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Célula endotelial

Una célula endotelial[1]​ es el tipo de célula plana que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos, (incluyendo los vasos capilares), y está en contacto permanente con la sangre. Poseen una longitud aproximada de 25 a 50 micrómetros (μm) y un ancho de 10 a 15 μm. Actúan como reguladoras del tráfico celular y molecular desde la sangre hacia el interior de los tejidos. Poseen una estructura altamente diferenciada y especializada con dos tipos de uniones entre células: unas estrechas (tigh) y otras débiles (gap). La célula endotelial sintetiza y libera sustancias vasoactivas que regulan el tono vascular, la presión sanguínea y el flujo sanguíneo local; también sustancias que participan en la coagulación, en la fibrinolisis y en reacciones inflamatorias e inmunológicas.[2][3]

Célula endotelial

Células endoteliales (en el centro) abrazando un eritrocito (E). Un pericito a la izquierda.
Nombre y clasificación
Latín Endotheliocytus
TH H2.00.02.0.02006
Información anatómica
Sistema Sistema vascular
 Aviso médico 

Morfología de la célula endotelial

En la célula endotelial existe gran heterogeneidad a nivel de su morfología, función, expresión génica y composición antigénica.
La regulación de esta heterogeneidad endotelial, está dada por señales ambientales, el metabolismo, las interacciones célula-matriz, las interacciones célula-célula, y los factores de crecimiento típicos de cada órgano.[4]
Los fenotipos endoteliales varían entre diferentes órganos, entre diferentes segmentos del lecho vascular de un mismo órgano y entre células vecinas de un mismo órgano.[5]

Microarquitectura

 
File:Endoteliales Cultivo.png
Endoteliales humanas. Inmunohistoquímica para demostrar la membrana superficial (en verde) y las interdigitaciones intercelulares (al centro). Microscopio confocal.

Las células del endotelio presentan una longitud aproximada de 25-50 micrómetros (μm) y un ancho de 10-15 μm. Su eje mayor se dispone en paralelo a la dirección del flujo sanguíneo.[6][2]
Los bordes de las células endoteliales son irregulares, las células vecinas muestran interdigitaciones y tienen zonas serradas que se entrecruzan.
Cada célula endotelial tiene forma de placa curvada y delgada, de perfil poligonal, tiene un espesor central de 3-4 μm y de aproximadamente 0,1-0,4 μm en los bordes.[7]

 
Núcleos (en negativo) dentro de células endoteliales inmunoteñidas para tubulina α.

El núcleo celular está muy aplanado y por eso aparece elíptico en los cortes histológicos. La región nuclear es la más gruesa de la célula y hace prominencia en la luz. La porción periférica y más delgada de la célula es tremendamente fina, y las membranas celulares que miran a la luz o al tejido están separadas por una capa de citoplasma de un grosor de 0,2-0,4 micras.

Se encuentra en la región cercana al núcleo, un complejo de Golgi y unas pocas mitocondrias, mientras que en la región delgada periférica del citoplasma hay elementos tubulares tortuosos del retículo endoplásmico. Son raros los lisosomas, pero no son infrecuentes los cuerpos multivesiculares. [8]

Ultraestructura

 
File:Endoteliocitos SEM.png
Endoteliales humanas 3D se observan las digitaciones. Glóbulos rojos (puntas de flecha). Microscopio electrónico de barrido.

La superficie luminal de las células es normalmente de perfil liso, pero a menudo los bordes de las células vecinas pueden superponerse y entonces, puede proyectarse hacia la luz por corta distancia una cresta o lengüeta.

Las células endoteliales muestran dos tipos de uniones, las oclusivas (tigh) y otras más débiles (unión gap). Estas uniones estrechas tienen la capacidad de limitar el transporte de sustancias y moléculas, y actúan como barrera mecánica.[9]

 
File:Microvessel.jpg
Núcleos de dos células endoteliales. Uniones estrechas arriba y abajo. Cuerpos vesiculares numerosos. E= eritrocito dentro de la luz vascular.
 
Zonula occludens (tight) de una célula endotelial. Criofractura con Microscopio electrónico de barrido.

Las uniones entre células endoteliales deben ser capaces de reaccionar y modificar su composición ante determinadas situaciones, pero a su vez deben ser estructuras estables capaces de resistir el flujo sanguíneo al que están continuamente sometidas.

Su respuesta ante diferentes estímulos debe ser controlada en intensidad, pero también en el tiempo ya que un incremento de permeabilidad mantenido puede desencadenar un proceso de inflamación crónica. De esta manera el endotelio cumple una función de barrera esencial para la homeostasis vascular. Son sensibles a los cambios de flujo de presión, de señales inflamatorias y a hormonas circulantes.[10]

Un rasgo llamativo de las células endoteliales es la presencia de una numerosa población de vesículas del plasmalema de unos 70 nanómetros (nm) de diámetro, de cuello delgado, que están presentes en ambas superficies celulares y que se abren a la luz y al espacio extravascular.

Los cuerpos de Weibel-Palade son estructuras de diámetro de 0,1-0,3 (μm) y una longitud de 1-5 μm.

 
Cuerpos Weibel-Palade, Ultraestructura.

En el corte transversal, consisten en túbulos densos a electrones con un diámetro interior de 12 nm, rodeados por una matriz menos densa y empaquetados en haces paralelos que están rodeados por una bicapa lipídica. Es donde se fabrican, almacenan y liberan dos moléculas principales, el factor de von Willebrand y la selectina P. Están ligados en la periferia de la célula a la corteza de actina y sirven como un grupo de fácil liberación.[11]

En la superficie extraluminal o externa, las células endoteliales están en contacto con la membrana basal y sustancias como colágeno, proteglicanos, heparánsulfato, integrinas; en la parte luminal las células endoteliales en contacto con la sangre poseen mucopolisacáridos, glucoproteínas, fibrinógeno y algo de fibrina.

Funciones de las células endoteliales

Las células endoteliales (EC) forman el endotelio vascular de una sola capa, que recubre la cara interna de los vasos sanguíneos, separando a los tejidos de la sangre.
En el cuerpo humano adulto, el conjunto de todo el endotelio vascular puede pesar tanto como 1 kilogramo y en la microcirculación comprende un área de 1-7 metros cuadrados (m2).[12][5]​ para unos y entre 500-700 m2 para otros.[13]

 
Exocitosis: Vesículas y Exosomas.

Las EC actúan como reguladoras del tráfico de células y moléculas desde la sangre hacia el interior de los tejidos, gracias a su estructura diferenciada y especializada.[7]
Estas células tienen varias funciones en la homeostasis, entre las que figuran las siguientes:

  1. Forman una superficie lisa que facilita el flujo laminar de la sangre y previenen la adherencia de las células sanguíneas.
  2. Forman una barrera de permeabilidad para el intercambio de nutrientes entre el plasma y el intersticio celular, regulando al mismo tiempo el transporte de sustancias entre ambos.
  3. Regulan la angiogénesis y el remodelado vascular.
  4. Contribuyen a la formación y mantenimiento de la matriz extracelular.
  5. Producen factores de crecimiento en respuesta al daño vascular, influyendo especialmente en la proliferación del músculo liso vascular.
  6. Producen sustancias que regulan la agregación plaquetaria, coagulación y fibrinólisis.
  7. Sintetizan y degradan diversas hormonas.
  8. Participan en la respuesta inmune generando citoquinas que modulan la actividad de los linfocitos.
  9. Liberan agentes que actúan de forma paracrina sobre las células musculares lisas adyacentes, regulando su contracción. El endotelio vascular produce y libera sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. Entre las vasodilatadoras figuran: el óxido nítrico (NO) (antiguamente conocido como factor relajador derivado del endotelio o EDRF), factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF) y prostaciclina. Entre las sustancias vasoconstrictoras figuran: las endotelinas y el tromboxano A2.[14]

Recambio celular de endoteliales

En los adultos, las células endoteliales están inactivas, es decir que no están en crecimiento celular (proliferación).
Pasan constantemente por ciclos de regeneración y muerte celular programada (apoptosis), cada 3 meses todas las células endoteliales se van renovando.[9]​ La vida media de una célula endotelial normal en el corazón, es de aproximadamente 6 años. En el hígado y el bazo, alrededor del 1% de todas las células endoteliales proliferan en el estado inactivo.[15]
Este estado de reposo en las células endoteliales, se define por una proliferación y migración celular endotelial mínima o ausente, una fuga vascular mínima a través de la barrera endotelial y una expresión mínima de las moléculas de adhesión de leucocitos.
El endotelio "inactivo" está completamente "despierto" ya que recibe e inicia señales de entrada, que son importantes para su función. Estas células endoteliales "inactivas" realizan una gran cantidad de trabajo activo, como la secreción de factores parácrinos y endócrinos, y el mantenimiento de la barrera para la supervivencia celular. Las células endoteliales "inactivas" requieren un mantenimiento activo para preservar la normalidad de una manera que es específica de cada tejido.
Los estímulos del microambiente (como esfuerzo cortante, hipoxia y factores de crecimiento específicos) y la epigenética definen y optimizan continuamente las características locales de las células endoteliales.[15]

Referencias

  1. «Células Endoteliales». Descriptores en Ciencias de la Salud, Biblioteca virtual de Salud. 
  2. Michael H. Ross; Wojciech Pawlina (2007). «cap.13: Aparato Cardiovascular, Arterias». Histología: Texto y Atlas. Médica Panamericana. p. 404-408. 
  3. Marta Palomo; Enric Carreras; Maribel Díaz Ricart (2015). «El endotelio, un órgano clave». Investigación y Ciencia. 
  4. Jambusaria A.; Hong Z.; Zhang L.; Srivastava S.; Jana A.; Toth P.T.; Dai Y.; Malik A.B. et al. (2020). «Endothelial heterogeneity across distinct vascular beds during homeostasis and inflammation». Immunology and Inflammation (elife). Consultado el 15 de diciembre de 2021.   
  5. Carvajal C. (2017). «El endotelio: estructura, función y disfunción endotelial». Med. leg. Costa Rica (Revisión) (Heredia, Costa Rica: SciELO) 34 (2). Consultado el 8 de diciembre de 2021.  
  6. Pías Peleteiro J.M. (2015). Células progenitoras endoteliales y angiogénesis en la hemorragia intracerebral no traumática: investigación traslacional (Tesis). Universidad de Santiago de Compostela. 
  7. Siachoque Montaño N.A.A. (2001). Determinación de focos de endotelina-1 en coronarias sanas y en coronarias con enfermedad arterosclerotica (Tesis). Bogotá D.C., Colombia: PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA, Facultad DE Ciencias, Departamento de Bacteriología. 
  8. Megías M.; Molist P.; Pombal MA. (2019). «Tipos celulares, Célula Endotelial». Atlas de histología vegetal y animal. Universidad de Vigo. Consultado el 9 de diciembre de 2021. 
  9. Romero Galván E. (2018). «Modificaciones del endotelio en la vida de la mujer climatérica». Rev. peru. ginecol. obstet. (Lima: SciELO) 64 (1). Consultado el 9 de diciembre de 2021.  
  10. Moreno Rodríguez V. (2012). Caracterización de la proteína de membrana EMMPRIN en la adhesión célula-célula endotelial y en la integridad vascular (Tesis). Universidad Autónoma de Madrid. 
  11. Valentijn KM.; Sadler JE.; Valentijn JA.; Voorberg J.; Eikenboom J. (Mayo de 2011). «Functional architecture of Weibel–Palade bodies». Blood 117 (19): 5033-5043. PMC 3109530. PMID 21266719. doi:10.1182/blood-2010-09-267492.  
  12. Cines D.B.; Pollak E.S.; Buck C.A.; Loscalzo J.; Zimmerman G.A.; McEver R.P.; Pober J.S, Timothy M. Wick, Barbara A. Konkle, Bradford S. Schwartz, Elliot S. Barnathan, Keith R. McCrae, Bruce A. Hug, Ann-Marie Schmidt, David M. Stern (1998). «Endothelial Cells in Physiology and in the Pathophysiology of Vascular Disorders». Blood 91 (10): 3527-3561. Consultado el 13 de diciembre de 2021.  
  13. John E. Hall; Michael Hall (2021). «16:Microcirculación y Sistema linfático». Guyton y Hall, Compendio de Fisiología Médica. Elsevier Health Sciences. p. 105. 
  14. Charreau B. (2021). «Secretome and Tunneling Nanotubes: A Multilevel Network for Long Range Intercellular Communication between Endothelial Cells and Distant Cells». Int J Mol Sci. 22 (15): 7971. doi:10.3390/ijms22157971.   
  15. Ricard N.; Bailly S.; Guignabert C.; Simons M. (2021). «The quiescent endothelium: signalling pathways regulating organ-specific endothelial normalcy». Nature Reviews Cardiology (Revisión) 18: 565-580. Consultado el 13 de diciembre de 2021.  
  •   Datos: Q3312341

célula, endotelial, célula, endotelial, tipo, célula, plana, recubre, interior, todos, vasos, sanguíneos, incluyendo, vasos, capilares, está, contacto, permanente, sangre, poseen, longitud, aproximada, micrómetros, ancho, actúan, como, reguladoras, tráfico, ce. Una celula endotelial 1 es el tipo de celula plana que recubre el interior de todos los vasos sanguineos incluyendo los vasos capilares y esta en contacto permanente con la sangre Poseen una longitud aproximada de 25 a 50 micrometros mm y un ancho de 10 a 15 mm Actuan como reguladoras del trafico celular y molecular desde la sangre hacia el interior de los tejidos Poseen una estructura altamente diferenciada y especializada con dos tipos de uniones entre celulas unas estrechas tigh y otras debiles gap La celula endotelial sintetiza y libera sustancias vasoactivas que regulan el tono vascular la presion sanguinea y el flujo sanguineo local tambien sustancias que participan en la coagulacion en la fibrinolisis y en reacciones inflamatorias e inmunologicas 2 3 Celula endotelialCelulas endoteliales en el centro abrazando un eritrocito E Un pericito a la izquierda Nombre y clasificacionLatinEndotheliocytusTHH2 00 02 0 02006Informacion anatomicaSistemaSistema vascular Aviso medico editar datos en Wikidata Indice 1 Morfologia de la celula endotelial 1 1 Microarquitectura 1 2 Ultraestructura 2 Funciones de las celulas endoteliales 3 Recambio celular de endoteliales 4 ReferenciasMorfologia de la celula endotelial EditarEn la celula endotelial existe gran heterogeneidad a nivel de su morfologia funcion expresion genica y composicion antigenica La regulacion de esta heterogeneidad endotelial esta dada por senales ambientales el metabolismo las interacciones celula matriz las interacciones celula celula y los factores de crecimiento tipicos de cada organo 4 Los fenotipos endoteliales varian entre diferentes organos entre diferentes segmentos del lecho vascular de un mismo organo y entre celulas vecinas de un mismo organo 5 Microarquitectura Editar File Endoteliales Cultivo pngEndoteliales humanas Inmunohistoquimica para demostrar la membrana superficial en verde y las interdigitaciones intercelulares al centro Microscopio confocal Las celulas del endotelio presentan una longitud aproximada de 25 50 micrometros mm y un ancho de 10 15 mm Su eje mayor se dispone en paralelo a la direccion del flujo sanguineo 6 2 Los bordes de las celulas endoteliales son irregulares las celulas vecinas muestran interdigitaciones y tienen zonas serradas que se entrecruzan Cada celula endotelial tiene forma de placa curvada y delgada de perfil poligonal tiene un espesor central de 3 4 mm y de aproximadamente 0 1 0 4 mm en los bordes 7 Nucleos en negativo dentro de celulas endoteliales inmunotenidas para tubulina a El nucleo celular esta muy aplanado y por eso aparece eliptico en los cortes histologicos La region nuclear es la mas gruesa de la celula y hace prominencia en la luz La porcion periferica y mas delgada de la celula es tremendamente fina y las membranas celulares que miran a la luz o al tejido estan separadas por una capa de citoplasma de un grosor de 0 2 0 4 micras Se encuentra en la region cercana al nucleo un complejo de Golgi y unas pocas mitocondrias mientras que en la region delgada periferica del citoplasma hay elementos tubulares tortuosos del reticulo endoplasmico Son raros los lisosomas pero no son infrecuentes los cuerpos multivesiculares 8 Ultraestructura Editar File Endoteliocitos SEM pngEndoteliales humanas 3D se observan las digitaciones Globulos rojos puntas de flecha Microscopio electronico de barrido La superficie luminal de las celulas es normalmente de perfil liso pero a menudo los bordes de las celulas vecinas pueden superponerse y entonces puede proyectarse hacia la luz por corta distancia una cresta o lengueta Las celulas endoteliales muestran dos tipos de uniones las oclusivas tigh y otras mas debiles union gap Estas uniones estrechas tienen la capacidad de limitar el transporte de sustancias y moleculas y actuan como barrera mecanica 9 File Microvessel jpgNucleos de dos celulas endoteliales Uniones estrechas arriba y abajo Cuerpos vesiculares numerosos E eritrocito dentro de la luz vascular Zonula occludens tight de una celula endotelial Criofractura con Microscopio electronico de barrido Las uniones entre celulas endoteliales deben ser capaces de reaccionar y modificar su composicion ante determinadas situaciones pero a su vez deben ser estructuras estables capaces de resistir el flujo sanguineo al que estan continuamente sometidas Su respuesta ante diferentes estimulos debe ser controlada en intensidad pero tambien en el tiempo ya que un incremento de permeabilidad mantenido puede desencadenar un proceso de inflamacion cronica De esta manera el endotelio cumple una funcion de barrera esencial para la homeostasis vascular Son sensibles a los cambios de flujo de presion de senales inflamatorias y a hormonas circulantes 10 Un rasgo llamativo de las celulas endoteliales es la presencia de una numerosa poblacion de vesiculas del plasmalema de unos 70 nanometros nm de diametro de cuello delgado que estan presentes en ambas superficies celulares y que se abren a la luz y al espacio extravascular Los cuerpos de Weibel Palade son estructuras de diametro de 0 1 0 3 mm y una longitud de 1 5 mm Cuerpos Weibel Palade Ultraestructura En el corte transversal consisten en tubulos densos a electrones con un diametro interior de 12 nm rodeados por una matriz menos densa y empaquetados en haces paralelos que estan rodeados por una bicapa lipidica Es donde se fabrican almacenan y liberan dos moleculas principales el factor de von Willebrand y la selectina P Estan ligados en la periferia de la celula a la corteza de actina y sirven como un grupo de facil liberacion 11 En la superficie extraluminal o externa las celulas endoteliales estan en contacto con la membrana basal y sustancias como colageno proteglicanos heparansulfato integrinas en la parte luminal las celulas endoteliales en contacto con la sangre poseen mucopolisacaridos glucoproteinas fibrinogeno y algo de fibrina Funciones de las celulas endoteliales EditarLas celulas endoteliales EC forman el endotelio vascular de una sola capa que recubre la cara interna de los vasos sanguineos separando a los tejidos de la sangre En el cuerpo humano adulto el conjunto de todo el endotelio vascular puede pesar tanto como 1 kilogramo y en la microcirculacion comprende un area de 1 7 metros cuadrados m2 12 5 para unos y entre 500 700 m2 para otros 13 Exocitosis Vesiculas y Exosomas Las EC actuan como reguladoras del trafico de celulas y moleculas desde la sangre hacia el interior de los tejidos gracias a su estructura diferenciada y especializada 7 Estas celulas tienen varias funciones en la homeostasis entre las que figuran las siguientes Forman una superficie lisa que facilita el flujo laminar de la sangre y previenen la adherencia de las celulas sanguineas Forman una barrera de permeabilidad para el intercambio de nutrientes entre el plasma y el intersticio celular regulando al mismo tiempo el transporte de sustancias entre ambos Regulan la angiogenesis y el remodelado vascular Contribuyen a la formacion y mantenimiento de la matriz extracelular Producen factores de crecimiento en respuesta al dano vascular influyendo especialmente en la proliferacion del musculo liso vascular Producen sustancias que regulan la agregacion plaquetaria coagulacion y fibrinolisis Sintetizan y degradan diversas hormonas Participan en la respuesta inmune generando citoquinas que modulan la actividad de los linfocitos Liberan agentes que actuan de forma paracrina sobre las celulas musculares lisas adyacentes regulando su contraccion El endotelio vascular produce y libera sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras Entre las vasodilatadoras figuran el oxido nitrico NO antiguamente conocido como factor relajador derivado del endotelio o EDRF factor hiperpolarizante derivado del endotelio EDHF y prostaciclina Entre las sustancias vasoconstrictoras figuran las endotelinas y el tromboxano A2 14 Recambio celular de endoteliales EditarEn los adultos las celulas endoteliales estan inactivas es decir que no estan en crecimiento celular proliferacion Pasan constantemente por ciclos de regeneracion y muerte celular programada apoptosis cada 3 meses todas las celulas endoteliales se van renovando 9 La vida media de una celula endotelial normal en el corazon es de aproximadamente 6 anos En el higado y el bazo alrededor del 1 de todas las celulas endoteliales proliferan en el estado inactivo 15 Este estado de reposo en las celulas endoteliales se define por una proliferacion y migracion celular endotelial minima o ausente una fuga vascular minima a traves de la barrera endotelial y una expresion minima de las moleculas de adhesion de leucocitos El endotelio inactivo esta completamente despierto ya que recibe e inicia senales de entrada que son importantes para su funcion Estas celulas endoteliales inactivas realizan una gran cantidad de trabajo activo como la secrecion de factores paracrinos y endocrinos y el mantenimiento de la barrera para la supervivencia celular Las celulas endoteliales inactivas requieren un mantenimiento activo para preservar la normalidad de una manera que es especifica de cada tejido Los estimulos del microambiente como esfuerzo cortante hipoxia y factores de crecimiento especificos y la epigenetica definen y optimizan continuamente las caracteristicas locales de las celulas endoteliales 15 Referencias Editar Celulas Endoteliales Descriptores en Ciencias de la Salud Biblioteca virtual de Salud a b Michael H Ross Wojciech Pawlina 2007 cap 13 Aparato Cardiovascular Arterias Histologia Texto y Atlas Medica Panamericana p 404 408 Marta Palomo Enric Carreras Maribel Diaz Ricart 2015 El endotelio un organo clave Investigacion y Ciencia Jambusaria A Hong Z Zhang L Srivastava S Jana A Toth P T Dai Y Malik A B et al 2020 Endothelial heterogeneity across distinct vascular beds during homeostasis and inflammation Immunology and Inflammation elife Consultado el 15 de diciembre de 2021 Se sugiere usar numero autores ayuda a b Carvajal C 2017 El endotelio estructura funcion y disfuncion endotelial Med leg Costa Rica Revision Heredia Costa Rica SciELO 34 2 Consultado el 8 de diciembre de 2021 Pias Peleteiro J M 2015 Celulas progenitoras endoteliales y angiogenesis en la hemorragia intracerebral no traumatica investigacion traslacional Tesis Universidad de Santiago de Compostela a b Siachoque Montano N A A 2001 Determinacion de focos de endotelina 1 en coronarias sanas y en coronarias con enfermedad arterosclerotica Tesis Bogota D C Colombia PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA Facultad DE Ciencias Departamento de Bacteriologia Megias M Molist P Pombal MA 2019 Tipos celulares Celula Endotelial Atlas de histologia vegetal y animal Universidad de Vigo Consultado el 9 de diciembre de 2021 a b Romero Galvan E 2018 Modificaciones del endotelio en la vida de la mujer climaterica Rev peru ginecol obstet Lima SciELO 64 1 Consultado el 9 de diciembre de 2021 Moreno Rodriguez V 2012 Caracterizacion de la proteina de membrana EMMPRIN en la adhesion celula celula endotelial y en la integridad vascular Tesis Universidad Autonoma de Madrid Valentijn KM Sadler JE Valentijn JA Voorberg J Eikenboom J Mayo de 2011 Functional architecture of Weibel Palade bodies Blood 117 19 5033 5043 PMC 3109530 PMID 21266719 doi 10 1182 blood 2010 09 267492 Cines D B Pollak E S Buck C A Loscalzo J Zimmerman G A McEver R P Pober J S Timothy M Wick Barbara A Konkle Bradford S Schwartz Elliot S Barnathan Keith R McCrae Bruce A Hug Ann Marie Schmidt David M Stern 1998 Endothelial Cells in Physiology and in the Pathophysiology of Vascular Disorders Blood 91 10 3527 3561 Consultado el 13 de diciembre de 2021 John E Hall Michael Hall 2021 16 Microcirculacion y Sistema linfatico Guyton y Hall Compendio de Fisiologia Medica Elsevier Health Sciences p 105 Charreau B 2021 Secretome and Tunneling Nanotubes A Multilevel Network for Long Range Intercellular Communication between Endothelial Cells and Distant Cells Int J Mol Sci 22 15 7971 doi 10 3390 ijms22157971 fechaacceso 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