas y no-histonas. La cromatina, organizada en cromosomas, se encuentra en el núcleo de las células eucariotas y se visualiza como una maraña de hebras delgadas. Cuando comienza el proceso de duplicación y división del material genético llamado (cariocinesis), esa maraña de hebras inicia un fenómeno de condensación progresivo que permite visualizar cada uno de los cromosomas.

Diagrama esquemático de un cromosoma eucariótico ya duplicado y condensado (en metafase mitótica). (1) Cromátida, cada una de las partes idénticas de un cromosoma luego de la duplicación del ADN. (2) Centrómero, el lugar del cromosoma en el cual ambas cromátidas se tocan. (3) Brazo corto. (4) Brazo largo.

Cuando se examinan con detalle durante la mitosis, se observa que cada uno de los cromosomas presenta una forma y un tamaño característicos.

Cada cromosoma tiene una región condensada, o constreñida, llamada centrómero, que confiere la apariencia particular a cada cromosoma y que permite clasificarlos según la posición del centrómero a lo largo del cromosoma.

Otra observación que se puede realizar es que el número de cromosomas de los individuos de la misma especie es constante. Esta cantidad de cromosomas se denomina número o Ploidía y se simboliza como 2n o 4n o 1n dependiendo del tipo de célula.

Cuando se examina la longitud de tales cromosomas y la situación del centrómero surge el segundo rasgo general: para cada cromosoma con una longitud y una posición del centrómero determinada existe en el núcleo otro cromosoma con características idénticas, o sea, en las células diploides 2n los cromosomas se encuentran formando pares. Los miembros de cada par se denominan cromosomas homólogos.

Mapa citogenético o cariograma de una niña antes de nacer, resultado de una amniocentesis.

En la figura de la derecha se presentan todos los cromosomas de interfase de una niña (obsérvese los dos cromosomas X abajo derecha), ordenados por parejas de homólogos y por su longitud, lo que se denomina cariotipo. Puede observarse que en este cariotipo hay 46 cromosomas (o sea, 2n=46) que es el número cromosómico de la especie humana. Se puede advertir, también, que cada cromosoma tiene una estructura doble, con dos cromátidas hermanas que yacen paralelas entre sí y unidas por un único centrómero. Durante la mitosis las cromátidas hermanas, que son idénticas, se separan una de otra hacia dos nuevas células.

Las parejas de cromosomas homólogos que se observan en la imagen tienen, además, una semejanza genética fundamental: presentan los mismos genes situados en los mismos lugares a lo largo del cromosoma (tales lugares se denominan locus o loci en plural). Esto indica que cada miembro del par de homólogos lleva información genética para las mismas características del organismo. En organismos con reproducción sexual, uno de los miembros del par de cromosomas homólogos proviene de la madre (a través del óvulo) y el otro del padre (a través del espermatozoide). Por ello, y como consecuencia de la herencia biparental, cada organismo diploide tiene dos copias de cada uno de los genes, cada una ubicada en uno de los cromosomas homólogos.

Una excepción importante al concepto de parejas de cromosomas homólogos es que en muchas especies los miembros de la pareja de los cromosomas sexuales, no tienen el mismo tamaño, ni igual situación del centrómero, ni la misma proporción entre los brazos o, incluso, no tienen los mismos loci. Por ejemplo, el cromosoma Y (que determina el sexo masculino en humanos) es de menor tamaño y carece de la mayoría de los loci que se encuentran en el cromosoma X.[1]​

Historia y definiciones

Desde el punto de vista etimológico, la palabra «cromosoma» procede del griego y significa «cuerpo que se tiñe»; mientras que la palabra «cromatina» significa «sustancia que se tiñe».

Los cromosomas fueron observados en células de plantas por el botánico suizo Karl Wilhelm von Nägeli en 1842 e, independientemente, por el científico belga Edouard Van Beneden en lombrices del género Ascaris.[2]​[3]​ El uso de drogas basofílicas (p. ej. las anilinas) como técnica citológica para observar el material nuclear fue fundamental para los descubrimientos posteriores. Así, el citólogo alemán Walther Flemming en 1882 definió inicialmente la cromatina como «la sustancia que constituye los núcleos interfásicos y que muestra determinadas propiedades de tinción».[4]​

Por lo tanto, las definiciones iniciales de cromosoma y cromatina son puramente citológicas. La definición biológica solo se alcanzó a principios del siglo XX, con el redescubrimiento de las leyes de Mendel: tanto la cromatina como el cromosoma constituyen el material genético organizado. Para ello, fueron fundamentales los trabajos del neerlandés Hugo de Vries (1848-1935), del alemán Carl Correns (1864-1933) y del austríaco Erich von Tschermak-Seysenegg (1871-1962), cuyos grupos de investigación redescubrieron independientemente las leyes de Mendel y asociaron los factores genéticos o genes a los cromosomas. Un breve resumen de los acontecimientos asociados a la historia del concepto de cromosoma se provee a continuación.[5]​

El primer investigador que aisló ADN fue el suizo Friedrich Miescher, entre 1868 y 1869, cuando realizaba sus estudios postdoctorales en el laboratorio de Felix Hoppe-Seyler (uno de los fundadores de la bioquímica, la fisiología y la biología molecular) en Tübingen. Miescher estaba analizando la composición química del pus de los vendajes usados del hospital, para lo cual aisló núcleos y comprobó que estaban formados por una única sustancia química muy homogénea, no proteica, a la que denominó nucleína. Sin embargo, fue Richard Altmann en 1889 quien acuñó el término ácido nucleico, cuando se demostró que la nucleína tenía propiedades ácidas. En 1881, E. Zacharias demostró que los cromosomas estaban químicamente formados por nucleína, estableciendo la primera asociación entre los datos citológicos y bioquímicos.

Las primeras observaciones de la división celular (la mitosis, durante la cual la célula madre reparte sus cromosomas entre las dos células hijas), se realizaron entre 1879 y 1882 por Walther Flemming y Robert Feulgen, de forma independiente, gracias al desarrollo de nuevas técnicas de tinción. La asociación entre herencia y los cromosomas se realiza poco después (1889) por August Weismann, de manera teórica, casi intuitiva. Pero los primeros datos experimentales que permitieron a Walter Sutton[6]​ y Theodor Boveri[7]​ proponer que los «factores» de Mendel eran unidades físicas que se localizan en los cromosomas (lo que se denomina a menudo la teoría cromosómica de Sutton y Boveri) datan de 1902. Estas ideas permanecieron controvertidas hasta que Thomas Hunt Morgan realizó los experimentos que hoy se consideran clásicos sobre los rasgos genéticos ligados al sexo, publicados en 1910, lo que le valió el Premio Nobel en 1933.[8]​

La demostración de que los genes están en los cromosomas se realizó por Calvin Bridges y Nettie Stevens en 1912 y fue Alfred Henry Sturtevant quien probó que los genes se hallan dispuestos linealmente a lo largo del cromosoma, elaborando el primer mapa genético de un organismo, Drosophila melanogaster. Las bases fundamentales de la herencia quedaron definitivamente establecidas en 1915, cuando apareció el libro El mecanismo de la herencia mendeliana escrito por Morgan, Strurtevant, Müller y Bridges.[9]​ En 1919 Phoebus Levene identificó que un nucleótido está formado por una base, un azúcar y un fosfato,[10]​ iniciando así el análisis molecular del ADN, que llevaría a la comprensión de los mecanismos moleculares de la herencia (véase también Historia del ADN).

Cronología de descubrimientos

 
Karl Wilhelm von Nägeli, botánico suizo descubridor de los cromosomas

Estructura y composición química de la cromatina

Artículo principal: Cromatina

Los cromosomas eucarióticos son moléculas muy largas de ADN de doble hélice que están estrechamente relacionadas con proteínas llamadas histonas y proteínas llamadas no histonas. Los cromosomas se pueden hallar desde estados laxos o poco compactados, como en los núcleos de las células en interfase, hasta en estados altamente compactados, como sucede en la metafase mitótica.

Los principales componentes que se obtienen cuando se aísla la cromatina de los núcleos interfásicos son el ADN, las proteínas histónicas, las proteínas no histónicas y el ARN.

 
Cromatina

Las histonas

Artículo principal: Histona

Las histonas son proteínas básicas, ricas en residuos de lisina y arginina, que muestran una elevada conservación evolutiva y que interaccionan con el ADN formando una subunidad que se repite a lo largo de la cromatina denominada nucleosoma. Los principales tipos de histonas que se han aislado en los núcleos interfásicos en diferentes especies eucariontes son: H1, H2A, H2B, H3 y H4. Además de estas histonas, también existen otras que son específicas de tejido como la histona H5 muy rica en lisina (25 moles%) específica de eritrocitos nucleados de vertebrados no mamíferos, y las histonas del endosperma.[11]​ Asimismo, la cromatina centromérica se caracteriza por la presencia de una isoforma específica de la histona H3, denominada CENP-A en vertebrados.

Una de las características más destacables es su elevado conservadurismo evolutivo, sobre todo de las histonas H3 y H4. La histona H4 de guisante y de timo de ternera se diferencian solamente en dos aminoácidos. Este dato indica que las interacciones entre el ADN y las histonas para formar la cromatina deben ser muy semejantes en todos los organismos eucariontes.

Los genes que codifican las histonas se encuentran agrupados en nichos (o clusters) que se repiten decenas o centenas de veces. Cada clúster o grupo contiene el siguiente orden de genes que codifican histonas: H1-H2A-H3-H2B-H4. Estos genes son ricos en pares G-C, ya que codifican proteínas con un elevado contenido en lisina y arginina, pero están separados por secuencias espaciadoras ricas en pares A-T.[12]​[13]​[11]​[14]​[15]​

El nucleosoma

Artículo principal: Nucleosoma
 
Estructura del nucleosoma

La cromatina de núcleos en interfase, cuando se observa mediante técnicas de microscopia electrónica, se puede describir como un collar de cuentas o un rosario, en el que cada cuenta es una subunidad esférica o globular que se denomina nucleosoma; los nucleosomas se hallan unidos entre sí mediante fibras de ADN. Se sigue, entonces, que la unidad básica de la estructura de la cromatina es el nucleosoma. Un nucleosoma típico está asociado a 200 pares de bases (pb) de ADN y está formado por una médula (core en inglés) y un ligador (o linker). La médula está formada por un octámero constituido por dos subunidades de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. En otras palabras, se trata de un dímero: 2×(H2A, H2B, H3, H4). Los trabajos de Aaron Klug y colaboradores[16]​[17]​ sobre la disposición de las histonas en la médula del nucleosoma le valieron el Premio Nobel de Química en 1982.

Alrededor de la médula se enrolla el ADN (140 pb) dando casi dos vueltas (una vuelta y tres cuartos). El resto del ADN (60 pb) forma parte del ligador (linker), que interacciona con la histona H1. La cantidad de ADN asociado con un nucleosoma varía de una especie a otra, de 154 pb a 241 pb; esta variación se debe fundamentalmente a la cantidad de ADN asociada al ligador (linker).[12]​

Las fibras de ADN dúplex desnudo tienen un grosor de 20 Å. La asociación del ADN con las histonas genera los nucleosomas, que muestran unos 100 Å de diámetro. A su vez, los nucleosomas se pueden enrollar helicoidalmente para formar un solenoide (una especie de muelle) que constituye las fibras de cromatina de los núcleos intefásicos con un diámetro aproximado de 300 Å. Los solenoides pueden volverse a enrollar para dar lugar a supersolenoides con un diámetro de 4000 Å a 6000 Å que constituirían las fibras de los cromosomas metafásicos.[16]​[18]​

Proteínas cromosómicas no histónicas: el armazón proteico

Las proteínas cromosómicas no histónicas son proteínas diferentes de las histonas que se extraen de la cromatina de los núcleos con cloruro sódico (NaCl) 0.35 mol/L (disolución salina), tienen un alto contenido en aminoácidos básicos (25 % o más), alto contenido en aminoácidos ácidos (20-30 %), una elevada proporción de prolina (7 %), bajo contenido en aminoácidos hidrofóbicos y una alta movilidad electroforética. Las proteínas cromosómicas no histónicas que se extraen de la cromatina de los núcleos varían mucho dependiendo de la técnica de aislamiento empleada. Un grupo de estas proteínas cromosómicas no histónicas presentan alta movilidad electrofóretica y se denominan abreviadamente HMG (grupo de alta movilidad). La cantidad de proteínas no histónicas puede variar de unos tejidos a otros en el mismo individuo y dentro del mismo tejido a lo largo del desarrollo.

Las proteínas HMG

Estas proteínas se agrupan en una superfamilia por sus similitudes físicas y químicas, y porque todas ellas actúan como elementos arquitectónicos que afectan múltiples procesos dependientes de ADN en el contexto de la cromatina. Todas las HMG tienen un terminal carboxilo rico en aminoácidos de tipo ácido, y se clasifican en tres familias (HMGA, HMGB y HMGN), cada una con un motivo funcional único, que induce cambios específicos en sus sitios de unión y participa en funciones celulares diferentes.[19]​

La familia HMGA consta de cuatro miembros, y todos ellos contienen un motivo funcional característico, denominado «gancho AT» (AT hook). A través de estas secuencias, las HMGA se unen preferencialmente a secuencias ricas en AT de ADN en forma-B e inducen cambios de conformación que inducen la unión de componentes adicionales. Las proteínas HMGA tienen una cola C-terminal ácida, que podría ser importante para la interacción con otras proteínas. Tradicionalmente, este grupo se denominaba HMG-I/Y.[20]​

La familia HMGB consta de tres variantes, cada una de las cuales contiene dos motivos funcionales (las cajas HMG) y un extremo C-terminal muy ácido. Las cajas HMG están formadas por tres α-hélices plegadas conjuntamente para formar una estructura en forma de L, que en parte se introduce en la hendidura menor del ADN, plegándolo intensamente. Existen ligeras diferencias entre las cajas HMG de las diferentes HMGB, lo que confiere especificidad a cada una de ellas. Las colas acídicas modulan la afinidad por una variedad de estructuras de ADN distorsionado.[19]​ Tradicionalmente estas proteínas se denominaban proteínas HMG-1/-2.[20]​

La familia de proteínas HMGN se caracteriza por un dominio cargado positivamente, el dominio de unión a nucleosomas, y por una cola C-terminal ácida, el dominio de desplegado de la cromatina. Las proteínas HMGN se unen específicamente a los nucleosomas y alteran tanto la estructura local como la estructura de nivel superior de la cromatina.[19]​ Estas proteínas se conocen tradicionalmente como la subfamilia HMG-14/-17.[20]​

Se han detectado más de 20 proteínas HMG; las proteínas HMG-1/-2 (HMGB) y HMG-14/-17 (HMGA) se han identificado en todas las especies de mamíferos, aves y peces estudiadas hasta el momento. Las proteínas HMG-1/-2 se encuentran solo en el núcleo, están implicadas en la replicación, se unen preferentemente a ADN de hélice sencilla, desenrollan el ADN dúplex y se estima que existe una molécula de HMG-1 o HMG-2 por cada 15 nucleosomas. Las proteínas HMG-14/-17 se encuentran en el núcleo y en el citoplasma, están relacionadas con la regulación de la transcripción y se estima que existe una molécula de HMG-14 o HMG-17 por cada 10 nucleosomas.

El armazón proteico de los cromosomas

 
Nucleosoma. Primer nivel de compactación de la cromatina. La doble hélice del ADN se ve violeta. Las Histonas se ven coloreadas en el centro: H2A amarillo, H2B rojo, H3 Azul y H4 verde. La definición de esta estructura se realizó con técnicas de cristalografía con una resolución de 2,5 ángstroms

Muchos estudios citogenéticos muestran que el ADN está intensamente enrollado, en los cromosomas, cuando se observa al microscopio. El primer nivel de compactación lineal del ADN es el obtenido por el plegamiento de la fibra del ADN alrededor de los nucleosomas,[21]​ responsable del primer nivel de plegamiento lineal (de 6 a 7 veces). El siguiente nivel de plegamiento corresponde a la denominada «fibra de 30 nm», que es lo que se observa en núcleos en interfase. Aunque ha habido mucha controversia para describir esta estructura,[22]​ la fibra de 30 nm se considera normalmente como el enrollamiento helicoidal de las fibras de nucleosomas, que genera la compactación de otras 6-7 veces. En mitosis, la fibra de 30 nm debe compactarse otras 200-500 veces hasta alcanzar el diámetro observado al microscopio para las fibras cromosómicas durante la división celular (–700 nm).[23]​ Por tanto, se han tenido que producir nuevos superenrollamientos. Sin embargo, la explicación de estos plegamientos de orden superior ha generado gran controversia.[22]​

Laemmli y colaboradores en 1977 consiguieron aislar cromosomas metafásicos desprovistos de histonas mediante un tratamiento con sulfato de dextrano y heparina.[24]​ Estos cromosomas metafásicos desprovistos de histonas presentan una médula central densamente teñida que ha sido denominada scaffold (armazón). Este armazón proteico (scaffold) es resistente a la acción de la ADNasa, ARNasa y también a soluciones de ClNa 2M. Sin embargo, desaparece por tratamientos con urea 4M y dodecil sulfato sódico o por tratamiento con enzimas proteolíticas. Por tanto, se trata de un armazón proteico.

La observación a microscopía electrónica pone de manifiesto que de este armazón proteico (scaffold) salen y llegan lazos o fibras que pueden hacerse desaparecer mediante tratamiento con ADNasa. Por tanto, estos lazos o dominios que arrancan del armazón proteico son lazos de ADN. Uno de los principales componentes del armazón proteico es la enzima topoisomerasa II α (topoIIα),[25]​[26]​ una enzima que produce cortes en el ADN dúplex a nivel de ambas hélices. La topoisomerasa II (girasa) interviene durante la replicación del ADN creando o relajando los superenrollamientos. En mamíferos se encuentran dos isoformas de esta enzima (α y ß), con propiedades similares in vitro. Sin embargo, aunque topoIIα y β se comportan in vivo de forma similar en interfase, en mitosis tienen un comportamiento diferente: solo topoIIα está asociado mayoritariamente a los cromosomas.[27]​ La aparición de la topoisomerasa II α solo en el armazón proteico sugiere que se encuentra en la base de los lazos o dominios de ADN, indicando que esta organización en dominios podría estar relacionada con la replicación y transcripción. Otras enzimas, como la topoisomerasa I que produce cortes en el ADN dúplex a nivel de una sola hélice y la HMG-17, se encuentran solo en los lazos o dominios y no en el armazón proteico. La evidencia existente hasta el momento sugiere que las fibras de solenoides (30 nm) formarían los lazos o dominios que emanan del armazón proteico y que este armazón estaría a su vez enrollado formando una espiral.[24]​

Además de la enzima topoisomerasa II α, el otro componente fundamental propuesto del armazón proteico es la condensina 13S.[28]​ La tinción doble con anticuerpos contra topoIIα y condensina genera un armazón con aspecto de un «polo de barbero» (un cilindro con bandas espirales rojas y blancas que simboliza la antigua doble profesión de los barberos como cirujanos), en la cual alternan «cuentas» enriquecidas en topoIIα y en condensina. Esta estructura parece estar generada por dos cadenas yuxtapuestas. Parece ser que el ensamblaje de este armazón proteico tiene lugar en dos fases, ya que la condensina solo se asocia en la transición de profase a metafase durante la mitosis. Sin embargo, el papel estructural de la topoIIα en la organización de los cromosomas aún se discute, ya que otros grupos argumentan que esta enzima se intercambia rápidamente tanto en los brazos cromosómicos como en los cinetocoros durante la mitosis.[29]​[27]​

Los dominios de ADN parecen estar unidos al armazón proteico por unas regiones específicas denominadas abreviadamente SAR (scaffold associated regions, también denominadas MAR, matrix attachment regions) que se detectan cuando los cromosomas metafásicos desprovistos de histonas se tratan con endonucleasas de restricción.[30]​ Después de este tratamiento quedan regiones de ADN unidas al armazón que a su vez resisten la digestión con exonucleasas gracias a que están protegidas por una proteína. Cuando se digiere esta proteína, las regiones de ADN protegidas contienen secuencias de varios cientos de pares de bases que son muy ricas en AT y que presentan sitios de unión para topoisomerasa II e histona H1. Estas regiones de unión específicas de los dominios al armazón proteico, son las regiones SAR. Se ha sugerido que estas regiones actúan un papel global durante la condensación de los cromosomas mitóticos y son necesarias para el mantenimiento de la estructura de los cromosomas.[31]​ Las regiones SAR también podrían estar implicadas en la expresión génica, al facilitar tanto la transición como la expansión de una estructura abierta de la cromatina.

Modelos alternativos de la estructura cromosómica

Es cada vez más evidente que incluso con los métodos de fijación más utilizados[27]​ se pueden producir cambios significativos en la localización de las proteínas cromosómicas, y estas dificultades técnicas han estado presentes en la mayor parte de las preparaciones cromosómicas utilizadas para realizar los estudios estructurales. Por ello, parece necesario utilizar muestras vivas siempre que sea posible, así como aproximaciones alternativas que permitan un análisis complementario.[32]​

La aproximación biofísica

Un modo alternativo para el análisis estructural de los cromosomas es el biofísico. Las medidas precisas de la rigidez y la elasticidad de los cromosomas pueden guiar la construcción de los modelos estructurales. Estudios realizados en diferentes laboratorios indican que los cromosomas presentan una elasticidad remarcable: tanto dentro de las células como en tampones fisiológicos, los cromosomas pueden estirarse hasta varias veces su longitud normal y volver de nuevo a su longitud original.[33]​ Sin embargo, los datos obtenidos por diferentes laboratorios son muy variables, probablemente debido a la variedad de tampones utilizado por los distintos grupos. Un estudio de Poirier y Marko en 2002 mostró que la elasticidad de los cromosomas es muy sensible a nucleasa.[34]​ Estos datos sugieren que la integridad mecánica de los cromosomas mitóticos se mantiene por enlaces entre las fibras cromosómicas, no por la existencia de un armazón proteico. La naturaleza de estos enlaces no está clara, pero este estudio estima su frecuencia en 10-20 kb como mínimo.

Los componentes bioquímicos de los cromosomas

Un método convencional y muy potente para entender una estructura biológica consiste en establecer una lista que incluya todos sus componentes. Los estudios iniciales de la estructura cromosómica se enfrentaron a muchos problemas técnicos para conseguir aislar bioquímicamente los cromosomas mitóticos de las células, aunque métodos sofisticados permitieron el aislamiento de los cromosomas completos y la identificación del armazón proteico.[35]​

Un método alternativo consiste en la utilización de extractos libres de células procedentes de huevos de anfibios. Este sistema permite la reconstitución in vitro de cromosomas mitóticos a partir de sustratos simples (por ejemplo, cromatina de esperma) en condiciones fisiológicas, de manera que los componentes proteicos de las estructuras que se ensamblan pueden aislarse por centrifugación en un solo paso y caracterizarse de forma sistemática.[36]​ Además de las histonas centrales y una histona de ligamiento, la fracción así aislada contiene topoIIα (CAP-B en ese estudio), un complejo de cinco subunidades denominado condensina (CAP-C, -E, -D2, -G y -H),[36]​[37]​ cromokinesina (CAP-D/Klp1[38]​) y la ATPasa remodeladora de cromatina ISWI[38]​ (CAP-F). Una de las conclusiones más importantes de estos estudios es que las ATPasas son componentes importantes de los cromosomas. La energía de hidrólisis del ATP es utilizada en muchos casos para inducir cambios locales o globales en los cromosomas, mientras que en otros casos sirve para soportar el movimiento de los cromosomas anclados a los microtúbulos.

Una observación sorprendente fue la identificación de la proteína titina como uno de los componentes de los cromosomas en embriones de Drosophila.[39]​ La titina es una proteína filamentosa gigante (–3 MDa) que funciona como un componente integral del filamento grueso en el sarcómero de las células musculares. Se ha propuesto que, en analogía con su función muscular, la isoforma de la titina que se encuentra en los cromosomas puede funcionar por un lado como una «regla molecular» que determina la longitud cromosómica, y por otro como un «muelle molecular» que proporciona elasticidad a los cromosomas.[40]​

El ARN

El ARN parece jugar algún papel en el plegamiento del cromosoma eucariótico. Al menos en humanos y en Drosophila se han encontrado evidencias de este papel estructural del ARN.[41]​ Sin embargo, hay que tener en cuenta que el armazón proteico descrito por Laemmli y colaboradores (1978) no se ve afectado por el tratamiento con ARNasa. Podría ser que las propias proteínas del armazón protegieran al ARN de la acción del ARNasa. En cualquier caso, es conveniente recordar que el ADN del cromosoma bacteriano también está organizado en dominios y que el ARN podría jugar algún papel en el mantenimiento de dicha estructura. En organismos con características intermedias entre las de procariontes y eucariontes como los dinoflagelados, también existen datos que apoyan el papel estructural del ARN en la organización cromosómica.

Tipos de cromatina

La cromatina (la sustancia que compone los núcleos de las células y que resulta de la interacción del ADN con las proteínas histónicas, no histónicas y ARN) puede presentar distintos grados de empaquetamiento o contracción. Cuando los cromosomas se tiñen con sustancias químicas que se unen al ADN aparecen regiones densamente teñidas y regiones menos densamente teñidas. La cromatina mayoritaria, la que constituye la mayor parte del núcleo recibe el nombre de eucromatina y la minoritaria el de heterocromatina. Mientras que la eucromatina representa la fracción que contiene la mayor parte de los genes activos, la heterocromatina interviene en varios procesos nucleares, como la función centromérica, el silenciamiento de genes y la organización nuclear.

La heterocromatina puede aparecer más densamente teñida que la eucromatina (heteropicnosis positiva) o menos densamente teñida que la eucromatina (heteropicnosis negativa). La aplicación de determinados tratamientos experimentales en combinación con diferentes tipos de tinción de los cromosomas, puede producir la aparición de zonas heterocromáticas en los cromosomas de muchas especies. Estas zonas heterocromáticas presentan una distribución característica o patrón de bandas típico de cada cromosoma, que permite identificar cromosomas distintos. Estas técnicas reciben el nombre de "técnicas de bandeo cromosómico" y son enormemente útiles en la identificación individual de los cromosomas y en la construcción de cariotipos.

Diferencias entre eucromatina y heterocromatina

  • Diferencias genéticas: los experimentos de construcción de mapas demuestran que la mayor parte de los genes activos se localizan en la eucromatina. En los núcleos interfásicos, la eucromatina se tiñe menos densamente debido al menor grado de empaquetamiento, y en general se acepta que este es el estado más compatible con la actividad génica y la transcripción. La heterocromatina se encuentra en muchos organismos flanqueando las regiones centroméricas, algunas veces también se encuentra en regiones teloméricas, y en algunos casos se ha observado la existencia de cromosomas completos heterocromáticos (por ejemplo, el cromosoma Y de Drosophila melanogaster). Se han detectado muy pocos genes activos en la heterocromatina.[42]​ Por ejemplo, en Drosophila existen mutaciones letales en genes que se localizan en regiones heterocromáticas; por tanto estos genes deben poseer alguna actividad. En cualquier caso, el porcentaje de genes activos localizados en regiones heterocromáticas es muy bajo, comparado con el de genes activos situados en la eucromatina. La principal diferencia entre la eucromatina y la heterocromatina radica por tanto en la actividad de estos dos tipos de cromatina. Estudios tempranos de la heterocromatina condujeron al descubrimiento del fenómeno conocido como «variegación por efecto de la posición» (PEV, por sus siglas en inglés),[43]​ en el cual si un gen eucromático se coloca cerca o dentro de una región heterocromática, deviene silenciado de forma epigenética. Este proceso tiene importantes implicaciones en la regulación génica, el envejecimiento y la progresión tumoral.
  • Diferencias citológicas: a nivel estructural, en los núcleos interfásicos, existe un mayor grado de enrollamiento o empaquetamiento en la heterocromatina que en la eucromatina.[44]​ Esto se demuestra porque la heterocromatina presenta una sensibilidad reducida al tratamiento con nucleasas, lo cual refleja un posicionamiento de los nucleosomas a intervalos cortos y regulares.
  • Diferencias bioquímicas: la heterocromatina presenta modificaciones características en las histonas, como un alto grado de metilación en la lisina 9 de la histona H3 (H3K9) y en la lisina 27 (H3K27), combinado con una carencia de acetilación. La heterocromatina también se caracteriza por la presencia de la proteína HP1 (heterochromatin protein 1). Además, la heterocromatina de vertebrados y plantas presenta un elevado grado de metilación en las islas CpG (regiones genómicas ricas en dinucleótidos C+G).[45]​ La metilación de H3K9 conlleva el reclutamiento de más enzimas que transfieren grupos metilo a las histonas (HMTs, histone methyltransferases), mediado por HP1. Se han descrito dos rutas diferentes para llevar a cabo este proceso. Una de estas rutas utiliza ARN interferente,[46]​ mientras que la segunda utiliza proteínas de unión a ADN que reconocen secuencias específicas para dirigir las HMTs.[46]​
  • Alociclia: la heterocromatina sigue un ciclo de condensación y descondensación distinto a la eucromatina. La heterocromatina puede aparecer más intensamente teñida que la eucromatina o menos intensamente teñida dependiendo del estado celular (alociclia). La alociclia a su vez está relacionada con la replicación del ADN. La heterocromatina se replica más tarde que la eucromatina.

Tipos de heterocromatina

Se pueden distinguir dos clases de heterocromatina:

  • Heterocromatina constitutiva: cromatina que aparece siempre más intensamente teñida que la eucromatina (heteropicnosis positiva), o menos intensamente teñida que la eucromatina (heteropicnosis negativa), independientemente del estado de desarrollo o fisiológico. HP1 es esencial para la formación de la heterocromatina constitutiva, que se caracteriza por la presencia de H3K9-trimetilada, mediada por las HMT denominadas Suv39h1 y Suv39h2.[47]​ En este grupo se incluyen el ADN satélite de las regiones centroméricas y la cromatina de los telómeros.
  • Heterocromatina facultativa: cromatina que aparece más intensamente teñida que la eucromatina, o menos intensamente teñida que la eucromatina dependiendo del estado fisiológico o del momento de desarrollo. El cromosoma X, en algunas especies animales, como el saltamontes Schistocerca gregaria, aparece más intensamente teñido que el resto de los cromosomas durante la diplotena de la profase I de meiosis. La heterocromatina facultativa se genera de manera diferente a la constitutiva, posiblemente mediada por HMTs diferentes (como G9a, ESET/SETDB1 y/o ErHMTasa1), y parece ser que presenta sobre todo H3K9-mono y dimetilada.[45]​

En la especie humana, todos los cromosomas X que están en exceso de uno aparecen más intensamente teñido que el resto de los cromosomas (heteropicnosis positiva) en los núcleos de células en interfase. Por tanto, las mujeres normales que tienen dos cromosomas X, tienen un cromosoma X que aparece más intensamente teñido y que está inactivado. Sin embargo, durante las primeras etapas del desarrollo embrionario (durante los 16 primeros días de gestación en la especie humana) ambos cromosomas X son activos.

En algunas especies eucariontes, el ADN satélite o ADN minoritario que presenta un contenido en G+C distinto al ADN principal o mayoritario, está constituido por unas secuencias cortas de ADN que están repetidas millones de veces. En concreto en ratón se ha demostrado que el ADN satélite está localizado en la zona centrómerica. Este ADN satélite constituye un ejemplo de heterocromatina constitutiva cuya presencia y acción es constante en el cromosoma.[48]​ [49]​

Elementos diferenciados en la estructura cromosómica

La organización de la cromatina no es uniforme a lo largo de la estructura del cromosoma. De hecho, se pueden distinguir una serie de elementos diferenciados: los centrómeros (o constricciones primarias), los telómeros (o extremos cromosómicos), las regiones organizadoras del nucléolo (NORs según la abreviatura en inglés) y los cromómeros, todos ellos caracterizados por contener secuencias específicas de ADN.

Centrómeros

Artículo principal: Centrómero

El centrómero es la constricción primaria que utilizando tinciones tradicionales aparece menos teñida que el resto del cromosoma. Es la zona por la que el cromosoma interacciona con las fibras del huso acromático desde profase hasta anafase, tanto en mitosis como en meiosis, y es responsable de realizar y regular los movimientos cromosómicos que tienen lugar durante estas fases. Las estructuras centroméricas que interaccionan con las fibras del huso se denominan cinetocoros. Además, el centrómero contribuye a la nucleación de la cohesión de las cromátidas hermanas. En la estructura del centrómero intervienen tanto el ADN centromérico, que consta fundamentalmente de heterocromatina constitutiva, como proteínas centroméricas.

En la levadura de gemación (Saccharomyces cerevisiae) el ADN centromérico consta únicamente de 125 pb y está conservado entre los diferentes cromosomas.[50]​ Sin embargo, el ADN centromérico en metazoos puede constar de megabases, y no contiene secuencias consenso fácilmente identificables (ver la revisión de Choo en 1997[51]​). A pesar de las diferencias entre el ADN centromérico de levaduras y metazoos, el cinetocoro se ensambla en ambos casos sobre nucleosomas centroméricos que contienen una forma especializada de histona H3 (Cse4p en levaduras[52]​ o su homólogo CENP-A en metazoos).

Telómeros

Artículo principal: Telómero
 
Cromosomas humanos (en gris) y sus telómeros (en blanco)

La palabra telómero procede del griego telos, «final» y meros, «parte». Los telómeros son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares. Además están involucradas en enfermedades tan importantes como el cáncer. En los organismos procariotas, los cromosomas son circulares y no poseen telómeros.[53]​

Los telómeros fueron descubiertos por Hermann Joseph Muller durante la década de 1930. Desde entonces, se ha avanzado mucho en el conocimiento de los telómeros, gracias a las técnicas de la genética molecular.

Algunas secuencias conocidas de telómeros
Grupo Organismo Secuencia del telómero
(Dirección 5'a 3' hasta el fin)
Vertebrados Humanos, ratón, Xenopus, Danio rerio TTAGGG
Hongos filamentosos Neurospora crassa TTAGGG
Mohos del fango Physarum, Didymium
Dictyostelium 		TTAGGG
AG(1-8)
Protozoos cinetoplástidos Trypanosoma, Crithidia TTAGGG
Protozoos ciliados Tetrahymena, Glaucoma
Paramecium
Oxytricha, Stylonychia, Euplotes 		TTGGGG
TTGGG(T/G)
TTTTGGGG
Protozoos apicomplexa Plasmodium TTAGGG(T/C)
Plantas superiores Arabidopsis thaliana TTTAGGG
Algas verdes Chlamydomonas TTTTAGGG
Insectos Bombyx mori TTAGG
Ascáridos Ascaris lumbricoides TTAGGC
Levaduras aisladas Schizosaccharomyces pombe TTAC (A)(C) G(1-8)
Levaduras agregadas Saccharomyces cerevisiae

Candida glabrata
Candida albicans
Candida tropicalis
Candida maltosa
Candida guillermondii
Candida pseudotropicalis
Kluyveromyces lactis

TGTGGGTGTGGTG (de copias de ARN)

o G(2-3)(TG)(1-6)T (consenso)
GGGGTCTGGGTGCTG
GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT
GGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCATT
GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT
GGTGTAC
GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT
GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT

Regiones organizadoras del nucléolo

Artículo principal: Región organizadora nucleolar

Además de las constricciones primarias, en algunos cromosomas se puede distinguir otro tipo de «adelgazamiento» denominada constricción secundaria, las que se hallan relacionadas normalmente con la presencia de las secuencias de ADN ribosómico. Tales regiones se denominan regiones organizadoras del nucléolo (o, sencillamente, NOR por el acrónimo en inglés para nucleolus organizer regions). Las secuencias de ADN ribosómico quedan englobadas dentro del nucléolo, que permanece adosado a las NOR durante buena parte del ciclo celular. Los cromosomas portadores de NOR en muchos casos presentan un segmento que une a esta región con el telómero, el cual se denomina satélite o trabante.[54]​

Cromómeros

Artículo principal: Cromómero

Los cromómeros son «engrosamientos» o regiones más compactadas de la eucromatina, que se distribuyen de manera más o menos uniforme a lo largo de los cromosomas y se pueden visualizar durante las fases de la mitosis o de la meiosis de menor condensación de la cromatina (profase). Su naturaleza molecular sigue siendo controvertida, pero podrían ser consecuencia de un cierto grado de compartimentalización en la distribución de las secuencias de ADN y en la organización de los cromosomas. Desde hace varios años, el grupo de Giorgio Bernardi en Italia, sostiene que hay una distribución compartimentalizada de secuencias relativamente grandes de ADN (llamadas «isócoras») en el genoma de los vertebrados de sangre caliente, de modo tal que cada isócora tiene un contenido en bases (porcentaje de C+G) relativamente homogéneo pero diferente al de las demás.[55]​[56]​[57]​[58]​ Después de publicado el primer borrador del Proyecto Genoma Humano, parece confirmarse la existencia de cinco isócoras en el genoma de los humanos, dos de ellas ricas en A y T, y tres ricas en G y C. La distribución alternante de ambos tipos de isócoras podría ser la explicación molecular de la existencia de cromómeros.[59]​[60]​

Estructura externa de los cromosomas: número, forma y tamaño

El estudio de la estructura externa de los cromosomas de cualquier especie eucariótica consiste en analizar la forma, tamaño y número de los cromosomas que posee. El mejor momento para llevar a cabo dicho estudio suele ser aquel en el que los cromosomas han alcanzado su máximo grado de contracción y tienen sus bordes perfectamente definidos. Dicho momento suele ser la metafase mitótica. El estudio de la estructura externa de los cromosomas culmina con la obtención del cariotipo.[1]​

Los cromosomas se pueden estudiar en distintos momentos según la especie y dependiendo de los objetivos planteados. Algunas especies tienen cromosomas que se pueden observar con gran detalle en interfase, tal es el caso de Drosophila melanogaster, que posee cromosomas politénicos gigantes que se observan en las glándulas salivales de dicho insecto, y el de Chironomus tentans, otro díptero. El cariotipo se confecciona usualmente después de un apropiado pre-tratamiento y tinción de las células, para hacer más visibles los cromosomas individuales. Al diagrama simplificado de los cromosomas metafásicos del cariotipo se lo denomina idiograma, que se construye con el número genómico.

Para realizar el ordenamiento de los cromosomas tanto en cariotipos como idiogramas se debe tener en cuenta el tamaño cromosómico (ubicados de mayor a menor, con el brazo corto «bc» o «p» hacia arriba y el brazo largo «bl» o «q» hacia abajo); posición del centrómero (generalmente alineados) y presencia de constricciones secundarias y satélites.[1]​

Constancia del número de cromosomas

Números de cromosomas en
diferentes especies
Especie Número de
cromosomas
Hormiga Myrmecia pilosula, macho 1
Hormiga Myrmecia pilosula, hembra 2
Mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) 8
Centeno (Secale cereale) 14
Caracol (Helix) 24
Gato (Felis silvestris catus) 38
Cerdo (Sus scrofa) 38
Ratón (Mus musculus) 40
Trigo (Triticum aestivum) 42
Rata (Rattus rattus) 42
Conejo (Oryctolagus cuniculus) 44
Liebre (Lepus europaeus) 46
Humano (Homo sapiens sapiens) 46
Chimpancé (Pan troglodytes) 48
Patata, Papa (Solanum tuberosum) 48
Oveja (Ovis aries) 54
Vaca (Bos taurus) 60
Asno (Equus asinus) 62
Mula (Equus mulus) 63 (estéril)
Caballo (Equus caballus) 64
Camello ( Camelus bactrianus) 74
Llama (Lama glama) 74
Perro (Canis lupus familiaris) 78
Gallina (Gallus gallus) 78
Paloma Columbia livia 80
Diamante mandarín (Taeniopygia guttata) 72[61]​
Pez Carassius auratus 94
Equisetum arvense Equisetum arvense 216
Mariposa 380
Helecho Ophioglussum reticulatum 1260
Protozoario Aulacantha scolymantha 1600

Usualmente las especies animales y vegetales tienen un número de cromosomas constante y determinado que constituyen su cariotipo (ley de la constancia numérica de los cromosomas), aunque existen especies con una alta variabilidad cariotípica, no solo en número sino en forma y tamaño de los cromosomas.

 
El protozoario Aulacantha, con 1600 cromosomas en sus células, es la especie conocida con el mayor número de cromosomas.[62]​

El número de cromosomas de una especie (o fase vital) diploide se identifica como 2n mientras que ese número en una especie (o fase vital) haploide se identifica con la letra n. En aquellas especies que presentan un número repetido de cromosomas superior a dos complementos se habla de poliploidía, representándose el múltiplo por delante de la letra n. Así: 3n indicaría un complemento cromosómico triploide, 4n un tetraploide, etc. Todas estas son situaciones de euploidía. Con la indicación x se quiere expresar el número básico de cromosomas de una especie que presenta individuos con diversos grados de ploidía o el de una línea filogenética a partir de la cual diversos taxones han alcanzado situaciones aneuploides variadas, siendo en este caso el número cromosómico una variación del número original con aumento o disminución del número básico, por pérdida, fusión o división de cromosomas (p. ej., n+1 o n-1). Un ejemplo de esta situación anormal la tenemos en los individuos de la especie humana que presentan el llamado síndrome de Down, situación de aneuploidía (2n=47) por la presencia de un ejemplar más de lo habitual del cromosoma 21 (trisomía).

El número de cromosomas 2n varía mucho de unas especies a otras y no existe relación entre el número de cromosomas y la complejidad de los mismos: existen especies vegetales con pocos cromosomas como Haplopappus gracilis (2n=4), Crepis capillaris (2n=6) y Secale cereale (2n=14), especies vegetales con bastantes cromosomas como Triticum aestivum (2n=42) y especies vegetales con muchos cromosomas como Ophioglossum petiolatum (n >500). En animales sucede algo semejante, hay especies con pocos cromosomas como la hormiga australiana Myrmecia pilosula cuyos machos tienen un cromosoma (2n=1) y las hembras dos cromosomas (2n=2), especies con bastantes cromosomas como la humana Homo sapiens (2n=46) y especies con muchos cromosomas como el lepidóptero Lysandra atlantica (2n=434-466). No existe ninguna relación entre el número de cromosomas 2n y la complejidad evolutiva, ni entre el número de cromosomas y la cantidad de ADN. Un ejemplo claro de esta situación es el de los ciervos del género Muntiacus en el que hay especies muy similares (denominadas especies gemelas) una con 2n=6 (M. muntjak) y otra con 2n=46 (M. reevesi).[63]​[64]​

Cromosomas sexuales

En muchos organismos, uno de los pares de los cromosomas homólogos es distinto al resto, realizando la determinación del sexo del individuo. A estos cromosomas se les llama cromosomas sexuales o heterocromosomas e incluso gonosomas, porque determinan el sexo.

  • Sistema de determinación XY: es propio del ser humano y muchos otros animales. Las hembras, siendo XX, darán gametos iguales con cromosoma X, sexo homogamético y los machos, siendo XY, darán dos tipos de gametos, uno con el cromosoma X y otro con el cromosoma Y. La probabilidad de que en la fecundación, al unirse los gametos, resulte una combinación XX (hembra) o XY (macho) es aproximadamente del 50 %.
  • Sistema de determinación ZW: en otras especies (p. ej. mariposas y aves) ocurre lo contrario, el sexo masculino es homogamético (ZZ) y el femenino heterogamético (ZW).
  • Sistema de determinación XO: En otras especies (peces, insectos, anfibios, etc) que no tienen el cromosoma Y, determinándose el sexo por el número de cromosomas X, macho XO y hembra XX.

Forma de los cromosomas

 
El cromosoma humano 19 es metacéntrico
 
El cromosoma humano 14 es acrocéntrico
 
Cariotipo espectral, el cariograma se obtiene luego de la identificación y clasifciación de los cromosomas. El cariotipo que se muestra corresponde a un individuo de sexo femenino ya que se observan dos cromosomas X.

La forma de los cromosomas es para todas las células somáticas constante y característica de cada especie. La forma depende fundamentalmente de las constricciones que presente el cromosoma y de su localización en la cromátida.

El cromosoma se encuentra constituido básicamente por el centrómero que divide el cromosoma en un brazo corto o brazo p y un brazo largo o brazo q. Algunos cromosomas presentan satélites en el brazo corto.

Según la posición del centrómero, los cromosomas se clasifican en:

Metacéntricos
El centrómero se localiza a mitad del cromosoma y los dos brazos presentan igual longitud.
Submetacéntricos
La longitud de un brazo del cromosoma es algo mayor que la del otro.
Acrocéntricos
Un brazo es muy corto (p) y el otro largo (q).
Telocéntricos
Solo se aprecia un brazo del cromosoma al estar el centrómero en el extremo.

El par de gonosomas o sexocromosomas se constituyen por un cromosoma X (submetacéntrico mediano) y un cromosoama Y considerado acrocéntrico sin satélites, aunque en algunas revisiones de la literatura se le refiere como submetacéntrico.

Tamaño cromosómico

Los cromosomas sufren grandes variaciones en su tamaño a lo largo del ciclo celular, pasando de estar muy poco compactados (interfase) a estar muy compactados (metafase), por tal motivo, los estudios sobre el tamaño suelen realizarse en metafase mitótica. Además, es necesario tener en cuenta que los tratamientos para teñir los cromosomas y para obtener las metafases mitóticas influyen de manera muy importante en el tamaño de los cromosomas. En cualquier caso, en general es posible decir que hay especies eucarióticas con cromosomas grandes y especies con cromosomas pequeños. Las monocotiledóneas (vegetales) y los anfibios y ortópteros (animales) poseen cromosomas muy largos (de 10 a 20 micras). Las dicotiledóneas, las algas, los hongos y la mayoría de las especies animales poseen cromosomas pequeños (longitud inferior a 5 micras). Naturalmente, existen algunas excepciones en los ejemplos citados. El cromosoma 1 humano tiene 0,235 pg de ADN, que equivalen a una longitud total de ADN doble hélice de 7,3 cm y en metafase mitótica presenta una longitud aproximada de 0,001 cm.

Bandeo cromosómico

En algunas especies los pares cromosómicos no pueden diferenciarse claramente considerando solo sus componentes distintivos en sentido longitudinal; en estos casos se debe recurrir a técnicas citológicas especiales para la tinción de los cromosomas, que evidencian «bandas» transversales (oscuras y claras) a lo largo de los mismos, y que corresponden a los distintos tipos de cromatina. En una especie dada, estas variantes de la cromatina presentan un tamaño y disposición constante. Las técnicas de bandeo cromosómico más usadas son:

  • Bandeo C : es relativamente sencilla, y se basa en el uso del colorante Giemsa que tiñe regiones con heterocromatina constitutiva, que en vegetales se halla localizada principalmente en regiones teloméricas, mientras que en animales, se encuentra en regiones centroméricas.
  • Bandeos G, R, Q : son técnicas basadas en tratamientos enzimáticos que ponen de manifiesto distintos patrones de bandas de la eucromatina a lo largo del cromosoma. El material se tiñe con colorante Giemsa (G, R) o colorantes fluorescentes, como la quinacrina (Q). Son las bandas más estudiadas en animales y en el hombre. En los vegetales son muy difíciles de obtener por el alto grado de empaquetamiento de los cromosomas metafásicos.
  • Bandeo NOR : permite identificar cromatina con secuencias medianamente repetidas de ADNr, asociada a las regiones NOR del cromosoma. El número total y localización de las regiones NOR es variable, por lo cual, como ya se expresó, además de su importancia funcional tiene valor cariotípico.[1]​

Los cromosomas humanos

Artículo principal: Genoma humano

El ser humano presenta 23 pares de cromosomas en sus células somáticas: 22 autosomas y un par de cromosomas sexuales (dos X en el caso de las mujeres y un cromosoma X y un Y en el caso de los varones). El tamaño total aproximado del genoma humano es de 3 200 millones de pares de bases de ADN (3 200 Mb) que contienen unos 20 000-25 000 genes.[65]​ De las 3 200 Mb unas 2 950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina. El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromático, usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas.

La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la información necesaria para la expresión, altamente coordinada y adaptable al ambiente, del proteoma humano, es decir, del conjunto de proteínas del ser humano. El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se había predicho, con solo en torno al 1,5 %[66]​ de su longitud compuesta por exones codificantes de proteínas. Un 70 % está compuesto por ADN extragénico y un 30 % por secuencias relacionadas con genes. Del total de ADN extragénico, aproximadamente un 70 % corresponde a repeticiones dispersas, de manera que, más o menos, la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN. Por su parte, del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95 % corresponde a ADN no codificante: pseudogenes, fragmentos de genes, intrones, secuencias UTR, entre otras. Aunque tradicionalmente esas secuencias de ADN han sido consideradas regiones del cromosoma sin función, hay datos que demuestran que esas regiones desarrollan funciones relacionadas con la regulación de la expresión génica.

En la siguiente tabla se listan los cromosomas humanos, el número de genes que presenta cada uno, su tamaño en pares de bases y su morfología.

Cromosoma Genes Bases Formato
1 4.222 247.199.719[67]​ metacéntrico, grande.
2 2.613 242.751.149[68]​ submetacéntrico, grande.
3 1.859 199.446.827[69]​ metacéntrico, grande.
4 451 191.263.063[70]​ submetacéntrico, grande.
5 617 180.837.866[71]​ submetacéntrico, grande.
6 2.280 170.896.993[72]​ submetacéntrico, mediano.
7 2.758 158.821.424[73]​ submetacéntrico, mediano.
8 1.288 146.274.826[74]​ submetacéntrico, mediano.
9 1.924 140.442.298[75]​ submetacéntrico, mediano.
10 1.793 131.624.737[76]​ submetacéntrico, mediano.
11 449 131.130.853[77]​ submetacéntrico, mediano.
12 1562 132.289.534[78]​ submetacéntrico, mediano.
13 924 114.127.980[79]​ acrocéntrico, mediano, con satélite en su brazo corto.
14 1.803 106.360.585[80]​ acrocéntrico, mediano, con satélite en su brazo corto.
15 1122 100.114.055[81]​ acrocéntrico, mediano, con satélite en su brazo corto.
16 1098 88.822.254[82]​ submetacéntrico, pequeño.
17 1576 78.654.742[83]​ submetacéntrico, pequeño.
18 766 76.117.153[84]​ submetacéntrico, pequeño.
19 1859 63.806.651[85]​ metacéntrico, pequeño.
20 1012 62.436.224[86]​ metacéntrico, pequeño.
21 582 46.944.323[87]​ acrocéntrico, pequeño.
22 1816 49.528.953[88]​ acrocéntrico, pequeño.
Cromosoma X 1850 154.913.754[89]​ submetacéntrico, mediano.
Cromosoma Y 454 57.741.652[90]​ acrocéntrico, pequeño.

Técnica de estudio

Es posible visualizar los cromosomas por medio de la microscopía de luz y de tinciones especiales. El proceso para obtener el material cromosómico se realiza en diversos pasos, que incluyen la obtención de una muestra viva, la siembra e incubación de la misma y la posterior tinción y lectura.[N 1]​

Tipos especiales de cromosomas

Existen algunos tipos de cromosomas presentes solo en algunos tipos celulares o en poblaciones concretas de una especie. Entre ellos, destacan los cromosomas politénicos, en escobilla, cromosomas B e isocromosomas.

Cromosomas politénicos

Artículo principal: Cromosoma politénico
 
Cromosoma politénico de una glándula salival
 
Cromosoma politénicos de Drosophila melanogaster. La imagen fue obtenida mediante contraste de fase. El cromocentro se halla en el ángulo superior derecho. La flecha señala el extremo del cromosoma X. La imagen ampliada (B) muestra las bandas y las interbandas con mayor detalle.

Las células de las glándulas salivares de los insectos del orden de los Dípteros presentan núcleos que se hallan en una interfase permanente. Durante el crecimiento y desarrollo de las larvas de estos insectos, la división celular se detiene en algunos tejidos pero las células continúan su crecimiento por incremento de volumen. Este proceso ocurre, por ejemplo, en los tubos de Malpighi, en las células nutricias de los ovarios, en el epitelio intestinal y en las células de las glándulas salivares. En las células de tejidos mencionados, los cromosomas sufren rondas repetidas de duplicaciones pero sin separarse, proceso conocido como endomitosis. Esto lleva a la producción de cromosomas constituidos por varios cientos o aun miles de hebras. Durante este proceso de politenización o politenia, los cromosomas incrementan tanto su longitud como su diámetro. De hecho, la longitud de los cromosomas de Drosophila en una metafase es del orden de 7,5 μm mientras que el largo total de los cromosomas en un núcleo de las glándulas salivares es de alrededor de 2000 μm.[54]​[92]​

Además del cambio en el tamaño, los cromosomas politénicos presentan otras dos características. En primer lugar, los cromosomas homólogos están asociados entre sí en toda su extensión. Esta condición, denominada apareamiento somático es propia de la mitosis de la mayoría de los Dípteros.[93]​ La otra característica peculiar es que los cromosomas muestran un patrón particular de bandeo transversal que consiste en zonas más oscuras, llamadas bandas, que alternan con zonas claras, llamadas interbandas. Cuando se observan al microscopio óptico se identifican como bandas oscuras y claras transversales alternantes.[94]​ Aunque la mayoría de las bandas son continuas a través del cromosoma, otras aparecen como una serie de puntos. Este bandeo es reproducible de núcleo a núcleo, formando un patrón constante de tal manera que los cromosomas pueden ser identificados y mapeados en toda su longitud. Hay aproximadamente 5000 bandas y 5000 interbandas en total en el genoma de Drosophila melanogaster. Debido a que el patrón de bandeo que presentan los cromosomas politénicos es un reflejo constante de las secuencias de ADN, las bandas sirven como marcadores para localizar varias características genéticas (lugar de los genes, o cambios en el genoma debido a reordenamientos cromosómicos, por ejemplo deleciones, duplicaciones de bandas y translocaciones)[95]​ [96]​ y se han utilizado en diversos estudios genéticos y evolutivos.[97]​ [98]​ [99]​ [100]​ [101]​

En D. melanogaster el patrón de bandeo no se distingue en aquellas regiones heterocromáticas presentes en región centromérica de todos sus cromosomas (n=4). Las regiones heterocromáticas están asociadas formando un cromocentro. Ya que dos miembros del complemento haploide de esta especie son metacéntricos (los cromosomas II y III) y dos son acrocéntricos (cromosoma sexual X o Y y el cromosoma IV), los cromosomas politénicos en esta especie aparecen como cinco brazos desiguales que irradian del cromocentro: un brazo correspondiente al cromosoma X, los dos brazos del cromosoma II y los dos brazos del cromosoma III (3L y 3R). En algunos casos se puede visualizar un sexto brazo muy pequeño que representa el cromosoma IV.[54]​

Cromosomas en escobilla

Artículo principal: Cromosomas en escobilla
 
Cromosoma en escobilla de un ovocito de tritón.[102]​

Los cromosomas en escobilla (también llamados cromosomas plumosos), observados por primera vez por Walther Flemming en 1882 en oocitos de salamandra (Ambystoma mexicanum),[103]​ son uno de los tipos de cromosomas más grandes y se hallan en los oocitos de la mayoría de los animales, exceptuando a los mamíferos. Se hallan durante el estadio de la meiosis I denominado diploteno. Luego de este relativamente largo período de la meiosis I, los cromosomas en escobilla vuelven a compactarse durante el período de metafase I. Son estructuras transitorias, específicamente bivalentes (es decir, dos cromosomas apareados cada uno de los cuales está formado por dos cromátidas hermanas). Cada uno de los dos cromosomas está constituido por dos largas hebras que forman muchos «rulos» o «bucles», a la manera de un cepillo o escobilla, a lo largo del eje mayor del cromosoma. Esos «rulos» permiten que el ADN se halle disponible para el proceso de transcripción durante la maduración del ovocito.[104]​[105]​ De hecho, la presencia de cromosomas en escobilla en una célula es indicador de que está ocurriendo la transcripción del ARN mensajero.[106]​[107]​[108]​ El término «cromosomas en escobilla» (lampbrush chromosome) fue acuñado por J. Rückert en 1892,[109]​ quien asimiló la forma de estos cromosomas a un cepillo del siglo XIX, bastante equivalente a lo que actualmente se denomina «limpiatubos».[106]​

Cromosomas B

Artículo principal: Cromosomas B

La mayoría de los organismos son habitualmente muy poco tolerantes a la adición o pérdida de material cromosómico, incluso en cantidades ínfimas. Así, alteraciones cromosómicas como las deleciones, duplicaciones y aneuploidías (el exceso o defecto respecto al número cromosómico normal en una especie dada) provocan en el individuo afectado desde malformaciones hasta inviabilidad en diferentes niveles del desarrollo. Sin embargo, una excepción a este hecho en muchas especies animales y vegetales consiste en la existencia de cromosomas supernumerarios o cromosomas B. La distinción entre cromosomas B y los del complemento normal (cromosomas A) fue realizada por primera vez por Randolph en 1928.[110]​ En general, los cromosomas accesorios presentan las siguientes características:[111]​

  • no son indispensables para la vida normal de sus portadores;
  • no son homólogos de ninguno de los cromosomas A, de los que probablemente proceden;
  • por lo general tienen sistemas de herencia irregulares y no mendelianos;
  • morfológicamente, suelen ser más pequeños que los cromosomas del complemento normal, heterocromáticos y alocíclicos;
  • en cuanto a su distribución, los cromosomas B varían en frecuencia
    • dentro de poblaciones de la misma especie (por ejemplo, en el saltamontes Myrmeleotettix maculatus solo se han encontrado cromosomas B en la parte sur de Gran Bretaña, no apareciendo ni en otras poblaciones del país ni en las poblaciones de países continentales adyacentes como Francia o Bélgica[112]​);
    • dentro de individuos de la misma población;
    • dentro de células del mismo organismo (por ejemplo, en Aegilops mutica y Aegilops speltoides los B solo están presentes en varias partes aéreas de las plantas, como hipocótilos y ápices, y no en las raíces;[113]​
  • en general carecen de genes mayores,[114]​ no tienen efectos cualitativos sobre el fenotipo[112]​ y son dañinos para los individuos que los portan en número elevado.[111]​

Sin embargo, el término «cromosoma B» integra un conjunto heterogéneo de cromosomas, que varían tanto en su comportamiento como en su forma y tamaño, por lo que las generalizaciones deben realizarse con precaución.

Isocromosomas

Artículo principal: Isocromosoma

Un isocromosoma es un cromosoma metacéntrico anormal originado durante la meiosis o mitosis cuando la división del centrómero se produce según el plano horizontal en vez de vertical. Como consecuencia, uno de los brazos del cromosoma original se pierde y los brazos del isocromosoma resultante son genéticamente idénticos entre sí pero en sentido inverso.[1]​

En los humanos, los isocromosomas se hallan asociados a ciertas enfermedades. Así, por ejemplo, se hallan en algunas niñas que presentan el síndrome de Turner, en los pacientes con el síndrome de Pallister-Killian y en algunos tumores. El isocromosoma «17q» (o sea, el isocromosoma formado por dos brazos largos del cromosoma 17 y que ha perdido el brazo corto) y el isocromosoma «14q» están asociados a ciertos tipos de leucemia.[115]​[116]​ Además, los individuos portadores de isocromosomas pueden tener descendientes con mayor número de cromosomas que el normal.[117]​

El cromosoma en organismos procariotas

Los procariotas, bacteria y archaea, presentan típicamente un solo cromosoma circular, si bien existen algunas variantes a esta regla.[118]​ El cromosoma bacteriano puede tener un tamaño desde 160 000 pares de bases (como en el endosimbionte Carsonella ruddii,[119]​ a 12 200 000 pares de bases en la bacteria del suelo Sorangium cellulosum.[120]​

Las bacterias usualmente tienen un solo punto en su cromosoma desde el cual se inicia la duplicación, mientras que algunas archeas presentan múltiples sitios de inicio de la duplicación.[121]​ Por otro lado, los genes de los procariotas están organizados en operones y no contienen intrones.

Los procariotas no poseen un núcleo verdadero, en cambio su ADN está organizado en una estructura denominada nucleoide.[122]​ El nucleoide es una estructura distintiva y ocupa una región definida en la célula bacteriana. Esta estructura es muy dinámica y se halla mantenida y remodelada a través de la acción de proteínas similares a histonas, las cuales se asocian al cromosoma bacteriano.[123]​ En archaea, el ADN en el cromosoma se halla todavía más organizado, con el ADN empacado dentro de estructuras similares a los nucleosomas eucarióticos.[124]​[125]​

Cromosomas artificiales

Artículos principales: Cromosoma artificial de levadura, Cromosoma artificial bacteriano, Cromosoma artificial humano y Cromosoma artificial de mamífero.

Los cromosomas artificiales son cromosomas que han sido manipulados a través de herramientas de ingeniería genética para que presenten estructuras precisas que permiten su integración, permanencia y duplicación en determinados organismos.[126]​ El cromosoma artificial de levadura o YAC (acrónimo inglés por yeast artificial chromosome) es un tipo de vector de clonación de alta capacidad siendo, de hecho, el de mayor capacidad (200 kb a 3000 kb). Fueron descritos por primera vez en 1983.[127]​ Es un vector que imita las características de un cromosoma normal de una levadura, ya que porta un centrómero y los telómeros terminales. Esto permite clonar (es decir, multiplicar) en levaduras secuencias de ADN de hasta un millón de pares de bases o más, al comportarse como un cromosoma propio de la levadura. Son utilizados en construcción de genotecas genómicas, siendo muy extendido su uso en los primeros años del Proyecto Genoma Humano.[128]​ Sin embargo, son más inestables que otros vectores, tales como BAC (acrónimo inglés de bacterial artificial chromosome o cromosoma artificial bacteriano), que han acabado imponiéndose.[129]​ Estos últimos son también vectores de clonación usados para clonar fragmentos de ADN de 100 a 300 kb de tamaño en la bacteria Escherichia coli. Su estructura es análoga a la del plásmido factor-F encontrado de modo natural en esa especie bacteriana.

Véase también

Notas

  1. Los pasos para realizar el estudio de los cromosomas humanos mediante técnicas convencionales son los siguientes:[91]​
    1. Obtención de la muestra: se realiza exclusivamente de tejidos vivos que contengan células con núcleo. Principalmente se emplean los glóbulos blancos que se hallan en la sangre por su fácil accesibilidad.
    2. Siembra: la cual se realiza agregando aproximadamente 1 mililitro de sangre entera heparinizada a un medio de cultivo enriquecido con suero fetal bovino, antibióticos y mitógenos, lo cual estimulará el crecimiento y división de las células.
    3. Incubación: se mantiene a 38 °C con una atmósfera de CO2 al 5 % y humedad por 72 horas.
    4. Cosecha: Se agrega colchicina a la muestra para detener la mitosis en metafase, posteriormente se cenfrifuga la mezcla para retirar el sobrenadante (suero sanguíneo y medio de cultivo). Se agrega solución hipotónica de cloruro de potasio para romper las membranas celulares y para finalizar el paso de la cosecha se realizan 3 lavados con una solución de metanol y ácido acético.
    5. Goteo: con posterioridad a los lavados, por medio de centrifugación, se obtiene un botón celular blanco, el cual se suspende en la misma solución fijadora de metanol y ácido acético y se procede a gotear en un portaobjetos a unos cuantos centímetros, esto es con el objetivo de «reventar» las células y obtener los cromosomas.
    6. Envejecimiento: en este paso se espera a que la muestra pierda humedad. Se puede aplicar calor al portaobjetos para deshidratar la muestra.
    7. Tinción: existen muchos tipos de tinciones para observar los cromosomas. La más utilizada es la tinción con colorante Giemsa, se conoce como técnica de bandas GTG. En este caso se expone la muestra del portaobjetos a tripsina, con el objetivo de desnaturalizar algunas de las proteínas constitutivas de los cromosomas. Posteriormente se tiñen con dos colorantes, Giemsa y Wright, en algunos laboratorios puede emplearse un solo colorante, pero el empleo de los dos mejora la calidad del resultado, puesto que facilita el análisis al microscopio para el citogenetista creando un contraste de color en las bandas que se formaron al emplear la tripsina. Por medio de estas bandas podemos distinguir las características de un cromosoma y determinar si es normal o presenta alguna anomalía estructural. Existen otras técnicas de tinción, como bandas NOR, ICH, bandas Q, bandas R, técnicas para teñir centrómero y heterocromatina. Con este tipo de técnicas se puede llegar a realizar un diagnóstico citogenético acerca de una enfermedad cromosómica.
    8. Lectura: el último paso consiste en observar por lo menos 20 placas metafásicas y formar un cariotipo o cariograma, donde se acomodan los cromosomas por grupos según el tamaño y la localización del centrómero.

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Noviembre 04, 2021
cromosoma, biología, citogenética, denomina, cromosoma, griego, χρώμα, τος, chroma, color, σώμα, τος, soma, cuerpo, elemento, cada, estructuras, altamente, organizadas, formadas, proteínas, contiene, mayor, parte, información, genética, vivo, vista, general, c. En biologia y citogenetica se denomina cromosoma del griego xrwma tos chroma color y swma tos soma cuerpo o elemento a cada una de las estructuras altamente organizadas formadas por ADN y proteinas que contiene la mayor parte de la informacion genetica de un ser vivo Vista general de los cromosomas y su aspecto cambiante dentro de las celulas a celulas sin dividirse observese la red de cromatina y el nucleolo intensamente tenido b nucleos preparados para la division celular puede observarse que la cromatina se ha condensado c celulas en distintos estadios de division mitotica se puede observar que la cromatina se ha terminado de condensar y se han formado los cromosomas e par de celulas hijas poco despues de la division En un apice de raiz de cebolla observado con 800 aumentos En las divisiones celulares mitosis y meiosis el cromosoma presenta su forma mas conocida cuerpos bien delineados en forma de X debido a su alto grado de compactacion y duplicacion En la interfase no pueden ser visualizados mediante el microscopio optico de manera nitida ya que ocupan territorios cromosomicos discretos En las celulas eucariotas y en las arqueas a diferencia que en las bacterias el ADN siempre se encontrara en forma de cromatina es decir asociado fuertemente a unas proteinas denominadas histonas y no histonas La cromatina organizada en cromosomas se encuentra en el nucleo de las celulas eucariotas y se visualiza como una marana de hebras delgadas Cuando comienza el proceso de duplicacion y division del material genetico llamado cariocinesis esa marana de hebras inicia un fenomeno de condensacion progresivo que permite visualizar cada uno de los cromosomas Diagrama esquematico de un cromosoma eucariotico ya duplicado y condensado en metafase mitotica 1 Cromatida cada una de las partes identicas de un cromosoma luego de la duplicacion del ADN 2 Centromero el lugar del cromosoma en el cual ambas cromatidas se tocan 3 Brazo corto 4 Brazo largo Cuando se examinan con detalle durante la mitosis se observa que cada uno de los cromosomas presenta una forma y un tamano caracteristicos Cada cromosoma tiene una region condensada o constrenida llamada centromero que confiere la apariencia particular a cada cromosoma y que permite clasificarlos segun la posicion del centromero a lo largo del cromosoma Otra observacion que se puede realizar es que el numero de cromosomas de los individuos de la misma especie es constante Esta cantidad de cromosomas se denomina numero o Ploidia y se simboliza como 2n o 4n o 1n dependiendo del tipo de celula Cuando se examina la longitud de tales cromosomas y la situacion del centromero surge el segundo rasgo general para cada cromosoma con una longitud y una posicion del centromero determinada existe en el nucleo otro cromosoma con caracteristicas identicas o sea en las celulas diploides 2n los cromosomas se encuentran formando pares Los miembros de cada par se denominan cromosomas homologos Mapa citogenetico o cariograma de una nina antes de nacer resultado de una amniocentesis En la figura de la derecha se presentan todos los cromosomas de interfase de una nina observese los dos cromosomas X abajo derecha ordenados por parejas de homologos y por su longitud lo que se denomina cariotipo Puede observarse que en este cariotipo hay 46 cromosomas o sea 2n 46 que es el numero cromosomico de la especie humana Se puede advertir tambien que cada cromosoma tiene una estructura doble con dos cromatidas hermanas que yacen paralelas entre si y unidas por un unico centromero Durante la mitosis las cromatidas hermanas que son identicas se separan una de otra hacia dos nuevas celulas Las parejas de cromosomas homologos que se observan en la imagen tienen ademas una semejanza genetica fundamental presentan los mismos genes situados en los mismos lugares a lo largo del cromosoma tales lugares se denominan locus o loci en plural Esto indica que cada miembro del par de homologos lleva informacion genetica para las mismas caracteristicas del organismo En organismos con reproduccion sexual uno de los miembros del par de cromosomas homologos proviene de la madre a traves del ovulo y el otro del padre a traves del espermatozoide Por ello y como consecuencia de la herencia biparental cada organismo diploide tiene dos copias de cada uno de los genes cada una ubicada en uno de los cromosomas homologos Una excepcion importante al concepto de parejas de cromosomas homologos es que en muchas especies los miembros de la pareja de los cromosomas sexuales no tienen el mismo tamano ni igual situacion del centromero ni la misma proporcion entre los brazos o incluso no tienen los mismos loci Por ejemplo el cromosoma Y que determina el sexo masculino en humanos es de menor tamano y carece de la mayoria de los loci que se encuentran en el cromosoma X 1 Indice 1 Historia y definiciones 1 1 Cronologia de descubrimientos 2 Estructura y composicion quimica de la cromatina 2 1 Las histonas 2 2 El nucleosoma 2 3 Proteinas cromosomicas no histonicas el armazon proteico 2 3 1 Las proteinas HMG 2 3 2 El armazon proteico de los cromosomas 2 4 Modelos alternativos de la estructura cromosomica 2 4 1 La aproximacion biofisica 2 4 2 Los componentes bioquimicos de los cromosomas 2 5 El ARN 3 Tipos de cromatina 3 1 Diferencias entre eucromatina y heterocromatina 3 2 Tipos de heterocromatina 4 Elementos diferenciados en la estructura cromosomica 4 1 Centromeros 4 2 Telomeros 4 3 Regiones organizadoras del nucleolo 4 4 Cromomeros 5 Estructura externa de los cromosomas numero forma y tamano 5 1 Constancia del numero de cromosomas 5 2 Cromosomas sexuales 5 3 Forma de los cromosomas 5 4 Tamano cromosomico 5 5 Bandeo cromosomico 6 Los cromosomas humanos 6 1 Tecnica de estudio 7 Tipos especiales de cromosomas 7 1 Cromosomas politenicos 7 2 Cromosomas en escobilla 7 3 Cromosomas B 7 4 Isocromosomas 8 El cromosoma en organismos procariotas 9 Cromosomas artificiales 10 Vease tambien 11 Notas 12 Referencias 13 Bibliografia 14 Enlaces externosHistoria y definiciones EditarDesde el punto de vista etimologico la palabra cromosoma procede del griego y significa cuerpo que se tine mientras que la palabra cromatina significa sustancia que se tine Los cromosomas fueron observados en celulas de plantas por el botanico suizo Karl Wilhelm von Nageli en 1842 e independientemente por el cientifico belga Edouard Van Beneden en lombrices del genero Ascaris 2 3 El uso de drogas basofilicas p ej las anilinas como tecnica citologica para observar el material nuclear fue fundamental para los descubrimientos posteriores Asi el citologo aleman Walther Flemming en 1882 definio inicialmente la cromatina como la sustancia que constituye los nucleos interfasicos y que muestra determinadas propiedades de tincion 4 Por lo tanto las definiciones iniciales de cromosoma y cromatina son puramente citologicas La definicion biologica solo se alcanzo a principios del siglo XX con el redescubrimiento de las leyes de Mendel tanto la cromatina como el cromosoma constituyen el material genetico organizado Para ello fueron fundamentales los trabajos del neerlandes Hugo de Vries 1848 1935 del aleman Carl Correns 1864 1933 y del austriaco Erich von Tschermak Seysenegg 1871 1962 cuyos grupos de investigacion redescubrieron independientemente las leyes de Mendel y asociaron los factores geneticos o genes a los cromosomas Un breve resumen de los acontecimientos asociados a la historia del concepto de cromosoma se provee a continuacion 5 El primer investigador que aislo ADN fue el suizo Friedrich Miescher entre 1868 y 1869 cuando realizaba sus estudios postdoctorales en el laboratorio de Felix Hoppe Seyler uno de los fundadores de la bioquimica la fisiologia y la biologia molecular en Tubingen Miescher estaba analizando la composicion quimica del pus de los vendajes usados del hospital para lo cual aislo nucleos y comprobo que estaban formados por una unica sustancia quimica muy homogenea no proteica a la que denomino nucleina Sin embargo fue Richard Altmann en 1889 quien acuno el termino acido nucleico cuando se demostro que la nucleina tenia propiedades acidas En 1881 E Zacharias demostro que los cromosomas estaban quimicamente formados por nucleina estableciendo la primera asociacion entre los datos citologicos y bioquimicos Las primeras observaciones de la division celular la mitosis durante la cual la celula madre reparte sus cromosomas entre las dos celulas hijas se realizaron entre 1879 y 1882 por Walther Flemming y Robert Feulgen de forma independiente gracias al desarrollo de nuevas tecnicas de tincion La asociacion entre herencia y los cromosomas se realiza poco despues 1889 por August Weismann de manera teorica casi intuitiva Pero los primeros datos experimentales que permitieron a Walter Sutton 6 y Theodor Boveri 7 proponer que los factores de Mendel eran unidades fisicas que se localizan en los cromosomas lo que se denomina a menudo la teoria cromosomica de Sutton y Boveri datan de 1902 Estas ideas permanecieron controvertidas hasta que Thomas Hunt Morgan realizo los experimentos que hoy se consideran clasicos sobre los rasgos geneticos ligados al sexo publicados en 1910 lo que le valio el Premio Nobel en 1933 8 La demostracion de que los genes estan en los cromosomas se realizo por Calvin Bridges y Nettie Stevens en 1912 y fue Alfred Henry Sturtevant quien probo que los genes se hallan dispuestos linealmente a lo largo del cromosoma elaborando el primer mapa genetico de un organismo Drosophila melanogaster Las bases fundamentales de la herencia quedaron definitivamente establecidas en 1915 cuando aparecio el libro El mecanismo de la herencia mendeliana escrito por Morgan Strurtevant Muller y Bridges 9 En 1919 Phoebus Levene identifico que un nucleotido esta formado por una base un azucar y un fosfato 10 iniciando asi el analisis molecular del ADN que llevaria a la comprension de los mecanismos moleculares de la herencia vease tambien Historia del ADN Cronologia de descubrimientos Editar Karl Wilhelm von Nageli botanico suizo descubridor de los cromosomas 1842 los cromosomas fueron descubiertos por Karl Wilhelm von Nageli 1865 las leyes de la herencia son descubiertas por Gregor Mendel directamente relacionadas con la funcion cromosomica 1869 Friedrich Miescher descubre el ADN 1882 Walther Flemming identifica la cromatina como sustancia que se tine en nucleos interfasicos 1889 Wilhelm von Waldeyer les dio el nombre de cromosoma que significa cuerpo coloreado en idioma griego 1910 Thomas Hunt Morgan describio que son los portadores de los genes 1921 Theophilus Painter establecio erroneamente el numero de cromosomas humanos en cuarenta y ocho conclusion que se mantuvo vigente hasta 1956 1944 Oswald Avery C McLeod y M McCarty descubren que el ADN es el material hereditario 1953 James Dewey Watson y Francis Harry Compton Crick descubren la estructura del ADN 1956 Joe Hin Tjio establecio el numero correcto de cromosomas humanos en cuarenta y seis 1966 Severo Ochoa completa el codigo genetico 1972 D Jackson R Symons P Berg molecula artificial 1973 J Boyer S Cohen clonacion de bacterias 1977 Frederick Sanger secuenciacion del ADN 1978 produccion de proteina humana en bacterias 1981 se hace el primer diagnostico prenatal 1982 se crean los primeros organismos transgenicos 1983 secuenciacion de los primeros genomas enteros 2001 secuenciacion del genoma humano Estructura y composicion quimica de la cromatina EditarArticulo principal Cromatina Los cromosomas eucarioticos son moleculas muy largas de ADN de doble helice que estan estrechamente relacionadas con proteinas llamadas histonas y proteinas llamadas no histonas Los cromosomas se pueden hallar desde estados laxos o poco compactados como en los nucleos de las celulas en interfase hasta en estados altamente compactados como sucede en la metafase mitotica Los principales componentes que se obtienen cuando se aisla la cromatina de los nucleos interfasicos son el ADN las proteinas histonicas las proteinas no histonicas y el ARN Cromatina Las histonas Editar Articulo principal Histona Las histonas son proteinas basicas ricas en residuos de lisina y arginina que muestran una elevada conservacion evolutiva y que interaccionan con el ADN formando una subunidad que se repite a lo largo de la cromatina denominada nucleosoma Los principales tipos de histonas que se han aislado en los nucleos interfasicos en diferentes especies eucariontes son H1 H2A H2B H3 y H4 Ademas de estas histonas tambien existen otras que son especificas de tejido como la histona H5 muy rica en lisina 25 moles especifica de eritrocitos nucleados de vertebrados no mamiferos y las histonas del endosperma 11 Asimismo la cromatina centromerica se caracteriza por la presencia de una isoforma especifica de la histona H3 denominada CENP A en vertebrados Una de las caracteristicas mas destacables es su elevado conservadurismo evolutivo sobre todo de las histonas H3 y H4 La histona H4 de guisante y de timo de ternera se diferencian solamente en dos aminoacidos Este dato indica que las interacciones entre el ADN y las histonas para formar la cromatina deben ser muy semejantes en todos los organismos eucariontes Los genes que codifican las histonas se encuentran agrupados en nichos o clusters que se repiten decenas o centenas de veces Cada cluster o grupo contiene el siguiente orden de genes que codifican histonas H1 H2A H3 H2B H4 Estos genes son ricos en pares G C ya que codifican proteinas con un elevado contenido en lisina y arginina pero estan separados por secuencias espaciadoras ricas en pares A T 12 13 11 14 15 El nucleosoma Editar Articulo principal Nucleosoma Estructura del nucleosoma La cromatina de nucleos en interfase cuando se observa mediante tecnicas de microscopia electronica se puede describir como un collar de cuentas o un rosario en el que cada cuenta es una subunidad esferica o globular que se denomina nucleosoma los nucleosomas se hallan unidos entre si mediante fibras de ADN Se sigue entonces que la unidad basica de la estructura de la cromatina es el nucleosoma Un nucleosoma tipico esta asociado a 200 pares de bases pb de ADN y esta formado por una medula core en ingles y un ligador o linker La medula esta formada por un octamero constituido por dos subunidades de las histonas H2A H2B H3 y H4 En otras palabras se trata de un dimero 2 H2A H2B H3 H4 Los trabajos de Aaron Klug y colaboradores 16 17 sobre la disposicion de las histonas en la medula del nucleosoma le valieron el Premio Nobel de Quimica en 1982 Alrededor de la medula se enrolla el ADN 140 pb dando casi dos vueltas una vuelta y tres cuartos El resto del ADN 60 pb forma parte del ligador linker que interacciona con la histona H1 La cantidad de ADN asociado con un nucleosoma varia de una especie a otra de 154 pb a 241 pb esta variacion se debe fundamentalmente a la cantidad de ADN asociada al ligador linker 12 Las fibras de ADN duplex desnudo tienen un grosor de 20 A La asociacion del ADN con las histonas genera los nucleosomas que muestran unos 100 A de diametro A su vez los nucleosomas se pueden enrollar helicoidalmente para formar un solenoide una especie de muelle que constituye las fibras de cromatina de los nucleos intefasicos con un diametro aproximado de 300 A Los solenoides pueden volverse a enrollar para dar lugar a supersolenoides con un diametro de 4000 A a 6000 A que constituirian las fibras de los cromosomas metafasicos 16 18 Proteinas cromosomicas no histonicas el armazon proteico Editar Las proteinas cromosomicas no histonicas son proteinas diferentes de las histonas que se extraen de la cromatina de los nucleos con cloruro sodico NaCl 0 35 mol L disolucion salina tienen un alto contenido en aminoacidos basicos 25 o mas alto contenido en aminoacidos acidos 20 30 una elevada proporcion de prolina 7 bajo contenido en aminoacidos hidrofobicos y una alta movilidad electroforetica Las proteinas cromosomicas no histonicas que se extraen de la cromatina de los nucleos varian mucho dependiendo de la tecnica de aislamiento empleada Un grupo de estas proteinas cromosomicas no histonicas presentan alta movilidad electroforetica y se denominan abreviadamente HMG grupo de alta movilidad La cantidad de proteinas no histonicas puede variar de unos tejidos a otros en el mismo individuo y dentro del mismo tejido a lo largo del desarrollo Las proteinas HMG Editar Estas proteinas se agrupan en una superfamilia por sus similitudes fisicas y quimicas y porque todas ellas actuan como elementos arquitectonicos que afectan multiples procesos dependientes de ADN en el contexto de la cromatina Todas las HMG tienen un terminal carboxilo rico en aminoacidos de tipo acido y se clasifican en tres familias HMGA HMGB y HMGN cada una con un motivo funcional unico que induce cambios especificos en sus sitios de union y participa en funciones celulares diferentes 19 La familia HMGA consta de cuatro miembros y todos ellos contienen un motivo funcional caracteristico denominado gancho AT AT hook A traves de estas secuencias las HMGA se unen preferencialmente a secuencias ricas en AT de ADN en forma B e inducen cambios de conformacion que inducen la union de componentes adicionales Las proteinas HMGA tienen una cola C terminal acida que podria ser importante para la interaccion con otras proteinas Tradicionalmente este grupo se denominaba HMG I Y 20 La familia HMGB consta de tres variantes cada una de las cuales contiene dos motivos funcionales las cajas HMG y un extremo C terminal muy acido Las cajas HMG estan formadas por tres a helices plegadas conjuntamente para formar una estructura en forma de L que en parte se introduce en la hendidura menor del ADN plegandolo intensamente Existen ligeras diferencias entre las cajas HMG de las diferentes HMGB lo que confiere especificidad a cada una de ellas Las colas acidicas modulan la afinidad por una variedad de estructuras de ADN distorsionado 19 Tradicionalmente estas proteinas se denominaban proteinas HMG 1 2 20 La familia de proteinas HMGN se caracteriza por un dominio cargado positivamente el dominio de union a nucleosomas y por una cola C terminal acida el dominio de desplegado de la cromatina Las proteinas HMGN se unen especificamente a los nucleosomas y alteran tanto la estructura local como la estructura de nivel superior de la cromatina 19 Estas proteinas se conocen tradicionalmente como la subfamilia HMG 14 17 20 Se han detectado mas de 20 proteinas HMG las proteinas HMG 1 2 HMGB y HMG 14 17 HMGA se han identificado en todas las especies de mamiferos aves y peces estudiadas hasta el momento Las proteinas HMG 1 2 se encuentran solo en el nucleo estan implicadas en la replicacion se unen preferentemente a ADN de helice sencilla desenrollan el ADN duplex y se estima que existe una molecula de HMG 1 o HMG 2 por cada 15 nucleosomas Las proteinas HMG 14 17 se encuentran en el nucleo y en el citoplasma estan relacionadas con la regulacion de la transcripcion y se estima que existe una molecula de HMG 14 o HMG 17 por cada 10 nucleosomas El armazon proteico de los cromosomas Editar Nucleosoma Primer nivel de compactacion de la cromatina La doble helice del ADN se ve violeta Las Histonas se ven coloreadas en el centro H2A amarillo H2B rojo H3 Azul y H4 verde La definicion de esta estructura se realizo con tecnicas de cristalografia con una resolucion de 2 5 angstroms Muchos estudios citogeneticos muestran que el ADN esta intensamente enrollado en los cromosomas cuando se observa al microscopio El primer nivel de compactacion lineal del ADN es el obtenido por el plegamiento de la fibra del ADN alrededor de los nucleosomas 21 responsable del primer nivel de plegamiento lineal de 6 a 7 veces El siguiente nivel de plegamiento corresponde a la denominada fibra de 30 nm que es lo que se observa en nucleos en interfase Aunque ha habido mucha controversia para describir esta estructura 22 la fibra de 30 nm se considera normalmente como el enrollamiento helicoidal de las fibras de nucleosomas que genera la compactacion de otras 6 7 veces En mitosis la fibra de 30 nm debe compactarse otras 200 500 veces hasta alcanzar el diametro observado al microscopio para las fibras cromosomicas durante la division celular 700 nm 23 Por tanto se han tenido que producir nuevos superenrollamientos Sin embargo la explicacion de estos plegamientos de orden superior ha generado gran controversia 22 Laemmli y colaboradores en 1977 consiguieron aislar cromosomas metafasicos desprovistos de histonas mediante un tratamiento con sulfato de dextrano y heparina 24 Estos cromosomas metafasicos desprovistos de histonas presentan una medula central densamente tenida que ha sido denominada scaffold armazon Este armazon proteico scaffold es resistente a la accion de la ADNasa ARNasa y tambien a soluciones de ClNa 2M Sin embargo desaparece por tratamientos con urea 4M y dodecil sulfato sodico o por tratamiento con enzimas proteoliticas Por tanto se trata de un armazon proteico La observacion a microscopia electronica pone de manifiesto que de este armazon proteico scaffold salen y llegan lazos o fibras que pueden hacerse desaparecer mediante tratamiento con ADNasa Por tanto estos lazos o dominios que arrancan del armazon proteico son lazos de ADN Uno de los principales componentes del armazon proteico es la enzima topoisomerasa II a topoIIa 25 26 una enzima que produce cortes en el ADN duplex a nivel de ambas helices La topoisomerasa II girasa interviene durante la replicacion del ADN creando o relajando los superenrollamientos En mamiferos se encuentran dos isoformas de esta enzima a y ss con propiedades similares in vitro Sin embargo aunque topoIIa y b se comportan in vivo de forma similar en interfase en mitosis tienen un comportamiento diferente solo topoIIa esta asociado mayoritariamente a los cromosomas 27 La aparicion de la topoisomerasa II a solo en el armazon proteico sugiere que se encuentra en la base de los lazos o dominios de ADN indicando que esta organizacion en dominios podria estar relacionada con la replicacion y transcripcion Otras enzimas como la topoisomerasa I que produce cortes en el ADN duplex a nivel de una sola helice y la HMG 17 se encuentran solo en los lazos o dominios y no en el armazon proteico La evidencia existente hasta el momento sugiere que las fibras de solenoides 30 nm formarian los lazos o dominios que emanan del armazon proteico y que este armazon estaria a su vez enrollado formando una espiral 24 Ademas de la enzima topoisomerasa II a el otro componente fundamental propuesto del armazon proteico es la condensina 13S 28 La tincion doble con anticuerpos contra topoIIa y condensina genera un armazon con aspecto de un polo de barbero un cilindro con bandas espirales rojas y blancas que simboliza la antigua doble profesion de los barberos como cirujanos en la cual alternan cuentas enriquecidas en topoIIa y en condensina Esta estructura parece estar generada por dos cadenas yuxtapuestas Parece ser que el ensamblaje de este armazon proteico tiene lugar en dos fases ya que la condensina solo se asocia en la transicion de profase a metafase durante la mitosis Sin embargo el papel estructural de la topoIIa en la organizacion de los cromosomas aun se discute ya que otros grupos argumentan que esta enzima se intercambia rapidamente tanto en los brazos cromosomicos como en los cinetocoros durante la mitosis 29 27 Los dominios de ADN parecen estar unidos al armazon proteico por unas regiones especificas denominadas abreviadamente SAR scaffold associated regions tambien denominadas MAR matrix attachment regions que se detectan cuando los cromosomas metafasicos desprovistos de histonas se tratan con endonucleasas de restriccion 30 Despues de este tratamiento quedan regiones de ADN unidas al armazon que a su vez resisten la digestion con exonucleasas gracias a que estan protegidas por una proteina Cuando se digiere esta proteina las regiones de ADN protegidas contienen secuencias de varios cientos de pares de bases que son muy ricas en AT y que presentan sitios de union para topoisomerasa II e histona H1 Estas regiones de union especificas de los dominios al armazon proteico son las regiones SAR Se ha sugerido que estas regiones actuan un papel global durante la condensacion de los cromosomas mitoticos y son necesarias para el mantenimiento de la estructura de los cromosomas 31 Las regiones SAR tambien podrian estar implicadas en la expresion genica al facilitar tanto la transicion como la expansion de una estructura abierta de la cromatina Modelos alternativos de la estructura cromosomica Editar Es cada vez mas evidente que incluso con los metodos de fijacion mas utilizados 27 se pueden producir cambios significativos en la localizacion de las proteinas cromosomicas y estas dificultades tecnicas han estado presentes en la mayor parte de las preparaciones cromosomicas utilizadas para realizar los estudios estructurales Por ello parece necesario utilizar muestras vivas siempre que sea posible asi como aproximaciones alternativas que permitan un analisis complementario 32 La aproximacion biofisica Editar Un modo alternativo para el analisis estructural de los cromosomas es el biofisico Las medidas precisas de la rigidez y la elasticidad de los cromosomas pueden guiar la construccion de los modelos estructurales Estudios realizados en diferentes laboratorios indican que los cromosomas presentan una elasticidad remarcable tanto dentro de las celulas como en tampones fisiologicos los cromosomas pueden estirarse hasta varias veces su longitud normal y volver de nuevo a su longitud original 33 Sin embargo los datos obtenidos por diferentes laboratorios son muy variables probablemente debido a la variedad de tampones utilizado por los distintos grupos Un estudio de Poirier y Marko en 2002 mostro que la elasticidad de los cromosomas es muy sensible a nucleasa 34 Estos datos sugieren que la integridad mecanica de los cromosomas mitoticos se mantiene por enlaces entre las fibras cromosomicas no por la existencia de un armazon proteico La naturaleza de estos enlaces no esta clara pero este estudio estima su frecuencia en 10 20 kb como minimo Los componentes bioquimicos de los cromosomas Editar Un metodo convencional y muy potente para entender una estructura biologica consiste en establecer una lista que incluya todos sus componentes Los estudios iniciales de la estructura cromosomica se enfrentaron a muchos problemas tecnicos para conseguir aislar bioquimicamente los cromosomas mitoticos de las celulas aunque metodos sofisticados permitieron el aislamiento de los cromosomas completos y la identificacion del armazon proteico 35 Un metodo alternativo consiste en la utilizacion de extractos libres de celulas procedentes de huevos de anfibios Este sistema permite la reconstitucion in vitro de cromosomas mitoticos a partir de sustratos simples por ejemplo cromatina de esperma en condiciones fisiologicas de manera que los componentes proteicos de las estructuras que se ensamblan pueden aislarse por centrifugacion en un solo paso y caracterizarse de forma sistematica 36 Ademas de las histonas centrales y una histona de ligamiento la fraccion asi aislada contiene topoIIa CAP B en ese estudio un complejo de cinco subunidades denominado condensina CAP C E D2 G y H 36 37 cromokinesina CAP D Klp1 38 y la ATPasa remodeladora de cromatina ISWI 38 CAP F Una de las conclusiones mas importantes de estos estudios es que las ATPasas son componentes importantes de los cromosomas La energia de hidrolisis del ATP es utilizada en muchos casos para inducir cambios locales o globales en los cromosomas mientras que en otros casos sirve para soportar el movimiento de los cromosomas anclados a los microtubulos Una observacion sorprendente fue la identificacion de la proteina titina como uno de los componentes de los cromosomas en embriones de Drosophila 39 La titina es una proteina filamentosa gigante 3 MDa que funciona como un componente integral del filamento grueso en el sarcomero de las celulas musculares Se ha propuesto que en analogia con su funcion muscular la isoforma de la titina que se encuentra en los cromosomas puede funcionar por un lado como una regla molecular que determina la longitud cromosomica y por otro como un muelle molecular que proporciona elasticidad a los cromosomas 40 El ARN Editar El ARN parece jugar algun papel en el plegamiento del cromosoma eucariotico Al menos en humanos y en Drosophila se han encontrado evidencias de este papel estructural del ARN 41 Sin embargo hay que tener en cuenta que el armazon proteico descrito por Laemmli y colaboradores 1978 no se ve afectado por el tratamiento con ARNasa Podria ser que las propias proteinas del armazon protegieran al ARN de la accion del ARNasa En cualquier caso es conveniente recordar que el ADN del cromosoma bacteriano tambien esta organizado en dominios y que el ARN podria jugar algun papel en el mantenimiento de dicha estructura En organismos con caracteristicas intermedias entre las de procariontes y eucariontes como los dinoflagelados tambien existen datos que apoyan el papel estructural del ARN en la organizacion cromosomica Tipos de cromatina EditarLa cromatina la sustancia que compone los nucleos de las celulas y que resulta de la interaccion del ADN con las proteinas histonicas no histonicas y ARN puede presentar distintos grados de empaquetamiento o contraccion Cuando los cromosomas se tinen con sustancias quimicas que se unen al ADN aparecen regiones densamente tenidas y regiones menos densamente tenidas La cromatina mayoritaria la que constituye la mayor parte del nucleo recibe el nombre de eucromatina y la minoritaria el de heterocromatina Mientras que la eucromatina representa la fraccion que contiene la mayor parte de los genes activos la heterocromatina interviene en varios procesos nucleares como la funcion centromerica el silenciamiento de genes y la organizacion nuclear La heterocromatina puede aparecer mas densamente tenida que la eucromatina heteropicnosis positiva o menos densamente tenida que la eucromatina heteropicnosis negativa La aplicacion de determinados tratamientos experimentales en combinacion con diferentes tipos de tincion de los cromosomas puede producir la aparicion de zonas heterocromaticas en los cromosomas de muchas especies Estas zonas heterocromaticas presentan una distribucion caracteristica o patron de bandas tipico de cada cromosoma que permite identificar cromosomas distintos Estas tecnicas reciben el nombre de tecnicas de bandeo cromosomico y son enormemente utiles en la identificacion individual de los cromosomas y en la construccion de cariotipos Diferencias entre eucromatina y heterocromatina Editar Diferencias geneticas los experimentos de construccion de mapas demuestran que la mayor parte de los genes activos se localizan en la eucromatina En los nucleos interfasicos la eucromatina se tine menos densamente debido al menor grado de empaquetamiento y en general se acepta que este es el estado mas compatible con la actividad genica y la transcripcion La heterocromatina se encuentra en muchos organismos flanqueando las regiones centromericas algunas veces tambien se encuentra en regiones telomericas y en algunos casos se ha observado la existencia de cromosomas completos heterocromaticos por ejemplo el cromosoma Y de Drosophila melanogaster Se han detectado muy pocos genes activos en la heterocromatina 42 Por ejemplo en Drosophila existen mutaciones letales en genes que se localizan en regiones heterocromaticas por tanto estos genes deben poseer alguna actividad En cualquier caso el porcentaje de genes activos localizados en regiones heterocromaticas es muy bajo comparado con el de genes activos situados en la eucromatina La principal diferencia entre la eucromatina y la heterocromatina radica por tanto en la actividad de estos dos tipos de cromatina Estudios tempranos de la heterocromatina condujeron al descubrimiento del fenomeno conocido como variegacion por efecto de la posicion PEV por sus siglas en ingles 43 en el cual si un gen eucromatico se coloca cerca o dentro de una region heterocromatica deviene silenciado de forma epigenetica Este proceso tiene importantes implicaciones en la regulacion genica el envejecimiento y la progresion tumoral Diferencias citologicas a nivel estructural en los nucleos interfasicos existe un mayor grado de enrollamiento o empaquetamiento en la heterocromatina que en la eucromatina 44 Esto se demuestra porque la heterocromatina presenta una sensibilidad reducida al tratamiento con nucleasas lo cual refleja un posicionamiento de los nucleosomas a intervalos cortos y regulares Diferencias bioquimicas la heterocromatina presenta modificaciones caracteristicas en las histonas como un alto grado de metilacion en la lisina 9 de la histona H3 H3K9 y en la lisina 27 H3K27 combinado con una carencia de acetilacion La heterocromatina tambien se caracteriza por la presencia de la proteina HP1 heterochromatin protein 1 Ademas la heterocromatina de vertebrados y plantas presenta un elevado grado de metilacion en las islas CpG regiones genomicas ricas en dinucleotidos C G 45 La metilacion de H3K9 conlleva el reclutamiento de mas enzimas que transfieren grupos metilo a las histonas HMTs histone methyltransferases mediado por HP1 Se han descrito dos rutas diferentes para llevar a cabo este proceso Una de estas rutas utiliza ARN interferente 46 mientras que la segunda utiliza proteinas de union a ADN que reconocen secuencias especificas para dirigir las HMTs 46 Alociclia la heterocromatina sigue un ciclo de condensacion y descondensacion distinto a la eucromatina La heterocromatina puede aparecer mas intensamente tenida que la eucromatina o menos intensamente tenida dependiendo del estado celular alociclia La alociclia a su vez esta relacionada con la replicacion del ADN La heterocromatina se replica mas tarde que la eucromatina Tipos de heterocromatina Editar Se pueden distinguir dos clases de heterocromatina Heterocromatina constitutiva cromatina que aparece siempre mas intensamente tenida que la eucromatina heteropicnosis positiva o menos intensamente tenida que la eucromatina heteropicnosis negativa independientemente del estado de desarrollo o fisiologico HP1 es esencial para la formacion de la heterocromatina constitutiva que se caracteriza por la presencia de H3K9 trimetilada mediada por las HMT denominadas Suv39h1 y Suv39h2 47 En este grupo se incluyen el ADN satelite de las regiones centromericas y la cromatina de los telomeros Heterocromatina facultativa cromatina que aparece mas intensamente tenida que la eucromatina o menos intensamente tenida que la eucromatina dependiendo del estado fisiologico o del momento de desarrollo El cromosoma X en algunas especies animales como el saltamontes Schistocerca gregaria aparece mas intensamente tenido que el resto de los cromosomas durante la diplotena de la profase I de meiosis La heterocromatina facultativa se genera de manera diferente a la constitutiva posiblemente mediada por HMTs diferentes como G9a ESET SETDB1 y o ErHMTasa1 y parece ser que presenta sobre todo H3K9 mono y dimetilada 45 En la especie humana todos los cromosomas X que estan en exceso de uno aparecen mas intensamente tenido que el resto de los cromosomas heteropicnosis positiva en los nucleos de celulas en interfase Por tanto las mujeres normales que tienen dos cromosomas X tienen un cromosoma X que aparece mas intensamente tenido y que esta inactivado Sin embargo durante las primeras etapas del desarrollo embrionario durante los 16 primeros dias de gestacion en la especie humana ambos cromosomas X son activos En algunas especies eucariontes el ADN satelite o ADN minoritario que presenta un contenido en G C distinto al ADN principal o mayoritario esta constituido por unas secuencias cortas de ADN que estan repetidas millones de veces En concreto en raton se ha demostrado que el ADN satelite esta localizado en la zona centromerica Este ADN satelite constituye un ejemplo de heterocromatina constitutiva cuya presencia y accion es constante en el cromosoma 48 49 Elementos diferenciados en la estructura cromosomica EditarLa organizacion de la cromatina no es uniforme a lo largo de la estructura del cromosoma De hecho se pueden distinguir una serie de elementos diferenciados los centromeros o constricciones primarias los telomeros o extremos cromosomicos las regiones organizadoras del nucleolo NORs segun la abreviatura en ingles y los cromomeros todos ellos caracterizados por contener secuencias especificas de ADN Centromeros Editar Articulo principal Centromero El centromero es la constriccion primaria que utilizando tinciones tradicionales aparece menos tenida que el resto del cromosoma Es la zona por la que el cromosoma interacciona con las fibras del huso acromatico desde profase hasta anafase tanto en mitosis como en meiosis y es responsable de realizar y regular los movimientos cromosomicos que tienen lugar durante estas fases Las estructuras centromericas que interaccionan con las fibras del huso se denominan cinetocoros Ademas el centromero contribuye a la nucleacion de la cohesion de las cromatidas hermanas En la estructura del centromero intervienen tanto el ADN centromerico que consta fundamentalmente de heterocromatina constitutiva como proteinas centromericas En la levadura de gemacion Saccharomyces cerevisiae el ADN centromerico consta unicamente de 125 pb y esta conservado entre los diferentes cromosomas 50 Sin embargo el ADN centromerico en metazoos puede constar de megabases y no contiene secuencias consenso facilmente identificables ver la revision de Choo en 1997 51 A pesar de las diferencias entre el ADN centromerico de levaduras y metazoos el cinetocoro se ensambla en ambos casos sobre nucleosomas centromericos que contienen una forma especializada de histona H3 Cse4p en levaduras 52 o su homologo CENP A en metazoos Telomeros Editar Articulo principal Telomero Cromosomas humanos en gris y sus telomeros en blanco La palabra telomero procede del griego telos final y meros parte Los telomeros son los extremos de los cromosomas Son regiones de ADN no codificante altamente repetitivas cuya funcion principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las celulas eucariotas la division celular y el tiempo de vida de las estirpes celulares Ademas estan involucradas en enfermedades tan importantes como el cancer En los organismos procariotas los cromosomas son circulares y no poseen telomeros 53 Los telomeros fueron descubiertos por Hermann Joseph Muller durante la decada de 1930 Desde entonces se ha avanzado mucho en el conocimiento de los telomeros gracias a las tecnicas de la genetica molecular Algunas secuencias conocidas de telomeros Grupo Organismo Secuencia del telomero Direccion 5 a 3 hasta el fin Vertebrados Humanos raton Xenopus Danio rerio TTAGGGHongos filamentosos Neurospora crassa TTAGGGMohos del fango Physarum DidymiumDictyostelium TTAGGGAG 1 8 Protozoos cinetoplastidos Trypanosoma Crithidia TTAGGGProtozoos ciliados Tetrahymena GlaucomaParameciumOxytricha Stylonychia Euplotes TTGGGGTTGGG T G TTTTGGGGProtozoos apicomplexa Plasmodium TTAGGG T C Plantas superiores Arabidopsis thaliana TTTAGGGAlgas verdes Chlamydomonas TTTTAGGGInsectos Bombyx mori TTAGGAscaridos Ascaris lumbricoides TTAGGCLevaduras aisladas Schizosaccharomyces pombe TTAC A C G 1 8 Levaduras agregadas Saccharomyces cerevisiaeCandida glabrataCandida albicansCandida tropicalisCandida maltosaCandida guillermondiiCandida pseudotropicalisKluyveromyces lactis TGTGGGTGTGGTG de copias de ARN o G 2 3 TG 1 6 T consenso GGGGTCTGGGTGCTG GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT GGTGTA C A GGATGTCACGATCATT GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT GGTGTAC GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGTRegiones organizadoras del nucleolo Editar Articulo principal Region organizadora nucleolar Ademas de las constricciones primarias en algunos cromosomas se puede distinguir otro tipo de adelgazamiento denominada constriccion secundaria las que se hallan relacionadas normalmente con la presencia de las secuencias de ADN ribosomico Tales regiones se denominan regiones organizadoras del nucleolo o sencillamente NOR por el acronimo en ingles para nucleolus organizer regions Las secuencias de ADN ribosomico quedan englobadas dentro del nucleolo que permanece adosado a las NOR durante buena parte del ciclo celular Los cromosomas portadores de NOR en muchos casos presentan un segmento que une a esta region con el telomero el cual se denomina satelite o trabante 54 Cromomeros Editar Articulo principal Cromomero Los cromomeros son engrosamientos o regiones mas compactadas de la eucromatina que se distribuyen de manera mas o menos uniforme a lo largo de los cromosomas y se pueden visualizar durante las fases de la mitosis o de la meiosis de menor condensacion de la cromatina profase Su naturaleza molecular sigue siendo controvertida pero podrian ser consecuencia de un cierto grado de compartimentalizacion en la distribucion de las secuencias de ADN y en la organizacion de los cromosomas Desde hace varios anos el grupo de Giorgio Bernardi en Italia sostiene que hay una distribucion compartimentalizada de secuencias relativamente grandes de ADN llamadas isocoras en el genoma de los vertebrados de sangre caliente de modo tal que cada isocora tiene un contenido en bases porcentaje de C G relativamente homogeneo pero diferente al de las demas 55 56 57 58 Despues de publicado el primer borrador del Proyecto Genoma Humano parece confirmarse la existencia de cinco isocoras en el genoma de los humanos dos de ellas ricas en A y T y tres ricas en G y C La distribucion alternante de ambos tipos de isocoras podria ser la explicacion molecular de la existencia de cromomeros 59 60 Estructura externa de los cromosomas numero forma y tamano EditarEl estudio de la estructura externa de los cromosomas de cualquier especie eucariotica consiste en analizar la forma tamano y numero de los cromosomas que posee El mejor momento para llevar a cabo dicho estudio suele ser aquel en el que los cromosomas han alcanzado su maximo grado de contraccion y tienen sus bordes perfectamente definidos Dicho momento suele ser la metafase mitotica El estudio de la estructura externa de los cromosomas culmina con la obtencion del cariotipo 1 Los cromosomas se pueden estudiar en distintos momentos segun la especie y dependiendo de los objetivos planteados Algunas especies tienen cromosomas que se pueden observar con gran detalle en interfase tal es el caso de Drosophila melanogaster que posee cromosomas politenicos gigantes que se observan en las glandulas salivales de dicho insecto y el de Chironomus tentans otro diptero El cariotipo se confecciona usualmente despues de un apropiado pre tratamiento y tincion de las celulas para hacer mas visibles los cromosomas individuales Al diagrama simplificado de los cromosomas metafasicos del cariotipo se lo denomina idiograma que se construye con el numero genomico Para realizar el ordenamiento de los cromosomas tanto en cariotipos como idiogramas se debe tener en cuenta el tamano cromosomico ubicados de mayor a menor con el brazo corto bc o p hacia arriba y el brazo largo bl o q hacia abajo posicion del centromero generalmente alineados y presencia de constricciones secundarias y satelites 1 Constancia del numero de cromosomas Editar Numeros de cromosomas endiferentes especies Especie Numero decromosomasHormiga Myrmecia pilosula macho 1Hormiga Myrmecia pilosula hembra 2Mosca de la fruta Drosophila melanogaster 8Centeno Secale cereale 14Caracol Helix 24Gato Felis silvestris catus 38Cerdo Sus scrofa 38Raton Mus musculus 40Trigo Triticum aestivum 42Rata Rattus rattus 42Conejo Oryctolagus cuniculus 44Liebre Lepus europaeus 46Humano Homo sapiens sapiens 46Chimpance Pan troglodytes 48Patata Papa Solanum tuberosum 48Oveja Ovis aries 54Vaca Bos taurus 60Asno Equus asinus 62Mula Equus mulus 63 esteril Caballo Equus caballus 64Camello Camelus bactrianus 74Llama Lama glama 74Perro Canis lupus familiaris 78Gallina Gallus gallus 78Paloma Columbia livia 80Diamante mandarin Taeniopygia guttata 72 61 Pez Carassius auratus 94Equisetum arvense Equisetum arvense 216Mariposa 380Helecho Ophioglussum reticulatum 1260Protozoario Aulacantha scolymantha 1600Usualmente las especies animales y vegetales tienen un numero de cromosomas constante y determinado que constituyen su cariotipo ley de la constancia numerica de los cromosomas aunque existen especies con una alta variabilidad cariotipica no solo en numero sino en forma y tamano de los cromosomas El protozoario Aulacantha con 1600 cromosomas en sus celulas es la especie conocida con el mayor numero de cromosomas 62 El numero de cromosomas de una especie o fase vital diploide se identifica como 2n mientras que ese numero en una especie o fase vital haploide se identifica con la letra n En aquellas especies que presentan un numero repetido de cromosomas superior a dos complementos se habla de poliploidia representandose el multiplo por delante de la letra n Asi 3n indicaria un complemento cromosomico triploide 4n un tetraploide etc Todas estas son situaciones de euploidia Con la indicacion x se quiere expresar el numero basico de cromosomas de una especie que presenta individuos con diversos grados de ploidia o el de una linea filogenetica a partir de la cual diversos taxones han alcanzado situaciones aneuploides variadas siendo en este caso el numero cromosomico una variacion del numero original con aumento o disminucion del numero basico por perdida fusion o division de cromosomas p ej n 1 o n 1 Un ejemplo de esta situacion anormal la tenemos en los individuos de la especie humana que presentan el llamado sindrome de Down situacion de aneuploidia 2n 47 por la presencia de un ejemplar mas de lo habitual del cromosoma 21 trisomia El numero de cromosomas 2n varia mucho de unas especies a otras y no existe relacion entre el numero de cromosomas y la complejidad de los mismos existen especies vegetales con pocos cromosomas como Haplopappus gracilis 2n 4 Crepis capillaris 2n 6 y Secale cereale 2n 14 especies vegetales con bastantes cromosomas como Triticum aestivum 2n 42 y especies vegetales con muchos cromosomas como Ophioglossum petiolatum n gt 500 En animales sucede algo semejante hay especies con pocos cromosomas como la hormiga australiana Myrmecia pilosula cuyos machos tienen un cromosoma 2n 1 y las hembras dos cromosomas 2n 2 especies con bastantes cromosomas como la humana Homo sapiens 2n 46 y especies con muchos cromosomas como el lepidoptero Lysandra atlantica 2n 434 466 No existe ninguna relacion entre el numero de cromosomas 2n y la complejidad evolutiva ni entre el numero de cromosomas y la cantidad de ADN Un ejemplo claro de esta situacion es el de los ciervos del genero Muntiacus en el que hay especies muy similares denominadas especies gemelas una con 2n 6 M muntjak y otra con 2n 46 M reevesi 63 64 Cromosomas sexuales Editar En muchos organismos uno de los pares de los cromosomas homologos es distinto al resto realizando la determinacion del sexo del individuo A estos cromosomas se les llama cromosomas sexuales o heterocromosomas e incluso gonosomas porque determinan el sexo Sistema de determinacion XY es propio del ser humano y muchos otros animales Las hembras siendo XX daran gametos iguales con cromosoma X sexo homogametico y los machos siendo XY daran dos tipos de gametos uno con el cromosoma X y otro con el cromosoma Y La probabilidad de que en la fecundacion al unirse los gametos resulte una combinacion XX hembra o XY macho es aproximadamente del 50 Sistema de determinacion ZW en otras especies p ej mariposas y aves ocurre lo contrario el sexo masculino es homogametico ZZ y el femenino heterogametico ZW Sistema de determinacion XO En otras especies peces insectos anfibios etc que no tienen el cromosoma Y determinandose el sexo por el numero de cromosomas X macho XO y hembra XX Forma de los cromosomas Editar El cromosoma humano 19 es metacentrico El cromosoma humano 14 es acrocentrico Cariotipo espectral el cariograma se obtiene luego de la identificacion y clasifciacion de los cromosomas El cariotipo que se muestra corresponde a un individuo de sexo femenino ya que se observan dos cromosomas X La forma de los cromosomas es para todas las celulas somaticas constante y caracteristica de cada especie La forma depende fundamentalmente de las constricciones que presente el cromosoma y de su localizacion en la cromatida El cromosoma se encuentra constituido basicamente por el centromero que divide el cromosoma en un brazo corto o brazo p y un brazo largo o brazo q Algunos cromosomas presentan satelites en el brazo corto Segun la posicion del centromero los cromosomas se clasifican en Metacentricos El centromero se localiza a mitad del cromosoma y los dos brazos presentan igual longitud Submetacentricos La longitud de un brazo del cromosoma es algo mayor que la del otro Acrocentricos Un brazo es muy corto p y el otro largo q Telocentricos Solo se aprecia un brazo del cromosoma al estar el centromero en el extremo El par de gonosomas o sexocromosomas se constituyen por un cromosoma X submetacentrico mediano y un cromosoama Y considerado acrocentrico sin satelites aunque en algunas revisiones de la literatura se le refiere como submetacentrico Tamano cromosomico Editar Los cromosomas sufren grandes variaciones en su tamano a lo largo del ciclo celular pasando de estar muy poco compactados interfase a estar muy compactados metafase por tal motivo los estudios sobre el tamano suelen realizarse en metafase mitotica Ademas es necesario tener en cuenta que los tratamientos para tenir los cromosomas y para obtener las metafases mitoticas influyen de manera muy importante en el tamano de los cromosomas En cualquier caso en general es posible decir que hay especies eucarioticas con cromosomas grandes y especies con cromosomas pequenos Las monocotiledoneas vegetales y los anfibios y ortopteros animales poseen cromosomas muy largos de 10 a 20 micras Las dicotiledoneas las algas los hongos y la mayoria de las especies animales poseen cromosomas pequenos longitud inferior a 5 micras Naturalmente existen algunas excepciones en los ejemplos citados El cromosoma 1 humano tiene 0 235 pg de ADN que equivalen a una longitud total de ADN doble helice de 7 3 cm y en metafase mitotica presenta una longitud aproximada de 0 001 cm Bandeo cromosomico Editar En algunas especies los pares cromosomicos no pueden diferenciarse claramente considerando solo sus componentes distintivos en sentido longitudinal en estos casos se debe recurrir a tecnicas citologicas especiales para la tincion de los cromosomas que evidencian bandas transversales oscuras y claras a lo largo de los mismos y que corresponden a los distintos tipos de cromatina En una especie dada estas variantes de la cromatina presentan un tamano y disposicion constante Las tecnicas de bandeo cromosomico mas usadas son Bandeo C es relativamente sencilla y se basa en el uso del colorante Giemsa que tine regiones con heterocromatina constitutiva que en vegetales se halla localizada principalmente en regiones telomericas mientras que en animales se encuentra en regiones centromericas Bandeos G R Q son tecnicas basadas en tratamientos enzimaticos que ponen de manifiesto distintos patrones de bandas de la eucromatina a lo largo del cromosoma El material se tine con colorante Giemsa G R o colorantes fluorescentes como la quinacrina Q Son las bandas mas estudiadas en animales y en el hombre En los vegetales son muy dificiles de obtener por el alto grado de empaquetamiento de los cromosomas metafasicos Bandeo NOR permite identificar cromatina con secuencias medianamente repetidas de ADNr asociada a las regiones NOR del cromosoma El numero total y localizacion de las regiones NOR es variable por lo cual como ya se expreso ademas de su importancia funcional tiene valor cariotipico 1 Los cromosomas humanos EditarArticulo principal Genoma humano El ser humano presenta 23 pares de cromosomas en sus celulas somaticas 22 autosomas y un par de cromosomas sexuales dos X en el caso de las mujeres y un cromosoma X y un Y en el caso de los varones El tamano total aproximado del genoma humano es de 3 200 millones de pares de bases de ADN 3 200 Mb que contienen unos 20 000 25 000 genes 65 De las 3 200 Mb unas 2 950 Mb corresponden a eucromatina y unas 250 Mb a heterocromatina El Proyecto Genoma Humano produjo una secuencia de referencia del genoma humano eucromatico usado en todo el mundo en las ciencias biomedicas La secuencia de ADN que conforma el genoma humano contiene codificada la informacion necesaria para la expresion altamente coordinada y adaptable al ambiente del proteoma humano es decir del conjunto de proteinas del ser humano El genoma humano presenta una densidad de genes muy inferior a la que inicialmente se habia predicho con solo en torno al 1 5 66 de su longitud compuesta por exones codificantes de proteinas Un 70 esta compuesto por ADN extragenico y un 30 por secuencias relacionadas con genes Del total de ADN extragenico aproximadamente un 70 corresponde a repeticiones dispersas de manera que mas o menos la mitad del genoma humano corresponde a secuencias repetitivas de ADN Por su parte del total de ADN relacionado con genes se estima que el 95 corresponde a ADN no codificante pseudogenes fragmentos de genes intrones secuencias UTR entre otras Aunque tradicionalmente esas secuencias de ADN han sido consideradas regiones del cromosoma sin funcion hay datos que demuestran que esas regiones desarrollan funciones relacionadas con la regulacion de la expresion genica En la siguiente tabla se listan los cromosomas humanos el numero de genes que presenta cada uno su tamano en pares de bases y su morfologia Cromosoma Genes Bases Formato1 4 222 247 199 719 67 metacentrico grande 2 2 613 242 751 149 68 submetacentrico grande 3 1 859 199 446 827 69 metacentrico grande 4 451 191 263 063 70 submetacentrico grande 5 617 180 837 866 71 submetacentrico grande 6 2 280 170 896 993 72 submetacentrico mediano 7 2 758 158 821 424 73 submetacentrico mediano 8 1 288 146 274 826 74 submetacentrico mediano 9 1 924 140 442 298 75 submetacentrico mediano 10 1 793 131 624 737 76 submetacentrico mediano 11 449 131 130 853 77 submetacentrico mediano 12 1562 132 289 534 78 submetacentrico mediano 13 924 114 127 980 79 acrocentrico mediano con satelite en su brazo corto 14 1 803 106 360 585 80 acrocentrico mediano con satelite en su brazo corto 15 1122 100 114 055 81 acrocentrico mediano con satelite en su brazo corto 16 1098 88 822 254 82 submetacentrico pequeno 17 1576 78 654 742 83 submetacentrico pequeno 18 766 76 117 153 84 submetacentrico pequeno 19 1859 63 806 651 85 metacentrico pequeno 20 1012 62 436 224 86 metacentrico pequeno 21 582 46 944 323 87 acrocentrico pequeno 22 1816 49 528 953 88 acrocentrico pequeno Cromosoma X 1850 154 913 754 89 submetacentrico mediano Cromosoma Y 454 57 741 652 90 acrocentrico pequeno Tecnica de estudio Editar Es posible visualizar los cromosomas por medio de la microscopia de luz y de tinciones especiales El proceso para obtener el material cromosomico se realiza en diversos pasos que incluyen la obtencion de una muestra viva la siembra e incubacion de la misma y la posterior tincion y lectura N 1 Tipos especiales de cromosomas EditarExisten algunos tipos de cromosomas presentes solo en algunos tipos celulares o en poblaciones concretas de una especie Entre ellos destacan los cromosomas politenicos en escobilla cromosomas B e isocromosomas Cromosomas politenicos Editar Articulo principal Cromosoma politenico Cromosoma politenico de una glandula salival Cromosoma politenicos de Drosophila melanogaster La imagen fue obtenida mediante contraste de fase El cromocentro se halla en el angulo superior derecho La flecha senala el extremo del cromosoma X La imagen ampliada B muestra las bandas y las interbandas con mayor detalle Las celulas de las glandulas salivares de los insectos del orden de los Dipteros presentan nucleos que se hallan en una interfase permanente Durante el crecimiento y desarrollo de las larvas de estos insectos la division celular se detiene en algunos tejidos pero las celulas continuan su crecimiento por incremento de volumen Este proceso ocurre por ejemplo en los tubos de Malpighi en las celulas nutricias de los ovarios en el epitelio intestinal y en las celulas de las glandulas salivares En las celulas de tejidos mencionados los cromosomas sufren rondas repetidas de duplicaciones pero sin separarse proceso conocido como endomitosis Esto lleva a la produccion de cromosomas constituidos por varios cientos o aun miles de hebras Durante este proceso de politenizacion o politenia los cromosomas incrementan tanto su longitud como su diametro De hecho la longitud de los cromosomas de Drosophila en una metafase es del orden de 7 5 mm mientras que el largo total de los cromosomas en un nucleo de las glandulas salivares es de alrededor de 2000 mm 54 92 Ademas del cambio en el tamano los cromosomas politenicos presentan otras dos caracteristicas En primer lugar los cromosomas homologos estan asociados entre si en toda su extension Esta condicion denominada apareamiento somatico es propia de la mitosis de la mayoria de los Dipteros 93 La otra caracteristica peculiar es que los cromosomas muestran un patron particular de bandeo transversal que consiste en zonas mas oscuras llamadas bandas que alternan con zonas claras llamadas interbandas Cuando se observan al microscopio optico se identifican como bandas oscuras y claras transversales alternantes 94 Aunque la mayoria de las bandas son continuas a traves del cromosoma otras aparecen como una serie de puntos Este bandeo es reproducible de nucleo a nucleo formando un patron constante de tal manera que los cromosomas pueden ser identificados y mapeados en toda su longitud Hay aproximadamente 5000 bandas y 5000 interbandas en total en el genoma de Drosophila melanogaster Debido a que el patron de bandeo que presentan los cromosomas politenicos es un reflejo constante de las secuencias de ADN las bandas sirven como marcadores para localizar varias caracteristicas geneticas lugar de los genes o cambios en el genoma debido a reordenamientos cromosomicos por ejemplo deleciones duplicaciones de bandas y translocaciones 95 96 y se han utilizado en diversos estudios geneticos y evolutivos 97 98 99 100 101 En D melanogaster el patron de bandeo no se distingue en aquellas regiones heterocromaticas presentes en region centromerica de todos sus cromosomas n 4 Las regiones heterocromaticas estan asociadas formando un cromocentro Ya que dos miembros del complemento haploide de esta especie son metacentricos los cromosomas II y III y dos son acrocentricos cromosoma sexual X o Y y el cromosoma IV los cromosomas politenicos en esta especie aparecen como cinco brazos desiguales que irradian del cromocentro un brazo correspondiente al cromosoma X los dos brazos del cromosoma II y los dos brazos del cromosoma III 3L y 3R En algunos casos se puede visualizar un sexto brazo muy pequeno que representa el cromosoma IV 54 Cromosomas en escobilla Editar Articulo principal Cromosomas en escobilla Cromosoma en escobilla de un ovocito de triton 102 Los cromosomas en escobilla tambien llamados cromosomas plumosos observados por primera vez por Walther Flemming en 1882 en oocitos de salamandra Ambystoma mexicanum 103 son uno de los tipos de cromosomas mas grandes y se hallan en los oocitos de la mayoria de los animales exceptuando a los mamiferos Se hallan durante el estadio de la meiosis I denominado diploteno Luego de este relativamente largo periodo de la meiosis I los cromosomas en escobilla vuelven a compactarse durante el periodo de metafase I Son estructuras transitorias especificamente bivalentes es decir dos cromosomas apareados cada uno de los cuales esta formado por dos cromatidas hermanas Cada uno de los dos cromosomas esta constituido por dos largas hebras que forman muchos rulos o bucles a la manera de un cepillo o escobilla a lo largo del eje mayor del cromosoma Esos rulos permiten que el ADN se halle disponible para el proceso de transcripcion durante la maduracion del ovocito 104 105 De hecho la presencia de cromosomas en escobilla en una celula es indicador de que esta ocurriendo la transcripcion del ARN mensajero 106 107 108 El termino cromosomas en escobilla lampbrush chromosome fue acunado por J Ruckert en 1892 109 quien asimilo la forma de estos cromosomas a un cepillo del siglo XIX bastante equivalente a lo que actualmente se denomina limpiatubos 106 Cromosomas B Editar Articulo principal Cromosomas B La mayoria de los organismos son habitualmente muy poco tolerantes a la adicion o perdida de material cromosomico incluso en cantidades infimas Asi alteraciones cromosomicas como las deleciones duplicaciones y aneuploidias el exceso o defecto respecto al numero cromosomico normal en una especie dada provocan en el individuo afectado desde malformaciones hasta inviabilidad en diferentes niveles del desarrollo Sin embargo una excepcion a este hecho en muchas especies animales y vegetales consiste en la existencia de cromosomas supernumerarios o cromosomas B La distincion entre cromosomas B y los del complemento normal cromosomas A fue realizada por primera vez por Randolph en 1928 110 En general los cromosomas accesorios presentan las siguientes caracteristicas 111 no son indispensables para la vida normal de sus portadores no son homologos de ninguno de los cromosomas A de los que probablemente proceden por lo general tienen sistemas de herencia irregulares y no mendelianos morfologicamente suelen ser mas pequenos que los cromosomas del complemento normal heterocromaticos y alociclicos en cuanto a su distribucion los cromosomas B varian en frecuencia dentro de poblaciones de la misma especie por ejemplo en el saltamontes Myrmeleotettix maculatus solo se han encontrado cromosomas B en la parte sur de Gran Bretana no apareciendo ni en otras poblaciones del pais ni en las poblaciones de paises continentales adyacentes como Francia o Belgica 112 dentro de individuos de la misma poblacion dentro de celulas del mismo organismo por ejemplo en Aegilops mutica y Aegilops speltoides los B solo estan presentes en varias partes aereas de las plantas como hipocotilos y apices y no en las raices 113 en general carecen de genes mayores 114 no tienen efectos cualitativos sobre el fenotipo 112 y son daninos para los individuos que los portan en numero elevado 111 Sin embargo el termino cromosoma B integra un conjunto heterogeneo de cromosomas que varian tanto en su comportamiento como en su forma y tamano por lo que las generalizaciones deben realizarse con precaucion Isocromosomas Editar Articulo principal Isocromosoma Un isocromosoma es un cromosoma metacentrico anormal originado durante la meiosis o mitosis cuando la division del centromero se produce segun el plano horizontal en vez de vertical Como consecuencia uno de los brazos del cromosoma original se pierde y los brazos del isocromosoma resultante son geneticamente identicos entre si pero en sentido inverso 1 En los humanos los isocromosomas se hallan asociados a ciertas enfermedades Asi por ejemplo se hallan en algunas ninas que presentan el sindrome de Turner en los pacientes con el sindrome de Pallister Killian y en algunos tumores El isocromosoma 17q o sea el isocromosoma formado por dos brazos largos del cromosoma 17 y que ha perdido el brazo corto y el isocromosoma 14q estan asociados a ciertos tipos de leucemia 115 116 Ademas los individuos portadores de isocromosomas pueden tener descendientes con mayor numero de cromosomas que el normal 117 El cromosoma en organismos procariotas EditarLos procariotas bacteria y archaea presentan tipicamente un solo cromosoma circular si bien existen algunas variantes a esta regla 118 El cromosoma bacteriano puede tener un tamano desde 160 000 pares de bases como en el endosimbionte Carsonella ruddii 119 a 12 200 000 pares de bases en la bacteria del suelo Sorangium cellulosum 120 Las bacterias usualmente tienen un solo punto en su cromosoma desde el cual se inicia la duplicacion mientras que algunas archeas presentan multiples sitios de inicio de la duplicacion 121 Por otro lado los genes de los procariotas estan organizados en operones y no contienen intrones Los procariotas no poseen un nucleo verdadero en cambio su ADN esta organizado en una estructura denominada nucleoide 122 El nucleoide es una estructura distintiva y ocupa una region definida en la celula bacteriana Esta estructura es muy dinamica y se halla mantenida y remodelada a traves de la accion de proteinas similares a histonas las cuales se asocian al cromosoma bacteriano 123 En archaea el ADN en el cromosoma se halla todavia mas organizado con el ADN empacado dentro de estructuras similares a los nucleosomas eucarioticos 124 125 Cromosomas artificiales EditarArticulos principales Cromosoma artificial de levadura Cromosoma artificial bacteriano Cromosoma artificial humanoy Cromosoma artificial de mamifero Los cromosomas artificiales son cromosomas que han sido manipulados a traves de herramientas de ingenieria genetica para que presenten estructuras precisas que permiten su integracion permanencia y duplicacion en determinados organismos 126 El cromosoma artificial de levadura o YAC acronimo ingles por yeast artificial chromosome es un tipo de vector de clonacion de alta capacidad siendo de hecho el de mayor capacidad 200 kb a 3000 kb Fueron descritos por primera vez en 1983 127 Es un vector que imita las caracteristicas de un cromosoma normal de una levadura ya que porta un centromero y los telomeros terminales Esto permite clonar es decir multiplicar en levaduras secuencias de ADN de hasta un millon de pares de bases o mas al comportarse como un cromosoma propio de la levadura Son utilizados en construccion de genotecas genomicas siendo muy extendido su uso en los primeros anos del Proyecto Genoma Humano 128 Sin embargo son mas inestables que otros vectores tales como BAC acronimo ingles de bacterial artificial chromosome o cromosoma artificial bacteriano que han acabado imponiendose 129 Estos ultimos son tambien vectores de clonacion usados para clonar fragmentos de ADN de 100 a 300 kb de tamano en la bacteria Escherichia coli Su estructura es analoga a la del plasmido factor F encontrado de modo natural en esa especie bacteriana Vease tambien EditarAnexo Conteo cromosomico por organismo Estructura supracromosomica Genoma Genoma humano Citogenetica Cariotipo Aberracion cromosomicaNotas Editar Los pasos para realizar el estudio de los cromosomas humanos mediante tecnicas convencionales son los siguientes 91 Obtencion de la muestra se realiza exclusivamente de tejidos vivos que contengan celulas con nucleo Principalmente se emplean los globulos blancos que se hallan en la sangre por su facil accesibilidad Siembra la cual se realiza agregando aproximadamente 1 mililitro de sangre entera heparinizada a un medio de cultivo enriquecido con suero fetal bovino antibioticos y mitogenos lo cual estimulara el crecimiento y division de las celulas Incubacion se mantiene a 38 C con una atmosfera de CO2 al 5 y humedad por 72 horas Cosecha Se agrega colchicina a la muestra para detener la mitosis en metafase posteriormente se cenfrifuga la mezcla para retirar el sobrenadante suero sanguineo y medio de cultivo Se agrega solucion hipotonica de cloruro de potasio para romper las membranas celulares y para finalizar el paso de la cosecha se realizan 3 lavados con una solucion de metanol y acido acetico Goteo con posterioridad a los lavados por medio de centrifugacion se obtiene un boton celular blanco el cual se suspende en la misma solucion fijadora de metanol y acido acetico y se procede a gotear en un portaobjetos a unos cuantos centimetros esto es con el objetivo de reventar las celulas y obtener los cromosomas Envejecimiento en este paso se espera a que la muestra pierda humedad Se puede aplicar calor al portaobjetos para deshidratar la muestra Tincion existen muchos tipos de tinciones para observar los cromosomas La mas utilizada es la tincion con colorante Giemsa se conoce como tecnica de bandas GTG En este caso se expone la muestra del portaobjetos a tripsina con el objetivo de desnaturalizar algunas de las proteinas constitutivas de los cromosomas Posteriormente se tinen con dos colorantes Giemsa y Wright en algunos laboratorios puede emplearse un solo colorante pero el empleo de los dos mejora la calidad del resultado puesto que facilita el analisis al microscopio para el citogenetista creando un contraste de color en las bandas que se formaron al emplear la tripsina Por medio de estas bandas podemos distinguir las caracteristicas de un cromosoma y determinar si es normal o presenta alguna anomalia estructural Existen otras tecnicas de tincion como bandas NOR ICH bandas Q bandas R tecnicas para tenir centromero y heterocromatina Con este tipo de tecnicas se puede llegar a realizar un diagnostico citogenetico acerca de una enfermedad cromosomica Lectura el ultimo paso consiste en observar por lo menos 20 placas metafasicas y formar un cariotipo o cariograma donde se acomodan los cromosomas por grupos segun el tamano y la localizacion del centromero Referencias Editar a b c d e Facultad de Ciencias Agropecuarias Universidad Nacional de Cordoba Argentina Genetica Capitulo 2 Forma y tamano cromosomico Cariotipo 1 Nageli C Memoir on the nuclei formation and growth of vegetable cells A Henfrey trans En C y J Adlard eds Reports and Papers on Botany London The Ray Society 1846 Daintith John et al eds Biographical Encyclopedia of Scientists second edition Bristol UK Institute of Physics Publishing 1994 Flemming W 1882 Zell substanz Kern und 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