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Factor de transcripción

Marcha 22, 2024

En biología molecular y genética, un factor de transcripción (a veces llamado factor de unión a una secuencia específica de ADN) es una proteína que se une a secuencias específicas de ADN, controlando así la transcripción de la información genética de ADN a ARN mensajero.[1]​[2]​ Los factores de transcripción hacen esto solos o en conjunto a otros complejos proteicos promoviendo (como un activador) o silenciando (como un represor) el reclutamiento de la RNA polimerasa (la enzima que hace la transcripción de información genética de ADN a RNA) a genes específicos.[3]​[4]​[5]​

Esquema de un activador

Una característica determinante de los factores de transcripción es que contienen uno o más dominios de unión al ADN (DBD por sus siglas en inglés, DNA-binding domains), los cuales se unen a secuencias específicas de ADN adyacentes a los genes que regulan.[6]​[7]​ Proteínas adicionales como coactivadores, remodeladores de cromatina, histona acetiltransferasas, deacetilasas, kinasas y metiltransferasas, también juegan papeles cruciales en la regulación genética, pero carecen de DBDs y, por lo tanto, no son clasificados como factores de transcripción.[8]​

Conservación en diferentes organismos editar

Los factores de transcripción son esenciales para la regulación de la expresión genética y son, como consecuencia, encontrados en todos los organismos vivos. La cantidad de factores de transcripción en un organismo se incrementa con el tamaño de su genoma, y genomas más grandes tienden a tener más factores de transcripción por gen.[9]​

Hay aproximadamente 2600 proteínas en el genoma humano que contienen dominios de unión al ADN, y se cree que muchos de estos funcionan como factores de transcripción,[10]​ aunque otros estudios indican que son menos.[11]​ Por lo tanto, aproximadamente el 10% de los genes en el genoma codifican para factores de transcripción, lo que hace a esta familia la más grande de las familias de proteínas humanas. Además, los genes son normalmente rodeados por varios sitios de unión para diferentes factores de transcripción, y la expresión eficiente de cada uno de estos genes requiere la acción cooperativa de varios factores de transcripción (ver, por ejemplo, los factores de transcripción nuclear del hepatocito). Por lo tanto, el uso combinacional de un grupo de aproximadamente 200 factores de transcripción humanos explica fácilmente la regulación única para cada gen en el genoma humano durante el desarrollo.[8]​

Mecanismo editar

Los factores de transcripción se unen a regiones potenciadoras (enhancers) o promotoras adyacentes a los genes que regulan. Dependiendo del factor de transcripción, la transcripción del gen adyacente es regulada positiva o negativamente. Los factores de transcripción usan una variedad de mecanismos para regular la expresión genética.[12]​ Estos mecanismos incluyen:

  • estabilizar o impedir la unión de la ARN polimerasa al ADN
  • catalizar la acetilación o deacetilación de las histonas. El factor de transcripción puede hacer esto directamente o reclutando otras proteínas con esta actividad catalítica. Muchos factores de transcripción usan uno de estos dos mecanismos para regular la transcripción:[13]​
    • histona acetiltransferasa (HAT por sus siglas en inglés, histone acetyltransferase) – acetila las histonas, lo que provoca que la asociación del ADN con las histonas se debilite haciendo más accesible al ADN para la transcripción y por lo tanto regulando la transcripción positivamente
    • histona deacetilasa (HDAC por sus siglas en inglés, histone deacetylase) – deacetila las histonas fortaleciendo la asociación del ADN con las histonas y vuelve al ADN menos accesible a la transcripción, por lo tanto regulando la transcripción negativamente
  • reclutamiento de proteínas coactivadoras o correpresor al complejo de factores de transcripción del ADN[14]​

Función editar

Los factores de transcripción son uno de los grupos de proteínas que leen e interpretan los "planos" genéticos del ADN. Se unen al ADN y ayudan a iniciar un programa de transcripción genética aumentado o disminuido. Como tal, son vitales para muchos procesos celulares. Existen diversos tipos, los factores de transcripción pioneros (que se unen al ADN para poder permitir la apertura de la cromatina para que los factores de transcripción se adhieran) y los factores de transcripción basales. A continuación se describen algunas funciones importantes y papeles biológicos que involucran a los factores de transcripción.

Regulación de la transcripción basal editar

En eucariontes, una clase importante de los factores de transcripción son los llamados factores generales de transcripción (GTFs por sus siglas en inglés, general transcription factors), los cuales son necesarios para que ocurra la transcripción.[15]​[16]​[17]​ Muchos de estos GTFs no se unen al ADN, sino que son parte del complejo de preinicio que interactúa directamente con la ARN polimerasa. Los GTFs más comunes son TFIIA, TFIIB, TFIID (véase también proteína de unión a TATA), TFIIE, TFIIF, and TFIIH.[18]​ El complejo de preiniciación une las regiones promotoras de ADN río arriba al gen que regulan.

Potenciación diferencial de la transcripción editar

Otros factores de transcripción regulan diferencialmente la expresión de varios genes uniéndose las regiones potenciadoras de ADN adyacente a los genes regulados. Estos factores de transcripción son cruciales para garantizar que los genes sean expresados en la célula correcta en el momento indicado y en la cantidad necesaria, dependiendo de los requerimientos del organismo.

Desarrollo editar

Muchos factores de transcripción de organismos pluricelulares están involucrados en el desarrollo.[19]​ Respondiendo al ambiente (estímulos), estos factores de transcripción prenden o apagan la transcripción de los genes apropiados, lo que, como respuesta, permite cambios en la morfología de la célula o actividades necesarias para la determinación del destino de la célula y la diferenciación celular. La familia de factores de transcripción de los genes Hox, por ejemplo, es importante para la formación adecuada de patrones corporales en organismos tan diversos como la mosca de la fruta o humanos.[20]​[21]​ Otro ejemplo es el factor de transcripción codificado por el gen de la región determinate del sexo Y (SRY), el cual juega un papel importante en la determinación del sexo en humanos.[22]​

Respuesta a señales intercelulares editar

Las células se pueden comunicar entre ellas liberando moléculas que producen cascadas de señalización en otra célula receptora. Si la señal requiere de una regulación positiva o negativa de los genes de la célula receptora, normalmente los factores de transcripción estarán río abajo en la cascada de señalización.[23]​ La señalización de estrógeno es un ejemplo de una cascada de señales cortas que involucra al factor de transcripción receptor de estrógeno: el estrógeno es secretado por tejidos como ovarios y placenta, cruza la membrana celular de la célula receptora y se une al receptor de estrógeno en el citoplasma de la célula. El receptor de estrógeno viaja al núcleo y se une a su sitio de unión al ADN, cambiando la regulación de la transcripción de los genes asociados.[24]​

Respuesta al ambiente editar

Los factores de transcripción no solamente actúan río abajo de las cascadas de señalización relacionadas con estímulos biológicos sino que también pueden estar río abajo de las cascadas de señalización involucradas en estímulos ambientales. Ejemplos incluyen al factor de choque de calor (HSF), para el cual genes positivamente regulados son necesarios para sobrevivir a altas temperaturas,[25]​ al factor de hipoxia inducibe (HIF), para el cual genes positivamente regulados son necesarios para la supervivencia de la célula en ambientes con bajos niveles de oxígeno,[26]​ y proteína de unión al elemento regulador de esterol (SREBP), el cual ayuda a mantener los niveles de lípidos apropiados en la célula.[27]​

Control del ciclo celular editar

Muchos factores de transcripción, especialmente algunos que son proto-oncogenes o supresores de tumores, ayudan a regular el ciclo celular y determinar qué tan grande debe ser una célula para dividirse en dos células hijas.[28]​[29]​ Un ejemplo es el oncogén Myc, el cual tiene papeles importantes en el crecimiento celular y apoptosis.[30]​

Patogénesis editar

Los factores de transcripción también pueden ser utilizados para alterar la expresión genética en una célula huésped para promover patogénesis. Un ejemplo bien estudiado de esto son los efectores TAL secretados por bacterias Xanthomonas. Cuando se le inyecta a las plantas, estas proteínas pueden entrar al núcleo celular, unirse a secuencias promotoras y activar la transcripción de genes de plantas que ayudan en infecciones bacteriales.[31]​ Los efectores TAL contienen una región central repetida en la cual hay una simple relación entre la identidad de dos residuos críticos en repeticiones secuenciales y bases de ADN secuenciales en el sitio de ataque de los efectores TAL.[32]​[33]​ Esta propiedad posiblemente facilita que estas proteínas evolucionen para poder competir mejor con los mecanismos de defensa de la célula huésped.[34]​

Regulación editar

Es común en biología que procesos importantes tengan múltiples niveles de regulación y control. Esto también es cierto para los factores de transcripción: los factores de transcripción no solamente controlan la velocidad de transcripción para regular la cantidad de productos genéticos (ARN y proteínas) disponibles a la célula, sino también a los mismos factores de transcripción (normalmente a través de otros factores de transcripción). A continuación se resumen algunas de las formas en que puede ser regulada la actividad de los factores de transcripción.

Síntesis editar

Los factores de transcripción (como todas las proteínas) son transcritos de un gen en un cromosoma a ARN y luego el ARN es traducido a proteína. Cualquiera de estos pasos puede ser regulado para afectar la producción (y por lo tanto la actividad) de un factor de transcripción. Una implicación interesante es que los factores de transcripción se pueden regular a sí mismos. Por ejemplo, en una retroalimentación negativa, el factor de transcripción actúa como su propio represor: si la proteína del factor de transcripción se une al ADN de su mismo gen, disminuirá la producción de más de sí mismo. Este es un mecanismo que mantiene estables los niveles de un factor de transcripciónes en una célula.

Localización nuclear editar

En eucariontes, los factores de transcripción (como la mayoría de las proteínas) son transcritos en el núcleo pero son traducidos en el citoplasma celular. Muchas proteínas que son activas en el núcleo contienen señales de localización nuclear que las dirigen directamente al núcleo. Pero, para muchos factores de transcripción, esto es una parte clave en su regulación.[35]​ Clases importantes de factores de transcripción, como algunos receptores nucleares, primero deben unirse a un ligando en el citoplasma antes de que puedan trasladarse al núcleo.[35]​

Activación editar

Los factores de transcripción pueden ser activados (o desactivados) a través de su dominio de detección de señales por varios mecanismos, que incluyen:

  • unión de ligandos – La unión de ligandos no solamente es capaz de influenciar dónde se encuentra un factor de transcripción en la célula sino que también afecta si el factor de transcripción está en estado activo y capaz de unirse al ADN u otros cofactores (ver, por ejemplo, receptores nucleares).
  • fosforilación[36]​[37]​ – Muchos factores de transcripción como las proteínas STAT deben ser fosforiladas antes de unirse al ADN.
  • interacción con otros factores de transcripción (ej. homo o heterodimerización) o proteínas correguladoras.

Accesibilidad al sitio de unión a ADN editar

En eucariontes, el ADN está organizado con la ayuda de histonas en partículas compactas llamadas nucleosomas, donde secuencias de cerca de 147 bases de ADN hacen ~1.65 vueltas alrededor de los octámeros proteicos de histonas. El ADN en los nucleosomas es inaccesible a muchos de los factores de transcripción. Algunos factores de transcripción, llamados factores pioneros, sí son capaces de unirse a sus sitios de unión al ADN en el ADN nucleosomal. Para la mayoría del resto de los factores de transcripción, el nucleosoma debe ser activamente desenredado por motores moleculares como remodeladores de cromatina.[38]​ Alternativamente, el nucleosoma puede ser parcialmente abierto por fluctuaciones térmicas, permitiendo un acceso temporal al sitio de unión del factor de transcripción. En muchos casos, para unirse a sus sitios de unión al ADN, un factor de transcripción necesita competir contra otros factores de transcripción o histonas y otras proteínas de la cromatina.[39]​ Ciertos pares de factores de transcripción y otras proteínas pueden desempeñar funciones antagónicas (activadores contra represores) en la regulación del mismo gen.

Disponibilidad de otros cofactores/factores de transcripción editar

La mayoría de los factores de transcripción no funcionan solos...Por lo general, para que ocurra la transcripción de un gen, una cierta cantidad de factores de transcripción se deben unir a las secuencias de ADN reguladoras. Este grupo de factores de transcripción reclutan proteínas intermediarias como cofactores que permiten un reclutamiento eficiente del complejo de preinicio y la ARN polimerasa. Por lo tanto, para que un factor de transcripción inicie la transcripción, el resto de las proteínas deben estar presentes y el factor de transcripción debe estar en el estado en que se puede unir a ellas si es necesario. Los cofactores son proteínas que modulan los efectos de los factores de transcripción. Estos son intercambiables entre promotores específicos de genes; el complejo proteico que ocupa el promotor de ADN y la secuencia de aminoácidos del cofactor determinan su conformación espacial. Por ejemplo, ciertos receptores esteroideos pueden intercambiar cofactores con NF-κB, el cual es un interruptor entre inflamación y diferenciación celular, por lo que los esteroides pueden afectar la respuesta inflamatoria y función de ciertos tejidos.[40]​

Estructura editar

 
Diagrama esquemático de la secuencia de aminoácidos (amino terminal a la izquierda y carboxílico a la derecha) de una factor de transcripción prototípico que contiene (1) un dominio de unión a ADN (DBD), (2) un dominio de detección de señal (SSD) y un dominio de transactivación (TAD). El orden de posicionamiento y el número de dominios pueden variar en diferentes tipos de factores de transcripción. Además, las funciones de trasnactivación y detección de señal son frecuentemente contenidos bajo el mismo dominio.

Los factores de transcripción son modulares en estructura y contienen los siguientes dominios:[1]​

  • Dominio de unión a ADN (DBD), el cual se une a secuencias específicas de ADN (potenciadores o promotores) adyacentes a los genes regulados. Es un componente necesario para todos los vectores. Se utiliza para dirigir la transcripción de las secuencias promotoras de transgen del vector. Las secuencias de ADN que unen factores de transcripción se llaman elementos de respuesta.
  • Dominio de transactivación (TAD), el cual contiene sitios de unión para otras proteínas como correguladoras de transcripción. Estos sitios de unión se conocen como funciones activadoras (AFs).[41]​
  • Un dominio de detección de señal (SSD) opcional (ej. un dominio de unión de ligando), el cual detecta señales externas y, como respuesta, transmite estas señales al resto del complejo de la transcripción, resultando en la regulación positiva o negativa de la expresión genética. También, el DBD y SSD pueden residir en proteínas diferentes que se asocian en el complejo de la transcripción para regular la expresión genética.

Dominio de transactivación editar

TAD es el dominio del factor de transcripción que une proteínas como las correguladoras de la transcripción. Las proteínas que contienen TAD son Gal4, Gcn4, Oaf1, Leu3, Rtg3, Pho4, Gln3 en levaduras y p53, NFAT, NF-κB y VP16 en mamíferos.[42]​ Muchos TADs son de 9 aminoácidos (presentes por ejemplo en p53, VP16, MLL, E2A, HSF1, NF-IL6, NFAT1 y NF-κB Gal4, Pdr1, Oaf1, Gcn4, VP16, Pho4, Msn2, Ino2 y P201).

Dominio de unión al ADN editar

 
Ejemplo de arquitectura del dominio: Represor de Lactosa (LacI). El extremo N terminal del dominio de unión al ADN (marcado) del represor lac se une a su objetivo secuencia de ADN (amarillo) en el surco mayor usando el motivo hélice-giro-hélice. La unión de la molécula efectora (verde) ocurre en el centro del domino (marcado), una señal del dominio de sentido. Este ocasiona una respuesta alostérica mediada por la región de unión (marcada).

La parte (dominio) del factor de transcripción que se une al ADN se llama dominio de unión al ADN. A continuación está una lista parcial de algunas de las familias más importantes de los dominios de unión al ADN/factores de transcripción:

Familia InterPro Pfam SCOP
hélice-bucle-hélice básico[43]​ IPR001092 PF00010
zíper de leucina básico (bZIP)[44]​ IPR004827 PF00170
dominio efector del extremo C de los reguladores de la respuesta bipartita IPR001789 PF00072
caja GCC
hélice-giro-hélice[45]​
proteínas de homeodominio, las cuales son codificados por los genes homeobox, son factores de transcripción. Proteínas de homeodominios son críticas en la regulación del desarrollo.[46]​[47]​ IPR009057 PF00046
represor tipo lambda IPR010982
srf-like (factor de respuesta al suero) IPR002100 PF00319
genes Pax[48]​
hélice alada IPR013196 PF08279
dedos de zinc[49]​
* multi-dominios Cys2His2 dedos de zinc[50]​ IPR007087 PF00096
* Zn2/Cys6
* Zn2/Cys8 receptor nuclear de dedo de zinc IPR001628 PF00105

Elementos de respuesta editar

La secuencia de ADN a la que se une un factor de transcripción se conoce como el sitio de unión del factor de transcripción o elemento de respuesta.[51]​

Los factores de transcripción interactúan con su sitio de unión utilizando una combinación de fuerzas electrostáticas (de las cuales los puentes de hidrógeno son un caso especial) y de Van der Waals. Debido a la naturaleza de estas interacciones químicas, la mayoría de los factores de transcripción se unen al ADN de manera secuencial específica. Sin embargo, no todas las bases en el sitio de unión del factor de transcripción tienen que interactuar con el factor de transcripción. Además, algunas de estas interacciones pueden ser más débiles que otras. Por lo tanto, los factores de transcripción no se unen a solamente una secuencia sino que son capaces de unirse a un grupo de secuencias relacionadas, cada una con una fuerza de interacción diferente.

Por ejemplo, aunque el sitio de unión consenso para la proteína de unión a TATA (TBP) es TATAAAA, el factor de transcripción TBP se puede unir a secuencia similares como TATATAT o TATATAA.

Como los factores de transcripción se pueden unir a secuencias semejantes y estas secuencias tienden a ser cortas, sitios potenciales de unión de los factores de transcripción pueden ocurrir al azar si el ADN es lo suficientemente largo. Es raro, de todos modos, que un factor de transcripción se una a todas las secuencias compatibles en el genoma de una célula. Otras restricciones, como las accesibilidad al ADN en la célula o la disponibilidad de los cofactores, pueden dictar dónde se unirá un factor de transcripción. Así, dada la secuencia del genoma, permanece siendo difícil predecir dónde se unirá un factor de transcripción en una célula viva.

La especificidad adicional de reconocimiento puede ser obtenido a través del uso de más de un dominio de unión al ADN (por ejemplo, DBDs en tándem en el mismo factor de transcripción o a través de la dimerización de dos factores de transcripción) que una dos o más secuencias adyacentes de ADN.

Importancia clínica editar

Los factores de transcripción son de relevancia clínica por al menos dos razones: (1) mutaciones pueden ser asociadas con enfermedades específicas y (2) pueden ser objetivos de medicamentos.

Enfermedades editar

Debido a su importancia en el desarrollo, la señalización intercelular y el ciclo celular, algunas enfermedades humanas han sido asociadas a mutaciones en los factores de transcripción.[52]​

Muchos factores de transcripción son oncogenes o supresores de tumores y, por lo tanto, mutaciones o regulaciones anormales son asociadas al cáncer. Se conocen tres grupos de factores de transcripción que son importantes en el cáncer humano: (1) familias NF-κB y AP-1, (2) la familia STAT y (3) los receptores esteroideos.[53]​

A continuación hay otros ejemplos estudiados:

Condición Descripción Locus
Síndrome de Rett Mutaciones en el factor de transcripción MECP2 están asociadas al síndrome de Rett, una enfermedad del neurodesarrollo.[54]​[55]​ Xq28
Diabetes Una forma rara de diabetes llamada MODY (por sus siglas en inglés, Maturity Onset Diabetes of the Young) puede ser causada por mutaciones en los factores nucleares de hepatocitos (HNFs)[56]​ o del factor-1 del promotor de insulina (IPF1/Pdx1).[57]​ múltiple
Dispraxia verbal del desarrollo Mutaciones en el factor de transcripción FOXP2 se asocian a la dispraxia verbal del desarrollo, una enfermedad donde los individuos son incapaces de producir movimientos finamente coordinados requeridos para el habla.[58]​ 7q31
Enfermedades autoimmunes Mutaciones en el factor de transcripción FOXP3 causan una forma rara de enfermedades autoinmunes conocida como IPEX.[59]​ Xp11.23-q13.3
Síndrome de Li-Fraumeni Causada por mutaciones en el supresor de tumores p53.[60]​ 17p13.1
Cáncer de mama La familia STAT es relevante en el cáncer de mama.[61]​ múltiple
Múltiples cánceres La familia HOX es involucrada en una variedad de cánceres.[62]​ múltiple

Objetivos potenciales de los medicamentos editar

Aproximadamente el 10% de los medicamentos actualmente prescritos tienen como objetivo al receptor nuclear.[63]​ Otros ejemplos son tamoxifeno y bicalutamida para el tratamiento de cáncer de mama y próstata, respectivamente, y varios tipos de esteroides antiinflamatorios y anabólicos.[64]​ Además, los factores de transcripción son comúnmente modulados indirectamente por medicamnetos a través de cascadas de señalización. Se cree que es posible afectar otros factores de transcripción menos investigados como NF-κB con medicamentos.[65]​[66]​[67]​[68]​ Los factores de transcripción fuera de la familia de receptores nucleares son pensados que son objetivos más dificíles con terapias de moléculas pequeñas ya que no es claro que sean "medicables" pero se ha hecho progreso en la ruta de señalización Notch.[69]​

Papel en la evolución editar

Duplicaciones genéticas han sido cruciales para la evolución de la especie. Esto se aplica particularmente a los factores de transcripción. Una vez que ocurren duplicados, las mutaciones acumuladas que codifican para una copia puede ocurrir sin afectar negativamente la regulación de objetivos río abajo. Sin embargo, cambios de las especificidades de unión al ADN de la única copia del factor de transcripción LEAFY, que ocurre en la mayoría de las plantas terrestres, han sido explicadas. En ese aspecto, una única copia del factor de transcripción puede experimentar un cambio de especificidad a través de intermediarios promiscuos sin perder su función. Mecanismo similares han sido propuestos en el contexto de todas la hipótesis filogenéticas alternativas, y el papel de los factores de transcripción en la evolución de todas las especies.[70]​[71]​

Análisis editar

Hay diferentes tecnologías disponibles para analizar los factores de transcripción. A nivel genómico, secuenciación de ADN[72]​ e investigación por bases de datos se utilizan comúnmente.[73]​ La versión proteica del factor de transcripción es detectable por anticuerpos específicos. La muestra se detecta con un western blot. Utilizando un EMSA (electrophoretic mobility shift assay),[74]​ se puede detectar el perfil de activación de los factores de transcripción. Un enfoque múltiple para el perfil de activación es un microarreglo de factored de transcripción donde varios de estos pueden ser detectados en paralelo. Esta tecnología se basa en microarreglos de ADN, proporcionando la secuencia específica de unión al ADN para la proteína del factor de transcripción en la superficie del arreglo.[75]​

Clases editar

Como es descrito a ás detalle a continuación, los factores de transcripción pueden ser clasificados por su (1) mecanismo de acción, (2) función regulatoria o (3) homología de secuencia (y por lo tanto, similitud estructural) en sus dominios de unión al ADN.

Mecanística editar

Hay tres clases mecanísticas de los factores de transcripción:

  • Factores generales de la transcripción: involucrados en la formación del complejo de preinico. Los más comunes son TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF y TFIIH. Son ubicuos e interactúan con su la región del promotor basal alrededor del sitio de inicio de la transcripción de odas las clases II de genes.[76]​
  • Los factores de transcripción río arriba son proteínas que se unen en algún lugar río arriba del sitio de inicio para estimular o reprimir la transcripción. Son casi sinónimos con los factores de transcripción específicos, porque varían considerablemente dependiendo de la secuencia de reconocimiento presente en la proximidad del gen.[77]​
Ejemplos de factores de transcripción específicos[77]​
Factor Tipo estructural Secuencia de reconocimiento Se une como
SP1 Dedo de zinc 5'-GGGCGG-3' Monómero
AP-1 Cremallera básica 5'-TGA(G/C)TCA-3' Dímero
C/EBP Cremallera básica 5'-ATTGCGCAAT-3' Dímero
HSF Cremallera básica 5'-XGAAX-3' Trímero
ATF/CREB Cremallera básica 5'-TGACGTCA-3' Dímero
c-Myc Hélice-giro-hélice básico 5'-CACGTG-3' Dímero
Oct-1 Hélice-giro-hélice 5'-ATGCAAAT-3' Monómero
NF-1 Nuevo 5'-TTGGCXXXXXGCCAA-3' Dímero
(G/C) = G or C
X = A, T, G o C

Funcional editar

Los factores de transcripción han sido clasificados acorde a su función regulatoria:[8]​

  • I. constitutivamente activo – presentes en todas las células todo el tiempo – factores generales de la transcripción, Sp1, NF1, CCAAT
  • II. condicionalmente activo – requiere activación
    • II.A de desarrollo (específico de la célula) – la expresión es controlada fuertemente, pero una vez expresados, no requiere de activación adicional – GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, Hélice alada
    • II.B dependiente de señal – requiere una señal externa para su activación
      • II.B.1 dependiente de ligando extracelular (endócrino o parácrino) – receptores nucleares
      • II.B.2 dependiente de ligando intracelular (autócrino) - activado por pequeñas moléculas intercelulares – SREBP, p53, receptores nucleares húerfanos
      • II.B.3 dependiente de membrana celular – cascadas de señalización de segundo mensajero que resultan en la fosforilación del factor de transcripción
        • II.B.3.a factores residentes nucleares – residen en el núcleo independientemente de su estado de activación – CREB, AP-1, Mef2
        • II.B.3.b factores latentes citoplásmicos – la forma inactiva reside en el citoplasma, pero activados se trnaslocan al núcleo – STAT, R-SMAD, NF-κB, Notch, TUBBY, NFAT

Estructural editar

Los factores de transcripción son normalmente clasificados basados en su similitud de la secuencia y por lo tanto la estructura terciaria de sus dominios de unión a ADN:[78]​[79]​[80]​

  • 1 Súperclase: Dominios básicos
    • 1.1 Clase: factores de cremallera de leucina factors (bZIP)
      • 1.1.1 Familia: Componentes (tipo) AP-1; incluye (c-Fos/c-Jun)
      • 1.1.2 Familia: CREB
      • 1.1.3 Familia: Factores tipo C/EBP
      • 1.1.4 Familia: bZIP / PAR
      • 1.1.5 Familia: Factores de unión G-box de planta
      • 1.1.6 Familia: ZIP solo
    • 1.2 Clase: Factores hélice-giro-hélice (bHLH)
      • 1.2.1 Familia: Factores ubicuos (Clase A)
      • 1.2.2 Familia: Factores de transcripción myogénica (MyoD)
      • 1.2.3 Familia: Achaete-Scute
      • 1.2.4 Familia: Tal/Twist/Atonal/Hen
    • 1.3 Clase: Factores hélice-giro-hélice / cremallera de leucina (bHLH-ZIP)
      • 1.3.1 Familia: Factore ubicuos bHLH-ZIP; incluye USF (USF1, USF2); SREBP (SREBP)
      • 1.3.2 Familia: Factores del control del ciclo celular; incluye c-Myc
    • 1.4 Clase: NF-1
      • 1.4.1 Familia: NF-1 (A, B, C, X)
    • 1.5 Clase: RF-X
      • 1.5.1 Familia: RF-X (1,2,3,4,5, ANK)
    • 1.6 Clase: bHSH
  • 2 Súperclase: Dominio de unión a ADN coordinado por zinc
    • 2.1 Clase: Dedos de zinc Cys4 de tipo receptor nuclear
    • 2.2 Clase: Diversos dedos de zinc Cys4
      • 2.2.1 Familia: Factores GATA
    • 2.3 Clase: Dominio dedo de zinc Cys2His2
      • 2.3.1 Familia: Factores ubicuos, incluye TFIIIA, Sp1
      • 2.3.2 Familia: Reguladores del desarrollo/ ciclo celular; incluye Krüppel
      • 2.3.4 Familia: Factores grandes con propiedades de unión tipo NF-6B
    • 2.4 Clase: Grupo Cys6 cysteina-zinc
    • 2.5 Clase: Composición alternada de dedos de zinc
  • 3 Súperclase: Hélice-giro-hélice
    • 3.1 Clase: Homeodominio
      • 3.1.1 Familia: Solo homeodominio; incluye Ubx
      • 3.1.2 Familia: Factores de dominio POU; incluye Oct
      • 3.1.3 Familia: Homeodominio con la región LIM
      • 3.1.4 Familia: Homeodominio más motivos de dedo se zinc
    • 3.2 Clase: Caja apareada
      • 3.2.1 Familia: Homeodominio apareado
      • 3.2.2 Familia: Dominio apareado solo
    • 3.3 Clase: Fox / Hélice alada
      • 3.3.1 Familia: Reguladores del desarrollo; incluye a Fox
      • 3.3.2 Familia: Reguladores específicos de tejidos
      • 3.3.3 Familia: Factores de control del ciclo celular
      • 3.3.0 Familia: Otros reguladores
    • 3.4 Clase: Factores de choque de calor
      • 3.4.1 Familia: HSF
    • 3.5 Clase: Cúmulos de triptófano
      • 3.5.1 Familia: Myb
      • 3.5.2 Familia: Tipo Ets
      • 3.5.3 Familia: Factores reguladores de interferón
    • 3.6 Clase: Dominio TEA
      • 3.6.1 Familia: TEA (TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4)
  • 4 Súperclase: Factores beta-Andamio con Contactos Menores
    • 4.1 Clase: RHR (Región de homología Rel)
      • 4.1.1 Familia: Rel/ankirin; NF-kappaB
      • 4.1.2 Familia: ankirin solo
      • 4.1.3 Familia: NFAT (Factor Nuclear de células T Activadas) (NFATC1, NFATC2, NFATC3)
    • 4.2 Clase: STAT
      • 4.2.1 Familia: STAT
    • 4.3 Clase: p53
      • 4.3.1 Familia: p53
    • 4.4 Clase: Caja MADS
      • 4.4.1 Familia: Reguladores de diferenciación; incluye a (Mef2)
      • 4.4.2 Familia: Respuest a señales externas, SRF (Factor de respuesta a suero) (HGNC SRF )
      • 4.4.3 Familia: Reguladores metabólicos (ARG80)
    • 4.5 Clase: Factores de transcripción beta-barril alpha-hélice
    • 4.6 Clase: Proteínas de unión a TATA
      • 4.6.1 Familia: TBP
    • 4.7 Clase: HMG-box
      • 4.7.1 Familia: Genes SOX, SRY
      • 4.7.2 Familia: TCF-1 (TCF1)
      • 4.7.3 Familia: Relacionado con HMG2, SSRP1
      • 4.7.4 Familia: UBF
      • 4.7.5 Familia: MATA
    • 4.8 Clase: Factores heteroméricos CCAAT
      • 4.8.1 Familia: Factores heteroméricos CCAAT
    • 4.9 Clase: Grainyhead
      • 4.9.1 Familia: Grainyhead
    • 4.10 Clase: Factores de choque de frío
      • 4.10.1 Familia: csd
    • 4.11 Clase: Runt
      • 4.11.1 Familia: Runt
  • 0 Súperclase: Otros factores de transcripción
    • 0.1 Clase: Proteínas de puño de cobre
    • 0.2 Clase: HMGI(Y) (HMGA1)
      • 0.2.1 Familia: HMGI(Y)
    • 0.3 Clase: Domion de bolsillo
    • 0.4 Clase: Factores tipo E1A
    • 0.5 Clase: Factores relacionados AP2/EREBP
      • 0.5.1 Familia: AP2
      • 0.5.2 Familia: EREBP
      • 0.5.3 Súperfamilia: AP2/B3
        • 0.5.3.1 Familia: ARF
        • 0.5.3.2 Familia: ABI
        • 0.5.3.3 Familia: RAV

Véase también editar

Referencias editar

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Enlaces externos editar

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  • Base de datos de factores de transcripción de plantas y Datos de regulación transcripcional y Plataforma de análisis
  •   Datos: Q407384
  •   Multimedia: Transcription factors / Q407384

Marcha 22, 2024
factor, transcripción, biología, molecular, genética, factor, transcripción, veces, llamado, factor, unión, secuencia, específica, proteína, secuencias, específicas, controlando, así, transcripción, información, genética, mensajero, factores, transcripción, ha. En biologia molecular y genetica un factor de transcripcion a veces llamado factor de union a una secuencia especifica de ADN es una proteina que se une a secuencias especificas de ADN controlando asi la transcripcion de la informacion genetica de ADN a ARN mensajero 1 2 Los factores de transcripcion hacen esto solos o en conjunto a otros complejos proteicos promoviendo como un activador o silenciando como un represor el reclutamiento de la RNA polimerasa la enzima que hace la transcripcion de informacion genetica de ADN a RNA a genes especificos 3 4 5 Esquema de un activadorUna caracteristica determinante de los factores de transcripcion es que contienen uno o mas dominios de union al ADN DBD por sus siglas en ingles DNA binding domains los cuales se unen a secuencias especificas de ADN adyacentes a los genes que regulan 6 7 Proteinas adicionales como coactivadores remodeladores de cromatina histona acetiltransferasas deacetilasas kinasas y metiltransferasas tambien juegan papeles cruciales en la regulacion genetica pero carecen de DBDs y por lo tanto no son clasificados como factores de transcripcion 8 Indice 1 Conservacion en diferentes organismos 2 Mecanismo 3 Funcion 3 1 Regulacion de la transcripcion basal 3 2 Potenciacion diferencial de la transcripcion 3 2 1 Desarrollo 3 2 2 Respuesta a senales intercelulares 3 2 3 Respuesta al ambiente 3 2 4 Control del ciclo celular 3 2 5 Patogenesis 4 Regulacion 4 1 Sintesis 4 2 Localizacion nuclear 4 3 Activacion 4 4 Accesibilidad al sitio de union a ADN 4 5 Disponibilidad de otros cofactores factores de transcripcion 5 Estructura 5 1 Dominio de transactivacion 5 2 Dominio de union al ADN 5 3 Elementos de respuesta 6 Importancia clinica 6 1 Enfermedades 6 2 Objetivos potenciales de los medicamentos 7 Papel en la evolucion 8 Analisis 9 Clases 9 1 Mecanistica 9 2 Funcional 9 3 Estructural 10 Vease tambien 11 Referencias 12 Bibliografia complementaria 13 Enlaces externosConservacion en diferentes organismos editarLos factores de transcripcion son esenciales para la regulacion de la expresion genetica y son como consecuencia encontrados en todos los organismos vivos La cantidad de factores de transcripcion en un organismo se incrementa con el tamano de su genoma y genomas mas grandes tienden a tener mas factores de transcripcion por gen 9 Hay aproximadamente 2600 proteinas en el genoma humano que contienen dominios de union al ADN y se cree que muchos de estos funcionan como factores de transcripcion 10 aunque otros estudios indican que son menos 11 Por lo tanto aproximadamente el 10 de los genes en el genoma codifican para factores de transcripcion lo que hace a esta familia la mas grande de las familias de proteinas humanas Ademas los genes son normalmente rodeados por varios sitios de union para diferentes factores de transcripcion y la expresion eficiente de cada uno de estos genes requiere la accion cooperativa de varios factores de transcripcion ver por ejemplo los factores de transcripcion nuclear del hepatocito Por lo tanto el uso combinacional de un grupo de aproximadamente 200 factores de transcripcion humanos explica facilmente la regulacion unica para cada gen en el genoma humano durante el desarrollo 8 Mecanismo editarLos factores de transcripcion se unen a regiones potenciadoras enhancers o promotoras adyacentes a los genes que regulan Dependiendo del factor de transcripcion la transcripcion del gen adyacente es regulada positiva o negativamente Los factores de transcripcion usan una variedad de mecanismos para regular la expresion genetica 12 Estos mecanismos incluyen estabilizar o impedir la union de la ARN polimerasa al ADN catalizar la acetilacion o deacetilacion de las histonas El factor de transcripcion puede hacer esto directamente o reclutando otras proteinas con esta actividad catalitica Muchos factores de transcripcion usan uno de estos dos mecanismos para regular la transcripcion 13 histona acetiltransferasa HAT por sus siglas en ingles histone acetyltransferase acetila las histonas lo que provoca que la asociacion del ADN con las histonas se debilite haciendo mas accesible al ADN para la transcripcion y por lo tanto regulando la transcripcion positivamente histona deacetilasa HDAC por sus siglas en ingles histone deacetylase deacetila las histonas fortaleciendo la asociacion del ADN con las histonas y vuelve al ADN menos accesible a la transcripcion por lo tanto regulando la transcripcion negativamente reclutamiento de proteinas coactivadoras o correpresor al complejo de factores de transcripcion del ADN 14 Funcion editarLos factores de transcripcion son uno de los grupos de proteinas que leen e interpretan los planos geneticos del ADN Se unen al ADN y ayudan a iniciar un programa de transcripcion genetica aumentado o disminuido Como tal son vitales para muchos procesos celulares Existen diversos tipos los factores de transcripcion pioneros que se unen al ADN para poder permitir la apertura de la cromatina para que los factores de transcripcion se adhieran y los factores de transcripcion basales A continuacion se describen algunas funciones importantes y papeles biologicos que involucran a los factores de transcripcion Regulacion de la transcripcion basal editar En eucariontes una clase importante de los factores de transcripcion son los llamados factores generales de transcripcion GTFs por sus siglas en ingles general transcription factors los cuales son necesarios para que ocurra la transcripcion 15 16 17 Muchos de estos GTFs no se unen al ADN sino que son parte del complejo de preinicio que interactua directamente con la ARN polimerasa Los GTFs mas comunes son TFIIA TFIIB TFIID vease tambien proteina de union a TATA TFIIE TFIIF and TFIIH 18 El complejo de preiniciacion une las regiones promotoras de ADN rio arriba al gen que regulan Potenciacion diferencial de la transcripcion editar Otros factores de transcripcion regulan diferencialmente la expresion de varios genes uniendose las regiones potenciadoras de ADN adyacente a los genes regulados Estos factores de transcripcion son cruciales para garantizar que los genes sean expresados en la celula correcta en el momento indicado y en la cantidad necesaria dependiendo de los requerimientos del organismo Desarrollo editar Muchos factores de transcripcion de organismos pluricelulares estan involucrados en el desarrollo 19 Respondiendo al ambiente estimulos estos factores de transcripcion prenden o apagan la transcripcion de los genes apropiados lo que como respuesta permite cambios en la morfologia de la celula o actividades necesarias para la determinacion del destino de la celula y la diferenciacion celular La familia de factores de transcripcion de los genes Hox por ejemplo es importante para la formacion adecuada de patrones corporales en organismos tan diversos como la mosca de la fruta o humanos 20 21 Otro ejemplo es el factor de transcripcion codificado por el gen de la region determinate del sexo Y SRY el cual juega un papel importante en la determinacion del sexo en humanos 22 Respuesta a senales intercelulares editar Las celulas se pueden comunicar entre ellas liberando moleculas que producen cascadas de senalizacion en otra celula receptora Si la senal requiere de una regulacion positiva o negativa de los genes de la celula receptora normalmente los factores de transcripcion estaran rio abajo en la cascada de senalizacion 23 La senalizacion de estrogeno es un ejemplo de una cascada de senales cortas que involucra al factor de transcripcion receptor de estrogeno el estrogeno es secretado por tejidos como ovarios y placenta cruza la membrana celular de la celula receptora y se une al receptor de estrogeno en el citoplasma de la celula El receptor de estrogeno viaja al nucleo y se une a su sitio de union al ADN cambiando la regulacion de la transcripcion de los genes asociados 24 Respuesta al ambiente editar Los factores de transcripcion no solamente actuan rio abajo de las cascadas de senalizacion relacionadas con estimulos biologicos sino que tambien pueden estar rio abajo de las cascadas de senalizacion involucradas en estimulos ambientales Ejemplos incluyen al factor de choque de calor HSF para el cual genes positivamente regulados son necesarios para sobrevivir a altas temperaturas 25 al factor de hipoxia inducibe HIF para el cual genes positivamente regulados son necesarios para la supervivencia de la celula en ambientes con bajos niveles de oxigeno 26 y proteina de union al elemento regulador de esterol SREBP el cual ayuda a mantener los niveles de lipidos apropiados en la celula 27 Control del ciclo celular editar Muchos factores de transcripcion especialmente algunos que son proto oncogenes o supresores de tumores ayudan a regular el ciclo celular y determinar que tan grande debe ser una celula para dividirse en dos celulas hijas 28 29 Un ejemplo es el oncogen Myc el cual tiene papeles importantes en el crecimiento celular y apoptosis 30 Patogenesis editar Los factores de transcripcion tambien pueden ser utilizados para alterar la expresion genetica en una celula huesped para promover patogenesis Un ejemplo bien estudiado de esto son los efectores TAL secretados por bacterias Xanthomonas Cuando se le inyecta a las plantas estas proteinas pueden entrar al nucleo celular unirse a secuencias promotoras y activar la transcripcion de genes de plantas que ayudan en infecciones bacteriales 31 Los efectores TAL contienen una region central repetida en la cual hay una simple relacion entre la identidad de dos residuos criticos en repeticiones secuenciales y bases de ADN secuenciales en el sitio de ataque de los efectores TAL 32 33 Esta propiedad posiblemente facilita que estas proteinas evolucionen para poder competir mejor con los mecanismos de defensa de la celula huesped 34 Regulacion editarEs comun en biologia que procesos importantes tengan multiples niveles de regulacion y control Esto tambien es cierto para los factores de transcripcion los factores de transcripcion no solamente controlan la velocidad de transcripcion para regular la cantidad de productos geneticos ARN y proteinas disponibles a la celula sino tambien a los mismos factores de transcripcion normalmente a traves de otros factores de transcripcion A continuacion se resumen algunas de las formas en que puede ser regulada la actividad de los factores de transcripcion Sintesis editar Los factores de transcripcion como todas las proteinas son transcritos de un gen en un cromosoma a ARN y luego el ARN es traducido a proteina Cualquiera de estos pasos puede ser regulado para afectar la produccion y por lo tanto la actividad de un factor de transcripcion Una implicacion interesante es que los factores de transcripcion se pueden regular a si mismos Por ejemplo en una retroalimentacion negativa el factor de transcripcion actua como su propio represor si la proteina del factor de transcripcion se une al ADN de su mismo gen disminuira la produccion de mas de si mismo Este es un mecanismo que mantiene estables los niveles de un factor de transcripciones en una celula Localizacion nuclear editar En eucariontes los factores de transcripcion como la mayoria de las proteinas son transcritos en el nucleo pero son traducidos en el citoplasma celular Muchas proteinas que son activas en el nucleo contienen senales de localizacion nuclear que las dirigen directamente al nucleo Pero para muchos factores de transcripcion esto es una parte clave en su regulacion 35 Clases importantes de factores de transcripcion como algunos receptores nucleares primero deben unirse a un ligando en el citoplasma antes de que puedan trasladarse al nucleo 35 Activacion editar Los factores de transcripcion pueden ser activados o desactivados a traves de su dominio de deteccion de senales por varios mecanismos que incluyen union de ligandos La union de ligandos no solamente es capaz de influenciar donde se encuentra un factor de transcripcion en la celula sino que tambien afecta si el factor de transcripcion esta en estado activo y capaz de unirse al ADN u otros cofactores ver por ejemplo receptores nucleares fosforilacion 36 37 Muchos factores de transcripcion como las proteinas STAT deben ser fosforiladas antes de unirse al ADN interaccion con otros factores de transcripcion ej homo o heterodimerizacion o proteinas correguladoras Accesibilidad al sitio de union a ADN editar En eucariontes el ADN esta organizado con la ayuda de histonas en particulas compactas llamadas nucleosomas donde secuencias de cerca de 147 bases de ADN hacen 1 65 vueltas alrededor de los octameros proteicos de histonas El ADN en los nucleosomas es inaccesible a muchos de los factores de transcripcion Algunos factores de transcripcion llamados factores pioneros si son capaces de unirse a sus sitios de union al ADN en el ADN nucleosomal Para la mayoria del resto de los factores de transcripcion el nucleosoma debe ser activamente desenredado por motores moleculares como remodeladores de cromatina 38 Alternativamente el nucleosoma puede ser parcialmente abierto por fluctuaciones termicas permitiendo un acceso temporal al sitio de union del factor de transcripcion En muchos casos para unirse a sus sitios de union al ADN un factor de transcripcion necesita competir contra otros factores de transcripcion o histonas y otras proteinas de la cromatina 39 Ciertos pares de factores de transcripcion y otras proteinas pueden desempenar funciones antagonicas activadores contra represores en la regulacion del mismo gen Disponibilidad de otros cofactores factores de transcripcion editar La mayoria de los factores de transcripcion no funcionan solos Por lo general para que ocurra la transcripcion de un gen una cierta cantidad de factores de transcripcion se deben unir a las secuencias de ADN reguladoras Este grupo de factores de transcripcion reclutan proteinas intermediarias como cofactores que permiten un reclutamiento eficiente del complejo de preinicio y la ARN polimerasa Por lo tanto para que un factor de transcripcion inicie la transcripcion el resto de las proteinas deben estar presentes y el factor de transcripcion debe estar en el estado en que se puede unir a ellas si es necesario Los cofactores son proteinas que modulan los efectos de los factores de transcripcion Estos son intercambiables entre promotores especificos de genes el complejo proteico que ocupa el promotor de ADN y la secuencia de aminoacidos del cofactor determinan su conformacion espacial Por ejemplo ciertos receptores esteroideos pueden intercambiar cofactores con NF kB el cual es un interruptor entre inflamacion y diferenciacion celular por lo que los esteroides pueden afectar la respuesta inflamatoria y funcion de ciertos tejidos 40 Estructura editar nbsp Diagrama esquematico de la secuencia de aminoacidos amino terminal a la izquierda y carboxilico a la derecha de una factor de transcripcion prototipico que contiene 1 un dominio de union a ADN DBD 2 un dominio de deteccion de senal SSD y un dominio de transactivacion TAD El orden de posicionamiento y el numero de dominios pueden variar en diferentes tipos de factores de transcripcion Ademas las funciones de trasnactivacion y deteccion de senal son frecuentemente contenidos bajo el mismo dominio Los factores de transcripcion son modulares en estructura y contienen los siguientes dominios 1 Dominio de union a ADN DBD el cual se une a secuencias especificas de ADN potenciadores o promotores adyacentes a los genes regulados Es un componente necesario para todos los vectores Se utiliza para dirigir la transcripcion de las secuencias promotoras de transgen del vector Las secuencias de ADN que unen factores de transcripcion se llaman elementos de respuesta Dominio de transactivacion TAD el cual contiene sitios de union para otras proteinas como correguladoras de transcripcion Estos sitios de union se conocen como funciones activadoras AFs 41 Un dominio de deteccion de senal SSD opcional ej un dominio de union de ligando el cual detecta senales externas y como respuesta transmite estas senales al resto del complejo de la transcripcion resultando en la regulacion positiva o negativa de la expresion genetica Tambien el DBD y SSD pueden residir en proteinas diferentes que se asocian en el complejo de la transcripcion para regular la expresion genetica Dominio de transactivacion editar TAD es el dominio del factor de transcripcion que une proteinas como las correguladoras de la transcripcion Las proteinas que contienen TAD son Gal4 Gcn4 Oaf1 Leu3 Rtg3 Pho4 Gln3 en levaduras y p53 NFAT NF kB y VP16 en mamiferos 42 Muchos TADs son de 9 aminoacidos presentes por ejemplo en p53 VP16 MLL E2A HSF1 NF IL6 NFAT1 y NF kB Gal4 Pdr1 Oaf1 Gcn4 VP16 Pho4 Msn2 Ino2 y P201 Dominio de union al ADN editar nbsp Ejemplo de arquitectura del dominio Represor de Lactosa LacI El extremo N terminal del dominio de union al ADN marcado del represor lac se une a su objetivo secuencia de ADN amarillo en el surco mayor usando el motivo helice giro helice La union de la molecula efectora verde ocurre en el centro del domino marcado una senal del dominio de sentido Este ocasiona una respuesta alosterica mediada por la region de union marcada La parte dominio del factor de transcripcion que se une al ADN se llama dominio de union al ADN A continuacion esta una lista parcial de algunas de las familias mas importantes de los dominios de union al ADN factores de transcripcion Familia InterPro Pfam SCOPhelice bucle helice basico 43 IPR001092 PF00010 47460ziper de leucina basico bZIP 44 IPR004827 PF00170 57959dominio efector del extremo C de los reguladores de la respuesta bipartita IPR001789 PF00072 46894caja GCC 54175helice giro helice 45 proteinas de homeodominio las cuales son codificados por los genes homeobox son factores de transcripcion Proteinas de homeodominios son criticas en la regulacion del desarrollo 46 47 IPR009057 PF00046 46689represor tipo lambda IPR010982 47413srf like factor de respuesta al suero IPR002100 PF00319 55455genes Pax 48 helice alada IPR013196 PF08279 46785dedos de zinc 49 multi dominios Cys2His2 dedos de zinc 50 IPR007087 PF00096 57667 Zn2 Cys6 57701 Zn2 Cys8 receptor nuclear de dedo de zinc IPR001628 PF00105 57716Elementos de respuesta editar La secuencia de ADN a la que se une un factor de transcripcion se conoce como el sitio de union del factor de transcripcion o elemento de respuesta 51 Los factores de transcripcion interactuan con su sitio de union utilizando una combinacion de fuerzas electrostaticas de las cuales los puentes de hidrogeno son un caso especial y de Van der Waals Debido a la naturaleza de estas interacciones quimicas la mayoria de los factores de transcripcion se unen al ADN de manera secuencial especifica Sin embargo no todas las bases en el sitio de union del factor de transcripcion tienen que interactuar con el factor de transcripcion Ademas algunas de estas interacciones pueden ser mas debiles que otras Por lo tanto los factores de transcripcion no se unen a solamente una secuencia sino que son capaces de unirse a un grupo de secuencias relacionadas cada una con una fuerza de interaccion diferente Por ejemplo aunque el sitio de union consenso para la proteina de union a TATA TBP es TATAAAA el factor de transcripcion TBP se puede unir a secuencia similares como TATATAT o TATATAA Como los factores de transcripcion se pueden unir a secuencias semejantes y estas secuencias tienden a ser cortas sitios potenciales de union de los factores de transcripcion pueden ocurrir al azar si el ADN es lo suficientemente largo Es raro de todos modos que un factor de transcripcion se una a todas las secuencias compatibles en el genoma de una celula Otras restricciones como las accesibilidad al ADN en la celula o la disponibilidad de los cofactores pueden dictar donde se unira un factor de transcripcion Asi dada la secuencia del genoma permanece siendo dificil predecir donde se unira un factor de transcripcion en una celula viva La especificidad adicional de reconocimiento puede ser obtenido a traves del uso de mas de un dominio de union al ADN por ejemplo DBDs en tandem en el mismo factor de transcripcion o a traves de la dimerizacion de dos factores de transcripcion que una dos o mas secuencias adyacentes de ADN Importancia clinica editarLos factores de transcripcion son de relevancia clinica por al menos dos razones 1 mutaciones pueden ser asociadas con enfermedades especificas y 2 pueden ser objetivos de medicamentos Enfermedades editar Debido a su importancia en el desarrollo la senalizacion intercelular y el ciclo celular algunas enfermedades humanas han sido asociadas a mutaciones en los factores de transcripcion 52 Muchos factores de transcripcion son oncogenes o supresores de tumores y por lo tanto mutaciones o regulaciones anormales son asociadas al cancer Se conocen tres grupos de factores de transcripcion que son importantes en el cancer humano 1 familias NF kB y AP 1 2 la familia STAT y 3 los receptores esteroideos 53 A continuacion hay otros ejemplos estudiados Condicion Descripcion LocusSindrome de Rett Mutaciones en el factor de transcripcion MECP2 estan asociadas al sindrome de Rett una enfermedad del neurodesarrollo 54 55 Xq28Diabetes Una forma rara de diabetes llamada MODY por sus siglas en ingles Maturity Onset Diabetes of the Young puede ser causada por mutaciones en los factores nucleares de hepatocitos HNFs 56 o del factor 1 del promotor de insulina IPF1 Pdx1 57 multipleDispraxia verbal del desarrollo Mutaciones en el factor de transcripcion FOXP2 se asocian a la dispraxia verbal del desarrollo una enfermedad donde los individuos son incapaces de producir movimientos finamente coordinados requeridos para el habla 58 7q31Enfermedades autoimmunes Mutaciones en el factor de transcripcion FOXP3 causan una forma rara de enfermedades autoinmunes conocida como IPEX 59 Xp11 23 q13 3Sindrome de Li Fraumeni Causada por mutaciones en el supresor de tumores p53 60 17p13 1Cancer de mama La familia STAT es relevante en el cancer de mama 61 multipleMultiples canceres La familia HOX es involucrada en una variedad de canceres 62 multipleObjetivos potenciales de los medicamentos editar Aproximadamente el 10 de los medicamentos actualmente prescritos tienen como objetivo al receptor nuclear 63 Otros ejemplos son tamoxifeno y bicalutamida para el tratamiento de cancer de mama y prostata respectivamente y varios tipos de esteroides antiinflamatorios y anabolicos 64 Ademas los factores de transcripcion son comunmente modulados indirectamente por medicamnetos a traves de cascadas de senalizacion Se cree que es posible afectar otros factores de transcripcion menos investigados como NF kB con medicamentos 65 66 67 68 Los factores de transcripcion fuera de la familia de receptores nucleares son pensados que son objetivos mas dificiles con terapias de moleculas pequenas ya que no es claro que sean medicables pero se ha hecho progreso en la ruta de senalizacion Notch 69 Papel en la evolucion editarDuplicaciones geneticas han sido cruciales para la evolucion de la especie Esto se aplica particularmente a los factores de transcripcion Una vez que ocurren duplicados las mutaciones acumuladas que codifican para una copia puede ocurrir sin afectar negativamente la regulacion de objetivos rio abajo Sin embargo cambios de las especificidades de union al ADN de la unica copia del factor de transcripcion LEAFY que ocurre en la mayoria de las plantas terrestres han sido explicadas En ese aspecto una unica copia del factor de transcripcion puede experimentar un cambio de especificidad a traves de intermediarios promiscuos sin perder su funcion Mecanismo similares han sido propuestos en el contexto de todas la hipotesis filogeneticas alternativas y el papel de los factores de transcripcion en la evolucion de todas las especies 70 71 Analisis editarHay diferentes tecnologias disponibles para analizar los factores de transcripcion A nivel genomico secuenciacion de ADN 72 e investigacion por bases de datos se utilizan comunmente 73 La version proteica del factor de transcripcion es detectable por anticuerpos especificos La muestra se detecta con un western blot Utilizando un EMSA electrophoretic mobility shift assay 74 se puede detectar el perfil de activacion de los factores de transcripcion Un enfoque multiple para el perfil de activacion es un microarreglo de factored de transcripcion donde varios de estos pueden ser detectados en paralelo Esta tecnologia se basa en microarreglos de ADN proporcionando la secuencia especifica de union al ADN para la proteina del factor de transcripcion en la superficie del arreglo 75 Clases editarComo es descrito a as detalle a continuacion los factores de transcripcion pueden ser clasificados por su 1 mecanismo de accion 2 funcion regulatoria o 3 homologia de secuencia y por lo tanto similitud estructural en sus dominios de union al ADN Mecanistica editar Hay tres clases mecanisticas de los factores de transcripcion Factores generales de la transcripcion involucrados en la formacion del complejo de preinico Los mas comunes son TFIIA TFIIB TFIID TFIIE TFIIF y TFIIH Son ubicuos e interactuan con su la region del promotor basal alrededor del sitio de inicio de la transcripcion de odas las clases II de genes 76 Los factores de transcripcion rio arriba son proteinas que se unen en algun lugar rio arriba del sitio de inicio para estimular o reprimir la transcripcion Son casi sinonimos con los factores de transcripcion especificos porque varian considerablemente dependiendo de la secuencia de reconocimiento presente en la proximidad del gen 77 Ejemplos de factores de transcripcion especificos 77 Factor Tipo estructural Secuencia de reconocimiento Se une comoSP1 Dedo de zinc 5 GGGCGG 3 MonomeroAP 1 Cremallera basica 5 TGA G C TCA 3 DimeroC EBP Cremallera basica 5 ATTGCGCAAT 3 DimeroHSF Cremallera basica 5 XGAAX 3 TrimeroATF CREB Cremallera basica 5 TGACGTCA 3 Dimeroc Myc Helice giro helice basico 5 CACGTG 3 DimeroOct 1 Helice giro helice 5 ATGCAAAT 3 MonomeroNF 1 Nuevo 5 TTGGCXXXXXGCCAA 3 Dimero G C G or C X A T G o CFuncional editar Los factores de transcripcion han sido clasificados acorde a su funcion regulatoria 8 I constitutivamente activo presentes en todas las celulas todo el tiempo factores generales de la transcripcion Sp1 NF1 CCAAT II condicionalmente activo requiere activacion II A de desarrollo especifico de la celula la expresion es controlada fuertemente pero una vez expresados no requiere de activacion adicional GATA HNF PIT 1 MyoD Myf5 Hox Helice alada II B dependiente de senal requiere una senal externa para su activacion II B 1 dependiente de ligando extracelular endocrino o paracrino receptores nucleares II B 2 dependiente de ligando intracelular autocrino activado por pequenas moleculas intercelulares SREBP p53 receptores nucleares huerfanos II B 3 dependiente de membrana celular cascadas de senalizacion de segundo mensajero que resultan en la fosforilacion del factor de transcripcion II B 3 a factores residentes nucleares residen en el nucleo independientemente de su estado de activacion CREB AP 1 Mef2 II B 3 b factores latentes citoplasmicos la forma inactiva reside en el citoplasma pero activados se trnaslocan al nucleo STAT R SMAD NF kB Notch TUBBY NFATEstructural editar Los factores de transcripcion son normalmente clasificados basados en su similitud de la secuencia y por lo tanto la estructura terciaria de sus dominios de union a ADN 78 79 80 1 Superclase Dominios basicos 1 1 Clase factores de cremallera de leucina factors bZIP 1 1 1 Familia Componentes tipo AP 1 incluye c Fos c Jun 1 1 2 Familia CREB 1 1 3 Familia Factores tipo C EBP 1 1 4 Familia bZIP PAR 1 1 5 Familia Factores de union G box de planta 1 1 6 Familia ZIP solo 1 2 Clase Factores helice giro helice bHLH 1 2 1 Familia Factores ubicuos Clase A 1 2 2 Familia Factores de transcripcion myogenica MyoD 1 2 3 Familia Achaete Scute 1 2 4 Familia Tal Twist Atonal Hen 1 3 Clase Factores helice giro helice cremallera de leucina bHLH ZIP 1 3 1 Familia Factore ubicuos bHLH ZIP incluye USF USF1 USF2 SREBP SREBP 1 3 2 Familia Factores del control del ciclo celular incluye c Myc 1 4 Clase NF 1 1 4 1 Familia NF 1 A B C X 1 5 Clase RF X 1 5 1 Familia RF X 1 2 3 4 5 ANK 1 6 Clase bHSH 2 Superclase Dominio de union a ADN coordinado por zinc 2 1 Clase Dedos de zinc Cys4 de tipo receptor nuclear 2 1 1 Familia Receptor de hormona esteroidea 2 1 2 Familia Factores de tipo receptor de hormona tiroidea 2 2 Clase Diversos dedos de zinc Cys4 2 2 1 Familia Factores GATA 2 3 Clase Dominio dedo de zinc Cys2His2 2 3 1 Familia Factores ubicuos incluye TFIIIA Sp1 2 3 2 Familia Reguladores del desarrollo ciclo celular incluye Kruppel 2 3 4 Familia Factores grandes con propiedades de union tipo NF 6B 2 4 Clase Grupo Cys6 cysteina zinc 2 5 Clase Composicion alternada de dedos de zinc 3 Superclase Helice giro helice 3 1 Clase Homeodominio 3 1 1 Familia Solo homeodominio incluye Ubx 3 1 2 Familia Factores de dominio POU incluye Oct 3 1 3 Familia Homeodominio con la region LIM 3 1 4 Familia Homeodominio mas motivos de dedo se zinc 3 2 Clase Caja apareada 3 2 1 Familia Homeodominio apareado 3 2 2 Familia Dominio apareado solo 3 3 Clase Fox Helice alada 3 3 1 Familia Reguladores del desarrollo incluye a Fox 3 3 2 Familia Reguladores especificos de tejidos 3 3 3 Familia Factores de control del ciclo celular 3 3 0 Familia Otros reguladores 3 4 Clase Factores de choque de calor 3 4 1 Familia HSF 3 5 Clase Cumulos de triptofano 3 5 1 Familia Myb 3 5 2 Familia Tipo Ets 3 5 3 Familia Factores reguladores de interferon 3 6 Clase Dominio TEA 3 6 1 Familia TEA TEAD1 TEAD2 TEAD3 TEAD4 4 Superclase Factores beta Andamio con Contactos Menores 4 1 Clase RHR Region de homologia Rel 4 1 1 Familia Rel ankirin NF kappaB 4 1 2 Familia ankirin solo 4 1 3 Familia NFAT Factor Nuclear de celulas T Activadas NFATC1 NFATC2 NFATC3 4 2 Clase STAT 4 2 1 Familia STAT 4 3 Clase p53 4 3 1 Familia p53 4 4 Clase Caja MADS 4 4 1 Familia Reguladores de diferenciacion incluye a Mef2 4 4 2 Familia Respuest a senales externas SRF Factor de respuesta a suero HGNC SRF 4 4 3 Familia Reguladores metabolicos ARG80 4 5 Clase Factores de transcripcion beta barril alpha helice 4 6 Clase Proteinas de union a TATA 4 6 1 Familia TBP 4 7 Clase HMG box 4 7 1 Familia Genes SOX SRY 4 7 2 Familia TCF 1 TCF1 4 7 3 Familia Relacionado con HMG2 SSRP1 4 7 4 Familia UBF 4 7 5 Familia MATA 4 8 Clase Factores heteromericos CCAAT 4 8 1 Familia Factores heteromericos CCAAT 4 9 Clase Grainyhead 4 9 1 Familia Grainyhead 4 10 Clase Factores de choque de frio 4 10 1 Familia csd 4 11 Clase Runt 4 11 1 Familia Runt 0 Superclase Otros factores de transcripcion 0 1 Clase Proteinas de puno de cobre 0 2 Clase HMGI Y HMGA1 0 2 1 Familia HMGI Y 0 3 Clase Domion de bolsillo 0 4 Clase Factores tipo E1A 0 5 Clase Factores relacionados AP2 EREBP 0 5 1 Familia AP2 0 5 2 Familia EREBP 0 5 3 Superfamilia AP2 B3 0 5 3 1 Familia ARF 0 5 3 2 Familia ABI 0 5 3 3 Familia RAVVease tambien editarReceptor nuclear una clase de factores de transcripcion activados por ligandos Proteina G Receptores en la Transcripcion de Genes Referencias editar a b Latchman DS Dec 1997 Transcription factors an overview The International Journal of Biochemistry amp Cell Biology 29 12 1305 12 PMID 9570129 doi 10 1016 S1357 2725 97 00085 X Karin M Feb 1990 Too many transcription factors positive and negative interactions The New Biologist 2 2 126 31 PMID 2128034 Roeder RG Sep 1996 The role of general initiation factors in transcription by RNA polymerase II Trends in Biochemical Sciences 21 9 327 35 PMID 8870495 doi 10 1016 0968 0004 96 10050 5 Nikolov DB Burley SK Jan 1997 RNA polymerase II transcription initiation a structural view Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 1 15 22 Bibcode 1997PNAS 94 15N PMC 33652 PMID 8990153 doi 10 1073 pnas 94 1 15 Lee TI Young RA 2000 Transcription of eukaryotic 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