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Paracetamol

Diciembre 13, 2021

El paracetamol (DCI), también conocido como acetaminofén o acetaminofeno o p-Acetilaminofenol, es un fármaco con propiedades analgésicas y antipiréticas utilizado principalmente para tratar la fiebre y el dolor leve y moderado,[1]​[2]​ aunque su eficacia en el alivio de la fiebre en niños no está clara.[3]​[4]​

Paracetamol
Nombre (IUPAC) sistemático
N-(4-hidroxifenil) acetamida
N-(4-hidroxifenil) etanamida
Identificadores
Número CAS 103-90-2
Código ATC N02BE01
PubChem 1983
DrugBank DB00316
ChemSpider 1906
UNII 362O9ITL9D
KEGG D00217
ChEBI 116450
Datos químicos
Fórmula C8H9NO2 
Peso mol. 151,17 g/mol
CC(=O)Nc1ccc(cc1)O
InChI=1S/C8H9NO2/c1-6(10)9-7-2-4-8(11)5-3-7/h2-5,11H,1H3,(H,9,10)
Key: RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N
Datos físicos
Densidad 1,263 g/cm³
P. de fusión 169 °C (336 °F)
Solubilidad en agua 12,78 mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 63-89 %
Unión proteica 10-25 %
Metabolismo 90-95 % Hepático
Vida media 1-4 h
Excreción Renal (85-90 %)
Datos clínicos
Inf. de Licencia FDA:enlace
Cat. embarazo A (AU) Los estudios en animales no han demostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados hechos en embarazadas. Puede emplearse con vigilancia médica. (EUA)
Estado legal Unscheduled (AU) GSL (UK) OTC (EUA)
Vías de adm. Oral, rectal, intravenosa
 Aviso médico
[editar datos en Wikidata]

A menudo se comercializa en medicamentos en los cuales se combina con otros principios activos, como en los antitusígenos,[1]​ o en medicamentos para el alivio del dolor con opiáceos, donde el paracetamol se utiliza para el alivio del dolor muy grave, como el dolor oncológico o tras una operación.[5]​ Por lo general se administra por vía oral aunque también está disponible para su uso por vía rectal o intravenosa,[1]​ por lo que puede presentarse en forma de cápsulas, comprimidos, supositorios o gotas. Sus efectos duran entre dos y cuatro horas.[6]​

El paracetamol es normalmente seguro, siempre que se respeten las dosis recomendadas,[7]​ además puede continuar utilizándose en aquellos pacientes con enfermedades hepáticas a dosis bajas[8]​ y es seguro durante el embarazo y la lactancia materna.[1]​ Sin embargo, a dosis elevadas puede provocar insuficiencia hepática,[1]​ alterar la función plaquetaria,[9]​ producir reacciones cutáneas graves o shock anafiláctico (aunque solo en raras ocasiones) y una sobredosis del medicamento puede llegar a acabar con la vida del paciente.[10]​ El paracetamol está clasificado como un analgésico leve[6]​ y no tiene una actividad antiinflamatoria significativa, aunque no se conoce todavía a ciencia cierta como actúa en este ámbito.[11]​

El paracetamol fue descubierto en Alemania en 1877[12]​ y es el medicamento más utilizado para el alivio del dolor y la fiebre en Europa y los Estados Unidos.[13]​ Está en el listado de medicamentos esenciales que elabora la Organización Mundial de la Salud, donde se listan todos los fármacos básicos necesarios en cualquier sistema de salud.[14]​ El paracetamol está disponible como medicamento genérico y bajo numerosas marcas comerciales.[15]​ El precio al por mayor en los países en vías de desarrollo es inferior a un centavo de dólar (USD) la dosis,[16]​ mientras que en los países desarrollados su precio es sensiblemente mayor, por ejemplo en Estados Unidos su precio ronda los cuatro centavos por dosis.[17]​

Usos médicos

El paracetamol tiene una serie de usos médicos aceptados, que se centran en el tratamiento de la fiebre y el dolor, ya sea de forma individual o en combinación con otros medicamentos.

Fiebre

El paracetamol se utiliza para reducir la fiebre en personas de todas las edades,[18]​ sin embargo la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que solo se utilice paracetamol en niños cuando su temperatura corporal sea superior a 38,5 °C.[19]​ La eficacia del paracetamol para aliviar la fiebre en niños ha sido cuestionada cuando no se utiliza junto a otros medicamentos,[20]​ incluso un metaanálisis pareció demostrar que es menos eficaz que el ibuprofeno.[21]​

Dolor

El paracetamol se utiliza para aliviar el dolor leve y moderado. La eficacia de su uso por vía intravenosa para aliviar el dolor de personas en urgencias ha sido cuestionada.[22]​

El Colegio Estadounidense de Reumatología recomienda el paracetamol como una de varias opciones para el tratamiento del dolor en la cadera, manos o rodillas a consecuencia de artritis que no mejore con la pérdida de peso o el ejercicio.[23]​ Sin embargo, una revisión de 2015 concluyó que apenas proporciona un pequeño beneficio en el tratamiento de la osteoartritis.[24]​ El paracetamol tiene relativamente poca actividad antiinflamatoria, a diferencia de otros medicamentos muy utilizados como la aspirina o el ibuprofeno, que forman parte de los AINE, aunque el ibuprofeno y el paracetamol tienen efectos similares en el tratamiento del dolor de cabeza. El paracetamol también alivia el dolor producido por la artritis leve, pero no tiene ningún efecto sobre la inflamación e hinchazón de la articulación.[25]​ Sus propiedades analgésicas se han descrito como similares a los de la aspirina, pero como se ha mencionado, los efectos antiinflamatorios son mucho más débiles, aunque tiene un mayor índice de tolerancia que el ácido acetilsalicílico. De igual forma, el paracetamol en combinación con algún AINE puede ser más eficaz en el alivio del dolor producto de una operación que si se suministra de forma individual.[26]​

El Colegio Estadounidense de Médicos y la Sociedad Estadounidense del Dolor recomiendan el consumo de paracetamol para tratar el dolor de espalda,[27]​[28]​ sin embargo existen discrepancias, puesto que estas recomendaciones están basadas en una revisión sistemática de 2007 y revisiones posteriores han concluido, por el contrario, que no existen pruebas de su eficacia para tratar esta dolencia.[24]​[29]​

Los AINE como el ibuprofeno, el naproxeno o el diclofenaco son más eficaces que el paracetamol en el control del dolor dental, pero combinar un AINE con paracetamol es más eficaz y de hecho puede utilizarse esta combinación cuando los AINE no se muestran eficaces en el control de este dolor por sí solos.[30]​ El paracetamol es particularmente útil cuando el usuario no puede consumir AINE debido a una alergia, hipersensibilidad o hemorragias (entre otros). Una investigación del grupo Colaboración Cochrane sobre el uso de analgésicos antes de un tratamiento bucal en niños y adolescentes, concluyó que no existen evidencias de que el consumo de paracetamol antes de una operación dental reduzca el dolor tras el tratamiento, sin embargo la calidad del estudio se considera baja.[31]​

La eficacia del medicamento cuando se combina con opiáceos débiles, como la codeína, aumenta en aproximadamente el 50 % de los pacientes, pero lleva aparejado un incremento del número de posibles efectos secundarios;[32]​ de igual forma, los medicamentos que combinan paracetamol y opioides potentes, como la morfina, tienen un mejor efecto analgésico.[33]​ También existen evidencias de que la combinación de paracetamol y cafeína es más eficaz que el paracetamol en solitario, aunque solo en el alivio de dolores comunes leves.[34]​

Ductus arterioso persistente

El paracetamol se utiliza también para tratar el ductus arterioso persistente, una enfermedad que consiste en la persistencia, después de nacer, de la comunicación que normalmente existe entre el sistema arterial pulmonar y la aorta durante la vida fetal, sin embargo no existe suficiente evidencia sobre la eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de este problema.[35]​[36]​ También se han utilizado para ello antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en particular la indometacina y el ibuprofeno, pero su eficacia también está discutida.[35]​

Síntesis

 
4-nitrofenol, precursor de la síntesis de p-acetaminofeno

Las reacción del p-aminofenol con anhídrido acético, produce la acetilación del primero, obteniéndose como productos el paracetamol y ácido acético.

 
Síntesis química del paracetamol

Farmacodinámica

Durante mucho tiempo se ha creído que el mecanismo de acción del paracetamol es casi igual al del ácido acetilsalicílico (AAS). Es decir, que actúa reduciendo la síntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

Pero, hay diferencias importantes entre los efectos del ácido acetilsalicílico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable. Además, la COX también participa en la síntesis de tromboxanos que favorecen la coagulación de la sangre; el AAS tiene efectos antiagregantes, pero el paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros AINE son perjudiciales para la mucosa gástrica, donde las prostaglandinas desempeñan un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro.

De esta forma, mientras el AAS actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es inútil en presencia de peróxidos.[37]​ Esto podría explicar por qué el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en células endoteliales, pero no en plaquetas y células del sistema inmunitario, las cuales tienen niveles altos de peróxidos.

Swierkosz et al. (2002) encontró evidencias que indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y COX-2, denominada ahora COX-3.[38]​ Su mecanismo de acción exacto no es bien comprendido aún, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo.

Estudios recientes indican que el paracetamol podría aparentemente modular el sistema cannabinoide endógeno en el cerebro a través de su metabolito, AM404 (N-arachidonoylaminophenol), que parece inhibir la recaptación de la anandamida endógena por lo que está más disponible para reducir el dolor, así como posiblemente activar directamente el TRPV1 que también inhibe las señales de dolor en el cerebro.[39]​

Farmacocinética

 
Modelo tridimensional de la molécula de paracetamol: negro - carbono; blanco - hidrógeno; rojo - oxígeno; azul - nitrógeno

El paracetamol se absorbe rápida y completamente por vía oral, y bastante bien por vía rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso hepático. Existen también preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica, con un tiempo, hasta la concentración máxima, de 0,5-2 horas. El paracetamol se distribuye rápidamente por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de unión a las proteínas plasmáticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana al 100 %), siendo la biodisponibilidad por vía oral del 75-85 %. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hígado. Las dos principales rutas metabólicas son la glucuro y sulfuroconjugación. Esta última vía se satura rápidamente con dosis superiores a las terapéuticas. Solamente una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático del citocromo P-450 en el hígado, por acción de las oxidasas mixtas, generando un intermedio reactivo, N-acetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reacción con los grupos sulfhidrilo del glutatión y eliminado en la orina conjugado con cisteína y ácido mercaptúrico. Por el contrario, durante las intoxicaciones graves aumenta la cantidad de este metabolito tóxico. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus otras dos vías metabólicas y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepáticos de glutatión. Entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoácidos de las enzimas y proteínas hepáticas, a las que inactiva y llega a provocar necrosis hepática aguda. Los niños tienen una menor capacidad de glucuronidación, lo que los hace más susceptibles a sufrir este trastorno. La eliminación es principalmente urinaria. El 90 % de la dosis ingerida la elimina el riñón en 24 horas, principalmente como glucurónidos (60 a 80 %) y sulfoconjugados (20 a 30 %). Menos del 5 % se elimina sin modificar.. La semi-vida de eliminación del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la función hepática normal, siendo prácticamente indetectable en el plasma 8 horas después de su administración. En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepática.[40]​

Toxicidad

Consideraciones generales

El paracetamol es un medicamento seguro, Las dosis por administración recomendadas están lejos de la dosis tóxica. La dosis recomendada por administración para un adulto es de 1 g y las dosis tóxicas están descritas en un rango de 7,5 a 10 g.[41]​

El paracetamol tiene un índice terapéutico muy ajustado. Esto significa que el máximo de la dosis normal (4 g al día en adultos) es cercano a la sobredosis,[42]​ haciendo de él un compuesto peligroso. Una dosis única de paracetamol de 10 g gramos o dosis continuadas de 5 g por día en una persona con buena salud e incluso 4 g por día en un consumidor habitual de alcohol, pueden causar daños importantes en el hígado. Sin un tratamiento adecuado en el momento oportuno, la sobredosis o la dosis casi normal de paracetamol puede dar como resultado un fallo hepático (insuficiencia hepática) y en algunos casos llegar a la muerte[cita requerida]. Debido a la amplia disponibilidad sin receta del paracetamol (acetaminofén) —como Especialidad Farmacéutica Publicitaria, EFP=OTC (OTC en los EE. UU.)—, este se ha utilizado en muchos intentos de suicidio. El antídoto específico de la intoxicación por paracetamol —o acetaminofén— es la acetil-cisteína por vía intravenosa. La FDA —agencia para medicamentos y alimentos de los EE. UU.— pidió a todos los laboratorios que dejasen de comercializar paracetamol —acetaminofén— en dosis unitarias superiores a 650 mg; dosis totales diarias de 3000 mg (3 g) pueden ser muy tóxicas o mortales para algunas personas.[43]​

Usado responsablemente, el paracetamol es uno de los tratamientos más seguros disponibles para la analgesia. El compuesto carece de efectos sobre el sistema de la ciclooxigenasa, por lo tanto no tiene efectos negativos sobre el esófago, estómago, intestino delgado o intestino grueso, al contrario que los AINES. Además, los pacientes con enfermedades del riñón pueden tomar paracetamol mientras que los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes. Además, el paracetamol tiene pocos problemas de interacción con otros medicamentos.

La potencia del analgésico es equivalente, cuando no hay inflamación, a la de los AINES, siempre que la dosis de paracetamol sea la adecuada. Un gramo diario de paracetamol tiene un efecto analgésico equivalente al de los AINES, por ejemplo en osteoartritis (en España, artrosis). Cuando se administra simultáneamente con 50 mg del antidepresivo tricíclico amitriptilina dos veces al día, dicha combinación es tan eficaz como la de paracetamol y codeína, pero no pierde efectividad con el tiempo como ocurre con la administración crónica de narcóticos. A diferencia del ácido acetilsalicílico, el paracetamol no contribuye al síndrome de Reye en niños con enfermedades víricas. Estos factores han hecho del paracetamol el analgésico preferido para pacientes hospitalizados en casos de dolor suave a moderado, además de ser el analgésico más utilizado en pacientes ambulatorios.

Este analgésico es también utilizado para el control de las mialgias y artralgias que se presentan por la fiebre del dengue clásico, dengue hemorrágico, chikungunya y zika ya que los AINES están contraindicados en este tipo de infecciones virales, por favorecer la destrucción de plaquetas. También se utiliza en pacientes portadores de enfermedades hematológicas como leucemia, linfoma de Hodgkin, Enfermedad de Hodgkin cuando desarrollan fiebre o dolor y en enfermedades reumáticas como artritis reumatoide tanto seropositiva como seronegativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos.

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos, y no debería ser administrado bajo ninguna circunstancia. En perros y otros animales de compañía, la dosis recomendada difiere de la dosis habitual para humanos y su administración siempre debe ser supervisada por un médico veterinario. [44]​ Cualquier caso sospechoso de sobredosis o intoxicación debería ser evaluada por un veterinario para proceder a su tratamiento.[45]​ El tratamiento en gatos es muy similar al de los humanos. El acetaminofeno es el analgésico más ampliamente usado en los Estados Unidos (Tylenol), pero puede causar daños al hígado en dosis ordinarias o ligeramente superiores. Ese hecho será una noticia para muchos consumidores, pero algo sabido para los especialistas en hígado, y se reconoció oficialmente en abril de 2009, por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés). El comité consultivo de la FDA declaró hace 32 años: «no se debe exceder la dosificación recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar lesión hepática severa e incluso la muerte».[cita requerida]

Diagnóstico

Los síntomas claros de toxicidad hepática pueden sobrevenir en un plazo de 1 a 4 días, aunque en algunos casos estos pueden ser evidentes en tan solo 12 horas. Pueden darse molestias en el cuadrante derecho superior. Mediante análisis se puede determinar la existencia de necrosis hepática masiva si se detectan niveles elevados de AST, ALT, bilirrubina y tiempos de coagulación elevados (concretamente, tiempos elevados de protrombina). La hepatotoxicidad del paracetamol se puede diagnosticar si después de una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superan los 1000 UI/L. Sin embargo, los niveles de AST y ALT pueden superar los 10000 UI/L. En general, en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son algo superiores a los de ALT.

Existen nomogramas de paracetamol que permiten estimar el riesgo de toxicidad basándose en su concentración en suero sanguíneo tras un determinado número de horas. Para determinar el riesgo potencial de hepatotoxicidad, el nivel de paracetamol debe ser seguido a lo largo del nomograma estándar. Un nivel de paracetamol trazado durante las primeras horas de ingestión podría subestimar la cantidad real en el organismo, debido a que en ese momento el paracetamol podría estar aún absorbiéndose en el tracto gastrointestinal. Una demora en la determinación del nivel de paracetamol en el organismo no es recomendable, debido a que en estos casos las estimaciones podrían no ser adecuadas y un nivel tóxico en cualquier momento es suficiente para administrar el antídoto.

Mecanismo de la toxicidad

Como se mencionó anteriormente, el paracetamol es metabolizado en compuestos inactivos por combinación con sulfato y ácido glucurónico, siendo una pequeña parte metabolizada por el sistema del citocromo P-450. Este oxida al paracetamol para producir un metabolito muy reactivo, la imina N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se neutraliza por acción del glutatión.

En episodios de toxicidad por paracetamol, las vías metabólicas del sulfato y la glucuronida se saturan y mayor cantidad paracetamol se desvía al sistema del citocromo P-450 donde se produce NAPQI. Consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatión se agotan y en NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares, causando amplios daños y muerte de muchos hepatocitos, dando como resultado necrosis hepática aguda. En estudios en animales, debe consumirse el 70 % del glutatión hepático antes de que se dé hepatotoxicidad.

Factores de riesgo

La dosis tóxica de paracetamol es muy variable:

  • En adultos, dosis únicas por encima de 7,5 g o 150 mg/kg tienen una probabilidad razonable de causar hepatotoxicidad; dosis de más de 25 gramos son potencialmente letales.[cita requerida]
  • En niños se consideran tóxicas las superiores a 150 mg/kg.[46]​
  • También puede darse hepatotoxicidad cuando dosis pequeñas, pero múltiples superan dichas cantidades en 24 horas, o mediante ingesta crónica de pequeñas dosis.[47]​
  • El consumo excesivo de alcohol puede afectar la función renal e incrementar la toxicidad del paracetamol. Por esta razón, tras grandes ingestas de alcohol se recomiendan otros analgésicos como el ibuprofeno o el ácido acetilsalicílico.[cita requerida] Si bien se corre el riesgo de lesionar la mucosa gástrica, por lo cual conviene tomarlas conjuntamente con un antagonista H2 como la ranitidina o un inhibidor de la bomba de protones como el omeprazol.

Algunas personas son más propensas a la hepatotoxicidad, incluso con dosis bajas como 4 g/día, y las dosis letales pueden bajar hasta 6 g/día. El ayuno es un factor de riesgo, posiblemente debido a la reducción de las reservas de glutatión del hígado. Está bien documentado que el uso en combinación con inductores del CYP2E1 como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad, aunque dicha relación no está del todo clara.[48]​[49]​ El alcoholismo, que también da como resultado la producción de CYP2E1, también aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol.[50]​

El uso en combinación con otros medicamentos que inducen la síntesis de enzimas CYP, como los antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etc.) también han sido presentados como factores de riesgo.

Evolución

Las personas que han ingerido una sobredosis de paracetamol, por lo general no presentan síntomas durante las primeras 24 horas. Aunque inicialmente son síntomas comunes náuseas, vómitos y diaforesis, estos remiten pasadas varias horas. Tras aliviarse estos síntomas, los pacientes experimentan una mejoría, pudiendo llegar a pensar que lo peor ha pasado. Sin embargo, tras ingerir una dosis tóxica, tras estos síntomas se produciría un fallo hepático.

El daño se da generalmente en los hepatocitos a medida que van metabolizando el paracetamol. Sin embargo, también puede darse insuficiencia renal aguda. Esto también es causado generalmente por un fallo hepatorenal o por un fallo orgánico múltiple. La manifestación clínica principal de la intoxicación también podría ser la insuficiencia renal aguda. En estos casos, es posible que el metabolito tóxico sea producido en más cantidad en los riñones que en el hígado.

El pronóstico de la sobredosis por paracetamol varía dependiendo de la dosis y el tratamiento empleado. En algunos casos, la necrosis hepática masiva da como resultado un fallo hepático fulminante, con complicaciones como hemorragias, hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallo orgánico múltiple y muerte en pocos días. En muchos casos, la necrosis hepática puede continuar, volver la función hepática normal y el paciente puede sobrevivir con una función hepática normal en un plazo de pocas semanas.

Sobredosificación

Medidas de rescate

Lavado gástrico

El tratamiento para sobredosis de paracetamol, sin complicaciones, es similar al usado en otros medicamentos, un lavado gastrointestinal. Adicionalmente, administrar N-acetilcisteína, ya sea por vía intravenosa u oral, ayuda mucho en estos casos. Hay suficiente margen para que el médico juzgue en este caso si es necesario un lavado gastrointestinal completo o basta con administrar carbón activado. La absorción total del paracetamol por parte del tracto gastrointestinal se completa en aproximadamente dos horas. En estos casos, el jarabe de ipecacuana (un emético) no es efectivo, debido a que induce vómitos y esto lo único que hace es retrasar la efectividad del carbón activado y la N-acetilcisteína, al tener que administrarlos después de que finalicen los vómitos. El lavado gástrico es efectivo durante las dos primeras horas posteriores a la ingestión.[51]​ Posterior a eso, no tiene utilidad clínica.

Carbón activado

Normalmente, la administración de carbón activado es más efectiva que el lavado gástrico. Este absorbe bien el paracetamol, y por lo tanto se reduce la cantidad que se absorbe en el tracto gastrointestinal. Además, también plantea menos riesgo de aspiración que el lavado gástrico. Hace tiempo había cierta renuencia a administrar carbón activado, debido al temor a que también absorbiese la N-acetilcisteína. Estudios recientes han demostrado que la cantidad absorbida por esta vía no supera el 39 % cuando ambos se administran conjuntamente. Otros estudios han mostrado que el carbón activado parece ser beneficioso para el paciente. Hay un consenso general en administrar carbón activado durante las primeras 4 horas tras la sobredosis; tras este tiempo, depende del criterio del médico, pero de todas formas se considera un tratamiento benigno. Si hay dudas sobre la ingestión de paracetamol junto a otros medicamentos, entonces debe administrarse carbón activado. Hay discrepancias en cuanto a cambiar la dosis de N-acetilcisteína administrada, o incluso si esta debe modificarse.

La dosis de carbón activado es de 2 g/kg de peso del paciente hasta un tope de 100 gramos totales. En niños, la dosis es de 1 g/kg. Se administra por vía oral y puede ser junto a agua o jugo para enmascarar en parte el mal sabor de este.

Acetilcisteína

La N-acetilcisteína (NAC) actúa proporcionando grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el metabolito tóxico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos. Si la NAC se administra en las primeras ocho horas, se reduce notablemente la toxicidad. Si se administra pasadas ocho horas, su eficacia se reduce debido a que ya habrá empezado la cascada de reacciones tóxicas en el hígado, y el riesgo de necrosis hepática aumenta considerablemente. La NAC oral es un medicamento seguro, es fiable en casos de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan reacciones adversas con pronóstico fatal. El fabricante recomienda no administrar el NAC si existe una encefalopatía, debido a que existen razones teóricas que arguyen que dicha encefalopatía podría empeorar. A principios de 2004, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) estadounidense autorizó el uso, para pacientes con sobredosis de más de 10 horas, de un preparado de NAC para infusión intravenosa (dosis total de 300 mg/kg) durante un período de 20 horas, que carece de efectos pirogénicos. Este preparado se ha usado con éxito durante años en otros países, como Australia, Canadá y Gran Bretaña.

Administración

Dicho tratamiento consiste en una administración inicial de 150 mg/kg durante 15 minutos, seguido de 50 mg/kg durante las cuatro horas siguientes y finalmente 100 mg/kg durante las 16 horas restantes. La formulación oral también puede disolverse, filtrarse y esterilizarse por un farmacéutico del hospital para administración intravenosa. Esta es una buena opción en casos donde la vía enteral no es viable o está contraindicada. La administración intravenosa de NAC está relacionada con casos de reacciones alérgicas como choques anafilácticos y broncoespasmos.

En la práctica, si han transcurrido más de ocho horas tras la ingestión, el carbón activado no es efectivo y debe administrarse la NAC inmediatamente. Si han transcurrido menos de 8 horas, se debe administrar carbón activado, empezar a administrar NAC y esperar a ver los niveles de paracetamol. En pacientes con una sobredosis de menos de 8 horas, el riesgo de hepatotoxicidad es reducido. Si se administran más de dos dosis de carbón activado debido a que el paciente ha ingerido dos o más medicamentos, las subsiguientes administraciones de carbón activado y NAC deben demorarse dos horas. La NAC es eficaz si se administra con prontitud, pero puede ser efectivo aun cuando hayan transcurrido 48 horas de la sobredosis.

En general, la NAC oral se administra enteralmente con una primera dosis de 140 mg/kg seguidas de 17 dosis más, cada cuatro horas, de 40 mg/kg o hasta que se obtengan concentraciones plasmáticas de paracetamol no tóxicas. La NAC puede ser difícil de administrar debido a su sabor y es frecuente que provoque vómitos y náuseas. Para maximizar su tolerancia, puede diluirse del 20 % al 5 % a partir de las dosis comerciales. Los estudios iniciales de laboratorio deben incluir bilirrubina, AST, ALT y el tiempo de protrombina. Los análisis deben repetirse, al menos, diariamente. Una vez que se ha determinado que se ha ingerido una dosis potencialmente tóxica, deben administrarse las 17 dosis de NAC, aunque el paracetamol devenga indetectable en sangre. Si se desarrolla un fallo hepático, deben continuarse las 17 dosis hasta que se restablezca la función hepática normal o se efectúe un trasplante de hígado.

Pronóstico

El riesgo de mortalidad por sobredosis empieza a aumentar a partir de los dos días, alcanza un máximo a los cuatro y posteriormente disminuye gradualmente. Los pacientes con una mala evolución deben ser trasladados inmediatamente a un centro capaz de efectuar trasplantes de hígado. La acidosis es el factor más ominoso que delata el riesgo de mortalidad y la necesidad de un trasplante.

En pacientes no trasplantados, se ha establecido un factor de mortalidad del 95 % cuando el pH sanguíneo se sitúa por debajo de 7,3. Otros indicadores de un mal pronóstico médico incluyen insuficiencia renal, grado 3 o mayor de encefalopatía hepática, un tiempo de protrombina marcadamente elevado o un aumento en el mismo del día 3 al 4. Un estudio ha mostrado que un análisis del factor V menor que el 10 % del normal indica un mal pronóstico (91 % de mortalidad), mientras que una relación menor a 30 entre el factor VIII y el V son indicadores de un buen pronóstico (100 % de supervivencia).

Historia

 
Julius Axelrod, galardonado con el Premio Nobel en 1970

En la antigüedad y durante el Medievo, los únicos agentes antipiréticos conocidos eran compuestos presentes en la corteza del sauce (una familia de compuestos conocidos como salicilinas, los cuales finalmente dieron lugar al ácido acetilsalicílico), y otros contenidos en la corteza de la quina. La corteza de la quina era usada para la obtención de quinina, compuesto con actividad antimalaria. La quinina en sí misma también tiene actividad antipirética. Los esfuerzos para aislar y purificar la salicilina y el ácido salicílico tuvieron lugar durante mediados y finales del siglo XIX.

Cuando la quina empezó a escasear en los años 1880, la gente empezó a buscar alternativas. Dos agentes antipiréticos alternativos fueron desarrollados en los años 1880: la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. En ese momento, el paracetamol ya había sido sintetizado por Harmon Northrop Morse mediante la reducción del p-nitrofenol en ácido acético glacial. Este hecho se produjo en 1873, pero el paracetamol no se usó con fines médicos durante dos décadas. En 1893, el paracetamol fue encontrado en la orina de personas que habían ingerido fenacetina y fue aislado como un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo. En 1899, el paracetamol fue identificado como un metabolito de la acetanilida. Dicho descubrimiento fue ampliamente ignorado en aquel momento.

En 1946, el Instituto para el Estudio de Drogas Analgésicas y Sedantes otorgó una subvención al Ministerio de Sanidad de Nueva York[cita requerida] para estudiar los problemas asociados con el uso de analgésicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignados para investigar por qué compuestos no relacionados con la aspirina daban lugar a metahemoglobinemia, un síndrome no letal consistente en la deformación de la molécula de la hemoglobina y por tanto causante de su incapacidad para transportar oxígeno de forma efectiva. En 1948 ambos investigadores relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su efecto analgésico era debido a su metabolito paracetamol. Propusieron el uso de paracetamol (acetaminofén) ya que este no tenía los efectos tóxicos de la acetanilida.[52]​

El paracetamol fue puesto a la venta en los Estados Unidos en 1955 bajo el nombre comercial Tylenol.[cita requerida] En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol se pusieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre de Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Al principio Panadol estuvo disponible únicamente con receta médica, para el alivio del dolor y la fiebre, y fue anunciado como "inocuo para el estómago", debido a que otros analgésicos de la época contenían ácido acetilsalicílico, un irritante conocido del estómago, pero ya en abril del 2009 la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. obliga a fabricantes a informar que el paracetamol, cuando se administra en dosis muy altas o junto con bebidas alcohólicas, puede ser altamente tóxico y potencialmente mortal, en virtud de los daños que puede causar al hígado.[53]​ En junio de 1958 se comercializó una formulación para niños, Panadol Elixir. En 1963 el paracetamol se añadió al vademécum británico, y desde entonces se ha popularizado como un analgésico con pocos efectos secundarios y con pocas interacciones con otros medicamentos.

La patente sobre el paracetamol ha expirado en los Estados Unidos, y varios genéricos están ampliamente disponibles bajo la Ley de Competitividad de Precios y la Ley de Restauración de Patentes de 1984, aunque ciertos preparados de Tylenol estuvieron protegidos hasta el 2007. En los EE. UU., la patente número 6.126.967 del 3 de septiembre de 1998 fue concedida para la "liberación extendida de preparados de acetaminofén".

Disponibilidad comercial

 
Supositorios de paracetamol

Normalmente se comercializa como suspensión líquida, en comprimidos o como supositorio.

El Panadol, que se vende en Europa, América Latina, Asia y Australia, es la marca más extendida, vendida en más de 80 países. En Norteamérica, el paracetamol se vende como genérico o bajo varias marcas: por ejemplo Tylenol (McNeil-PPC, Inc), Anacin 3 y Datril.

En algunas formulaciones el paracetamol se combina con el opioide codeína, a veces llamado co-codamol, como por ejemplo el Algidol (Almirall) en España, lo que lo convierte en más tóxico[cita requerida]. En los Estados Unidos y Canadá se vende como Tylenol 1/2/3/4. En el Reino Unido y en otros muchos países, esta combinación se vende como Tylex CD y Panadeine. Otras marcas disponibles son: Aeknil, Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Tachipirina, Pediapirin y Perfalgan. En España puede adquirirse sin receta médica indistintamente como genérico o como medicamento «de marca», como el Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin (Novartis), Gelocatil o Frenadol (compuesto con Dextrometorfano, ácido ascórbico y clorfenamina comercializado por Johnson & Johnson).

También se puede combinar con oxicodona, por ejemplo el Percocet en EE. UU.

Pfizer por su parte lo comercializa bajo la marca Atamel, Mead Johnson hace lo propio bajo la marca Tempra y Elmor como Tachipirin.

Incidencia ambiental y degradación

Uno de los fármacos más ampliamente encontrado y en mayores concentraciones es el paracetamol, producto que puede encontrarse en efluentes hospitalarios, efluentes de plantas de tratamiento, ríos y lodos.

Lamentablemente los medicamentos son diseñados para que posean determinadas características, por ejemplo, aproximadamente el 30 % de los medicamentos son lipofílicos, que significa que se disuelven en grasa, pero no en agua. Esta característica le permite a estos compuestos pasar a través de las membranas de la célula y actuar dentro de las mismas. Por otro lado, los medicamentos se diseñan para que sean persistentes, por lo que mantienen su estructura química un tiempo suficientemente grande como para ejercer su acción terapéutica, así que una vez que entran al medio ambiente persisten en el mismo.

El paracetamol en solución acuosa es susceptible de sufrir una hidrólisis para formar el p-aminofenol, el mismo es susceptible de degradarse en quinoneimina. La velocidad de degradación del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y de la luz. Esta velocidad es mínima a un pH cercano a 6.

Para estabilizar el paracetamol en solución, se suele añadir un tampón y un agente antioxidante o captador de radicales. En la eliminación del acetaminofeno se ha observado que reacciona con cloro para formar un gran número de subproductos, dos de los cuales han sido identificados como tóxicos.[54]​

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

  •   Wikimedia Commons alberga una galería multimedia sobre Paracetamol.
  • En MedlinePlus hay más información sobre Paracetamol
  • En Medline hay más información sobre Paracetamol (en inglés)
  • Paracetamol en Nomenclator
  • en Vademecum.es
  • Calcular dosis de Paracetamol en pediatría - artículo para estudiantes de medicina en CerebroMedico
  • U S Food and Drug Administration Home Page (en inglés)
  • Para que sirve el paracetamol, Juan Desmonts
  • (en inglés)
  • History & chemistry of paracetamol (en inglés)
  • The Julius Axelrod Papers (en inglés)
  •   Datos: Q57055
  •   Multimedia: Paracetamol

Diciembre 13, 2021
paracetamol, paracetamol, también, conocido, como, acetaminofén, acetaminofeno, acetilaminofenol, fármaco, propiedades, analgésicas, antipiréticas, utilizado, principalmente, para, tratar, fiebre, dolor, leve, moderado, aunque, eficacia, alivio, fiebre, niños,. El paracetamol DCI tambien conocido como acetaminofen o acetaminofeno o p Acetilaminofenol es un farmaco con propiedades analgesicas y antipireticas utilizado principalmente para tratar la fiebre y el dolor leve y moderado 1 2 aunque su eficacia en el alivio de la fiebre en ninos no esta clara 3 4 ParacetamolNombre IUPAC sistematicoN 4 hidroxifenil acetamida N 4 hidroxifenil etanamidaIdentificadoresNumero CAS103 90 2Codigo ATCN02BE01PubChem1983DrugBankDB00316ChemSpider1906UNII362O9ITL9DKEGGD00217ChEBI116450Datos quimicosFormulaC8H9NO2 Peso mol 151 17 g molSMILESCC O Nc1ccc cc1 OInChIInChI 1S C8H9NO2 c1 6 10 9 7 2 4 8 11 5 3 7 h2 5 11H 1H3 H 9 10 Key RZVAJINKPMORJF UHFFFAOYSA NDatos fisicosDensidad1 263 g cm P de fusion169 C 336 F Solubilidad en agua12 78 mg mL 20 C FarmacocineticaBiodisponibilidad63 89 Union proteica10 25 Metabolismo90 95 HepaticoVida media1 4 hExcrecionRenal 85 90 Datos clinicosInf de LicenciaFDA enlaceCat embarazoA AU Los estudios en animales no han demostrado efectos adversos sobre el feto pero no hay estudios clinicos adecuados y bien controlados hechos en embarazadas Puede emplearse con vigilancia medica EUA Estado legalUnscheduled AU GSL UK OTC EUA Vias de adm Oral rectal intravenosa Aviso medico editar datos en Wikidata A menudo se comercializa en medicamentos en los cuales se combina con otros principios activos como en los antitusigenos 1 o en medicamentos para el alivio del dolor con opiaceos donde el paracetamol se utiliza para el alivio del dolor muy grave como el dolor oncologico o tras una operacion 5 Por lo general se administra por via oral aunque tambien esta disponible para su uso por via rectal o intravenosa 1 por lo que puede presentarse en forma de capsulas comprimidos supositorios o gotas Sus efectos duran entre dos y cuatro horas 6 El paracetamol es normalmente seguro siempre que se respeten las dosis recomendadas 7 ademas puede continuar utilizandose en aquellos pacientes con enfermedades hepaticas a dosis bajas 8 y es seguro durante el embarazo y la lactancia materna 1 Sin embargo a dosis elevadas puede provocar insuficiencia hepatica 1 alterar la funcion plaquetaria 9 producir reacciones cutaneas graves o shock anafilactico aunque solo en raras ocasiones y una sobredosis del medicamento puede llegar a acabar con la vida del paciente 10 El paracetamol esta clasificado como un analgesico leve 6 y no tiene una actividad antiinflamatoria significativa aunque no se conoce todavia a ciencia cierta como actua en este ambito 11 El paracetamol fue descubierto en Alemania en 1877 12 y es el medicamento mas utilizado para el alivio del dolor y la fiebre en Europa y los Estados Unidos 13 Esta en el listado de medicamentos esenciales que elabora la Organizacion Mundial de la Salud donde se listan todos los farmacos basicos necesarios en cualquier sistema de salud 14 El paracetamol esta disponible como medicamento generico y bajo numerosas marcas comerciales 15 El precio al por mayor en los paises en vias de desarrollo es inferior a un centavo de dolar USD la dosis 16 mientras que en los paises desarrollados su precio es sensiblemente mayor por ejemplo en Estados Unidos su precio ronda los cuatro centavos por dosis 17 Indice 1 Usos medicos 1 1 Fiebre 1 2 Dolor 1 3 Ductus arterioso persistente 2 Sintesis 3 Farmacodinamica 4 Farmacocinetica 5 Toxicidad 5 1 Consideraciones generales 5 2 Diagnostico 5 3 Mecanismo de la toxicidad 5 4 Factores de riesgo 5 5 Evolucion 6 Sobredosificacion 6 1 Medidas de rescate 6 2 Acetilcisteina 6 3 Pronostico 7 Historia 8 Disponibilidad comercial 9 Incidencia ambiental y degradacion 10 Vease tambien 11 Referencias 12 Enlaces externosUsos medicos EditarEl paracetamol tiene una serie de usos medicos aceptados que se centran en el tratamiento de la fiebre y el dolor ya sea de forma individual o en combinacion con otros medicamentos Fiebre Editar El paracetamol se utiliza para reducir la fiebre en personas de todas las edades 18 sin embargo la Organizacion Mundial de la Salud OMS recomienda que solo se utilice paracetamol en ninos cuando su temperatura corporal sea superior a 38 5 C 19 La eficacia del paracetamol para aliviar la fiebre en ninos ha sido cuestionada cuando no se utiliza junto a otros medicamentos 20 incluso un metaanalisis parecio demostrar que es menos eficaz que el ibuprofeno 21 Dolor Editar El paracetamol se utiliza para aliviar el dolor leve y moderado La eficacia de su uso por via intravenosa para aliviar el dolor de personas en urgencias ha sido cuestionada 22 El Colegio Estadounidense de Reumatologia recomienda el paracetamol como una de varias opciones para el tratamiento del dolor en la cadera manos o rodillas a consecuencia de artritis que no mejore con la perdida de peso o el ejercicio 23 Sin embargo una revision de 2015 concluyo que apenas proporciona un pequeno beneficio en el tratamiento de la osteoartritis 24 El paracetamol tiene relativamente poca actividad antiinflamatoria a diferencia de otros medicamentos muy utilizados como la aspirina o el ibuprofeno que forman parte de los AINE aunque el ibuprofeno y el paracetamol tienen efectos similares en el tratamiento del dolor de cabeza El paracetamol tambien alivia el dolor producido por la artritis leve pero no tiene ningun efecto sobre la inflamacion e hinchazon de la articulacion 25 Sus propiedades analgesicas se han descrito como similares a los de la aspirina pero como se ha mencionado los efectos antiinflamatorios son mucho mas debiles aunque tiene un mayor indice de tolerancia que el acido acetilsalicilico De igual forma el paracetamol en combinacion con algun AINE puede ser mas eficaz en el alivio del dolor producto de una operacion que si se suministra de forma individual 26 El Colegio Estadounidense de Medicos y la Sociedad Estadounidense del Dolor recomiendan el consumo de paracetamol para tratar el dolor de espalda 27 28 sin embargo existen discrepancias puesto que estas recomendaciones estan basadas en una revision sistematica de 2007 y revisiones posteriores han concluido por el contrario que no existen pruebas de su eficacia para tratar esta dolencia 24 29 Los AINE como el ibuprofeno el naproxeno o el diclofenaco son mas eficaces que el paracetamol en el control del dolor dental pero combinar un AINE con paracetamol es mas eficaz y de hecho puede utilizarse esta combinacion cuando los AINE no se muestran eficaces en el control de este dolor por si solos 30 El paracetamol es particularmente util cuando el usuario no puede consumir AINE debido a una alergia hipersensibilidad o hemorragias entre otros Una investigacion del grupo Colaboracion Cochrane sobre el uso de analgesicos antes de un tratamiento bucal en ninos y adolescentes concluyo que no existen evidencias de que el consumo de paracetamol antes de una operacion dental reduzca el dolor tras el tratamiento sin embargo la calidad del estudio se considera baja 31 La eficacia del medicamento cuando se combina con opiaceos debiles como la codeina aumenta en aproximadamente el 50 de los pacientes pero lleva aparejado un incremento del numero de posibles efectos secundarios 32 de igual forma los medicamentos que combinan paracetamol y opioides potentes como la morfina tienen un mejor efecto analgesico 33 Tambien existen evidencias de que la combinacion de paracetamol y cafeina es mas eficaz que el paracetamol en solitario aunque solo en el alivio de dolores comunes leves 34 Ductus arterioso persistente Editar El paracetamol se utiliza tambien para tratar el ductus arterioso persistente una enfermedad que consiste en la persistencia despues de nacer de la comunicacion que normalmente existe entre el sistema arterial pulmonar y la aorta durante la vida fetal sin embargo no existe suficiente evidencia sobre la eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de este problema 35 36 Tambien se han utilizado para ello antiinflamatorios no esteroideos AINE en particular la indometacina y el ibuprofeno pero su eficacia tambien esta discutida 35 Sintesis Editar 4 nitrofenol precursor de la sintesis de p acetaminofeno Las reaccion del p aminofenol con anhidrido acetico produce la acetilacion del primero obteniendose como productos el paracetamol y acido acetico Sintesis quimica del paracetamolFarmacodinamica EditarDurante mucho tiempo se ha creido que el mecanismo de accion del paracetamol es casi igual al del acido acetilsalicilico AAS Es decir que actua reduciendo la sintesis de prostaglandinas compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor inhibiendo la ciclooxigenasa COX Pero hay diferencias importantes entre los efectos del acido acetilsalicilico y el paracetamol Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable Ademas la COX tambien participa en la sintesis de tromboxanos que favorecen la coagulacion de la sangre el AAS tiene efectos antiagregantes pero el paracetamol no Finalmente el AAS y otros AINE son perjudiciales para la mucosa gastrica donde las prostaglandinas desempenan un papel protector pero en este caso el paracetamol es seguro De esta forma mientras el AAS actua como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima directamente el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es inutil en presencia de peroxidos 37 Esto podria explicar por que el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en celulas endoteliales pero no en plaquetas y celulas del sistema inmunitario las cuales tienen niveles altos de peroxidos Swierkosz et al 2002 encontro evidencias que indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX 1 y COX 2 denominada ahora COX 3 38 Su mecanismo de accion exacto no es bien comprendido aun pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo Estudios recientes indican que el paracetamol podria aparentemente modular el sistema cannabinoide endogeno en el cerebro a traves de su metabolito AM404 N arachidonoylaminophenol que parece inhibir la recaptacion de la anandamida endogena por lo que esta mas disponible para reducir el dolor asi como posiblemente activar directamente el TRPV1 que tambien inhibe las senales de dolor en el cerebro 39 Farmacocinetica Editar Modelo tridimensional de la molecula de paracetamol negro carbono blanco hidrogeno rojo oxigeno azul nitrogeno El paracetamol se absorbe rapida y completamente por via oral y bastante bien por via rectal teniendo la ventaja de evitar el primer paso hepatico Existen tambien preparaciones intravenosas Las concentraciones plasmaticas maximas se alcanzan en funcion de la forma farmaceutica con un tiempo hasta la concentracion maxima de 0 5 2 horas El paracetamol se distribuye rapidamente por todos los tejidos Las concentraciones son similares en la sangre la saliva y el plasma La tasa de union a las proteinas plasmaticas es baja La biodisponibilidad es muy elevada cercana al 100 siendo la biodisponibilidad por via oral del 75 85 El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del higado Las dos principales rutas metabolicas son la glucuro y sulfuroconjugacion Esta ultima via se satura rapidamente con dosis superiores a las terapeuticas Solamente una pequena proporcion se metaboliza mediante el sistema enzimatico del citocromo P 450 en el higado por accion de las oxidasas mixtas generando un intermedio reactivo N acetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es inactivado se detoxifica por reaccion con los grupos sulfhidrilo del glutation y eliminado en la orina conjugado con cisteina y acido mercapturico Por el contrario durante las intoxicaciones graves aumenta la cantidad de este metabolito toxico Dosis elevadas de paracetamol saturan sus otras dos vias metabolicas y se crea un exceso de N acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepaticos de glutation Entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminoacidos de las enzimas y proteinas hepaticas a las que inactiva y llega a provocar necrosis hepatica aguda Los ninos tienen una menor capacidad de glucuronidacion lo que los hace mas susceptibles a sufrir este trastorno La eliminacion es principalmente urinaria El 90 de la dosis ingerida la elimina el rinon en 24 horas principalmente como glucuronidos 60 a 80 y sulfoconjugados 20 a 30 Menos del 5 se elimina sin modificar La semi vida de eliminacion del paracetamol es de 2 4 horas en los pacientes con la funcion hepatica normal siendo practicamente indetectable en el plasma 8 horas despues de su administracion En los pacientes con disfuncion hepatica la semi vida aumenta sustancialmente lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis hepatica 40 Toxicidad EditarConsideraciones generales Editar El paracetamol es un medicamento seguro Las dosis por administracion recomendadas estan lejos de la dosis toxica La dosis recomendada por administracion para un adulto es de 1 g y las dosis toxicas estan descritas en un rango de 7 5 a 10 g 41 El paracetamol tiene un indice terapeutico muy ajustado Esto significa que el maximo de la dosis normal 4 g al dia en adultos es cercano a la sobredosis 42 haciendo de el un compuesto peligroso Una dosis unica de paracetamol de 10 g gramos o dosis continuadas de 5 g por dia en una persona con buena salud e incluso 4 g por dia en un consumidor habitual de alcohol pueden causar danos importantes en el higado Sin un tratamiento adecuado en el momento oportuno la sobredosis o la dosis casi normal de paracetamol puede dar como resultado un fallo hepatico insuficiencia hepatica y en algunos casos llegar a la muerte cita requerida Debido a la amplia disponibilidad sin receta del paracetamol acetaminofen como Especialidad Farmaceutica Publicitaria EFP OTC OTC en los EE UU este se ha utilizado en muchos intentos de suicidio El antidoto especifico de la intoxicacion por paracetamol o acetaminofen es la acetil cisteina por via intravenosa La FDA agencia para medicamentos y alimentos de los EE UU pidio a todos los laboratorios que dejasen de comercializar paracetamol acetaminofen en dosis unitarias superiores a 650 mg dosis totales diarias de 3000 mg 3 g pueden ser muy toxicas o mortales para algunas personas 43 Usado responsablemente el paracetamol es uno de los tratamientos mas seguros disponibles para la analgesia El compuesto carece de efectos sobre el sistema de la ciclooxigenasa por lo tanto no tiene efectos negativos sobre el esofago estomago intestino delgado o intestino grueso al contrario que los AINES Ademas los pacientes con enfermedades del rinon pueden tomar paracetamol mientras que los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes Ademas el paracetamol tiene pocos problemas de interaccion con otros medicamentos La potencia del analgesico es equivalente cuando no hay inflamacion a la de los AINES siempre que la dosis de paracetamol sea la adecuada Un gramo diario de paracetamol tiene un efecto analgesico equivalente al de los AINES por ejemplo en osteoartritis en Espana artrosis Cuando se administra simultaneamente con 50 mg del antidepresivo triciclico amitriptilina dos veces al dia dicha combinacion es tan eficaz como la de paracetamol y codeina pero no pierde efectividad con el tiempo como ocurre con la administracion cronica de narcoticos A diferencia del acido acetilsalicilico el paracetamol no contribuye al sindrome de Reye en ninos con enfermedades viricas Estos factores han hecho del paracetamol el analgesico preferido para pacientes hospitalizados en casos de dolor suave a moderado ademas de ser el analgesico mas utilizado en pacientes ambulatorios Este analgesico es tambien utilizado para el control de las mialgias y artralgias que se presentan por la fiebre del dengue clasico dengue hemorragico chikungunya y zika ya que los AINES estan contraindicados en este tipo de infecciones virales por favorecer la destruccion de plaquetas Tambien se utiliza en pacientes portadores de enfermedades hematologicas como leucemia linfoma de Hodgkin Enfermedad de Hodgkin cuando desarrollan fiebre o dolor y en enfermedades reumaticas como artritis reumatoide tanto seropositiva como seronegativa lupus eritematoso sistemico sindrome antifosfolipidos El paracetamol es extremadamente toxico para los gatos y no deberia ser administrado bajo ninguna circunstancia En perros y otros animales de compania la dosis recomendada difiere de la dosis habitual para humanos y su administracion siempre debe ser supervisada por un medico veterinario 44 Cualquier caso sospechoso de sobredosis o intoxicacion deberia ser evaluada por un veterinario para proceder a su tratamiento 45 El tratamiento en gatos es muy similar al de los humanos El acetaminofeno es el analgesico mas ampliamente usado en los Estados Unidos Tylenol pero puede causar danos al higado en dosis ordinarias o ligeramente superiores Ese hecho sera una noticia para muchos consumidores pero algo sabido para los especialistas en higado y se reconocio oficialmente en abril de 2009 por la Administracion de Alimentos y Medicamentos FDA por sus siglas en ingles El comite consultivo de la FDA declaro hace 32 anos no se debe exceder la dosificacion recomendada acetaminophen Tylenol porque puede causar lesion hepatica severa e incluso la muerte cita requerida Diagnostico Editar Los sintomas claros de toxicidad hepatica pueden sobrevenir en un plazo de 1 a 4 dias aunque en algunos casos estos pueden ser evidentes en tan solo 12 horas Pueden darse molestias en el cuadrante derecho superior Mediante analisis se puede determinar la existencia de necrosis hepatica masiva si se detectan niveles elevados de AST ALT bilirrubina y tiempos de coagulacion elevados concretamente tiempos elevados de protrombina La hepatotoxicidad del paracetamol se puede diagnosticar si despues de una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superan los 1000 UI L Sin embargo los niveles de AST y ALT pueden superar los 10000 UI L En general en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol los niveles de AST son algo superiores a los de ALT Existen nomogramas de paracetamol que permiten estimar el riesgo de toxicidad basandose en su concentracion en suero sanguineo tras un determinado numero de horas Para determinar el riesgo potencial de hepatotoxicidad el nivel de paracetamol debe ser seguido a lo largo del nomograma estandar Un nivel de paracetamol trazado durante las primeras horas de ingestion podria subestimar la cantidad real en el organismo debido a que en ese momento el paracetamol podria estar aun absorbiendose en el tracto gastrointestinal Una demora en la determinacion del nivel de paracetamol en el organismo no es recomendable debido a que en estos casos las estimaciones podrian no ser adecuadas y un nivel toxico en cualquier momento es suficiente para administrar el antidoto Mecanismo de la toxicidad Editar Como se menciono anteriormente el paracetamol es metabolizado en compuestos inactivos por combinacion con sulfato y acido glucuronico siendo una pequena parte metabolizada por el sistema del citocromo P 450 Este oxida al paracetamol para producir un metabolito muy reactivo la imina N acetil p benzoquinona imina NAPQI En condiciones normales la NAPQI se neutraliza por accion del glutation En episodios de toxicidad por paracetamol las vias metabolicas del sulfato y la glucuronida se saturan y mayor cantidad paracetamol se desvia al sistema del citocromo P 450 donde se produce NAPQI Consecuentemente los suministros hepatocelulares de glutation se agotan y en NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares causando amplios danos y muerte de muchos hepatocitos dando como resultado necrosis hepatica aguda En estudios en animales debe consumirse el 70 del glutation hepatico antes de que se de hepatotoxicidad Factores de riesgo Editar La dosis toxica de paracetamol es muy variable En adultos dosis unicas por encima de 7 5 g o 150 mg kg tienen una probabilidad razonable de causar hepatotoxicidad dosis de mas de 25 gramos son potencialmente letales cita requerida En ninos se consideran toxicas las superiores a 150 mg kg 46 Tambien puede darse hepatotoxicidad cuando dosis pequenas pero multiples superan dichas cantidades en 24 horas o mediante ingesta cronica de pequenas dosis 47 El consumo excesivo de alcohol puede afectar la funcion renal e incrementar la toxicidad del paracetamol Por esta razon tras grandes ingestas de alcohol se recomiendan otros analgesicos como el ibuprofeno o el acido acetilsalicilico cita requerida Si bien se corre el riesgo de lesionar la mucosa gastrica por lo cual conviene tomarlas conjuntamente con un antagonista H2 como la ranitidina o un inhibidor de la bomba de protones como el omeprazol Algunas personas son mas propensas a la hepatotoxicidad incluso con dosis bajas como 4 g dia y las dosis letales pueden bajar hasta 6 g dia El ayuno es un factor de riesgo posiblemente debido a la reduccion de las reservas de glutation del higado Esta bien documentado que el uso en combinacion con inductores del CYP2E1 como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad aunque dicha relacion no esta del todo clara 48 49 El alcoholismo que tambien da como resultado la produccion de CYP2E1 tambien aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol 50 El uso en combinacion con otros medicamentos que inducen la sintesis de enzimas CYP como los antiepilepticos carbamazepina fenitoina barbituricos etc tambien han sido presentados como factores de riesgo Evolucion Editar Las personas que han ingerido una sobredosis de paracetamol por lo general no presentan sintomas durante las primeras 24 horas Aunque inicialmente son sintomas comunes nauseas vomitos y diaforesis estos remiten pasadas varias horas Tras aliviarse estos sintomas los pacientes experimentan una mejoria pudiendo llegar a pensar que lo peor ha pasado Sin embargo tras ingerir una dosis toxica tras estos sintomas se produciria un fallo hepatico El dano se da generalmente en los hepatocitos a medida que van metabolizando el paracetamol Sin embargo tambien puede darse insuficiencia renal aguda Esto tambien es causado generalmente por un fallo hepatorenal o por un fallo organico multiple La manifestacion clinica principal de la intoxicacion tambien podria ser la insuficiencia renal aguda En estos casos es posible que el metabolito toxico sea producido en mas cantidad en los rinones que en el higado El pronostico de la sobredosis por paracetamol varia dependiendo de la dosis y el tratamiento empleado En algunos casos la necrosis hepatica masiva da como resultado un fallo hepatico fulminante con complicaciones como hemorragias hipoglucemia insuficiencia renal encefalopatia hepatica edema cerebral sepsis fallo organico multiple y muerte en pocos dias En muchos casos la necrosis hepatica puede continuar volver la funcion hepatica normal y el paciente puede sobrevivir con una funcion hepatica normal en un plazo de pocas semanas Sobredosificacion EditarMedidas de rescate Editar Lavado gastricoEl tratamiento para sobredosis de paracetamol sin complicaciones es similar al usado en otros medicamentos un lavado gastrointestinal Adicionalmente administrar N acetilcisteina ya sea por via intravenosa u oral ayuda mucho en estos casos Hay suficiente margen para que el medico juzgue en este caso si es necesario un lavado gastrointestinal completo o basta con administrar carbon activado La absorcion total del paracetamol por parte del tracto gastrointestinal se completa en aproximadamente dos horas En estos casos el jarabe de ipecacuana un emetico no es efectivo debido a que induce vomitos y esto lo unico que hace es retrasar la efectividad del carbon activado y la N acetilcisteina al tener que administrarlos despues de que finalicen los vomitos El lavado gastrico es efectivo durante las dos primeras horas posteriores a la ingestion 51 Posterior a eso no tiene utilidad clinica Carbon activadoNormalmente la administracion de carbon activado es mas efectiva que el lavado gastrico Este absorbe bien el paracetamol y por lo tanto se reduce la cantidad que se absorbe en el tracto gastrointestinal Ademas tambien plantea menos riesgo de aspiracion que el lavado gastrico Hace tiempo habia cierta renuencia a administrar carbon activado debido al temor a que tambien absorbiese la N acetilcisteina Estudios recientes han demostrado que la cantidad absorbida por esta via no supera el 39 cuando ambos se administran conjuntamente Otros estudios han mostrado que el carbon activado parece ser beneficioso para el paciente Hay un consenso general en administrar carbon activado durante las primeras 4 horas tras la sobredosis tras este tiempo depende del criterio del medico pero de todas formas se considera un tratamiento benigno Si hay dudas sobre la ingestion de paracetamol junto a otros medicamentos entonces debe administrarse carbon activado Hay discrepancias en cuanto a cambiar la dosis de N acetilcisteina administrada o incluso si esta debe modificarse La dosis de carbon activado es de 2 g kg de peso del paciente hasta un tope de 100 gramos totales En ninos la dosis es de 1 g kg Se administra por via oral y puede ser junto a agua o jugo para enmascarar en parte el mal sabor de este Acetilcisteina Editar La N acetilcisteina NAC actua proporcionando grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el metabolito toxico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos Si la NAC se administra en las primeras ocho horas se reduce notablemente la toxicidad Si se administra pasadas ocho horas su eficacia se reduce debido a que ya habra empezado la cascada de reacciones toxicas en el higado y el riesgo de necrosis hepatica aumenta considerablemente La NAC oral es un medicamento seguro es fiable en casos de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan reacciones adversas con pronostico fatal El fabricante recomienda no administrar el NAC si existe una encefalopatia debido a que existen razones teoricas que arguyen que dicha encefalopatia podria empeorar A principios de 2004 la Administracion de Alimentos y Medicamentos FDA por sus siglas en ingles estadounidense autorizo el uso para pacientes con sobredosis de mas de 10 horas de un preparado de NAC para infusion intravenosa dosis total de 300 mg kg durante un periodo de 20 horas que carece de efectos pirogenicos Este preparado se ha usado con exito durante anos en otros paises como Australia Canada y Gran Bretana AdministracionDicho tratamiento consiste en una administracion inicial de 150 mg kg durante 15 minutos seguido de 50 mg kg durante las cuatro horas siguientes y finalmente 100 mg kg durante las 16 horas restantes La formulacion oral tambien puede disolverse filtrarse y esterilizarse por un farmaceutico del hospital para administracion intravenosa Esta es una buena opcion en casos donde la via enteral no es viable o esta contraindicada La administracion intravenosa de NAC esta relacionada con casos de reacciones alergicas como choques anafilacticos y broncoespasmos En la practica si han transcurrido mas de ocho horas tras la ingestion el carbon activado no es efectivo y debe administrarse la NAC inmediatamente Si han transcurrido menos de 8 horas se debe administrar carbon activado empezar a administrar NAC y esperar a ver los niveles de paracetamol En pacientes con una sobredosis de menos de 8 horas el riesgo de hepatotoxicidad es reducido Si se administran mas de dos dosis de carbon activado debido a que el paciente ha ingerido dos o mas medicamentos las subsiguientes administraciones de carbon activado y NAC deben demorarse dos horas La NAC es eficaz si se administra con prontitud pero puede ser efectivo aun cuando hayan transcurrido 48 horas de la sobredosis En general la NAC oral se administra enteralmente con una primera dosis de 140 mg kg seguidas de 17 dosis mas cada cuatro horas de 40 mg kg o hasta que se obtengan concentraciones plasmaticas de paracetamol no toxicas La NAC puede ser dificil de administrar debido a su sabor y es frecuente que provoque vomitos y nauseas Para maximizar su tolerancia puede diluirse del 20 al 5 a partir de las dosis comerciales Los estudios iniciales de laboratorio deben incluir bilirrubina AST ALT y el tiempo de protrombina Los analisis deben repetirse al menos diariamente Una vez que se ha determinado que se ha ingerido una dosis potencialmente toxica deben administrarse las 17 dosis de NAC aunque el paracetamol devenga indetectable en sangre Si se desarrolla un fallo hepatico deben continuarse las 17 dosis hasta que se restablezca la funcion hepatica normal o se efectue un trasplante de higado Pronostico Editar El riesgo de mortalidad por sobredosis empieza a aumentar a partir de los dos dias alcanza un maximo a los cuatro y posteriormente disminuye gradualmente Los pacientes con una mala evolucion deben ser trasladados inmediatamente a un centro capaz de efectuar trasplantes de higado La acidosis es el factor mas ominoso que delata el riesgo de mortalidad y la necesidad de un trasplante En pacientes no trasplantados se ha establecido un factor de mortalidad del 95 cuando el pH sanguineo se situa por debajo de 7 3 Otros indicadores de un mal pronostico medico incluyen insuficiencia renal grado 3 o mayor de encefalopatia hepatica un tiempo de protrombina marcadamente elevado o un aumento en el mismo del dia 3 al 4 Un estudio ha mostrado que un analisis del factor V menor que el 10 del normal indica un mal pronostico 91 de mortalidad mientras que una relacion menor a 30 entre el factor VIII y el V son indicadores de un buen pronostico 100 de supervivencia Historia Editar Julius Axelrod galardonado con el Premio Nobel en 1970 En la antiguedad y durante el Medievo los unicos agentes antipireticos conocidos eran compuestos presentes en la corteza del sauce una familia de compuestos conocidos como salicilinas los cuales finalmente dieron lugar al acido acetilsalicilico y otros contenidos en la corteza de la quina La corteza de la quina era usada para la obtencion de quinina compuesto con actividad antimalaria La quinina en si misma tambien tiene actividad antipiretica Los esfuerzos para aislar y purificar la salicilina y el acido salicilico tuvieron lugar durante mediados y finales del siglo XIX Cuando la quina empezo a escasear en los anos 1880 la gente empezo a buscar alternativas Dos agentes antipireticos alternativos fueron desarrollados en los anos 1880 la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887 En ese momento el paracetamol ya habia sido sintetizado por Harmon Northrop Morse mediante la reduccion del p nitrofenol en acido acetico glacial Este hecho se produjo en 1873 pero el paracetamol no se uso con fines medicos durante dos decadas En 1893 el paracetamol fue encontrado en la orina de personas que habian ingerido fenacetina y fue aislado como un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo En 1899 el paracetamol fue identificado como un metabolito de la acetanilida Dicho descubrimiento fue ampliamente ignorado en aquel momento En 1946 el Instituto para el Estudio de Drogas Analgesicas y Sedantes otorgo una subvencion al Ministerio de Sanidad de Nueva York cita requerida para estudiar los problemas asociados con el uso de analgesicos Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignados para investigar por que compuestos no relacionados con la aspirina daban lugar a metahemoglobinemia un sindrome no letal consistente en la deformacion de la molecula de la hemoglobina y por tanto causante de su incapacidad para transportar oxigeno de forma efectiva En 1948 ambos investigadores relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su efecto analgesico era debido a su metabolito paracetamol Propusieron el uso de paracetamol acetaminofen ya que este no tenia los efectos toxicos de la acetanilida 52 El paracetamol fue puesto a la venta en los Estados Unidos en 1955 bajo el nombre comercial Tylenol cita requerida En 1956 pastillas de 500 mg de paracetamol se pusieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre de Panadol producido por Frederick Stearns amp Co una filial de Sterling Drug Inc Al principio Panadol estuvo disponible unicamente con receta medica para el alivio del dolor y la fiebre y fue anunciado como inocuo para el estomago debido a que otros analgesicos de la epoca contenian acido acetilsalicilico un irritante conocido del estomago pero ya en abril del 2009 la Administracion de Alimentos y Medicamentos de EE UU obliga a fabricantes a informar que el paracetamol cuando se administra en dosis muy altas o junto con bebidas alcoholicas puede ser altamente toxico y potencialmente mortal en virtud de los danos que puede causar al higado 53 En junio de 1958 se comercializo una formulacion para ninos Panadol Elixir En 1963 el paracetamol se anadio al vademecum britanico y desde entonces se ha popularizado como un analgesico con pocos efectos secundarios y con pocas interacciones con otros medicamentos La patente sobre el paracetamol ha expirado en los Estados Unidos y varios genericos estan ampliamente disponibles bajo la Ley de Competitividad de Precios y la Ley de Restauracion de Patentes de 1984 aunque ciertos preparados de Tylenol estuvieron protegidos hasta el 2007 En los EE UU la patente numero 6 126 967 del 3 de septiembre de 1998 fue concedida para la liberacion extendida de preparados de acetaminofen Disponibilidad comercial Editar Supositorios de paracetamol Normalmente se comercializa como suspension liquida en comprimidos o como supositorio El Panadol que se vende en Europa America Latina Asia y Australia es la marca mas extendida vendida en mas de 80 paises En Norteamerica el paracetamol se vende como generico o bajo varias marcas por ejemplo Tylenol McNeil PPC Inc Anacin 3 y Datril En algunas formulaciones el paracetamol se combina con el opioide codeina a veces llamado co codamol como por ejemplo el Algidol Almirall en Espana lo que lo convierte en mas toxico cita requerida En los Estados Unidos y Canada se vende como Tylenol 1 2 3 4 En el Reino Unido y en otros muchos paises esta combinacion se vende como Tylex CD y Panadeine Otras marcas disponibles son Aeknil Captin Disprol Dymadon Fensum Hedex Mexalen Nofedol Tachipirina Pediapirin y Perfalgan En Espana puede adquirirse sin receta medica indistintamente como generico o como medicamento de marca como el Efferalgan de Upsa Laboratoires Termalgin Novartis Gelocatil o Frenadol compuesto con Dextrometorfano acido ascorbico y clorfenamina comercializado por Johnson amp Johnson Tambien se puede combinar con oxicodona por ejemplo el Percocet en EE UU Pfizer por su parte lo comercializa bajo la marca Atamel Mead Johnson hace lo propio bajo la marca Tempra y Elmor como Tachipirin Incidencia ambiental y degradacion EditarUno de los farmacos mas ampliamente encontrado y en mayores concentraciones es el paracetamol producto que puede encontrarse en efluentes hospitalarios efluentes de plantas de tratamiento rios y lodos Lamentablemente los medicamentos son disenados para que posean determinadas caracteristicas por ejemplo aproximadamente el 30 de los medicamentos son lipofilicos que significa que se disuelven en grasa pero no en agua Esta caracteristica le permite a estos compuestos pasar a traves de las membranas de la celula y actuar dentro de las mismas Por otro lado los medicamentos se disenan para que sean persistentes por lo que mantienen su estructura quimica un tiempo suficientemente grande como para ejercer su accion terapeutica asi que una vez que entran al medio ambiente persisten en el mismo El paracetamol en solucion acuosa es susceptible de sufrir una hidrolisis para formar el p aminofenol el mismo es susceptible de degradarse en quinoneimina La velocidad de degradacion del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y de la luz Esta velocidad es minima a un pH cercano a 6 Para estabilizar el paracetamol en solucion se suele anadir un tampon y un agente antioxidante o captador de radicales En la eliminacion del acetaminofeno se ha observado que reacciona con cloro para formar un gran numero de subproductos dos de los cuales han sido identificados como toxicos 54 Vease tambien EditarCefalea Vademecum Toxicologia Acetaminosalol Industria farmaceutica Medicina basada en la evidencia Goodman amp Gilman Las bases farmacologicas de la terapeuticaReferencias Editar a b c d e Acetaminophen en ingles The American Society of Health System Pharmacists Consultado el 8 de mayo de 2017 Analgesiques le paracetamol html Le Figaro en frances Consultado el 4 de enero de 2020 Le paracetamol est une substance active d un certain nombre de medicaments de la classe des antalgiques antipyretiques non salicyles Cette substance est indiquee contre la fievre et les douleurs d intensite moyenne a forte Meremikwu Martin M Oyo Ita Angela 2002 Cochrane Database of Systematic Reviews en ingles John Wiley amp Sons Ltd PMID 12076499 doi 10 1002 14651858 cd003676 Consultado el 8 de mayo de 2017 Analgesiques le paracetamol html Le Figaro en frances Consultado el 4 de 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