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Ácido γ-aminobutírico

Marcha 19, 2022

El ácido γ-aminobutírico o ácido gamma-aminobutírico, conocido generalmente por sus siglas en inglés, GABA (gamma-aminobutyric acid), es un aminoácido no proteico que se encuentra presente ampliamente en microorganismos, plantas y animales. Es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos.[3]​[4]​

 
Ácido gamma-aminobutírico

Fórmula estructural simplificada

C=negro, H=blanco, O=rojo, N=azul
Nombre IUPAC
Ácido 4-aminobutanoico
General
Fórmula semidesarrollada C4H9NO2
Fórmula molecular ?
Identificadores
Número CAS 56-12-2[1]​
Número RTECS ES6300000
ChEBI 16865
ChEMBL CHEMBL96
ChemSpider 116
DrugBank DB02530
PubChem 119
UNII 2ACZ6IPC6I
KEGG D00058
C(CC(=O)O)CN
InChI=1S/C4H9NO2/c5-3-1-2-4(6)7/h1-3,5H2,(H,6,7)
Key: BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N
Propiedades físicas
Apariencia Polvo blanco cristalino
Densidad 1110 kg/m³; 1,11 g/cm³
Masa molar 103.120 g/mol
Punto de fusión 203,7 °C (477 K)
Punto de ebullición 247,9 °C (521 K)
Propiedades químicas
Acidez 4.23 (carboxyl), 10.43 (amino)[2]​ pKa
Solubilidad en agua 130 g/100 mL
log P −3.17
Riesgos
Riesgos principales Irritante, dañino
LD50 12,680 mg/kg (ratón, oral)
Valores en el SI y en condiciones estándar
(25 ℃ y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.
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Desempeña el papel principal en la reducción de excitabilidad neuronal a lo largo del sistema nervioso. En humanos, GABA es directamente responsable de la regulación del tono muscular y en aves migratorias de su hiperactividad nocturna y disminución del tiempo dedicado al sueño.[4]​[5]​

A pesar de que, en términos químicos, es un aminoácido, en las comunidades científica y médica rara vez se refieren a GABA como tal debido a que el término "aminoácido" por convención se refiere a los α aminoácidos y GABA no lo es. Además no se considera como parte de alguna proteína.

En la diplejía espástica en humanos desde temprana edad, la absorción de GABA se ve afectada de forma negativa por los nervios dañados por la lesión en las neuronas superiores motoras propias de la condición lo cual lleva a desarrollar hipertonía muscular señalizada por aquellos nervios que son incapaces de absorber GABA.

Historia

El ácido γ-aminobutírico fue sintetizado por primera vez en 1883, y fue conocido originalmente únicamente como producto metabólico de plantas y microorganismos. En 1950, sin embargo, se descubrió que GABA era una parte integral del sistema nervioso central.[6]​

El GABA natural fue descubierto el año 1949 en el tejido de la patata.[3]​

En el año 1950, se encontró en el cerebro de mamíferos por el Dr. Jorge Awapara et al, y por Roberts y Frankel. Estos últimos descubrieron que el GABA se producía a partir del glutamato.[4]​

En los años 1970, se descubrió que el GABA está involucrado en la esporulación de Neurospora crassa y Bacillus megaterium.[3]​

A fines de los años 1990, se descubrió que el GABA confiere resistencia al pH ácido a bacterias como E. coli, Lactococcus lactis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium y Clostridium perfringens.[3]​

Estructura

GABA se encuentra principalmente como ion dipolar o zwitterion, esto es, con un grupo carboxilo desprotonado y el grupo amino protonado. Su conformación depende de su entorno. En el estado gaseoso, una conformación altamente plegada es fuertemente favorecida debido a la atracción electrostática entre ambos grupos funcionales. Su estabilización es aproximadamente 50 kcal/mol, de acuerdo a cálculos de química cuántica. En su estado sólido, se favorece una conformación más extendida, con una conformación trans en el grupo amino terminal y una conformación gauche en el grupo carboxilo terminal. Esto se debe a las interacciones de su forma plegada con las moléculas vecinas. En solución, se encuentran cinco conformaciones distintas, algunas plegadas y otras extendidas, como resultado de los efectos de solvatación. La flexibilidad conformacional de GABA es importante para su función biológica, puesto que se ha encontrado unido a diferentes receptores con diferentes conformaciones. Muchos análogos de GABA con aplicaciones farmacéuticas tienen estructuras más rígidas para poder controlar la unión a receptores de mejor manera.[7]​[8]​

Biosíntesis

El GABA endógeno no penetra la barrera hematoencefálica; es sintetizado en el cerebro a partir del glutamato mediante la enzima ácido glutámico descarboxilasa (GAD) y el piridoxal fosfato (una forma activa de la vitamina B6) como cofactor. GABA se transforma de nuevo en glutamato mediante una ruta metabólica llamada GABA shunt. Este proceso convierte el glutamato, el neurotransmisor excitatorio principal, en el neurotransmisor inhibidor principal (GABA).[9]​[10]​

Catabolismo

La enzima GABA transaminasa cataliza la conversión del ácido 4-aminobutanóico (GABA) y el 2-oxoglutarato (α cetoglutarato) en semialdehído succínico y glutamato. El semialdehído succino es posteriormente oxidado en ácido succínico mediante acción de la enzima AKR7A2 y como tal entre el ciclo de Krebs como fuente de energía.[11]​

Función

Neurotransmisor

En vertebrados, el GABA actúa en las sinapsis inhibidoras del cerebro uniéndose a receptores transmembranales específicos en la membrana plasmática tanto de los procesos presinápticos como postsinápticos. Esta unión provoca la apertura de canales iónicos que permiten el flujo tanto de iones cloruro hacia dentro como el flujo de cationes de potasio hacia fuera. Esto resulta en un cambio negativo en el potencial transmembranal, generalmente provocando una hiperpolarización.

Receptor

Se conocen dos clases principales de receptores GABA:

  • el GABAA, en el que el receptor forma parte de un complejo de canal iónico regulado por ligando, y
  • el receptor metabotrópico GABAB los cuales son receptores acoplados a proteínas G que abren o cierran los canales iónicos por medio de proteínas G intermediarias.
 
La producción, liberación, acción y degradación de GABA en una sinapsis GABAérgica

Las neuronas que producen y secretan GABA son conocidas como neuronas GABAérgicas, y tienen principalmente funciones de inhibición en los receptores de vertebrados adultos. Las células espinosas medias (MDC por sus siglas en inglés) son el típico ejemplo de células GABAérgicas inhibidoras del SNC. En cambio, GABA tiene funciones tanto inhibidoras como excitatorias en insectos, mediando la activación muscular en las sinapsis entre los nervios y las células musculares, y también en la estimulación de ciertas glándulas.[12]​ En mamíferos, algunas neuronas GABAérgicas, tales como las neuronas candelabro, son también capaces de excitar sus contrapartes glutamaérgicas.[13]​

Los receptores de GABAA son canales de cloruro activados por la unión a ligando; esto es, permiten el paso a través de la membrana de iones cloruro una vez activados por la unión a GABA. El que este flujo sea excitatorio/despolarizante (hacer la diferencia de potencial (voltaje) menos negativa), shunting (no tiene efecto alguno en la membrana) o inhibitorio/hiperpolarizante (hacer la diferencia de potencial más negativa) depende en la dirección del flujo de los iones cloruro. Cuando el flujo neto de iones cloruro es hacia el exterior, GABA cumple su función excitatoria/despolarizante. Cuando el flujo neto es hacia el interior de la célula, GABA funge como inhibidor/hiperpolarizante. Cuando el flujo neto del cloruro es cercano a cero, la acción de GABA se conoce como shunting. Este tipo de inhibición shunting no tiene efecto directo en el potencial de la membrana de la célula; sin embargo, minimiza el efecto de cualquier estímulo sináptico simultáneo al reducir la resistencia eléctrica de la membrana celular (en esencia, equivalente a la ley de Ohm). Un interruptor en la maquinaria molecular que controla la concentración de cloruro, y por lo tanto la dirección del flujo iónico, es responsable de los cambios en la función de GABA entre las etapas neonatal y adulta. Esto es que el papel que desempeña GABA cambia de excitatorio a inhibidor conforme el cerebro se desarrolla hacia la adultez.[14]​

Desarrollo cerebral

Aunque GABA es un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro maduro, sus funciones son principalmente excitatorias en el cerebro en desarrollo.[14]​[15]​ El gradiente de cloruro se invierte en las neuronas inmaduras y su potencial inverso es mayor que el potencial de membrana en reposo; por lo tanto, la activación de los receptores de GABAA provoca un flujo de salida de la célula de iones cloruro (una corriente despolarizante). El gradiente diferencial de cloruro en las neuronas inmaduras se debe principalmente a las altas concentraciones de cotransportadores de NKCC1 respecto a los cotransportadores de KCC2 en las células inmaduras. GABA es parcialmente responsable por sí mismo de orquestar la maduración de bombas iónicas.[16]​ Las interneuronas GABAérigicas maduran más rápido en el hipocampo y la maquinaria de señalización de GABA aparece en una etapa más temprana que la transmisión glutamaérgica. Por lo tanto, GABA es el neurotransmisor excitatorio más importante en muchas regiones del cerebro durante la maduración de las sinapsis glutamaérgicas. No obstante, se ha cuestionado esta teoría basándose en evidencia que muestra que en rebanadas de cerebro de ratones incubadas en líquido cefalorraquídeo artificial (modificado de tal forma que toma en cuenta la composición normal del entorno neuronal de crías que aún no han sido destetadas al añadir una fuente de energía diferente de la glucosa, el ácido betahidroxibutírico) la función de GABA cambia de excitatoria o inhibidora.[17]​

Este efecto se repitió en las rebanadas de cerebro al añadir otras fuentes de energía en el medio suplementado con glucosa, como piruvato y lactato.[18]​ Investigaciones posteriores del metabolismo del piruvato[19]​ y el lactato[20]​ demostraron que los resultados originales no se debieron a las cuestiones relacionadas con las fuentes de energía sino a cambios en el pH como resultado de las acciones de los sustratos como ácidos débiles. Estos argumentos fueron refutados posteriormente sobre la base de otros hallazgos[21]​[22]​ que demostraban que cambios en el pH aún mayores a los provocados por las fuentes de energía no afectaban al cambio en las funciones de GABA descrito en la presencia líquido cefalorraquídeo artificial suplementado con otras fuentes de energía y que el modo de acción del ácido betahidroxibutírico, el piruvato y lactato (evaluado por las mediciones del consumo de NAD(P)H y oxígeno) estaba relacionado con el metabolismo de estos.[23]​

En las etapas de desarrollo que preceden a la formación de contactos sinápticos, GABA es sintetizado por neuronas y actúa tanto como mediador de señalización autocrina (actúa en la misma célula que lo secreta) como paracrina (actúa en las células próximas).[24]​[25]​ La eminencia gangliónica (EG) también contribuye en gran parte en la generación de población de células GABAérgicas corticales.[26]​

GABA regula la proliferación,[27]​[28]​ migración,[29]​ y diferenciación de progenitores neurales,[16]​[30]​ la elongación de neuritas[31]​ y la formación de sinapsis.[32]​

GABA también regula el crecimiento de las células madre embrionarias y neurales. GABA puede influir en el desarrollo de progenitores neurales por medio de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus siglas en inglés).[33]​ GABA también es capaz de provocar la detención del ciclo celular en la fase S al activar los receptores GABAA, limitando el crecimiento.[34]​

Más allá del sistema nervioso

 
Expresión de mRNA de la variante embrionaria de la enzima productora de GABA, GAD67, en la sección coronal del cerebro de la rata Wistar de un día de nacido con la expresión más alta en la zona subventricular (zsv); de Popp et al., 2009.[35]​

Se han demostrado mecanismos GABAérgicos en distintos tejidos y órganos periféricos incluyendo el intestino, estómago, páncreas, las trompas de falopio, el útero, ovario, testículos, riñón, vejiga, pulmón e hígado.[36]​

En el 2007, un sistema excitatorio GABAérgico fue descrito en el epitelio de las vías respiratorias. El sistema se activa después de la exposición a alergénos y puede estar involucrado en los mecanismos del asma.[37]​ Los sistemas GABAérgicos también se han encontrado en los testículos[38]​ y en el cristalino de los ojos.[39]​

Farmacología

Los medicamentos que actúan como moduladores alostéricos de los receptores GABA (conocidos como análogos de GABA o medicamentos GABAérgicos) o aumentan la cantidad disponible de GABA generalmente tienen efectos de relajación, combaten la ansiedad y tienen efectos anticonvulsivantes.[40]​[41]​ Se sabe que muchas de estas sustancias provocan amnesia anterógrada y retrógrada.[42]​

En general GABA no cruza la barrera hematoencefálica,[43]​ aunque algunas zonas del cerebro que no poseen una barrera hematoencefálica efectiva, tal como el núcleo periventricular, pueden ser afectadas por estos compuestos como la GABA inyectada de manera sistémica.[44]​ Al menos un estudio sugiere que GABA administrado oralmente incrementa la cantidad de hormona humana de crecimiento.[45]​ Se ha reportado que GABA inyectado directamente al cerebro tiene efectos tanto estimulantes como inhibidores en la producción de hormona del crecimiento, dependiendo de la fisiología del individuo.[44]​ Se han desarrollado algunos profármacos de GABA (por ejemplo, picamilon) para permear la barrera hematoencefálica y separarse en una molécula de GABA y su molécula acarreadora una vez dentro del cerebro. Esto permite un incremento en los niveles de GABA a lo largo del cerebro, de manera que se puede monitorear el patrón de distribución del profármaco antes de su metabolismo.

Se ha visto que GABA influye en el catabolismo de la serotonina hacia N-acetilserotonina y melatonina en ratas.[46]​ Se sospecha que tiene una función reguladora en la producción de melatonina en humanos.

Medicamentos GABAérgicos

GABA como suplemento

Se usa un gran número de formulaciones comerciales de GABA como suplemento alimenticio, algunas veces por administración sublingual. Estos productores aseguran que tiene un efecto calmante. Esto no es completamente irracional dada la naturaleza de GABA, pero aislado por sí mismo, no ha sido reconocido científicamente como agente tranquilizante y esto sólo se ha demostrado de manera irregular. Por ejemplo, hay evidencia que muestra que se puede observar GABA puro en el cerebro después de una administración oral de GABA como suplemento.[52]​ Sin embargo, hay evidencia más relevante de que GABA no cruza la barrera hematoencefálica en niveles significantes terapéuticamente en ratones tratados con un inhibidor de GABA transaminasa. En animales no tratados (ratones y conejos) los marcadores de GABA (H3) se encontraron distribuidos en distintos metabolitos no identificados (excepto la glutamina), lo cual parece moverse hacia y desde el cerebro.[43]​

Aunque GABA podría no cruzar la barrera hematoencefálica, es importante considerar que los estudios que han demostrado que en individuos con la barrera hematoencefálica dañada (temporalmente con propósitos experimentales, o como resultados de otros problemas), GABA, de hecho, tiene un efecto positivo, aunque con efectos secundarios.[53]​ La única manera de administrar GABA efectivamente es burlar la barrera hematoencefálica. De hecho, hay un pequeño y limitado número de suplementos disponibles que son derivados de GABA, tales como fenibut y picamilon. Picamilon combina niacina y GABA para cruzar la barrera hematoencefálica como profármaco que después se hidroliza para dar lugar a GABA y niacina.[54]​

En plantas

GABA también se puede encontrar en plantas. Es el aminoácido más abundante en el apoplasto del tomate.[55]​ También podría tener un papel en la señalización en plantas.[56]​[57]​

Referencias

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Marcha 19, 2022
Ácido, aminobutírico, ácido, aminobutírico, ácido, gamma, aminobutírico, conocido, generalmente, siglas, inglés, gaba, gamma, aminobutyric, acid, aminoácido, proteico, encuentra, presente, ampliamente, microorganismos, plantas, animales, principal, neurotransm. El acido g aminobutirico o acido gamma aminobutirico conocido generalmente por sus siglas en ingles GABA gamma aminobutyric acid es un aminoacido no proteico que se encuentra presente ampliamente en microorganismos plantas y animales Es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central SNC de mamiferos 3 4 Acido gamma aminobutiricoFormula estructural simplificadaC negro H blanco O rojo N azulNombre IUPACAcido 4 aminobutanoicoGeneralFormula semidesarrolladaC4H9NO2Formula molecular IdentificadoresNumero CAS56 12 2 1 Numero RTECSES6300000ChEBI16865ChEMBLCHEMBL96ChemSpider116DrugBankDB02530PubChem119UNII2ACZ6IPC6IKEGGD00058SMILESC CC O O CNInChIInChI 1S C4H9NO2 c5 3 1 2 4 6 7 h1 3 5H2 H 6 7 Key BTCSSZJGUNDROE UHFFFAOYSA NPropiedades fisicasAparienciaPolvo blanco cristalinoDensidad1110 kg m 1 11 g cm Masa molar103 120 g molPunto de fusion203 7 C 477 K Punto de ebullicion247 9 C 521 K Propiedades quimicasAcidez4 23 carboxyl 10 43 amino 2 pKaSolubilidad en agua130 g 100 mLlog P 3 17RiesgosRiesgos principalesIrritante daninoLD5012 680 mg kg raton oral Valores en el SI y en condiciones estandar 25 y 1 atm salvo que se indique lo contrario editar datos en Wikidata Desempena el papel principal en la reduccion de excitabilidad neuronal a lo largo del sistema nervioso En humanos GABA es directamente responsable de la regulacion del tono muscular y en aves migratorias de su hiperactividad nocturna y disminucion del tiempo dedicado al sueno 4 5 A pesar de que en terminos quimicos es un aminoacido en las comunidades cientifica y medica rara vez se refieren a GABA como tal debido a que el termino aminoacido por convencion se refiere a los a aminoacidos y GABA no lo es Ademas no se considera como parte de alguna proteina En la diplejia espastica en humanos desde temprana edad la absorcion de GABA se ve afectada de forma negativa por los nervios danados por la lesion en las neuronas superiores motoras propias de la condicion lo cual lleva a desarrollar hipertonia muscular senalizada por aquellos nervios que son incapaces de absorber GABA Indice 1 Historia 2 Estructura 3 Biosintesis 4 Catabolismo 5 Funcion 5 1 Neurotransmisor 5 1 1 Receptor 5 2 Desarrollo cerebral 5 3 Mas alla del sistema nervioso 6 Farmacologia 7 Medicamentos GABAergicos 8 GABA como suplemento 9 En plantas 10 Referencias 11 Enlaces externosHistoria EditarEl acido g aminobutirico fue sintetizado por primera vez en 1883 y fue conocido originalmente unicamente como producto metabolico de plantas y microorganismos En 1950 sin embargo se descubrio que GABA era una parte integral del sistema nervioso central 6 El GABA natural fue descubierto el ano 1949 en el tejido de la patata 3 En el ano 1950 se encontro en el cerebro de mamiferos por el Dr Jorge Awapara et al y por Roberts y Frankel Estos ultimos descubrieron que el GABA se producia a partir del glutamato 4 En los anos 1970 se descubrio que el GABA esta involucrado en la esporulacion de Neurospora crassa y Bacillus megaterium 3 A fines de los anos 1990 se descubrio que el GABA confiere resistencia al pH acido a bacterias como E coli Lactococcus lactis Listeria monocytogenes Mycobacterium y Clostridium perfringens 3 Estructura EditarGABA se encuentra principalmente como ion dipolar o zwitterion esto es con un grupo carboxilo desprotonado y el grupo amino protonado Su conformacion depende de su entorno En el estado gaseoso una conformacion altamente plegada es fuertemente favorecida debido a la atraccion electrostatica entre ambos grupos funcionales Su estabilizacion es aproximadamente 50 kcal mol de acuerdo a calculos de quimica cuantica En su estado solido se favorece una conformacion mas extendida con una conformacion trans en el grupo amino terminal y una conformacion gauche en el grupo carboxilo terminal Esto se debe a las interacciones de su forma plegada con las moleculas vecinas En solucion se encuentran cinco conformaciones distintas algunas plegadas y otras extendidas como resultado de los efectos de solvatacion La flexibilidad conformacional de GABA es importante para su funcion biologica puesto que se ha encontrado unido a diferentes receptores con diferentes conformaciones Muchos analogos de GABA con aplicaciones farmaceuticas tienen estructuras mas rigidas para poder controlar la union a receptores de mejor manera 7 8 Biosintesis EditarEl GABA endogeno no penetra la barrera hematoencefalica es sintetizado en el cerebro a partir del glutamato mediante la enzima acido glutamico descarboxilasa GAD y el piridoxal fosfato una forma activa de la vitamina B6 como cofactor GABA se transforma de nuevo en glutamato mediante una ruta metabolica llamada GABA shunt Este proceso convierte el glutamato el neurotransmisor excitatorio principal en el neurotransmisor inhibidor principal GABA 9 10 Catabolismo EditarLa enzima GABA transaminasa cataliza la conversion del acido 4 aminobutanoico GABA y el 2 oxoglutarato a cetoglutarato en semialdehido succinico y glutamato El semialdehido succino es posteriormente oxidado en acido succinico mediante accion de la enzima AKR7A2 y como tal entre el ciclo de Krebs como fuente de energia 11 Funcion EditarNeurotransmisor Editar En vertebrados el GABA actua en las sinapsis inhibidoras del cerebro uniendose a receptores transmembranales especificos en la membrana plasmatica tanto de los procesos presinapticos como postsinapticos Esta union provoca la apertura de canales ionicos que permiten el flujo tanto de iones cloruro hacia dentro como el flujo de cationes de potasio hacia fuera Esto resulta en un cambio negativo en el potencial transmembranal generalmente provocando una hiperpolarizacion Receptor Editar Se conocen dos clases principales de receptores GABA el GABAA en el que el receptor forma parte de un complejo de canal ionico regulado por ligando y el receptor metabotropico GABAB los cuales son receptores acoplados a proteinas G que abren o cierran los canales ionicos por medio de proteinas G intermediarias GABBR2 La produccion liberacion accion y degradacion de GABA en una sinapsis GABAergica Las neuronas que producen y secretan GABA son conocidas como neuronas GABAergicas y tienen principalmente funciones de inhibicion en los receptores de vertebrados adultos Las celulas espinosas medias MDC por sus siglas en ingles son el tipico ejemplo de celulas GABAergicas inhibidoras del SNC En cambio GABA tiene funciones tanto inhibidoras como excitatorias en insectos mediando la activacion muscular en las sinapsis entre los nervios y las celulas musculares y tambien en la estimulacion de ciertas glandulas 12 En mamiferos algunas neuronas GABAergicas tales como las neuronas candelabro son tambien capaces de excitar sus contrapartes glutamaergicas 13 Los receptores de GABAA son canales de cloruro activados por la union a ligando esto es permiten el paso a traves de la membrana de iones cloruro una vez activados por la union a GABA El que este flujo sea excitatorio despolarizante hacer la diferencia de potencial voltaje menos negativa shunting no tiene efecto alguno en la membrana o inhibitorio hiperpolarizante hacer la diferencia de potencial mas negativa depende en la direccion del flujo de los iones cloruro Cuando el flujo neto de iones cloruro es hacia el exterior GABA cumple su funcion excitatoria despolarizante Cuando el flujo neto es hacia el interior de la celula GABA funge como inhibidor hiperpolarizante Cuando el flujo neto del cloruro es cercano a cero la accion de GABA se conoce como shunting Este tipo de inhibicion shunting no tiene efecto directo en el potencial de la membrana de la celula sin embargo minimiza el efecto de cualquier estimulo sinaptico simultaneo al reducir la resistencia electrica de la membrana celular en esencia equivalente a la ley de Ohm Un interruptor en la maquinaria molecular que controla la concentracion de cloruro y por lo tanto la direccion del flujo ionico es responsable de los cambios en la funcion de GABA entre las etapas neonatal y adulta Esto es que el papel que desempena GABA cambia de excitatorio a inhibidor conforme el cerebro se desarrolla hacia la adultez 14 Desarrollo cerebral Editar Aunque GABA es un neurotransmisor inhibitorio en el cerebro maduro sus funciones son principalmente excitatorias en el cerebro en desarrollo 14 15 El gradiente de cloruro se invierte en las neuronas inmaduras y su potencial inverso es mayor que el potencial de membrana en reposo por lo tanto la activacion de los receptores de GABAA provoca un flujo de salida de la celula de iones cloruro una corriente despolarizante El gradiente diferencial de cloruro en las neuronas inmaduras se debe principalmente a las altas concentraciones de cotransportadores de NKCC1 respecto a los cotransportadores de KCC2 en las celulas inmaduras GABA es parcialmente responsable por si mismo de orquestar la maduracion de bombas ionicas 16 Las interneuronas GABAerigicas maduran mas rapido en el hipocampo y la maquinaria de senalizacion de GABA aparece en una etapa mas temprana que la transmision glutamaergica Por lo tanto GABA es el neurotransmisor excitatorio mas importante en muchas regiones del cerebro durante la maduracion de las sinapsis glutamaergicas No obstante se ha cuestionado esta teoria basandose en evidencia que muestra que en rebanadas de cerebro de ratones incubadas en liquido cefalorraquideo artificial modificado de tal forma que toma en cuenta la composicion normal del entorno neuronal de crias que aun no han sido destetadas al anadir una fuente de energia diferente de la glucosa el acido betahidroxibutirico la funcion de GABA cambia de excitatoria o inhibidora 17 Este efecto se repitio en las rebanadas de cerebro al anadir otras fuentes de energia en el medio suplementado con glucosa como piruvato y lactato 18 Investigaciones posteriores del metabolismo del piruvato 19 y el lactato 20 demostraron que los resultados originales no se debieron a las cuestiones relacionadas con las fuentes de energia sino a cambios en el pH como resultado de las acciones de los sustratos como acidos debiles Estos argumentos fueron refutados posteriormente sobre la base de otros hallazgos 21 22 que demostraban que cambios en el pH aun mayores a los provocados por las fuentes de energia no afectaban al cambio en las funciones de GABA descrito en la presencia liquido cefalorraquideo artificial suplementado con otras fuentes de energia y que el modo de accion del acido betahidroxibutirico el piruvato y lactato evaluado por las mediciones del consumo de NAD P H y oxigeno estaba relacionado con el metabolismo de estos 23 En las etapas de desarrollo que preceden a la formacion de contactos sinapticos GABA es sintetizado por neuronas y actua tanto como mediador de senalizacion autocrina actua en la misma celula que lo secreta como paracrina actua en las celulas proximas 24 25 La eminencia ganglionica EG tambien contribuye en gran parte en la generacion de poblacion de celulas GABAergicas corticales 26 GABA regula la proliferacion 27 28 migracion 29 y diferenciacion de progenitores neurales 16 30 la elongacion de neuritas 31 y la formacion de sinapsis 32 GABA tambien regula el crecimiento de las celulas madre embrionarias y neurales GABA puede influir en el desarrollo de progenitores neurales por medio de la expresion del factor neurotrofico derivado del cerebro BDNF por sus siglas en ingles 33 GABA tambien es capaz de provocar la detencion del ciclo celular en la fase S al activar los receptores GABAA limitando el crecimiento 34 Mas alla del sistema nervioso Editar Expresion de mRNA de la variante embrionaria de la enzima productora de GABA GAD67 en la seccion coronal del cerebro de la rata Wistar de un dia de nacido con la expresion mas alta en la zona subventricular zsv de Popp et al 2009 35 Se han demostrado mecanismos GABAergicos en distintos tejidos y organos perifericos incluyendo el intestino estomago pancreas las trompas de falopio el utero ovario testiculos rinon vejiga pulmon e higado 36 En el 2007 un sistema excitatorio GABAergico fue descrito en el epitelio de las vias respiratorias El sistema se activa despues de la exposicion a alergenos y puede estar involucrado en los mecanismos del asma 37 Los sistemas GABAergicos tambien se han encontrado en los testiculos 38 y en el cristalino de los ojos 39 Farmacologia EditarLos medicamentos que actuan como moduladores alostericos de los receptores GABA conocidos como analogos de GABA o medicamentos GABAergicos o aumentan la cantidad disponible de GABA generalmente tienen efectos de relajacion combaten la ansiedad y tienen efectos anticonvulsivantes 40 41 Se sabe que muchas de estas sustancias provocan amnesia anterograda y retrograda 42 En general GABA no cruza la barrera hematoencefalica 43 aunque algunas zonas del cerebro que no poseen una barrera hematoencefalica efectiva tal como el nucleo periventricular pueden ser afectadas por estos compuestos como la GABA inyectada de manera sistemica 44 Al menos un estudio sugiere que GABA administrado oralmente incrementa la cantidad de hormona humana de crecimiento 45 Se ha reportado que GABA inyectado directamente al cerebro tiene efectos tanto estimulantes como inhibidores en la produccion de hormona del crecimiento dependiendo de la fisiologia del individuo 44 Se han desarrollado algunos profarmacos de GABA por ejemplo picamilon para permear la barrera hematoencefalica y separarse en una molecula de GABA y su molecula acarreadora una vez dentro del cerebro Esto permite un incremento en los niveles de GABA a lo largo del cerebro de manera que se puede monitorear el patron de distribucion del profarmaco antes de su metabolismo Se ha visto que GABA influye en el catabolismo de la serotonina hacia N acetilserotonina y melatonina en ratas 46 Se sospecha que tiene una funcion reguladora en la produccion de melatonina en humanos Medicamentos GABAergicos EditarLigandos de receptores GABAAAgonistas o moduladores alostericos positivos etanol 47 48 49 barbituricos benzodiazepinas cariosprodol hidrato de cloral etomidato glutetimida kava metacualona etacualona muscimol neuroesteroides farmacos z propofol scutellaria lateriflora valeriana comun teanina y anestesicos inhalados volatiles Antagonistas o modulares alostericos negativos bicuculina cicutoxina flumazenil furosemida gabazina enantotoxina picrotoxina Ro15 4513 y tujona Ligandos de receptores GABABAgonistas baclofen gama butirolactona GBL propofol acido g hidroxibutirico GHB 50 y fenibut Antagonistas faclofen y saclofen Inhibidores de recaptura de GABA hiperforina y tiagabina Inhibidores de la GABA transaminasa gabaculina fenelzina acido valproico vigabatrina y Melissa officinalis 51 Analogos de GABA pregabalina y gabapentina Otros GABA por si mismo L glutamina picamilon y progabide GABA como suplemento EditarSe usa un gran numero de formulaciones comerciales de GABA como suplemento alimenticio algunas veces por administracion sublingual Estos productores aseguran que tiene un efecto calmante Esto no es completamente irracional dada la naturaleza de GABA pero aislado por si mismo no ha sido reconocido cientificamente como agente tranquilizante y esto solo se ha demostrado de manera irregular Por ejemplo hay evidencia que muestra que se puede observar GABA puro en el cerebro despues de una administracion oral de GABA como suplemento 52 Sin embargo hay evidencia mas relevante de que GABA no cruza la barrera hematoencefalica en niveles significantes terapeuticamente en ratones tratados con un inhibidor de GABA transaminasa En animales no tratados ratones y conejos los marcadores de GABA H3 se encontraron distribuidos en distintos metabolitos no identificados excepto la glutamina lo cual parece moverse hacia y desde el cerebro 43 Aunque GABA podria no cruzar la barrera hematoencefalica es importante considerar que los estudios que han demostrado que en individuos con la barrera hematoencefalica danada temporalmente con propositos experimentales o como resultados de otros problemas GABA de hecho tiene un efecto positivo aunque con efectos secundarios 53 La unica manera de administrar GABA efectivamente es burlar la barrera hematoencefalica De hecho hay un pequeno y limitado numero de suplementos disponibles que son derivados de GABA tales como fenibut y picamilon Picamilon combina niacina y GABA para cruzar la barrera hematoencefalica como profarmaco que despues se hidroliza para dar lugar a GABA y niacina 54 En plantas EditarGABA tambien se puede encontrar en plantas Es el aminoacido mas abundante en el apoplasto del tomate 55 Tambien podria tener un papel en la senalizacion en plantas 56 57 Referencias Editar Numero CAS Dawson RMC Elliot DC Elliot WH Jones KM ed 1959 Data for Biochemical Research Oxford Clarendon Press a b c d Dhakal Radhika Bajpai Vivek K Baek Kwang Hyun octubre a diciembre de 2012 Production of gaba g Aminobutyric acid by microorganisms a review Produccion de GABA acido aminobutirico por microorganismos una revision Braz J 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