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Venlafaxina

Noviembre 17, 2021

La venlafaxina es un antidepresivo de la clase inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN).[3]​[4]​[5]​ Presentado por primera vez por Wyeth en 1993, ahora comercializado por Pfizer, tiene licencia para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (MDD), como tratamiento para el trastorno de ansiedad generalizada, y las indicaciones de comorbilidad en ciertos trastornos de ansiedad con depresión. En 2007, la venlafaxina fue el sexto antidepresivo más prescrito en el mercado minorista de los Estados Unidos, con 17,2 millones de recetas.[6]​

Venlafaxina
Nombre (IUPAC) sistemático
(RS)-1-[2-dimetilamino-1-(4-metoxifeníl)-etil]ciclohexanol
Identificadores
Número CAS 93413-69-5
Código ATC N06AX16
PubChem 5656
DrugBank DB00285
ChemSpider 5454
UNII GRZ5RCB1QG
ChEBI 9943
Datos químicos
Fórmula C17H27NO2 
Peso mol. 277.402 g/mol
OC2(C(c1ccc(OC)cc1)CN(C)C)CCCCC2
Farmacocinética
Biodisponibilidad 42±15%[1]​
Unión proteica 27±2% (compuesto original), 30±12% (metabolito activo, desvenlafaxina)[2]​
Metabolismo Hepática (~50% del compuesto original se metaboliza en el primer paso por el hígado)[1]​[2]​
Vida media 5±2 horas (compuesto original para preparaciones de liberación inmediata), 15 ± 6 horas (compuesto original para las preparaciones de liberación prolongada), 11±2 horas (metabolito activo)[1]​[2]​
Excreción Renal (87%, 5% como fármaco inalterado y el 29% como desvenlafaxina y el 53% como otros metabolitos)[1]​[2]​
Datos clínicos
Nombre comercial Efexor, Effexor, Nervix
Cat. embarazo B2 (AU) No hay estudios en humanos. El fármaco solo debe utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto. Queda a criterio del médico tratante. (EUA)
Estado legal S4 (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (EUA)
Vías de adm. Oral
 Aviso médico
[editar datos en Wikidata]

Hacia la actualidad no existen ensayos clínicos con resultados para este fármaco.

Indicación

La venlafaxina se usa principalmente para el tratamiento de la depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, trastorno de pánico y síntomas vasomotores.[7]​

A dosis bajas (<150 mg / día), tiene efecto sólo en la transmisión serotoninérgica. En dosis moderadas (> 150 mg / día), actúa sobre los sistemas serotonérgicos y noradrenérgicos, mientras que a dosis altas (> 300 mg / día), también afecta la neurotransmisión dopaminérgica.[8]​

Muchos médicos están empezando a prescribir la venlafaxina "fuera de indicación" para el tratamiento de la neuropatía diabética (de manera similar a la duloxetina) y la profilaxis de la migraña (en algunas personas, sin embargo, la venlafaxina puede exacerbar o causar migrañas). Los estudios han demostrado la eficacia de la venlafaxina para estas condiciones.[9]​[10]​ También se ha encontrado que reduce la gravedad de los 'bochornos' en las mujeres menopáusicas y en los hombres en terapia hormonal para el tratamiento de cáncer de próstata.[11]​[12]​

Se ha notado pérdida sustancial de peso en pacientes con depresión mayor, trastorno de ansiedad generalizada y fobia social, pero el fabricante no recomienda su uso como anorexígeno, ya sea solo o en combinación con fentermina u otras drogas parecidas a las anfetaminas.[13]​ El clorhidrato de venlafaxina está en la clase fenetilamina de productos químicos modernos, que incluye las anfetaminas, metilendioximetanfetamina (MDMA), y metanfetamina. Esta estructura química probablemente le presta sus propiedades activadoras; sin embargo, algunos pacientes encuentran la venlafaxina altamente sedante, a pesar de sus efectos estimulantes más comunes.

No se recomienda ni se ha aprobado la venlafaxina para el tratamiento de episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, ya que puede inducir la manía o episodios mixtos. La venlafaxina parece ser más propensa que los ISRS y el bupropión para inducir la manía y episodios mixtos en pacientes bipolares.[14]​

Debido a su acción en los sistemas serotoninérgicos y adrenérgicos, la venlafaxina también se utiliza como un tratamiento para reducir los episodios de cataplexia, un tipo de debilidad muscular, en pacientes con el trastorno del sueño narcolepsia.[15]​

Se encontró en un estudio que la venlafaxina es igual a la clomipramina (Anafranil) en el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) con menos efectos secundarios.[16]​

Algunos estudios de laboratorio abiertos han sugerido la eficacia de la venlafaxina en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).[17]​

Debido a su tendencia a aumentar la presión arterial y sus efectos modulativos sobre el sistema nervioso autónomo, la venlafaxina se usa frecuentemente para tratar la intolerancia ortostática y el síndrome de taquicardia ortostática postural.[18]​

Depresión

Varios estudios doble ciego demuestran la eficacia de la venlafaxina en el tratamiento de la depresión. La venlafaxina tiene una eficacia similar a los antidepresivos tricíclicos amitriptilina (Elavil) e imipramina, y es mejor tolerada que la amitriptilina. Su eficacia es similar o mejor que la sertralina (Zoloft) y fluoxetina (Prozac), dependiendo de los criterios y escalas de valoración utilizadas. Las dosis mayores de venlafaxina son más eficaces, y más pacientes alcanzaron la remisión o "mejoraron mucho". La eficacia fue similar si se consideraba el número de pacientes que lograron la "respuesta" o fueron "mejoradas". Un metaanálisis que comparaba la venlafaxina y grupos combinados de ISRS o antidepresivos tricíclicos mostró la superioridad de la venlafaxina.[19]​ Juzgado por los mismos criterios, la venlafaxina fue similar en eficacia al antidepresivo atípico bupropion (Wellbutrin), sin embargo, la tasa de remisión fue significativamente menor para la venlafaxina.[20]​ En un estudio doble ciego, los pacientes que no respondieron a un ISRS fueron cambiados a la venlafaxina o al citalopram. Se observó una mejora similar en ambos grupos.[21]​

La combinación de venlafaxina con mirtazapina ofrece mejor tasa de remisión en el trastorno depresivo mayor respecto a la monoterapia con antidepresivos. Tal combinación se conoce en la jerga médica de USA como California rocket fuel.

Efectos adversos

Incidencia de efectos adversos[1]​[2]​[22]​

Muy frecuentes (incidencia >10%) efectos adversos incluyen:

  • Cefalea — un efecto secundario a menudo transitorio que es común en la mayoría de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina y que más a menudo se produce al principio de la terapia o después de una alteración de la dosis.
  • Náusea — un efecto adverso que es más común con la venlafaxina que con los ISRS. Por lo general es transitorio y menos grave en los que reciben formulaciones de liberación prolongada.
  • Insomnio
  • Astenia (fatiga)
  • Mareos
  • Trastorno de eyaculación — los efectos secundarios sexuales se pueden observar en prácticamente cualquier tratamiento con antidepresivos, en particular con los que inhiben la recaptación de la serotonina (incluyendo la venlafaxina).[23]​
  • Somnolencia
  • Sequedad bucal
  • Sudación
  • Falta de memoria[24]​

Frecuente (incidencia 1-10%) efectos adversos incluyen:

  • Estreñimiento
  • Nerviosismo
  • Visión anormal
  • Anorgasmia
  • Hipertensión
  • impotencia
  • Parestesia
  • Temblor
  • Vasodilatación
  • Vómitos
  • Pérdida de peso
  • Escalofríos
  • Palpitaciones
  • Confusión
  • Despersonalización
  • Sudores nocturnos
  • Trastornos menstruales asociados con un aumento del sangrado o aumento de sangrado irregular (por ejemplo, menorragia, metrorragia)
  • Aumento de la frecuencia urinaria
  • Sueños anormales
  • Disminución de la libido
  • Aumento del tono muscular
  • Bostezo
  • Sudoración
  • Anormalidad de alojamiento
  • Eyaculación/orgasmo anormal (hombres)
  • Dificultad para orinar
  • Aumento del colesterol sérico (especialmente cuando el tratamiento es prolongado y podría ser dependiente de la dosis)

Poco frecuente (incidencia 0,1-1%) efectos adversos incluyen:

  • Sangrado gastrointestinal
  • Pruebas anormales de función hepática
  • Hiponatremia
  • Aumento de peso
  • Apatía
  • Alucinaciones
  • Mioclono
  • Erupción
  • Orgasmo anormal (mujeres)
  • Retención urinaria (incapacidad para orinar)
  • Angioedema
  • Agitación
  • Deterioro de la coordinación y el equilibrio
  • Alopecia (caída del cabello)
  • Tinnitus (campanas de audición)
  • Proteinuria (proteína en la orina)

Raro (incidencia 0,01-0,1%) efectos adversos incluyen:

Muy raro (incidencia <0,01%) efectos adversos incluyen:

Suicidio

La FDA requiere que todos los antidepresivos, incluyendo la venlafaxina, lleven una advertencia genérica sobre un posible riesgo de suicidio. Además, la investigación más reciente indica que los pacientes que toman venlafaxina tienen un mayor riesgo de suicidio.

Un estudio realizado en Finlandia hizo un seguimiento a más de 15.000 pacientes durante 3,4 años. La venlafaxina aumentó el riesgo de suicidio 1,6 veces (estadísticamente significativo), en comparación con ningún tratamiento. Al mismo tiempo, la fluoxetina (Prozac) redujo a la mitad el riesgo de suicidio.[25]​

En otro estudio, los datos de más de 200.000 casos se obtuvieron de la base de datos de investigación y práctica general del Reino Unido. Los pacientes que toman venlafaxina tuvieron un riesgo significativamente mayor de suicidio que los de la fluoxetina (Prozac) (2,8 veces) o citalopram (Celexa) (2,4 veces). Incluso después de tomar en consideración el hecho de que la venlafaxina se prescribe generalmente para la depresión más severa, la venlafaxina se asoció con 1.6 a 1.7 veces más suicidios que la fluoxetina o citalopram. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa debido a la rareza de los suicidios consumados. Sin embargo, el aumento de 1.2 a 1.3 del riesgo de intentos de suicidio (sucesos más frecuentes) para la venlafaxina permaneció estadísticamente significativo después del ajuste.[26]​

Un análisis de los ensayos clínicos por parte de los estadistas de la FDA mostraron que la incidencia de la conducta suicida entre adultos con venlafaxina no es significativamente diferente de la fluoxetina o el placebo.[27]​

La venlafaxina está contraindicado en niños, adolescentes y adultos jóvenes. De acuerdo con el análisis de la FDA de los ensayos clínicos[27]​ la venlafaxina causó un aumento estadísticamente significativo de 5 veces en la ideación y comportamiento suicida en personas menores de 25. En otro análisis, la venlafaxina no era mejor que el placebo entre los niños (7-11 años de edad), pero mejoró la depresión en los adolescentes (12-17 años de edad). Sin embargo, en ambos grupos, la hostilidad y la conducta suicida aumentó en comparación con los que recibieron un placebo.[28]​

En un estudio con antidepresivos que no habían logrado producir resultados en adolescentes deprimidos, adolescentes cuyos tratamiento con ISRS habían fracasado que fueron cambiados al azar a otro ISRS o a la venlafaxina mostraron una mayor tasa de suicidio con la venlafaxina. Entre los adolescentes que eran suicidas al inicio del estudio, la tasa de intentos de suicidio y las autolesiones fueron significativamente mayor, aproximadamente un 60%, después del cambio a la venlafaxina que tras el cambio a un ISRS.[29]​

Eventos adversos dependientes de la dosis

Una comparación de las tasas de eventos adversos en un estudio de dosis fija comparando la venlafaxina a 75, 225 y 375 mg/día con placebo reveló una dependencia en la dosis en algunos de los eventos adversos más comunes asociados con el uso de la venlafaxina. La regla para la inclusión de los eventos era enumerar los eventos que ocurrieron con una incidencia del 5% o más para al menos uno de los grupos de venlafaxina y para los que la incidencia fue al menos dos veces la incidencia del placebo para al menos un grupo de venlafaxina. Las pruebas de las potenciales relaciones de dosis para estos eventos (prueba de Cochran-Armitage, con un criterio de exactitud de 2-lados con un valor-p ≤ 0,05) sugirieron una dependencia de dosis para varios eventos adversos en esta lista, incluyendo escalofríos, hipertensión, anorexia, náuseas, agitación, mareo, somnolencia, temblores, bostezos, sudoración, y eyaculación anormal.[13]​

Síndrome de discontinuación

Los pacientes que detienen el tratamiento con la venlafaxina suelen experimentar el síndrome de discontinuación de ISRS, es decir, síntomas de abstinencia. Estos síntomas pueden ocurrir al cesar bruscamente la medicación, al disminuir la dosis demasiado rápido, o incluso después de omitir una dosis regular. Los síntomas de abstinencia pueden incluir agitación, anorexia, ansiedad, confusión, pérdida de la coordinación, diarrea, mareos, sequedad bucal, estado de ánimo disfórico, fasciculaciones, fatiga, dolores de cabeza, hipomanía, insomnio, náuseas, nerviosismo, pesadillas, alteraciones sensoriales descritas como "zapping cerebrales" (sensaciones eléctricas), somnolencia, sudoración, temblores, vértigo y vómitos.

El alto riesgo de los síntomas del síndrome de discontinuación podría reflejar la corta vida media de la venlafaxina.[30]​ Saltarse una sola dosis puede inducir efectos de interrupción en algunos pacientes.[31]​[32]​

La interrupción es de la misma naturaleza, pero no idénticos a los de los ISRS tales como la paroxetina (Paxil o Seroxat). La interrupción repentina de la venlafaxina parecía causar síntomas de discontinuación durante los primeros 3 días en un estudio de 18 pacientes.[33]​ Como se informó en el año 2001 por Haddad en la revista Seguridad de Drogas, "otra estrategia a considerar es el cambio a la fluoxetina, que podría suprimir los síntomas de discontinuación, pero que tiene poca tendencia a causar tales síntomas en sí", y luego discontinuar la fluoxetina.[30]​

La norepinefrina también podría tener un papel significativo en síntomas de discontinuación.[32]​ Durante la retirada de la venlafaxina, los niveles de serotonina y norepinefrina disminuyen, en lugar de aumentar, y esto pareciera descartar niveles tóxicos (demasiado altos) de estos neurotransmisores como causa probable de los síntomas de abstinencia. Se podría hipotetizar que los síntomas de abstinencia son el resultado de una privación demasiado rápida de los niveles de neurotransmisores.

Aunque muchos otros medicamentos pueden causar síntomas de abstinencia que no están asociados con la adicción o dependencia-por ejemplo, anticonvulsivos, bloqueadores beta, nitratos, diuréticos, antihipertensivos de acción central, simpaticomiméticos, heparina, tamoxifeno, agentes dopaminérgicos, antipsicóticos y litio[30]​-la adicción o dependencia es un efecto más común descrito por los medicamentos que (se cree que, o podrían) mejorar el bienestar mental.[34]​

Síndrome serotoninérgico

Podría ocurrir el desarrollo de un potencialmente mortal síndrome serotoninérgico (también más recientemente clasificado como "toxicidad por serotonina")[35]​ con el tratamiento con venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos, incluyendo pero no limitado a ISRS y IRSN, muchos alucinógenos como triptaminas y fenetilaminas (por ejemplo LSA/LSA, DMT, MDMA, mescalina) dextrometorfano/dextrorfano, tramadol, tapentadol, petidina y triptanes, y con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo IMAO). Los síntomas del síndrome pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, descoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea). También se ha informado de síndrome serotoninérgico inducido por venlafaxina cuando la venlafaxina se ha tomado de manera aislada en sobredosis.[36]​ Se ha informado de un estado abortivo de síndrome serotoninérgico, en el que algunos, pero no todos los síntomas del síndrome serotoninérgico están presente, con dosis de gama media de venlafaxina (150 mg por día).[37]​ También se ha informado de un caso de un paciente con síndrome de serotonina inducido por dosis bajas de venlafaxina (37,5 mg por día).[38]​

Toxicidad por serotonina y el síndrome de discontinuación

La venlafaxina podría ser particularmente peligrosa para aquellos individuos que son susceptibles a la toxicidad por serotonina inducida por venlafaxina (también conocida como síndrome serotoninérgico) y el síndrome de discontinuación de ISRS. En tales casos, las personas que hayan desarrollado la potencialmente mortal toxicidad por serotonina y/o que podrían estar en riesgo de hacerlo, podrían encontrar irrealizable el cese o la reducción de la dosis, colocándolos en un riesgo continuo. Como no es posible determinar qué pacientes son propensos a desarrollar los síntomas más severos de síndrome del discontinuación antes de intentar la interrupción o reducción de la dosis, este doble riesgo requiere que todos los pacientes sean estrechamente monitoreados durante cualquier aumento en la dosificación (cuando el paciente está en el mayor riesgo de desarrollar la toxicidad por serotonina)[39]​ y que dichos aumentos se lleven a cabo en los pasos incrementales más pequeños posibles. Además, los pacientes que reanudan la venlafaxina o vuelven a una dosis más alta después de un intento fallido de suspender el medicamento o reducir la dosis son otro grupo de riesgo mayor de desarrollar toxicidad por serotonina.[34]​

Contraindicaciones

Los estudios de la venlafaxina en los grupos de edad pediátricos no han establecido su eficacia.[40]​ La venlafaxina no está recomendado en pacientes con hipersensibilidad a la misma, ni debe ser tomada por cualquier persona que sea alérgica a los ingredientes inactivos, los cuales incluyen la gelatina, celulosa, etilcelulosa, óxido de hierro, dióxido de titanio e hipromelosa. No debe usarse en conjunto con un inhibidor de la monoamina oxidasa (IMAO), ya que podría causar el potencialmente mortal síndrome serotoninérgico.[1]​[2]​[23]​

Glaucoma

La venlafaxina puede aumentar la presión del ojo, por lo que aquellos con glaucoma podrían requerir controles oculares más frecuentes.[13]​

Mujeres embarazadas

Existen pocos estudios bien controlados de venlafaxina en mujeres embarazadas. Un estudio publicado en mayo de 2010 por la Canadian Medical Association Journal sugiere que el uso de venlafaxina duplica el riesgo de aborto espontáneo.[41]​[42]​ En consecuencia, la venlafaxina sólo debe utilizarse durante el embarazo si es estrictamente necesario.[13]​ Los estudios prospectivos no han mostrado malformaciones congénitas estadísticamente significativas.[43]​ Hay, sin embargo, algunos reportes de efectos autolimitantes en los recién nacidos.[44]​ Al igual que con otros inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS), estos efectos son generalmente de corta duración, que duran sólo 3 a 5 días,[45]​ y rara vez resultan en complicaciones graves.[46]​

Interacción con otros medicamentos

Se debe tomar con precaución cuando se usa la venlafaxina al mismo tiempo que la hierba de San Juan.[47]​ La venlafaxina podría disminuir el umbral convulsivo, y la co-administración con otros fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, tales como el bupropión y tramadol, se debe hacer con precaución y en dosis bajas.[48]​

Ha habido resultados falsos positivos para la fenciclidina (PCP) causados por grandes dosis de venlafaxina, en ciertas pruebas de drogas de rutina a base de orina.[49]​[50]​

Sobredosis

La mayoría de los pacientes con sobredosificación de venlafaxina sólo desarrollan síntomas leves. Sin embargo, se informa de toxicidad severa, cuyos síntomas más comunes siendo depresión del SNC, toxicidad por serotonina, convulsiones o alteraciones en la conducción cardíaca.[51]​ La venlafaxina pareciera ser más peligrosa en casos de sobredosis que los ISRS, a la excepción quizás del citalopram que es más peligroso en sobredosis que los otros ISRS. A pesar de esto, parece ser menos peligrosa que el bupropión, los antidepresivos tricíclicos y los irreversibles inhibidores de la monoamino oxidasa.[23]​[52]​ Se han informado de muertes después de dosis muy grandes de venlafaxina.[53]​[54]​ Las concentraciones plasmáticas de venlafaxina en sobrevivientes de sobredosis se extienden de 6 a 24 mg/l, mientras que los niveles de sangre post mortem en víctimas mortales están con frecuencia en el rango de 10-90 mg/l.[55]​

El 31 de mayo de 2006, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) (MHRA) del Reino Unido concluyó su revisión de la evidencia más reciente en relación a la seguridad de la venlafaxina, particularmente analizando los riesgos asociados con la sobredosis. Su recomendación fue: la necesidad de supervisión de un especialista en los pacientes con depresión severa o hospitalizados que necesiten dosis de 300 mg o más; las contraindicaciones cardiacas son más dirigidas a los grupos de alto riesgo; los pacientes con hipertensión no controlada no deberían tomar venlafaxina, y se recomienda un control de la presión arterial para todos los pacientes; y la actualización del asesoramiento sobre las posibles interacciones medicamentosas.[56]​

El 17 de octubre de 2006, Wyeth y la FDA notificaron a los profesionales sanitarios de las revisiones a la sección de Sobredosis/Experiencia Humana de la información prescrita junto con Effexor (venlafaxina) indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de sobredosis con venlafaxina, que ocurren predominantemente en combinación con alcohol y/u otras drogas. Estudios retrospectivos publicados informan de que la sobredosis de venlafaxina podría estar asociada con un mayor riesgo de desenlace fatal en comparación con la observada en productos antidepresivos SSRI, pero inferior a la de los antidepresivos tricíclicos. Se recomienda a los profesionales de la salud a prescribir Effexor y Effexor XR en la menor cantidad de cápsulas consistente con la buena gestión del paciente para reducir el riesgo de sobredosis.[57]​

Un informe publicado en el British Medical Journal en el año 2002 por el Dr. Nicholas Buckley y sus colegas del Departamento de Farmacología Clínica y Toxicología, Hospital de Canberra, Australia, que estudió el índice de toxicidad fatal (muertes por millón de prescripciones), encontró que la toxicidad fatal de la venlafaxina es superior a la de otros antidepresivos serotoninérgicos, pero es similar a la de algunos de los antidepresivos tricíclicos menos tóxicos. En general, encontraron que podría ocurrir una toxicidad grave después de una sobredosis de venlafaxina con informes de muertes, arritmias y convulsiones. Ellos, sin embargo, afirman que este tipo de datos está abierto a la crítica, señalando que los datos de mortalidad podrían estar siendo influenciados por la literatura previa y que los medicamentos "menos tóxicos" podrían estar siendo prescritos preferentemente a los pacientes en mayor riesgo de intoxicación y suicidio, pero también son menos propensos a ser catalogados como la única causa de muerte por sobredosis. También se asume que los medicamentos se toman en sobredosis con similar frecuencia y en cantidades similares. Sugirieron que "los médicos deben tener en cuenta si los factores en sus pacientes reducen o compensan este riesgo antes de recetar la venlafaxina."[58]​

El 27 de febrero de 2007, el Vancouver Sun informó que el Centro de Drogas e Información de Envenenamiento de Columbia Británica había alertado a los médicos que la droga representa un riesgo significativo de muerte por sobredosis, diciendo que la venlafaxina "parece ser más tóxico de lo que era originalmente esperado".[59]​ Un médico del Departamento de Servicios de Farmacia de la Facultad de Farmacia, de la Universidad Médica de Carolina del Sur, informó sobre la muerte de un paciente de 39 años de edad, con una sobredosis de 30 g.[53]​ Para poner esto en perspectiva, el paciente tendría que tomar más de 66 píldoras de alta dosis de 450 mg (prescrita con poca frecuencia), o 400 de las pastillas más comúnmente prescritas de 75 mg.

Efectos gastrointestinales

Se conoce de dos casos de pacientes que deliberadamente tomaron una sobredosis enorme de venlafaxina, resultando en que sus estómagos o intestinos fueran respectivamente bloqueados por una masa de tabletas (fármaco-bezoar). El primer paciente murió, y el segundo se recuperó después de que su parte bloqueada del colon fuera extirpada quirúrgicamente. Los médicos del segundo paciente especulan que los efectos vasoconstrictores de la venlafaxina contribuyeron a la isquemia tisular (falta de suministro de sangre) en la parte afectada del intestino.[60]​

Tratamiento de sobredosis

No existe un antídoto específico para la venlafaxina y el tratamiento es generalmente de apoyo, proporcionando tratamiento para los síntomas inmediatos. La administración de carbón activado puede prevenir la absorción del medicamento. Se indica la monitorización del ritmo cardíaco y los signos vitales. Las convulsiones son manejadas con benzodiazepinas u otros anticonvulsivantes. Es poco probable que la diuresis forzada, hemodiálisis, exanguinotransfusión o la hemoperfusión sean de utilidad en la aceleración de la eliminación de la venlafaxina, debido al alto volumen de distribución del medicamento.[61]​

Mecanismo de acción

La venlafaxina es un antidepresivo bicíclico, y usualmente clasificado como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), pero se ha mencionado como un inhibidor de la recaptación de serotonina-norepinefrina-dopamina (IRSND).[62]​[63]​ Funciona bloqueando las proteínas de recaptación de neurotransmisores claves que afectan el ánimo, dejando así más neurotransmisores activos en la sinapsis. Los neurotransmisores afectados son la serotonina y la norepinefrina. Además, en altas dosis, la venlafaxina inhibe débilmente la recaptación de la dopamina,[64]​ con evidencia reciente mostrando que el transportador de norepinefrina también transporta un poco de dopamina, ya que la dopamina es inactivada por la recaptación de la noradrenalina en la corteza frontal. La corteza frontal carece en gran medida de transportadores de dopamina, por lo tanto, la venlafaxina puede aumentar la neurotransmisión de dopamina en esta parte del cerebro.[65]​[66]​ La venlafaxina interactúa con los receptores opioides (subtipos de receptores opioide mu, kappa1, kappa3, y delta), así como el receptor alfa2-adrenérgico, y ha demostrado aumentar el umbral del dolor en ratones. Cuando los ratones se pusieron a prueba con una placa medidor de analgesia (para medir el dolor), la venlafaxina y la mirtazapina indujeron un efecto dependiente de la dosis antinociceptivo naloxona-reversible después de una inyección intraperitoneal. Estos hallazgos sugieren la eficacia aparentemente superior de la venlafaxina en la depresión severa.[67]​

Farmacocinética

La venlafaxina se absorbe bien, donde al menos el 92% de una dosis oral se absorbe en la circulación sistémica. Se metaboliza extensivamente en el hígado a través de la isoenzima CYP2D6 a la desvenlafaxina (O-desmetilvenlafaxina), que es tan potente como IRSN como el compuesto original, lo que significa que las diferencias en el metabolismo entre los metabolizadores rápidos y lentos no son clínicamente importantes en términos de eficacia. Se informa, sin embargo, que los efectos secundarios son más graves en los metabolizadores lentos.[68]​ Las concentraciones estables de venlafaxina y su metabolito se alcanzan en la sangre dentro de los 3 días. Los efectos terapéuticos se alcanzan por lo general dentro de 3 a 4 semanas. No se ha observado ninguna acumulación de venlafaxina durante la administración crónica en sujetos sanos. La principal vía de excreción de la venlafaxina y sus metabolitos es a través de los riñones.[13]​ La vida media de la venlafaxina es relativamente corta, por lo que los pacientes son dirigidos a adherirse a una rutina de medicación estricta, evitando la omisión de una dosis. Incluso una sola dosis omitida puede resultar en síntomas de abstinencia.[31]​

La venlafaxina es un sustrato de la P-glicoproteína (P-gp), que la bombea fuera del cerebro. El gen que codifica la P-gp, ABCB1, tiene el SNP rs2032583, con alelos C y T. La mayoría de las personas (aproximadamente el 70% de los europeos y el 90% de los asiáticos del este) tienen el variante TT.[69]​ Un estudio de 2007 encontró que los portadores de al menos un alelo C (variante CC o CT) son 7,72 veces más propensos que los no portadores de lograr la remisión después de 4 semanas de tratamiento con amitriptilina, citalopram, paroxetina o venlafaxina (todos son sustratos de la P-gp). El estudio incluyó a pacientes con trastornos de ánimo distintos de la depresión mayor, tales como el trastorno bipolar II; la relación es de 9,4 si se excluyen estos otros trastornos. A 6 semanas de tratamiento, el 75% de los portadores C habían remitido, en comparación con sólo el 38% de los no portadores.

Química

La estructura química de la venlafaxina se designa (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4 metoxifenil)etil] clorhidrato de ciclohexanol o (±)-1-[a [a- (dimetilamino)metil] p -metoxibencil] clorhidrato de ciclohexanol, y que tiene la fórmula empírica C17H27NO2. Es un sólido cristalino de color blanco a grisáceo. La venlafaxina está estructuralmente y farmacológicamente poco relacionada con el atípico analgésico opioide tramadol, y más distante con el recién lanzado opioide tapentadol, pero a ninguno de los fármacos antidepresivos convencionales, incluyendo los antidepresivos tricíclicos, ISRS, IMAO, o IMAOR.[70]​

Formas disponibles

 
Cápsulas de Effexor XR 75 mg y 150 mg
 
Cápsulas genéricas de venlaxafina de Krka de 75mg (arriba) y 150mg (abajo)

Liberación prolongada

La venlafaxina de liberación prolongada es químicamente igual a la venlafaxina normal. La versión de liberación prolongada (liberación controlada) distribuye la liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal durante un período de tiempo más largo que la venlafaxina normal. Esto da como resultado una concentración plasmática máxima más baja. Los estudios han demostrado que la fórmula de liberación prolongada tiene una menor incidencia de pacientes que sufren de náuseas como efecto secundario, lo que resulta en un menor número de pacientes que detienen su tratamiento debido a la náusea. En Australia, Nueva Zelanda, Turquía[71]​ y Suiza, Wyeth vende sus tabletas venlafaxina XR bajo el nombre de "Efexor-XR" (nótese la ortografía con una "f" en lugar de "Effexor-XR"). En Brasil, Medley vende una cápsula de venlafaxina XR bajo la marca Alenthus XR. En septiembre de 2008, Osmotica Pharmaceuticals comenzó la comercialización de comprimidos de venlafaxina de liberación prolongada en los Estados Unidos para competir con el Effexor-XR de Wyeth. Las ventas de la marca Effexor XR se han mantenido fuertes, a USD$ 2.7 miles de millones.[72]​ Por acuerdos de transacción, Teva e Impax comenzaron a ofrecer genéricos de Effexor XR en los EE. UU. (con regalías pagadas a Wyeth); Teva inició el 1 de julio de 2010,[73]​ e Impax el 1 de julio de 2011 .[74]​

Genérico

Están disponibles genéricos de venlafaxina en los Estados Unidos a partir de agosto de 2006 y en Canadá en diciembre de 2006 debido a la expiración de la patente. Las formas genéricas de la versión de liberación prolongada han estado disponibles en Canadá a partir de enero de 2007 y actualmente incluyen Co Venlafaxine XR (Cobalt Pharmaceuticals Inc.), Gen-Venlafaxine XR (Genpharm), Riva-Venlafaxine XR (Laboratoire Riva Inc.), Novo Venlafaxine XR (Novopharm Limited), PMS-Venlafaxine XR (Pharmascience Inc.), Ratio-Venlafaxine XR (ratiopharm), Viepax (en Israel) y Sandoz Venlafaxine XR (Sandoz Canada Inc.). Las versiones genéricas de las dos formas de medicamentos ya están disponibles en la India y Australia. Los productos genéricos en el mercado sudafricano incluyen cápsulas Venlor XR SR (Cipla MedPro) y tabletas Illovex SR (Pharmadynamics), ambos están disponibles en 150 mg y 75 mg. Las versiones genéricas también están disponibles en el Reino Unido como Vaxalin fabricado por RatioPharm GmbH.[75]​ El 7 de mayo de 2010, la empresa farmacéutica canadiense Intellipharmaceutics Inc. anunció que la FDA había aceptado su solicitud para una versión genérica de venlafaxina XR utilizando sus propias tecnologías patentadas.[76]​

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Enlaces externos

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  •   Multimedia: Venlafaxine

Noviembre 17, 2021
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La venlafaxina es un antidepresivo de la clase inhibidor de la recaptacion de serotonina y noradrenalina IRSN 3 4 5 Presentado por primera vez por Wyeth en 1993 ahora comercializado por Pfizer tiene licencia para el tratamiento del trastorno depresivo mayor MDD como tratamiento para el trastorno de ansiedad generalizada y las indicaciones de comorbilidad en ciertos trastornos de ansiedad con depresion En 2007 la venlafaxina fue el sexto antidepresivo mas prescrito en el mercado minorista de los Estados Unidos con 17 2 millones de recetas 6 VenlafaxinaNombre IUPAC sistematico RS 1 2 dimetilamino 1 4 metoxifenil etil ciclohexanolIdentificadoresNumero CAS93413 69 5Codigo ATCN06AX16PubChem5656DrugBankDB00285ChemSpider5454UNIIGRZ5RCB1QGChEBI9943Datos quimicosFormulaC17H27NO2 Peso mol 277 402 g molSMILESOC2 C c1ccc OC cc1 CN C C CCCCC2FarmacocineticaBiodisponibilidad42 15 1 Union proteica27 2 compuesto original 30 12 metabolito activo desvenlafaxina 2 MetabolismoHepatica 50 del compuesto original se metaboliza en el primer paso por el higado 1 2 Vida media5 2 horas compuesto original para preparaciones de liberacion inmediata 15 6 horas compuesto original para las preparaciones de liberacion prolongada 11 2 horas metabolito activo 1 2 ExcrecionRenal 87 5 como farmaco inalterado y el 29 como desvenlafaxina y el 53 como otros metabolitos 1 2 Datos clinicosNombre comercialEfexor Effexor NervixCat embarazoB2 AU No hay estudios en humanos El farmaco solo debe utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto Queda a criterio del medico tratante EUA Estado legalS4 AU only CA POM UK only EUA Vias de adm Oral Aviso medico editar datos en Wikidata Hacia la actualidad no existen ensayos clinicos con resultados para este farmaco Indice 1 Indicacion 1 1 Depresion 2 Efectos adversos 2 1 Suicidio 2 2 Eventos adversos dependientes de la dosis 2 3 Sindrome de discontinuacion 2 4 Sindrome serotoninergico 2 5 Toxicidad por serotonina y el sindrome de discontinuacion 2 6 Contraindicaciones 2 6 1 Glaucoma 2 6 2 Mujeres embarazadas 2 7 Interaccion con otros medicamentos 3 Sobredosis 3 1 Efectos gastrointestinales 3 2 Tratamiento de sobredosis 4 Mecanismo de accion 4 1 Farmacocinetica 5 Quimica 6 Formas disponibles 6 1 Liberacion prolongada 6 2 Generico 7 Referencias 8 Bibliografia 9 Enlaces externosIndicacion EditarLa venlafaxina se usa principalmente para el tratamiento de la depresion trastorno de ansiedad generalizada fobia social trastorno de panico y sintomas vasomotores 7 A dosis bajas lt 150 mg dia tiene efecto solo en la transmision serotoninergica En dosis moderadas gt 150 mg dia actua sobre los sistemas serotonergicos y noradrenergicos mientras que a dosis altas gt 300 mg dia tambien afecta la neurotransmision dopaminergica 8 Muchos medicos estan empezando a prescribir la venlafaxina fuera de indicacion para el tratamiento de la neuropatia diabetica de manera similar a la duloxetina y la profilaxis de la migrana en algunas personas sin embargo la venlafaxina puede exacerbar o causar migranas Los estudios han demostrado la eficacia de la venlafaxina para estas condiciones 9 10 Tambien se ha encontrado que reduce la gravedad de los bochornos en las mujeres menopausicas y en los hombres en terapia hormonal para el tratamiento de cancer de prostata 11 12 Se ha notado perdida sustancial de peso en pacientes con depresion mayor trastorno de ansiedad generalizada y fobia social pero el fabricante no recomienda su uso como anorexigeno ya sea solo o en combinacion con fentermina u otras drogas parecidas a las anfetaminas 13 El clorhidrato de venlafaxina esta en la clase fenetilamina de productos quimicos modernos que incluye las anfetaminas metilendioximetanfetamina MDMA y metanfetamina Esta estructura quimica probablemente le presta sus propiedades activadoras sin embargo algunos pacientes encuentran la venlafaxina altamente sedante a pesar de sus efectos estimulantes mas comunes No se recomienda ni se ha aprobado la venlafaxina para el tratamiento de episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar ya que puede inducir la mania o episodios mixtos La venlafaxina parece ser mas propensa que los ISRS y el bupropion para inducir la mania y episodios mixtos en pacientes bipolares 14 Debido a su accion en los sistemas serotoninergicos y adrenergicos la venlafaxina tambien se utiliza como un tratamiento para reducir los episodios de cataplexia un tipo de debilidad muscular en pacientes con el trastorno del sueno narcolepsia 15 Se encontro en un estudio que la venlafaxina es igual a la clomipramina Anafranil en el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo TOC con menos efectos secundarios 16 Algunos estudios de laboratorio abiertos han sugerido la eficacia de la venlafaxina en el tratamiento del trastorno por deficit de atencion con hiperactividad TDAH 17 Debido a su tendencia a aumentar la presion arterial y sus efectos modulativos sobre el sistema nervioso autonomo la venlafaxina se usa frecuentemente para tratar la intolerancia ortostatica y el sindrome de taquicardia ortostatica postural 18 Depresion Editar Varios estudios doble ciego demuestran la eficacia de la venlafaxina en el tratamiento de la depresion La venlafaxina tiene una eficacia similar a los antidepresivos triciclicos amitriptilina Elavil e imipramina y es mejor tolerada que la amitriptilina Su eficacia es similar o mejor que la sertralina Zoloft y fluoxetina Prozac dependiendo de los criterios y escalas de valoracion utilizadas Las dosis mayores de venlafaxina son mas eficaces y mas pacientes alcanzaron la remision o mejoraron mucho La eficacia fue similar si se consideraba el numero de pacientes que lograron la respuesta o fueron mejoradas Un metaanalisis que comparaba la venlafaxina y grupos combinados de ISRS o antidepresivos triciclicos mostro la superioridad de la venlafaxina 19 Juzgado por los mismos criterios la venlafaxina fue similar en eficacia al antidepresivo atipico bupropion Wellbutrin sin embargo la tasa de remision fue significativamente menor para la venlafaxina 20 En un estudio doble ciego los pacientes que no respondieron a un ISRS fueron cambiados a la venlafaxina o al citalopram Se observo una mejora similar en ambos grupos 21 La combinacion de venlafaxina con mirtazapina ofrece mejor tasa de remision en el trastorno depresivo mayor respecto a la monoterapia con antidepresivos Tal combinacion se conoce en la jerga medica de USA como California rocket fuel Efectos adversos EditarIncidencia de efectos adversos 1 2 22 Muy frecuentes incidencia gt 10 efectos adversos incluyen Cefalea un efecto secundario a menudo transitorio que es comun en la mayoria de los inhibidores selectivos de la recaptacion de la serotonina y que mas a menudo se produce al principio de la terapia o despues de una alteracion de la dosis Nausea un efecto adverso que es mas comun con la venlafaxina que con los ISRS Por lo general es transitorio y menos grave en los que reciben formulaciones de liberacion prolongada Insomnio Astenia fatiga Mareos Trastorno de eyaculacion los efectos secundarios sexuales se pueden observar en practicamente cualquier tratamiento con antidepresivos en particular con los que inhiben la recaptacion de la serotonina incluyendo la venlafaxina 23 Somnolencia Sequedad bucal Sudacion Falta de memoria 24 Frecuente incidencia 1 10 efectos adversos incluyen Estrenimiento Nerviosismo Vision anormal Anorgasmia Hipertension impotencia Parestesia Temblor Vasodilatacion Vomitos Perdida de peso Escalofrios Palpitaciones Confusion Despersonalizacion Sudores nocturnos Trastornos menstruales asociados con un aumento del sangrado o aumento de sangrado irregular por ejemplo menorragia metrorragia Aumento de la frecuencia urinaria Suenos anormales Disminucion de la libido Aumento del tono muscular Bostezo Sudoracion Anormalidad de alojamiento Eyaculacion orgasmo anormal hombres Dificultad para orinar Aumento del colesterol serico especialmente cuando el tratamiento es prolongado y podria ser dependiente de la dosis Poco frecuente incidencia 0 1 1 efectos adversos incluyen Edema facial Lesion intencional autolesiones Malestar Candidiasis Rigidez del cuello Dolor pelvico Reaccion de fotosensibilidad Intento de suicidio Sindrome de la discontinuacion de SSRI Hipotension Hipotension postural Sincope Taquicardia Bruxismo Equimosis Sangrado de las mucosas Sangrado gastrointestinal Pruebas anormales de funcion hepatica Hiponatremia Aumento de peso Apatia Alucinaciones Mioclono Erupcion Orgasmo anormal mujeres Retencion urinaria incapacidad para orinar Angioedema Agitacion Deterioro de la coordinacion y el equilibrio Alopecia caida del cabello Tinnitus campanas de audicion Proteinuria proteina en la orina Raro incidencia 0 01 0 1 efectos adversos incluyen Sindrome de secrecion inadecuada de la hormona antidiuretica SIADH Trombocitopenia Tiempo de sangrado prolongado Convulsiones Mania Sindrome neuroleptico maligno SNM Sindrome serotoninergico Inquietud acatisia psicomotor Incontinencia urinariaMuy raro incidencia lt 0 01 efectos adversos incluyen Anafilaxia Sindrome del QT largo Fibrilacion ventricular Taquicardia ventricular incluyendo torsades de pointes Pancreatitis Discrasias sanguineas incluyendo agranulocitosis anemia aplasica neutropenia y pancitopenia Prolactina serica elevada Delirio Reacciones extrapiramidales incluyendo distonia y discinesia Discinesia tardia Eosinofilia pulmonar Eritema multiforme Sindrome de Stevens Johnson Prurito Urticaria Necrolisis epidermica toxica Glaucoma de angulo cerrado Suicidio Editar La FDA requiere que todos los antidepresivos incluyendo la venlafaxina lleven una advertencia generica sobre un posible riesgo de suicidio Ademas la investigacion mas reciente indica que los pacientes que toman venlafaxina tienen un mayor riesgo de suicidio Un estudio realizado en Finlandia hizo un seguimiento a mas de 15 000 pacientes durante 3 4 anos La venlafaxina aumento el riesgo de suicidio 1 6 veces estadisticamente significativo en comparacion con ningun tratamiento Al mismo tiempo la fluoxetina Prozac redujo a la mitad el riesgo de suicidio 25 En otro estudio los datos de mas de 200 000 casos se obtuvieron de la base de datos de investigacion y practica general del Reino Unido Los pacientes que toman venlafaxina tuvieron un riesgo significativamente mayor de suicidio que los de la fluoxetina Prozac 2 8 veces o citalopram Celexa 2 4 veces Incluso despues de tomar en consideracion el hecho de que la venlafaxina se prescribe generalmente para la depresion mas severa la venlafaxina se asocio con 1 6 a 1 7 veces mas suicidios que la fluoxetina o citalopram Esta diferencia no fue estadisticamente significativa debido a la rareza de los suicidios consumados Sin embargo el aumento de 1 2 a 1 3 del riesgo de intentos de suicidio sucesos mas frecuentes para la venlafaxina permanecio estadisticamente significativo despues del ajuste 26 Un analisis de los ensayos clinicos por parte de los estadistas de la FDA mostraron que la incidencia de la conducta suicida entre adultos con venlafaxina no es significativamente diferente de la fluoxetina o el placebo 27 La venlafaxina esta contraindicado en ninos adolescentes y adultos jovenes De acuerdo con el analisis de la FDA de los ensayos clinicos 27 la venlafaxina causo un aumento estadisticamente significativo de 5 veces en la ideacion y comportamiento suicida en personas menores de 25 En otro analisis la venlafaxina no era mejor que el placebo entre los ninos 7 11 anos de edad pero mejoro la depresion en los adolescentes 12 17 anos de edad Sin embargo en ambos grupos la hostilidad y la conducta suicida aumento en comparacion con los que recibieron un placebo 28 En un estudio con antidepresivos que no habian logrado producir resultados en adolescentes deprimidos adolescentes cuyos tratamiento con ISRS habian fracasado que fueron cambiados al azar a otro ISRS o a la venlafaxina mostraron una mayor tasa de suicidio con la venlafaxina Entre los adolescentes que eran suicidas al inicio del estudio la tasa de intentos de suicidio y las autolesiones fueron significativamente mayor aproximadamente un 60 despues del cambio a la venlafaxina que tras el cambio a un ISRS 29 Eventos adversos dependientes de la dosis Editar Una comparacion de las tasas de eventos adversos en un estudio de dosis fija comparando la venlafaxina a 75 225 y 375 mg dia con placebo revelo una dependencia en la dosis en algunos de los eventos adversos mas comunes asociados con el uso de la venlafaxina La regla para la inclusion de los eventos era enumerar los eventos que ocurrieron con una incidencia del 5 o mas para al menos uno de los grupos de venlafaxina y para los que la incidencia fue al menos dos veces la incidencia del placebo para al menos un grupo de venlafaxina Las pruebas de las potenciales relaciones de dosis para estos eventos prueba de Cochran Armitage con un criterio de exactitud de 2 lados con un valor p 0 05 sugirieron una dependencia de dosis para varios eventos adversos en esta lista incluyendo escalofrios hipertension anorexia nauseas agitacion mareo somnolencia temblores bostezos sudoracion y eyaculacion anormal 13 Sindrome de discontinuacion Editar Los pacientes que detienen el tratamiento con la venlafaxina suelen experimentar el sindrome de discontinuacion de ISRS es decir sintomas de abstinencia Estos sintomas pueden ocurrir al cesar bruscamente la medicacion al disminuir la dosis demasiado rapido o incluso despues de omitir una dosis regular Los sintomas de abstinencia pueden incluir agitacion anorexia ansiedad confusion perdida de la coordinacion diarrea mareos sequedad bucal estado de animo disforico fasciculaciones fatiga dolores de cabeza hipomania insomnio nauseas nerviosismo pesadillas alteraciones sensoriales descritas como zapping cerebrales sensaciones electricas somnolencia sudoracion temblores vertigo y vomitos El alto riesgo de los sintomas del sindrome de discontinuacion podria reflejar la corta vida media de la venlafaxina 30 Saltarse una sola dosis puede inducir efectos de interrupcion en algunos pacientes 31 32 La interrupcion es de la misma naturaleza pero no identicos a los de los ISRS tales como la paroxetina Paxil o Seroxat La interrupcion repentina de la venlafaxina parecia causar sintomas de discontinuacion durante los primeros 3 dias en un estudio de 18 pacientes 33 Como se informo en el ano 2001 por Haddad en la revista Seguridad de Drogas otra estrategia a considerar es el cambio a la fluoxetina que podria suprimir los sintomas de discontinuacion pero que tiene poca tendencia a causar tales sintomas en si y luego discontinuar la fluoxetina 30 La norepinefrina tambien podria tener un papel significativo en sintomas de discontinuacion 32 Durante la retirada de la venlafaxina los niveles de serotonina y norepinefrina disminuyen en lugar de aumentar y esto pareciera descartar niveles toxicos demasiado altos de estos neurotransmisores como causa probable de los sintomas de abstinencia Se podria hipotetizar que los sintomas de abstinencia son el resultado de una privacion demasiado rapida de los niveles de neurotransmisores Aunque muchos otros medicamentos pueden causar sintomas de abstinencia que no estan asociados con la adiccion o dependencia por ejemplo anticonvulsivos bloqueadores beta nitratos diureticos antihipertensivos de accion central simpaticomimeticos heparina tamoxifeno agentes dopaminergicos antipsicoticos y litio 30 la adiccion o dependencia es un efecto mas comun descrito por los medicamentos que se cree que o podrian mejorar el bienestar mental 34 Sindrome serotoninergico Editar Podria ocurrir el desarrollo de un potencialmente mortal sindrome serotoninergico tambien mas recientemente clasificado como toxicidad por serotonina 35 con el tratamiento con venlafaxina particularmente con el uso concomitante de farmacos serotoninergicos incluyendo pero no limitado a ISRS y IRSN muchos alucinogenos como triptaminas y fenetilaminas por ejemplo LSA LSA DMT MDMA mescalina dextrometorfano dextrorfano tramadol tapentadol petidina y triptanes y con medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina incluyendo IMAO Los sintomas del sindrome pueden incluir cambios en el estado mental por ejemplo agitacion alucinaciones coma inestabilidad autonomica por ejemplo taquicardia presion arterial labil hipertermia aberraciones neuromusculares por ejemplo hiperreflexia descoordinacion y o sintomas gastrointestinales por ejemplo nauseas vomitos diarrea Tambien se ha informado de sindrome serotoninergico inducido por venlafaxina cuando la venlafaxina se ha tomado de manera aislada en sobredosis 36 Se ha informado de un estado abortivo de sindrome serotoninergico en el que algunos pero no todos los sintomas del sindrome serotoninergico estan presente con dosis de gama media de venlafaxina 150 mg por dia 37 Tambien se ha informado de un caso de un paciente con sindrome de serotonina inducido por dosis bajas de venlafaxina 37 5 mg por dia 38 Toxicidad por serotonina y el sindrome de discontinuacion Editar La venlafaxina podria ser particularmente peligrosa para aquellos individuos que son susceptibles a la toxicidad por serotonina inducida por venlafaxina tambien conocida como sindrome serotoninergico y el sindrome de discontinuacion de ISRS En tales casos las personas que hayan desarrollado la potencialmente mortal toxicidad por serotonina y o que podrian estar en riesgo de hacerlo podrian encontrar irrealizable el cese o la reduccion de la dosis colocandolos en un riesgo continuo Como no es posible determinar que pacientes son propensos a desarrollar los sintomas mas severos de sindrome del discontinuacion antes de intentar la interrupcion o reduccion de la dosis este doble riesgo requiere que todos los pacientes sean estrechamente monitoreados durante cualquier aumento en la dosificacion cuando el paciente esta en el mayor riesgo de desarrollar la toxicidad por serotonina 39 y que dichos aumentos se lleven a cabo en los pasos incrementales mas pequenos posibles Ademas los pacientes que reanudan la venlafaxina o vuelven a una dosis mas alta despues de un intento fallido de suspender el medicamento o reducir la dosis son otro grupo de riesgo mayor de desarrollar toxicidad por serotonina 34 Contraindicaciones Editar Los estudios de la venlafaxina en los grupos de edad pediatricos no han establecido su eficacia 40 La venlafaxina no esta recomendado en pacientes con hipersensibilidad a la misma ni debe ser tomada por cualquier persona que sea alergica a los ingredientes inactivos los cuales incluyen la gelatina celulosa etilcelulosa oxido de hierro dioxido de titanio e hipromelosa No debe usarse en conjunto con un inhibidor de la monoamina oxidasa IMAO ya que podria causar el potencialmente mortal sindrome serotoninergico 1 2 23 Glaucoma Editar La venlafaxina puede aumentar la presion del ojo por lo que aquellos con glaucoma podrian requerir controles oculares mas frecuentes 13 Mujeres embarazadas Editar Existen pocos estudios bien controlados de venlafaxina en mujeres embarazadas Un estudio publicado en mayo de 2010 por la Canadian Medical Association Journal sugiere que el uso de venlafaxina duplica el riesgo de aborto espontaneo 41 42 En consecuencia la venlafaxina solo debe utilizarse durante el embarazo si es estrictamente necesario 13 Los estudios prospectivos no han mostrado malformaciones congenitas estadisticamente significativas 43 Hay sin embargo algunos reportes de efectos autolimitantes en los recien nacidos 44 Al igual que con otros inhibidores de la recaptacion de serotonina IRS estos efectos son generalmente de corta duracion que duran solo 3 a 5 dias 45 y rara vez resultan en complicaciones graves 46 Interaccion con otros medicamentos Editar Se debe tomar con precaucion cuando se usa la venlafaxina al mismo tiempo que la hierba de San Juan 47 La venlafaxina podria disminuir el umbral convulsivo y la co administracion con otros farmacos que disminuyen el umbral convulsivo tales como el bupropion y tramadol se debe hacer con precaucion y en dosis bajas 48 Ha habido resultados falsos positivos para la fenciclidina PCP causados por grandes dosis de venlafaxina en ciertas pruebas de drogas de rutina a base de orina 49 50 Sobredosis EditarLa mayoria de los pacientes con sobredosificacion de venlafaxina solo desarrollan sintomas leves Sin embargo se informa de toxicidad severa cuyos sintomas mas comunes siendo depresion del SNC toxicidad por serotonina convulsiones o alteraciones en la conduccion cardiaca 51 La venlafaxina pareciera ser mas peligrosa en casos de sobredosis que los ISRS a la excepcion quizas del citalopram que es mas peligroso en sobredosis que los otros ISRS A pesar de esto parece ser menos peligrosa que el bupropion los antidepresivos triciclicos y los irreversibles inhibidores de la monoamino oxidasa 23 52 Se han informado de muertes despues de dosis muy grandes de venlafaxina 53 54 Las concentraciones plasmaticas de venlafaxina en sobrevivientes de sobredosis se extienden de 6 a 24 mg l mientras que los niveles de sangre post mortem en victimas mortales estan con frecuencia en el rango de 10 90 mg l 55 El 31 de mayo de 2006 la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency MHRA del Reino Unido concluyo su revision de la evidencia mas reciente en relacion a la seguridad de la venlafaxina particularmente analizando los riesgos asociados con la sobredosis Su recomendacion fue la necesidad de supervision de un especialista en los pacientes con depresion severa o hospitalizados que necesiten dosis de 300 mg o mas las contraindicaciones cardiacas son mas dirigidas a los grupos de alto riesgo los pacientes con hipertension no controlada no deberian tomar venlafaxina y se recomienda un control de la presion arterial para todos los pacientes y la actualizacion del asesoramiento sobre las posibles interacciones medicamentosas 56 El 17 de octubre de 2006 Wyeth y la FDA notificaron a los profesionales sanitarios de las revisiones a la seccion de Sobredosis Experiencia Humana de la informacion prescrita junto con Effexor venlafaxina indicado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor En la experiencia post comercializacion se han notificado casos de sobredosis con venlafaxina que ocurren predominantemente en combinacion con alcohol y u otras drogas Estudios retrospectivos publicados informan de que la sobredosis de venlafaxina podria estar asociada con un mayor riesgo de desenlace fatal en comparacion con la observada en productos antidepresivos SSRI pero inferior a la de los antidepresivos triciclicos Se recomienda a los profesionales de la salud a prescribir Effexor y Effexor XR en la menor cantidad de capsulas consistente con la buena gestion del paciente para reducir el riesgo de sobredosis 57 Un informe publicado en el British Medical Journal en el ano 2002 por el Dr Nicholas Buckley y sus colegas del Departamento de Farmacologia Clinica y Toxicologia Hospital de Canberra Australia que estudio el indice de toxicidad fatal muertes por millon de prescripciones encontro que la toxicidad fatal de la venlafaxina es superior a la de otros antidepresivos serotoninergicos pero es similar a la de algunos de los antidepresivos triciclicos menos toxicos En general encontraron que podria ocurrir una toxicidad grave despues de una sobredosis de venlafaxina con informes de muertes arritmias y convulsiones Ellos sin embargo afirman que este tipo de datos esta abierto a la critica senalando que los datos de mortalidad podrian estar siendo influenciados por la literatura previa y que los medicamentos menos toxicos podrian estar siendo prescritos preferentemente a los pacientes en mayor riesgo de intoxicacion y suicidio pero tambien son menos propensos a ser catalogados como la unica causa de muerte por sobredosis Tambien se asume que los medicamentos se toman en sobredosis con similar frecuencia y en cantidades similares Sugirieron que los medicos deben tener en cuenta si los factores en sus pacientes reducen o compensan este riesgo antes de recetar la venlafaxina 58 El 27 de febrero de 2007 el Vancouver Sun informo que el Centro de Drogas e Informacion de Envenenamiento de Columbia Britanica habia alertado a los medicos que la droga representa un riesgo significativo de muerte por sobredosis diciendo que la venlafaxina parece ser mas toxico de lo que era originalmente esperado 59 Un medico del Departamento de Servicios de Farmacia de la Facultad de Farmacia de la Universidad Medica de Carolina del Sur informo sobre la muerte de un paciente de 39 anos de edad con una sobredosis de 30 g 53 Para poner esto en perspectiva el paciente tendria que tomar mas de 66 pildoras de alta dosis de 450 mg prescrita con poca frecuencia o 400 de las pastillas mas comunmente prescritas de 75 mg Efectos gastrointestinales Editar Se conoce de dos casos de pacientes que deliberadamente tomaron una sobredosis enorme de venlafaxina resultando en que sus estomagos o intestinos fueran respectivamente bloqueados por una masa de tabletas farmaco bezoar El primer paciente murio y el segundo se recupero despues de que su parte bloqueada del colon fuera extirpada quirurgicamente Los medicos del segundo paciente especulan que los efectos vasoconstrictores de la venlafaxina contribuyeron a la isquemia tisular falta de suministro de sangre en la parte afectada del intestino 60 Tratamiento de sobredosis Editar No existe un antidoto especifico para la venlafaxina y el tratamiento es generalmente de apoyo proporcionando tratamiento para los sintomas inmediatos La administracion de carbon activado puede prevenir la absorcion del medicamento Se indica la monitorizacion del ritmo cardiaco y los signos vitales Las convulsiones son manejadas con benzodiazepinas u otros anticonvulsivantes Es poco probable que la diuresis forzada hemodialisis exanguinotransfusion o la hemoperfusion sean de utilidad en la aceleracion de la eliminacion de la venlafaxina debido al alto volumen de distribucion del medicamento 61 Mecanismo de accion EditarLa venlafaxina es un antidepresivo biciclico y usualmente clasificado como un inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina y norepinefrina IRSN pero se ha mencionado como un inhibidor de la recaptacion de serotonina norepinefrina dopamina IRSND 62 63 Funciona bloqueando las proteinas de recaptacion de neurotransmisores claves que afectan el animo dejando asi mas neurotransmisores activos en la sinapsis Los neurotransmisores afectados son la serotonina y la norepinefrina Ademas en altas dosis la venlafaxina inhibe debilmente la recaptacion de la dopamina 64 con evidencia reciente mostrando que el transportador de norepinefrina tambien transporta un poco de dopamina ya que la dopamina es inactivada por la recaptacion de la noradrenalina en la corteza frontal La corteza frontal carece en gran medida de transportadores de dopamina por lo tanto la venlafaxina puede aumentar la neurotransmision de dopamina en esta parte del cerebro 65 66 La venlafaxina interactua con los receptores opioides subtipos de receptores opioide mu kappa1 kappa3 y delta asi como el receptor alfa2 adrenergico y ha demostrado aumentar el umbral del dolor en ratones Cuando los ratones se pusieron a prueba con una placa medidor de analgesia para medir el dolor la venlafaxina y la mirtazapina indujeron un efecto dependiente de la dosis antinociceptivo naloxona reversible despues de una inyeccion intraperitoneal Estos hallazgos sugieren la eficacia aparentemente superior de la venlafaxina en la depresion severa 67 Farmacocinetica Editar La venlafaxina se absorbe bien donde al menos el 92 de una dosis oral se absorbe en la circulacion sistemica Se metaboliza extensivamente en el higado a traves de la isoenzima CYP2D6 a la desvenlafaxina O desmetilvenlafaxina que es tan potente como IRSN como el compuesto original lo que significa que las diferencias en el metabolismo entre los metabolizadores rapidos y lentos no son clinicamente importantes en terminos de eficacia Se informa sin embargo que los efectos secundarios son mas graves en los metabolizadores lentos 68 Las concentraciones estables de venlafaxina y su metabolito se alcanzan en la sangre dentro de los 3 dias Los efectos terapeuticos se alcanzan por lo general dentro de 3 a 4 semanas No se ha observado ninguna acumulacion de venlafaxina durante la administracion cronica en sujetos sanos La principal via de excrecion de la venlafaxina y sus metabolitos es a traves de los rinones 13 La vida media de la venlafaxina es relativamente corta por lo que los pacientes son dirigidos a adherirse a una rutina de medicacion estricta evitando la omision de una dosis Incluso una sola dosis omitida puede resultar en sintomas de abstinencia 31 La venlafaxina es un sustrato de la P glicoproteina P gp que la bombea fuera del cerebro El gen que codifica la P gp ABCB1 tiene el SNP rs2032583 con alelos C y T La mayoria de las personas aproximadamente el 70 de los europeos y el 90 de los asiaticos del este tienen el variante TT 69 Un estudio de 2007 encontro que los portadores de al menos un alelo C variante CC o CT son 7 72 veces mas propensos que los no portadores de lograr la remision despues de 4 semanas de tratamiento con amitriptilina citalopram paroxetina o venlafaxina todos son sustratos de la P gp El estudio incluyo a pacientes con trastornos de animo distintos de la depresion mayor tales como el trastorno bipolar II la relacion es de 9 4 si se excluyen estos otros trastornos A 6 semanas de tratamiento el 75 de los portadores C habian remitido en comparacion con solo el 38 de los no portadores Quimica EditarLa estructura quimica de la venlafaxina se designa R S 1 2 dimetilamino 1 4 metoxifenil etil clorhidrato de ciclohexanol o 1 a a dimetilamino metil p metoxibencil clorhidrato de ciclohexanol y que tiene la formula empirica C17H27NO2 Es un solido cristalino de color blanco a grisaceo La venlafaxina esta estructuralmente y farmacologicamente poco relacionada con el atipico analgesico opioide tramadol y mas distante con el recien lanzado opioide tapentadol pero a ninguno de los farmacos antidepresivos convencionales incluyendo los antidepresivos triciclicos ISRS IMAO o IMAOR 70 Formas disponibles Editar Capsulas de Effexor XR 75 mg y 150 mg Capsulas genericas de venlaxafina de Krka de 75mg arriba y 150mg abajo Liberacion prolongada Editar La venlafaxina de liberacion prolongada es quimicamente igual a la venlafaxina normal La version de liberacion prolongada liberacion controlada distribuye la liberacion del farmaco en el tracto gastrointestinal durante un periodo de tiempo mas largo que la venlafaxina normal Esto da como resultado una concentracion plasmatica maxima mas baja Los estudios han demostrado que la formula de liberacion prolongada tiene una menor incidencia de pacientes que sufren de nauseas como efecto secundario lo que resulta en un menor numero de pacientes que detienen su tratamiento debido a la nausea En Australia Nueva Zelanda Turquia 71 y Suiza Wyeth vende sus tabletas venlafaxina XR bajo el nombre de Efexor XR notese la ortografia con una f en lugar de Effexor XR En Brasil Medley vende una capsula de venlafaxina XR bajo la marca Alenthus XR En septiembre de 2008 Osmotica Pharmaceuticals comenzo la comercializacion de comprimidos de venlafaxina de liberacion prolongada en los Estados Unidos para competir con el Effexor XR de Wyeth Las ventas de la marca Effexor XR se han mantenido fuertes a USD 2 7 miles de millones 72 Por acuerdos de transaccion Teva e Impax comenzaron a ofrecer genericos de Effexor XR en los EE UU con regalias pagadas a Wyeth Teva inicio el 1 de julio de 2010 73 e Impax el 1 de julio de 2011 74 Generico Editar Estan disponibles genericos de venlafaxina en los Estados Unidos a partir de agosto de 2006 y en Canada en diciembre de 2006 debido a la expiracion de la patente Las formas genericas de la version de liberacion prolongada han estado disponibles en Canada a partir de enero de 2007 y actualmente incluyen Co Venlafaxine XR Cobalt Pharmaceuticals Inc Gen Venlafaxine XR Genpharm Riva Venlafaxine XR Laboratoire Riva Inc Novo Venlafaxine XR Novopharm Limited PMS Venlafaxine XR Pharmascience Inc Ratio Venlafaxine XR ratiopharm Viepax en Israel y Sandoz Venlafaxine XR Sandoz Canada Inc Las versiones genericas de las dos formas de medicamentos ya estan disponibles en la India y Australia Los productos genericos en el mercado sudafricano incluyen capsulas Venlor XR SR Cipla MedPro y tabletas Illovex SR Pharmadynamics ambos estan disponibles en 150 mg y 75 mg Las versiones genericas tambien estan disponibles en el Reino Unido como Vaxalin fabricado por RatioPharm GmbH 75 El 7 de mayo de 2010 la empresa farmaceutica canadiense Intellipharmaceutics Inc anuncio que la FDA habia aceptado su solicitud para una version generica de venlafaxina XR utilizando sus propias tecnologias patentadas 76 Referencias Editar a b c d e f APO VENLAFAXINE XR CAPSULES PDF TGA eBusiness Services Macquarie Park NSW Apotex Pty Ltd 13 de abril de 2012 Consultado el 6 de noviembre de 2013 a b c d e f VENLAFAXINE venlafaxine hydrochloride tablet Aurobindo Pharma Limited DailyMed Aurobindo Pharma Limited febrero de 2013 Consultado el 6 de noviembre de 2013 Muth EA Haskins JT Moyer JA Husbands GE Nielsen ST Sigg EB diciembre de 1986 Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy 45 030 an ethyl cyclohexanol derivative Biochemical Pharmacology 35 24 4493 7 PMID 3790168 doi 10 1016 0006 2952 86 90769 0 Yardley JP Husbands GE Stack G Butch J Bicksler J Moyer JA Muth EA Andree T Fletcher H 3rd James MN et al octubre de 1990 2 Phenyl 2 1 hydroxycycloalkyl ethylamine derivatives synthesis and antidepressant activity Journal of Medicinal Chemistry 33 10 2899 905 PMID 1976813 doi 10 1021 jm00172a035 Bymaster FP 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