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Benzodiazepina

Abril 26, 2022

Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrópicos (es decir, actúan sobre el sistema nervioso central) con efectos sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos y miorrelajantes.[1]​ Por ello se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, así como las epilepsias, abstinencia alcohólica y espasmos musculares. También se usan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedación y anestesia.[2]​ Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado anímico. A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los estados de pánico causados en las intoxicaciones por alucinógenos.[3]​[4]​ La denominación de estos compuestos, suele caracterizarse por la terminación -lam o -lan (triazolam, oxazolam, estazolam, alprazolam, midazolam) y por la terminación pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el clorazepato dipotásico (Tranxilium) o el clordiazepóxido (Librium). El término benzodiazepina se refiere a la porción en la estructura química de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterocíclicos llamado diazepina.

Benzodiazepina
Nombre (IUPAC) sistemático
5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona
Identificadores
Código ATC N05BA
PubChem 76175
Datos químicos
Fórmula C15H12N2O 
Peso mol. 236.266 g/mol
O=C1N([H])c2ccccc2C(c3ccccc3)=NC1
Datos clínicos
Vías de adm. Oral, parenteral
 Aviso médico
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A pesar de que en el uso clínico las benzodiazepinas producen efectos cualitativos muy similares uno del otro, existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicación terapéutica.[5]​ Las benzodiazepinas pueden causar tolerancia, dependencia y adicción.[6]​[7]​

Historia

 
Estructura química del diazepam, una de las benzodiazepinas más conocidas.

En 1960, alentados por el éxito de fármacos como la clorpromazina (Thorazin) a mediados de la década de 1950 (un antagonista de la dopamina con efectos antipsicóticos, antiserotoninérgicos, anticolinérgicos y antihistamínicos para uso en pacientes con esquizofrenia), la rama de la compañía laboratorios Roche llamada Nutley, con base en Nueva Jersey, pidió al químico Leo Sternbach (1908-2005) que emprendiera la búsqueda de otros compuestos innovadores. Nacido en Abbazia en la península de Istria en el mar Adriático, entonces parte de Austria (región actualmente controlada por Croacia), Sternbach había estado trabajando para Roche en Basilea cuando comenzó la Segunda Guerra Mundial. Tras estos hechos, por cuestiones de seguridad, la compañía lo mandó a él y otros científicos judíos a su rama en los Estados Unidos. En Nutley, como líder del grupo de investigación en química orgánica, creó en 1955 la clase de químicos conocidos como benzodiazepinas, siendo la primera de estas, el clordiazepóxido —conocida también como benzodiazepina 1,4 por la ubicación de las moléculas de nitrógeno en estas posiciones del anillo de diazepina— fue patentada en 1959 y comercializada con el nombre de Librium (nombre derivado de las sílabas finales de equilibrium) en 1960. Las “benzos”, o “BZD's”, fueron una clase de fármacos con mucho éxito debido a que actuaban de manera efectiva tratando los síntomas de la ansiedad, la ansiedad mezclada con depresión, y otras condiciones, mientras que al mismo tiempo su acción era comparativamente segura. Aunque posteriormente se reconoció su potencial para generar adicción, aún no es del todo claro qué tan adictivas son en comparación con otras clases de compuestos psicoactivos.[8]​

En 1963, Roche lanzó la benzodiazepina que se convirtió en el fármaco más exitoso en la historia de la farmacología para el final de la década de 1960: el Valium (nombre genérico, diazepam). El diazepam fue comercializado en todo el mundo bajo más de 87 marcas diferentes y su uso permeó hasta la cultura popular siendo el tema central de una canción de Mick Jagger para los Rolling Stones titulada «Mother's Little Helper» («El pequeño ayudante de mamá», en español). Para 1971, Librium y Valium contribuyeron con 200 millones de dólares en ventas del total de 280 millones de dólares que tuvo la farmacéutica en los Estados Unidos ese año. La revista Fortune llamó a este par de fármacos “el mayor éxito comercial en la historia de los medicamentos con prescripción”. Para 1977, cerca de 880 toneladas de benzodiazepinas eran consumidas anualmente en los EE. UU.[9]​

Entre otras benzodiazepinas populares, en base al año de patente (el año en que entraron al mercado en EE. UU. está en paréntesis), se encuentran:[9]​

  • 1963: flurazepam (comercializada por Roche como Dalmane en 1970).
  • 1963: lorazepam (comercializada por Wyeth como Ativan en 1977).
  • 1963: flunitrazepam (comercializada por Roche como Roipnol en Italia en 1976; sin licencia para venta en EE. UU.).
  • 1964: clonazepam (comercializada por Roche como Clonopin en 1975).
  • 1965: temazepam (comercializada por Sandoz como Restoril en 1981).
  • 1965: oxazepam (comercializada por Wyeth como Serax en 1965).
  • 1970: triazolam (comercializada por Upjohn como Halcion en 1982).
  • 1970: alprazolam (comercializada por Upjohn como Xanax en 1981).

En abril de 1977, Richard F. Squires (1933-), un científico en A/S Ferrosan Research Laboratories en Søborg, Dinamarca, con la ayuda de Claus Braestrup (1945-), entonces un estudiante de doctorado trabajando y estudiando en Ferrosan, anunciaron en Nature que tenían evidencia de la existencia de un solo receptor en las membranas cerebrales para diazepam. Este descubrimiento inicial de un receptor para benzodiazepina fue seguido, en noviembre, por un hallazgo similar de Hanns Möhler (1940-), un bioquímico de Roche en Basilea y profesor en la Universidad de Freiburg, y Toshikazu Okada, un farmacólogo en el del Nippon-Roche Research Center, en la ciudad de Kamakura, Japón. Lograr encontrar un sitio de unión específico para las benzodiazepinas ayudó a explicar el mecanismo de acción de estos fármacos.[9]​

Para 1990, había más de cien diferentes benzodiazepinas en el mercado mundial y virtualmente sustituyeron al uso de barbitúricos en el campo de la psiquiatría como los hipnóticos y sedativos de primera elección.[9]​

Farmacología

Las benzodiazepinas se pueden administrar por vía oral y algunas de ellas por vía intramuscular e intravenosa. La semivida de estos fármacos varía de 2 horas, como en el caso del midazolam y el clorazepato, o hasta 74 horas en el flurazepam. Basado en su semivida, las benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos:[10]​

  • Compuestos de duración ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas.
  • Compuestos de duración corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir a insomnio de rebote[11]​ y ansiedad al despertar.
  • Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la primera mitad del día y el insomnio de rebote tiende a ser más frecuente al descontinuar su uso. Se presentan también síntomas de abstinencia durante el día con el uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas.
  • Compuestos de acción larga, tienen una semivida mayor de 24 horas.[12]​ Los fuertes efectos sedantes tienden a perdurar durante el día siguiente si se usan con el fin de tratar el insomnio.

Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminación varía grandemente entre un individuo y el otro, especialmente entre pacientes de la tercera edad. Los compuestos de acción corta tienen mejores resultados como hipnóticos, mientras que los de larga duración se prefieren por sus efectos ansiolíticos.

Farmacocinética

Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos completamente, con la excepción del clorazepato, el cual es descarboxilado por el jugo gástrico antes de su completa absorción. Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a proteínas plasmáticas en un rango entre 70 y 90 % y no se han reportado ejemplos de competición con otros medicamentos por esas proteínas. Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimáticos microsomales del hígado. Esa biotransformación hepática de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos, el primero una reacción que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posición 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una reacción de hidroxilación en la posición 3 produciendo el metabolito activo y, finalmente, una tercera reacción de conjugación principalmente con ácido glucurónico.[5]​

Mecanismo de acción

Las benzodiazepinas son agentes depresores del sistema nervioso más selectivos que otros fármacos como los barbitúricos, actuando, en particular, sobre el sistema límbico. Las benzodiazepinas comparten estructura química similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepínicos en el sistema nervioso central (SNC). Estructuralmente, las benzodiazepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepina específica surgirá por sustitución de radicales en diferentes posiciones.

En cuanto a los receptores específicos en el SNC para las benzodiazepinas, éstos forman parte del complejo ácido gamma-aminobutírico (GABA). El GABA es un neurotransmisor con prolífica acción inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas áreas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la acción inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la médula espinal; también se encuentran en las glándulas adrenales, riñones, glándula pineal y plaquetas.

Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades α y γ del receptor GABA A, el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unión de una benzodiazepina al receptor GABA requiere también que las unidades α del receptor GABAA (es decir, α1, α2, α3 y α5) contengan un residuo aminoácido de histidina. Por esta razón las benzodiazepinas no muestran afinidad por las subunidades α4 y α6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina. Otras regiones del receptor GABAA liga a neuroesteroides, barbitúricos y ciertos anestésicos.[13]​ Los receptores GABAB asociados a proteína G no son alteradas por las benzodiazepinas.[5]​

Para que los receptores GABAA respondan a la acción de las benzodiazepinas, necesitan tener tanto una subunidad α como una subunidad γ, puesto que las benzodiazepinas se unen en la interfase de ambas subunidades. Una vez ligadas, las benzodiazepinas cierran al receptor en una configuración que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el receptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado canal iónico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular. Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolíticos. Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. Por ejemplo, las benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de la subunidad α1 se asocian con sedación, mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la subunidad α2 y/o α3 tienen una buena actividad ansiolítica.[14]​ Las benzodiazepinas también se unen a la membrana de las células gliales.[15]​ A dosis hipnóticas, las benzodiazepinas no tienen efectos sobre la respiración en individuos sanos. En pacientes con enfermedades pulmonares como las enfermedades obstructivas, a grandes dosis de benzodiazepinas, como las usadas para las endoscopias, se nota una leve depresión de la ventilación alveolar produciendo acidosis respiratoria a expensas de una hipoxia y no una hipercapnia.[5]​ Más aún, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran trastornos respiratorios nocturnos.

Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la producción de propiedades sedantes y ansiolíticos. Los compuestos que se unen a los receptores benzodiazepínicos y potencian la función del receptor GABA se denominan agonistas de los receptores benzodiazepínicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnóticas. Los compuestos que, en ausencia del agonista, no tienen acción aparente pero que inhiben competitivamente la unión del agonista a su receptor se denominan antagonistas del receptor benzodiazepínico. Los ligandos que disminuyen la función del GABA al unirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepínico.

Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. El interés en los agonistas parciales del receptor benzodiazepínico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso crónico, es decir, los agonistas parciales muestran propiedades ansiolíticos con una reducida cantidad de sedación y menores problemas con dependencia y trastornos de abstinencia.[16]​

Las propiedades anticonvulsivas de las benzodiazepinas puede que se deban en parte o enteramente a la unión con canales de sodio dependientes de voltaje, en vez de los receptores benzodiazepínicos. La continua generación de potenciales de acción a nivel de las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar lentamente de la inactivación a los canales de sodio.[17]​

Usos terapéuticos

 
Xanax (alprazolam) 2 mg comprimidos
Véase también: Lista de benzodiazepinas

La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de moléculas que comparten ciertas propiedades; terapéuticamente, se les ha asignado usos específicos, de acuerdo a las ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto de otras. Por ejemplo, el clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansiolítico en el tratamiento de trastornos de pánico o ansiedad generalizada, además del uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus propiedades hipnóticas, miorrelajantes y amnésicas sean relativamente más débiles que entre las otras benzodiazepinas, le confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansiolítico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que, como miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son fármacos con una semivida de eliminación prolongada (más de 24 horas).

La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El diazepam, por ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminación superiores a las 100 horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular, en caso de embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentración del fármaco en plasma seguirá siendo elevada por varias semanas después de la concepción.

Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de acción corta y ultra-corta, que promuevan una rápida conciliación del sueño (efectos hipnóticos), pero tengan una semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al día siguiente, como el triazolam o el midazolam. Actualmente, tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de fármacos hipnóticos, relacionados funcionalmente con las benzodiazepinas, que incluyen al zolpidem, la zopiclona y el zaleplon.

Las benzodiazepinas (todas) bloquean el sueño profundo (fase IV del "slow wave sleep" o sueño de ondas lentas) y el sueño REM (o rapid eye movement, fase del sueño donde se observan movimientos oculares rápidos que es cuando soñamos o el sueño que recordamos). La fase IV del sueño de ondas lentas es importantísima debido a que es en esta fase del sueño donde se libera la hormona de crecimiento, garante de la inmunidad celular y de la reparación de los tejidos. También en esa fase descansan los núcleos de la vigilia sobre todo el A6 o locus coeruleus que tiene una función importante en el área cognitiva (reflexión, concentración, memoria, atención e intelecto). No conviene por lo tanto bloquear este tipo de sueño. El sueño REM también es muy importante porqué descansa en esta fase del sueño el hipocampo. A pesar de que estos medicamentos tienen un uso muy difundido al revisar sus mecanismos de acción y sus efectos adictivos lo más sensato es evitar su uso en el insomnio sobre todo en el que está relacionado con el stress desadaptado donde se encuentra disminuido el sueño profundo y aumentado el superficial (para que el animal esté "en alerta" durante el sueño). En estos casos las benzodiazepinas empeorarían el cuadro de estrés al terminar de apagar el sueño profundo.

En anestesia se utiliza el midazolam por vía endovenosa debido a su corta semivida para sedación en los procesos ligeramente dolorosos.

Anticonvulsivos

Artículo principal: Antiepiléptico

Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un estatus epiléptico. Las benzodiazepinas más frecuentemente usadas para controlar un estatus epiléptico son el diazepam y lorazepam. Un metaanálisis de 11 ensayos clínicos concluyó que el lorazepan es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsias persistentes.[18]​ A pesar de ello, el diazepam tiene un tiempo de acción mucho más duradero que el lorazepam, quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo más prolongado. La razón de ello es que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene una gran afinidad proteica, por lo que su fracción no unida a las proteínas tiene un gran volumen de distribución, lo que se traduce en una duración de acción de solo 20-30 minutos en el estatus epiléptico. Por su parte, lorazepam tiene un volumen de distribución mucho menor lo que resulta en una acción más prolongada en el tratamiento de este mal. Lorazepam, en esos términos, tiene una acción superior al del diazepam, al menos en los estadios iniciales del tratamiento del estatus epiléptico.[19]​ Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam.

Cuando las benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas, éstas fueron adoptadas con entusiasmo para el tratamiento de todo tipo de epilepsias. Sin embargo, con el uso continuo, la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y ninguna es considerada hoy en día como elección de primera línea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo.[20]​

El clobazam es ampliamente usado en clínicas especializadas en epilepsia alrededor del mundo, y el clonazepam es popular en Francia.[20]​

En el Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son elecciones de segunda línea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia.[21]​

El clobazam también tiene un papel útil en la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial.[20]​ La descontinuación luego del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especial debido al riesgo de las convulsiones de rebote. Por lo tanto la dosis es lentamente reducida por un periodo de seis meses o más.[22]​

Ansiolíticos

Artículo principal: Ansiolítico

Las benzodiazepinas poseen propiedades ansiolíticas y pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad severa.[23]​ Las benzodiazepinas, por lo general, se administran por vía oral, aunque se pueden administrar por vía intravenosa durante un ataque de pánico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresión definieron al uso de las benzodiazepinas, especialmente en combinación con antidepresivos, como los principales fármacos en la terapia de los trastornos de la ansiedad.[24]​[25]​[26]​[27]​[28]​

Sin embargo, las benzodiazepinas pese a que consiguen aliviar los síntomas en la mayoría de los individuos, es recomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia y su falta de efectividad a largo plazo. Las benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacológicos, tienen el doble de posibilidades de causar tras su discontinuación una recaída de la condición subyacente.

Para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada se recomienda terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas. Los antidepresivos tienen una mayor tasa de remisión y son —en general— seguros y efectivos a corto y largo plazo.[29]​

A pesar del incrementado enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, las benzodiazepinas permanecen como los principales ansiolíticos en farmacoterapia debido a su eficacia, inicio rápido de acciones terapéuticas y el perfil generalmente más favorable de efectos colaterales.[30]​ Los patrones en el tratamiento de los medicamentos psicotrópicos se han mantenido estables por más de una década, siendo las benzodiazepinas las más usadas en el trastorno del pánico, pese a las recomendaciones de usar en su lugar antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).[31]​ Algunos benzodiazepinas usados como ansiolíticos son el alprazolam, bromazepam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, medazepam, nordazepam, oxazepam y el prazepam.

Insomnio

Artículo principal: Insomnio

Las benzodiazepinas pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso está recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia. Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas mejoran los problemas relacionados con el sueño acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo.[32]​[33]​ Sin embargo, empeoran la calidad del sueño incrementando el sueño ligero y disminuyendo el sueño profundo. Otra desventaja de los hipnóticos —incluyendo las benzodiazepinas— es la posible tolerancia a sus efectos, insomnio de rebote, reducción del sueño de onda lenta y el hecho que su abstinencia está caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y agitación.[34]​[35]​

No está claro si los nuevos hipnóticos análogos de benzodiazepinas o «Fármacos Z» son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar.[32]​[35]​ De acuerdo con la Agency for Healthcare Research and Quality de Estados Unidos, la comparación indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinas pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los análogos de benzodiazepinas[35]​ Esto podría indicar que es preferible el uso de los análogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera línea y a largo plazo del insomnio.[33]​Sin embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, no encontró ninguna evidencia convincente a favor de los «Fármacos Z». En la revisión de este instituto se indicó que los «Fármacos Z» de acción corta fueron comparados inapropiadamente con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clínicos. No hubo ensayos clínicos que comparen los «Fármacos Z» de corta acción con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta acción. Con esta información, el mismo instituto recomienda la selección del hipnótico basándose en el precio y la preferencia del paciente.[32]​

Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnóticos y el exceso de prescripción de estos fármacos representa un riesgo no justificado —especialmente en los mayores— y que es dañino para la salud pública en general.[36]​

Uso previo a la cirugía

Artículo principal: Sedante

Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirúrgicos, especialmente en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de la cirugía, produciendo alivio de la ansiedad y también produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operación.[37]​

Las benzodiazepinas son usadas en pacientes con fobia dental —temor a los dentistas— en procedimientos oftalmológicos como cirugía refractiva; aunque este uso es controvertido y solo recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa.[38]​ Para este uso es comúnmente prescrito midazolam por su fuerte acción sedante y rápida recuperación, también por su solubilidad en agua la cual reduce el dolor de la inyección. A veces también es usado diazepam o lorazepam. El lorazepam es especialmente eficaz para provocar amnesia y se lo suele usar con este fin.[39]​

Usos en cuidados intensivos

Las benzodiazepinas pueden resultar muy útiles en pacientes en la unidad de cuidados intensivos que estén recibiendo respiración artificial o aquellos con dolor o muy tensos. Se debe tener precaución en estos casos debido a la posibilidad de depresión respiratoria y es recomendable tener disponible instalaciones para el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas.[40]​

Usos en la población anciana

En muchos casos, los antipsicóticos y las benzodiazepinas son prescritos a los institucionalizados en residencias de ancianos, careciendo de una indicación adecuada para su consumo.[41]​ El consumo de benzodiazepinas en mayores ha sido vinculado a un mayor riesgo de caídas y un estudio reciente estableció que hay un riesgo 1.5 veces mayor de rotura de caderas entre sus consumidores.[42]​ Los pacientes mayores de 65 años que comienzan a tomar benzodiazepinas pueden tener más riesgo de desarrollar demencia.[43]​

Dependencia alcohólica

Artículo principal: Síndrome de abstinencia

Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los síntomas del síndrome de abstinencia alcohólica.[44]​ Se emplea una u otra benzodiazepina según su farmacocinética. Las benzodiazepinas más frecuentemente usadas para el manejo de la detoxificación alcohólica son el diazepam y el clordiazepóxido, dos agentes de acción duradera y el lorazepam y oxazepam, de acción intermedia. El diazepam y clordiazepóxido hace que la detoxificación sea más tolerable y se espera que los síntomas de abstinencia no aparezcan. Los agentes de acción intermedia tienen excelentes resultados. En el alcoholismo no complicado la primera línea de tratamiento es el clordiazepóxido,[45]​ mientras que el oxazepam es el más frecuentemente usado para casos de síntomas de abstinencia más severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con más dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis hepática. El lorazepam es la única benzodiazepina con absorción intramuscular conocida en casos que se requiera y es el más efectivo en prevenir y controlar las epilepsias. El fenazepam también se usa en estos casos con excelentes resultados. Los hipnóticos y ansiolíticos de mayor potencia como alprazolam están contraindicados en casos de alcoholismo debido a su capacidad mayor de dependencia.

Trastornos musculares

Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares por lo que son útiles en el control de espasmos,[39]​ aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes.[46]​ A veces son usados como alternativa a las benzodiazepinas el Baclofeno[47]​ o la tizanidina. Se descubrió que la tizanidina tiene mayor tolerancia comparado con el diazepam y el baclofeno.[48]​

Manía aguda

Artículo principal: Manía

Los episodios maníacos son estados anímicos anómalos, constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Las benzodiazepinas pueden ser útiles en el manejo a corto plazo de la manía aguda hasta que logren tener efecto el litio o neurolépticos. Las benzodiazepinas producen rápida tranquilización y sedación del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti-maníacos.[49]​[50]​

Usos veterinarios

Al igual que en humanos, las benzodiazepinas se usan en una variedad de situaciones en la práctica veterinaria para el tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestésicos en veterinaria en combinación con otros anestésicos generales como la ketamina.[51]​[52]​ Ambas benzodiazepinas pueden ser usadas como un sedante ansiolítico para calmar la ansiedad y la agitación de un animal en el ambiente veterinario, incluyendo el transporte del animal.[53]​[54]​ El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes en varios animales con efectos miorelajantes, reducción de estrés e inhibición de la agresión.[55]​

Las benzodiazepinas se usan también para el control de trastornos musculares en algunos animales. El diazepam se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con tremores. Los corticosteroides y/o el diazepam son ambos efectivos en estos casos de temblores en pacientes veterinarios.[56]​[57]​ El diazepam también se ha usado en el control de espasmos musculares resultantes del tétano en gatos.[58]​ Las benzodiazepinas, incluyendo el diazepam, se usa en el tratamiento de varias formas de epilepsia en perros[59]​ por motivo de sus propiedades anticonvulsionantes, especialmente en aliviar los síntomas en trastornos epilépticos en animales. Sin embargo, con el uso prolongado, las benzodiazepinas tienden a perder sus efectos anticonvulsionantes.

Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepínico han mostrado ser prometedores, no solo por su eficacia, sino por tener síntomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso, lo que podría hacerlos superiores a las benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia en animales.[60]​ El fenobarbital es el fármaco de elección y el bromuro de potasio en segundo lugar para el tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no hospitalario de episodios convulsivos periódicos.[61]​ EL lorazepam se ha usado como pre-medicamento antes de la anestesia general para producir relajación muscular adecuada previa a cirugías veterinarias.[62]​

El midazolam puede también ser usado junto con otros medicamentos para la sedación y captura de animales salvajes.[63]​

Usos no terapéuticos

Las benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activación de las vías de gratificación dopaminérgicas del sistema nervioso central.[64]​ Quienes abusan de las benzodiazepinas desarrollan un alto grado de tolerancia, así como subidas en escaladas de las dosis a niveles muy elevadas. El uso a largo plazo de las benzodiazepinas tiene el potencial de crear dependencia física y psicológica y añade un riesgo de serios síntomas de abstinencia. La tolerancia y la dependencia de las benzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos, demostrando síntomas de abstinencia de las benzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo.

Algunas de las benzodiazepinas más abusadas son el flunitrazepam, también conocida como "droga de la violación", cuya venta fue prohibida en los Estados Unidos. El temazepam es otra benzodiazepina usada de forma recreacional, más aún por vía intravenosa, pudiendo causar complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, infección de virus de la hepatitis B y la C, infección por VIH, sobredosis y gangrena. El nimetazepam es frecuentemente usado también en Asia por consumidores de estimulantes para aplacar los efectos de su abstinencia. En los Estados Unidos actualmente la benzodiazepina más abusada es el alprazolam (de nombre comercial Xanax). En otras partes del mundo el diazepam (de nombre comercial Valium) es la benzodiazepina que más predomina en el abuso a sedantes.

Las benzodiazepinas se usan también ampliamente entre usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de esta combinación tienen niveles más elevados de trastornos mentales, deterioro social y salud generalmente pobre. Quienes se inyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4 veces mayor de compartir sus jeringas que quienes se inyectan drogas no-benzodiazepínicas. Se ha concluido en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor riesgo de disfunción psico-social entre sus usuarios.[65]​ Aquellos que usan estimulantes y fármacos depresivos reportan con mayor frecuencia reacciones a los estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados con los estimulantes que los depresivos.[66]​

Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clínico tiende a establecer el consumo diario promedio de benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el programa gradual de reducción, comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg. No se recomienda añadir otras drogas como antidepresivos como la buspirona, bloqueantes de los receptores beta y carbamazepina, a menos que haya una indicación específica para su uso.[67]​

Clasificación de las benzodiazepinas según su vida media

  • Prolongada: 40-200 h.
  • Intermedia: 20-40 h.
  • Corta: 5-20 h.
  • Reducida: 1-1,5 h.
  • B-rotizolam.
  • N-fidazolain.

Criminología

En un estudio sobre el uso de benzodiazepinas en una muestra de población australiana (n=12.835), mayoritariamente masculina, detenida por la policía durante el periodo 1999-2005 en varias ciudades de Australia, el 43 % no presentó consumo de anfetaminas, heroína, ni benzodiazepinas ilegales (sin prescripción facultativa), drogas y fármacos consumidos de forma tanto aislada como combinada. El 82 % de los integrantes de la muestra no tuvo ningún consumo de benzodiazepinas en los 12 meses anteriores a la detención. El 15 % de los detenidos presentó consumo ilegal de benzodiazepinas: en su mayor parte consumidores también de anfetaminas y heroína (8 %), pero también consumidores exclusivos de benzodiazepinas (1 %). "Comparados con otros, estos usuarios de benzodiazepinas —tanto legales como ilegales— fueron más propensos, durante los 30 días anteriores a la detención, a haber vivido en la calle, tuvieron menos trabajo a tiempo completo, o más propensión a recibir ingresos ilegales, mayor propensión al uso de heroína y/o metanfetaminas, y mayor probabilidad de haber sido arrestados o encarcelados durante el año previo". En este estudio, las mujeres que toman benzodiazepinas reportan un mayor consumo de heroína que los hombres, mientras que los hombres que toman benzodiazepinas reportan con mayor frecuencia el uso concomitante de anfetamina. De los detenidos que reportan el uso de benzodiazepinas, uno de cada cinco se inyectó la sustancia. El interés en la forma inyectada se fundamenta en el aumento de riesgos asociados a esta práctica. Los principales problemas se relacionan con dependencia, el potencial de una sobredosis en combinación con opio y problemas de salud relacionados con el uso de jeringas.[68]​

En algunas jurisdicciones de los Estados Unidos reportan que el abuso de benzodiazepinas sobrepasa el de opio.[69]​

Las benzodiazepinas también han sido usadas por asesinos en serie, y por quienes presentan el trastorno llamado síndrome de Munchausen por poder.[70]​[71]​[72]​ Las benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y violaciones,[73]​[74]​ en cuyo caso con frecuencia se mezcla con comida o una bebida ingerida por la víctima.[75]​ El flunitrazepam, temazepam, y el midazolam son las más comúnmente usadas para facilitar violaciones.[76]​ El alprazolam ha sido utilizado en algunas ocasiones con el propósito de ejecutar actos de incesto y corrupción sexual de niñas y adolescentes.[77]​ Sin embargo, el licor sigue siendo la sustancia más comúnmente involucrada en casos de violaciones asociadas con drogas.[78]​ Aunque las benzodiazepinas y el etanol son las sustancias más frecuentes en abusos sexuales, el ácido gama-hidroxibutírico es otra droga potencialmente usada en violaciones por droga la cual ha recibido atención de los medios de comunicación.[79]​

Algunas benzodiazepinas, por encima del resto, se asocian a crímenes en especial si son ingeridas en combinación con licor. La potente benzodiazepina flunitrazepam, que tiene efectos amnésicos fuertes, puede causar que quienes abusen de su uso se vuelvan de «sangre fría» o despiadados y que se llenen de sentimientos de invencibilidad. Ello ha conllevado a actos de extrema violencia en contra de otros, con frecuencia dejando al atacante sin memoria de lo ocurrido durante su estado inducido por el fármaco. Se ha propuesto que los actos criminales y violentos producidos bajo los efectos de las benzodiazepinas pueden estar relacionados con niveles bajos de serotonina por medio de efectos GABAérgicos.[80]​ Se ha implicado al flunitrazepam en casos de asesinos en serie que ejercen actos de tremenda violencia quienes presentan luego amnesia anterógrada.[81]​ Un estudio de psiquiatría forénsica demostró que quienes abusaban de flunitrazepam para el momento de sus crímenes mostraron violencia extrema, carecían la capacidad de pensar con claridad y experimentaron una pérdida de empatía por sus víctimas. Se encontró en el estudio que el abuso del licor y otras drogas en combinación con el flunitrazepam empeoraba la situación. Su comportamiento bajo la influencia de flunitrazepam se oponía al estado psicológico normal del individuo.[82]​

Efectos adversos

Véase también: Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
Véase también: Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

Los efectos secundarios más frecuentes que pueden aparecer con el uso o administración de benzodiazepinas incluyen:[83]​

Reacciones paradójicas

 
Los efectos tranquilizantes de las benzodiazepinas pueden ser sobrepuestos por reacciones violentas y agresivas en ciertas personas susceptibles.

En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar excitación paradójica, incluso con aumento de la irritabilidad y tendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibición de tendencias conductuales usualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir también con el uso del alcohol. Este tipo de reacción es más frecuente en niños, pero también ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo.

Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la administración de benzodiazepinas, incluyendo manía, esquizofrenia, enojo, impulsividad e hipomanía.[85]​ Aquellos individuos con trastorno límite de la personalidad parecen tener un riesgo mayor de tener trastornos psiquiátricos y de conducta severos al tomar benzodiazepinas. Pueden darse arranques violentos con el consumo de benzodiazepinas, en particular si se combinan con el licor. Aquellos que abusan de estos fármacos y los pacientes con terapias de altas dosis pueden tener un mayor riesgo de reacciones paradójicas a las benzodiazepinas.[86]​ Las reacciones paradójicas pueden ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento, de modo que se acostumbra un monitoreo basado en la probabilidad de la aparición de ansiedad o pensamientos suicidas.[84]​ La reacción paradójica puede ser más leve, haciendo que la persona se torne habladora y emocionalmente abierta en sus relatos hablados.[84]​

Al usar a las benzodiazepinas como terapia coadyuvante de la epilepsia, por lo general se requiere un ajuste de la dosificación del agente primario. La administración concomitante de benzodiazepinas con otros anticonvulsivos puede precipitar un incremento en ciertas actividades epilépticas, específicamente las convulsiones tónico-clónicas.

En una carta a la British Medical Journal, se informó de que una alta proporción de padres referidos por amenazas o acciones de abuso y maltrato infantil habían estado consumiendo fármacos, a menudo combinaciones de benzodiazepinas con antidepresivos tricíclicos. Varias madres describieron que en vez de sentirse con menos ansiedad o depresión, se volvieron hostiles y abiertamente agresivas en contra de sus niños y otros familiares durante el uso de tranquilizantes. El autor de la carta advirtió que ciertos ataques o estrés ambiental o sociales, tales como la dificultad de lidiar con el llanto de un bebé, combinado con el efecto de los tranquilizantes, podía precipitar la aparición de eventos de abuso infantil.[87]​

Estas reacciones paradójicas de furia por el uso de tranquilizantes benzodiazepínicos puede deberse al deterioro parcial de la conciencia, lo que genera estos comportamientos automáticos, amnesia de fijación y agresividad por la desinhibición con un posible papel jugado por ciertos mecanismos serotoninérgicos.[88]​

No se conocen aún los mecanismos fisiopatológicos bajo estas reacciones, sin embargo se sabe que los individuos jóvenes y los de edad avanzada están a mayor riesgo, así como personas con hábitos alcohólicos y con trastornos psiquiátricos y de personalidad. Se ha reportado incluso una variabilidad genética en los receptores benzodiazepínicos GABA que puede contribuir a las respuestas farmacodinámicas inestables.[84]​

Sobredosis

La sobredosis de benzodiazepinas, en particular cuando se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de coma.[89]​ El antídoto para todas las benzodiazepinas es el flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, el cual, ocasionalmente, se usa de modo empírico en pacientes que se presentan a una sala de emergencia por pérdida de la consciencia inexplicada. Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultáneo de compuestos farmacéuticos no relacionados químicamente. Para ello se debe hacer, con el adecuado escrutinio, una determinación de una posible sobredosis deliberada, tomando previsiones para evitar daños adicionales por parte del individuo.[90]​[91]​

El flumazenil debe ser administrado por personal médico entrenado para ello, pues el uso adecuado en situaciones de sobredosis puede reducir la probabilidad de que el paciente sea admitido a una unidad de cuidados intensivos.[cita requerida] Sin embargo, se debe tomar precauciones en el uso del flumazenil, teniendo en cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta de varias sustancias, cuyos antídotos pueden tener su propio listado de interacciones medicamentosas adversas.

Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que muestran deficiencia en su nivel de consciencia y depresión respiratoria y que lo más probable es que requieran una intubación endotraqueal junto con una posible admisión a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideren candidatos para el flumazenil para evitar la intubación y la ventilación artificial. La decisión de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiazepinas debe ser hecha seguida de una evaluación clínica comprehensiva, incluyendo un examen físico y evaluaciones bioquímicas del estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio artificial, sus propias vías aéreas.

El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se conozca uso de fármacos proconvulsionantes como los antidepresivos tricíclicos y en pacientes con antecedentes de epilepsia. El flumazenil tampoco debe ser usado en pacientes con dependencia física a las benzodiazepinas, por razón de que el flumazenil provocará, por lo general, un síndrome de abstinencia agudo al reemplazar el ligando del receptor benzodiazepínico, potencialmente produciendo el inicio de convulsiones severas. El flumazenil debe ser administrado de manera lenta y cuidadosa para evitar reacciones adversas asociadas a su uso. Se debe administrar la dosis eficaz mínima de este medicamento para evitar sus efectos psicológicos indeseables y para prevenir la aparición de efectos secundarios potencialmente graves. Algunos pacientes pueden despertar de manera agitada después de la administración de flumazenil y puede que intenten retirarse del servicio de salud donde se les está administrando el tratamiento. El uso de flumazenil debe ser restringido a centros asistenciales dotados con equipos de resucitación completa y accesibilidad inmediata.[92]​

La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento intencional, accidental o iatrogénico. El tratamiento inicial, así como su diagnóstico correcto, pueden ocurrir simultáneamente con la administración de un bolo inyectado de flumazenil en el rango de 0,1 a 0,3 mg. Estas dosis son generalmente bien toleradas y efectivas para diagnosticar y tratar la sobredosis por benzodiazepinas. Muchas benzodiazepinas son de acción más prolongada que flumazenil, por lo que existe un riesgo importante de recaída con la aparición de coma y depresión respiratoria a medida que seden los efectos del flumazenil. Dependiendo de la condición clínica, puede que sea necesaria la administración de dosis adicionales de flumazenil o una infusión de 0,3-0,5 mg por cada hora. En recién nacidos y niños pequeños, el flumazenil intravenoso de 10-20 microgramos tres veces al día (u otra dosificación si se es requerida) tiende a ser una dosis efectiva para las sobredosis con benzodiazepinas. Para las terapias de larga duración, la vía rectal puede ser una medida alternativa.

El flumazenil puede precipitar la aparición de convulsiones en pacientes con sobredosis mixta de carbamazepina y antidepresivos tricíclicos, aunque estos y otras complicaciones pueden ser evitadas si se administran dosis titradas de flumazenil. Por ello, el flumazenil es un medicamento relativamente seguro y efectivo en el tratamiento de sobredosis con benzodiazepinas.[93]​

Algunas investigaciones sugieren que el temazepam puede estar asociado a una tasa de mortalidad mayor que otras benzodiazepinas. Temazepam produce mayor sedación que otras benzodiazepinas en situaciones de sobredosis, por lo que se piensa que el temazepan, en situaciones de sobredosis, tenga una mayor toxicidad que otras benzodiazepinas.[94]​

Si no se cuenta con el flumazenil, la medicación alternativa que puede utilizarse es la aminofilina.

Véase también

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Enlaces externos

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  • ForumClinic, información médica facilitada por especialistas del Hospital Clínic de Barcelona
  • Las Benzodiazepinas: Cuál es su mecanismo de acción y cómo suspender la ingestión
En inglés
  • Librium: how it all started
  • UK Government warning 1988
  • UK Government warning 2004
  •   Datos: Q83871

Abril 26, 2022
benzodiazepina, benzodiazepinas, medicamentos, psicotrópicos, decir, actúan, sobre, sistema, nervioso, central, efectos, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos, miorrelajantes, ello, usan, benzodiazepinas, medicina, para, terapia, ansie. Las benzodiazepinas son medicamentos psicotropicos es decir actuan sobre el sistema nervioso central con efectos sedantes hipnoticos ansioliticos anticonvulsivos amnesicos y miorrelajantes 1 Por ello se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de la ansiedad insomnio y otros estados afectivos asi como las epilepsias abstinencia alcoholica y espasmos musculares Tambien se usan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacion y anestesia 2 Los individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar su estado animico A menudo se usan benzodiazepinas para tratar los estados de panico causados en las intoxicaciones por alucinogenos 3 4 La denominacion de estos compuestos suele caracterizarse por la terminacion lam o lan triazolam oxazolam estazolam alprazolam midazolam y por la terminacion pam y pan diazepam lorazepam lormetazepam bentazepam flurazepam flunitrazepam clonazepam No obstante hay excepciones como el clorazepato dipotasico Tranxilium o el clordiazepoxido Librium El termino benzodiazepina se refiere a la porcion en la estructura quimica de estos medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete miembros heterociclicos llamado diazepina BenzodiazepinaNombre IUPAC sistematico5 fenil 1H benzo e 1 4 diazepin 2 3H onaIdentificadoresCodigo ATCN05BAPubChem76175Datos quimicosFormulaC15H12N2O Peso mol 236 266 g molSMILESO C1N H c2ccccc2C c3ccccc3 NC1Datos clinicosVias de adm Oral parenteral Aviso medico editar datos en Wikidata A pesar de que en el uso clinico las benzodiazepinas producen efectos cualitativos muy similares uno del otro existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicacion terapeutica 5 Las benzodiazepinas pueden causar tolerancia dependencia y adiccion 6 7 Indice 1 Historia 2 Farmacologia 2 1 Farmacocinetica 3 Mecanismo de accion 4 Usos terapeuticos 4 1 Anticonvulsivos 4 2 Ansioliticos 4 3 Insomnio 4 4 Uso previo a la cirugia 4 5 Usos en cuidados intensivos 4 6 Usos en la poblacion anciana 4 7 Dependencia alcoholica 4 8 Trastornos musculares 4 9 Mania aguda 4 10 Usos veterinarios 5 Usos no terapeuticos 6 Clasificacion de las benzodiazepinas segun su vida media 7 Criminologia 8 Efectos adversos 8 1 Reacciones paradojicas 9 Sobredosis 10 Vease tambien 11 Referencias 12 Bibliografia 13 Enlaces externosHistoria Editar Estructura quimica del diazepam una de las benzodiazepinas mas conocidas En 1960 alentados por el exito de farmacos como la clorpromazina Thorazin a mediados de la decada de 1950 un antagonista de la dopamina con efectos antipsicoticos antiserotoninergicos anticolinergicos y antihistaminicos para uso en pacientes con esquizofrenia la rama de la compania laboratorios Roche llamada Nutley con base en Nueva Jersey pidio al quimico Leo Sternbach 1908 2005 que emprendiera la busqueda de otros compuestos innovadores Nacido en Abbazia en la peninsula de Istria en el mar Adriatico entonces parte de Austria region actualmente controlada por Croacia Sternbach habia estado trabajando para Roche en Basilea cuando comenzo la Segunda Guerra Mundial Tras estos hechos por cuestiones de seguridad la compania lo mando a el y otros cientificos judios a su rama en los Estados Unidos En Nutley como lider del grupo de investigacion en quimica organica creo en 1955 la clase de quimicos conocidos como benzodiazepinas siendo la primera de estas el clordiazepoxido conocida tambien como benzodiazepina 1 4 por la ubicacion de las moleculas de nitrogeno en estas posiciones del anillo de diazepina fue patentada en 1959 y comercializada con el nombre de Librium nombre derivado de las silabas finales de equilibrium en 1960 Las benzos o BZD s fueron una clase de farmacos con mucho exito debido a que actuaban de manera efectiva tratando los sintomas de la ansiedad la ansiedad mezclada con depresion y otras condiciones mientras que al mismo tiempo su accion era comparativamente segura Aunque posteriormente se reconocio su potencial para generar adiccion aun no es del todo claro que tan adictivas son en comparacion con otras clases de compuestos psicoactivos 8 En 1963 Roche lanzo la benzodiazepina que se convirtio en el farmaco mas exitoso en la historia de la farmacologia para el final de la decada de 1960 el Valium nombre generico diazepam El diazepam fue comercializado en todo el mundo bajo mas de 87 marcas diferentes y su uso permeo hasta la cultura popular siendo el tema central de una cancion de Mick Jagger para los Rolling Stones titulada Mother s Little Helper El pequeno ayudante de mama en espanol Para 1971 Librium y Valium contribuyeron con 200 millones de dolares en ventas del total de 280 millones de dolares que tuvo la farmaceutica en los Estados Unidos ese ano La revista Fortune llamo a este par de farmacos el mayor exito comercial en la historia de los medicamentos con prescripcion Para 1977 cerca de 880 toneladas de benzodiazepinas eran consumidas anualmente en los EE UU 9 Entre otras benzodiazepinas populares en base al ano de patente el ano en que entraron al mercado en EE UU esta en parentesis se encuentran 9 1963 flurazepam comercializada por Roche como Dalmane en 1970 1963 lorazepam comercializada por Wyeth como Ativan en 1977 1963 flunitrazepam comercializada por Roche como Roipnol en Italia en 1976 sin licencia para venta en EE UU 1964 clonazepam comercializada por Roche como Clonopin en 1975 1965 temazepam comercializada por Sandoz como Restoril en 1981 1965 oxazepam comercializada por Wyeth como Serax en 1965 1970 triazolam comercializada por Upjohn como Halcion en 1982 1970 alprazolam comercializada por Upjohn como Xanax en 1981 En abril de 1977 Richard F Squires 1933 un cientifico en A S Ferrosan Research Laboratories en Soborg Dinamarca con la ayuda de Claus Braestrup 1945 entonces un estudiante de doctorado trabajando y estudiando en Ferrosan anunciaron en Nature que tenian evidencia de la existencia de un solo receptor en las membranas cerebrales para diazepam Este descubrimiento inicial de un receptor para benzodiazepina fue seguido en noviembre por un hallazgo similar de Hanns Mohler 1940 un bioquimico de Roche en Basilea y profesor en la Universidad de Freiburg y Toshikazu Okada un farmacologo en el del Nippon Roche Research Center en la ciudad de Kamakura Japon Lograr encontrar un sitio de union especifico para las benzodiazepinas ayudo a explicar el mecanismo de accion de estos farmacos 9 Para 1990 habia mas de cien diferentes benzodiazepinas en el mercado mundial y virtualmente sustituyeron al uso de barbituricos en el campo de la psiquiatria como los hipnoticos y sedativos de primera eleccion 9 Farmacologia EditarLas benzodiazepinas se pueden administrar por via oral y algunas de ellas por via intramuscular e intravenosa La semivida de estos farmacos varia de 2 horas como en el caso del midazolam y el clorazepato o hasta 74 horas en el flurazepam Basado en su semivida las benzodiazepinas se dividen en cuatro grupos 10 Compuestos de duracion ultra corta con una semivida menor de 6 horas Compuestos de duracion corta tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de acostarse en la noche aunque su uso regular puede conducir a insomnio de rebote 11 y ansiedad al despertar Compuestos intermedios tienen una semivida entre 12 y 24 horas pueden tener efectos residuales durante la primera mitad del dia y el insomnio de rebote tiende a ser mas frecuente al descontinuar su uso Se presentan tambien sintomas de abstinencia durante el dia con el uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas Compuestos de accion larga tienen una semivida mayor de 24 horas 12 Los fuertes efectos sedantes tienden a perdurar durante el dia siguiente si se usan con el fin de tratar el insomnio Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo La semivida de eliminacion varia grandemente entre un individuo y el otro especialmente entre pacientes de la tercera edad Los compuestos de accion corta tienen mejores resultados como hipnoticos mientras que los de larga duracion se prefieren por sus efectos ansioliticos Farmacocinetica Editar Todas las benzodiazepinas son en esencia absorbidos completamente con la excepcion del clorazepato el cual es descarboxilado por el jugo gastrico antes de su completa absorcion Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se unen a proteinas plasmaticas en un rango entre 70 y 90 y no se han reportado ejemplos de competicion con otros medicamentos por esas proteinas Las benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimaticos microsomales del higado Esa biotransformacion hepatica de las benzodiazepinas ocurre en tres pasos el primero una reaccion que modifica o remueve el sustituyente que por lo general se encuentra en la posicion 1 o 2 del anillo de diazepina la segunda es una reaccion de hidroxilacion en la posicion 3 produciendo el metabolito activo y finalmente una tercera reaccion de conjugacion principalmente con acido glucuronico 5 Mecanismo de accion EditarLas benzodiazepinas son agentes depresores del sistema nervioso mas selectivos que otros farmacos como los barbituricos actuando en particular sobre el sistema limbico Las benzodiazepinas comparten estructura quimica similar y tienen gran afinidad con el complejo de receptores benzodiazepinicos en el sistema nervioso central SNC Estructuralmente las benzodiazepinas presentan un anillo de benceno con seis elementos unido a otro anillo de diazepina con siete elementos Cada benzodiazepina especifica surgira por sustitucion de radicales en diferentes posiciones En cuanto a los receptores especificos en el SNC para las benzodiazepinas estos forman parte del complejo acido gamma aminobutirico GABA El GABA es un neurotransmisor con prolifica accion inhibitoria y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas areas del SNC Las benzodiazepinas potencian la accion inhibitoria mediada por el GABA Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la medula espinal tambien se encuentran en las glandulas adrenales rinones glandula pineal y plaquetas Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades a y g del receptor GABA A el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades La union de una benzodiazepina al receptor GABA requiere tambien que las unidades a del receptor GABAA es decir a1 a2 a3 y a5 contengan un residuo aminoacido de histidina Por esta razon las benzodiazepinas no muestran afinidad por las subunidades a4 y a6 del receptor GABAA que contienen arginina en vez de histidina Otras regiones del receptor GABAA liga a neuroesteroides barbituricos y ciertos anestesicos 13 Los receptores GABAB asociados a proteina G no son alteradas por las benzodiazepinas 5 Para que los receptores GABAA respondan a la accion de las benzodiazepinas necesitan tener tanto una subunidad a como una subunidad g puesto que las benzodiazepinas se unen en la interfase de ambas subunidades Una vez ligadas las benzodiazepinas cierran al receptor en una configuracion que le da al neurotransmisor GABA una mayor afinidad por el receptor aumentando la frecuencia de apertura del asociado canal ionico de cloro e hiperpolarizando la membrana celular Esto potencia el efecto inhibitorio del GABA produciendo efectos sedativos y ansioliticos Cada benzodiazepina tiene una afinidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades Por ejemplo las benzodiazepinas con alta afinidad a nivel de la subunidad a1 se asocian con sedacion mientras que los que tienen una mayor afinidad por los receptores que contengan la subunidad a2 y o a3 tienen una buena actividad ansiolitica 14 Las benzodiazepinas tambien se unen a la membrana de las celulas gliales 15 A dosis hipnoticas las benzodiazepinas no tienen efectos sobre la respiracion en individuos sanos En pacientes con enfermedades pulmonares como las enfermedades obstructivas a grandes dosis de benzodiazepinas como las usadas para las endoscopias se nota una leve depresion de la ventilacion alveolar produciendo acidosis respiratoria a expensas de una hipoxia y no una hipercapnia 5 Mas aun las dosis leves de benzodiazepinas a menudo empeoran trastornos respiratorios nocturnos Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de su receptor celular en la produccion de propiedades sedantes y ansioliticos Los compuestos que se unen a los receptores benzodiazepinicos y potencian la funcion del receptor GABA se denominan agonistas de los receptores benzodiazepinicos y por ende tienen propiedades sedativas e hipnoticas Los compuestos que en ausencia del agonista no tienen accion aparente pero que inhiben competitivamente la union del agonista a su receptor se denominan antagonistas del receptor benzodiazepinico Los ligandos que disminuyen la funcion del GABA al unirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos del receptor benzodiazepinico Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre un agonista completo y un antagonista completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales El interes en los agonistas parciales del receptor benzodiazepinico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un efecto completo de tolerancia con el uso cronico es decir los agonistas parciales muestran propiedades ansioliticos con una reducida cantidad de sedacion y menores problemas con dependencia y trastornos de abstinencia 16 Las propiedades anticonvulsivas de las benzodiazepinas puede que se deban en parte o enteramente a la union con canales de sodio dependientes de voltaje en vez de los receptores benzodiazepinicos La continua generacion de potenciales de accion a nivel de las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr recobrar lentamente de la inactivacion a los canales de sodio 17 Usos terapeuticos Editar Xanax alprazolam 2 mg comprimidos Vease tambien Lista de benzodiazepinas La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de moleculas que comparten ciertas propiedades terapeuticamente se les ha asignado usos especificos de acuerdo a las ventajas relativas que puedan mostrar unas respecto de otras Por ejemplo el clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansiolitico en el tratamiento de trastornos de panico o ansiedad generalizada ademas del uso tradicional como anticonvulsivo El hecho de que sus propiedades hipnoticas miorrelajantes y amnesicas sean relativamente mas debiles que entre las otras benzodiazepinas le confiere un perfil de efectos secundarios mejor tolerado cuando se utiliza como ansiolitico o anticonvulsivo Por eso tiene esas indicaciones mientras que como miorrelajante por ejemplo suele optarse por el diazepam Tanto el clonazepam como el diazepam son farmacos con una semivida de eliminacion prolongada mas de 24 horas La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema El diazepam por ejemplo puede alcanzar semividas de eliminacion superiores a las 100 horas Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral muchas benzodiazepinas se transforman en DMD dimetildiazepina que posee una semivida de 70 horas En particular en caso de embarazo aunque se interrumpa el uso la concentracion del farmaco en plasma seguira siendo elevada por varias semanas despues de la concepcion Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de accion corta y ultra corta que promuevan una rapida conciliacion del sueno efectos hipnoticos pero tengan una semivida relativamente breve en el organismo de modo que no produzcan somnolencia residual al dia siguiente como el triazolam o el midazolam Actualmente tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de farmacos hipnoticos relacionados funcionalmente con las benzodiazepinas que incluyen al zolpidem la zopiclona y el zaleplon Las benzodiazepinas todas bloquean el sueno profundo fase IV del slow wave sleep o sueno de ondas lentas y el sueno REM o rapid eye movement fase del sueno donde se observan movimientos oculares rapidos que es cuando sonamos o el sueno que recordamos La fase IV del sueno de ondas lentas es importantisima debido a que es en esta fase del sueno donde se libera la hormona de crecimiento garante de la inmunidad celular y de la reparacion de los tejidos Tambien en esa fase descansan los nucleos de la vigilia sobre todo el A6 o locus coeruleus que tiene una funcion importante en el area cognitiva reflexion concentracion memoria atencion e intelecto No conviene por lo tanto bloquear este tipo de sueno El sueno REM tambien es muy importante porque descansa en esta fase del sueno el hipocampo A pesar de que estos medicamentos tienen un uso muy difundido al revisar sus mecanismos de accion y sus efectos adictivos lo mas sensato es evitar su uso en el insomnio sobre todo en el que esta relacionado con el stress desadaptado donde se encuentra disminuido el sueno profundo y aumentado el superficial para que el animal este en alerta durante el sueno En estos casos las benzodiazepinas empeorarian el cuadro de estres al terminar de apagar el sueno profundo En anestesia se utiliza el midazolam por via endovenosa debido a su corta semivida para sedacion en los procesos ligeramente dolorosos Anticonvulsivos Editar Articulo principal Antiepileptico Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un estatus epileptico Las benzodiazepinas mas frecuentemente usadas para controlar un estatus epileptico son el diazepam y lorazepam Un metaanalisis de 11 ensayos clinicos concluyo que el lorazepan es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsias persistentes 18 A pesar de ello el diazepam tiene un tiempo de accion mucho mas duradero que el lorazepam quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo mas prolongado La razon de ello es que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene una gran afinidad proteica por lo que su fraccion no unida a las proteinas tiene un gran volumen de distribucion lo que se traduce en una duracion de accion de solo 20 30 minutos en el estatus epileptico Por su parte lorazepam tiene un volumen de distribucion mucho menor lo que resulta en una accion mas prolongada en el tratamiento de este mal Lorazepam en esos terminos tiene una accion superior al del diazepam al menos en los estadios iniciales del tratamiento del estatus epileptico 19 Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam clonazepam clorazepato y el midazolam Cuando las benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas estas fueron adoptadas con entusiasmo para el tratamiento de todo tipo de epilepsias Sin embargo con el uso continuo la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y ninguna es considerada hoy en dia como eleccion de primera linea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo 20 El clobazam es ampliamente usado en clinicas especializadas en epilepsia alrededor del mundo y el clonazepam es popular en Francia 20 En el Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son elecciones de segunda linea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia 21 El clobazam tambien tiene un papel util en la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial 20 La descontinuacion luego del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un cuidado especial debido al riesgo de las convulsiones de rebote Por lo tanto la dosis es lentamente reducida por un periodo de seis meses o mas 22 Ansioliticos Editar Articulo principal Ansiolitico Las benzodiazepinas poseen propiedades ansioliticas y pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad severa 23 Las benzodiazepinas por lo general se administran por via oral aunque se pueden administrar por via intravenosa durante un ataque de panico Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresion definieron al uso de las benzodiazepinas especialmente en combinacion con antidepresivos como los principales farmacos en la terapia de los trastornos de la ansiedad 24 25 26 27 28 Sin embargo las benzodiazepinas pese a que consiguen aliviar los sintomas en la mayoria de los individuos es recomendable que sean usadas solo por periodos cortos de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia y dependencia y su falta de efectividad a largo plazo Las benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacologicos tienen el doble de posibilidades de causar tras su discontinuacion una recaida de la condicion subyacente Para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada se recomienda terapias psicologicas y otras terapias farmacologicas Los antidepresivos tienen una mayor tasa de remision y son en general seguros y efectivos a corto y largo plazo 29 A pesar del incrementado enfoque en el uso de antidepresivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad las benzodiazepinas permanecen como los principales ansioliticos en farmacoterapia debido a su eficacia inicio rapido de acciones terapeuticas y el perfil generalmente mas favorable de efectos colaterales 30 Los patrones en el tratamiento de los medicamentos psicotropicos se han mantenido estables por mas de una decada siendo las benzodiazepinas las mas usadas en el trastorno del panico pese a las recomendaciones de usar en su lugar antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina ISRS 31 Algunos benzodiazepinas usados como ansioliticos son el alprazolam bromazepam clordiazepoxido clonazepam clorazepato diazepam lorazepam medazepam nordazepam oxazepam y el prazepam Insomnio Editar Articulo principal Insomnio Las benzodiazepinas pueden ser utiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio Su uso esta recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el riesgo de generar dependencia Las benzodiazepinas son tomadas preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva Las benzodiazepinas mejoran los problemas relacionados con el sueno acortando el tiempo necesario para quedarse dormido prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo 32 33 Sin embargo empeoran la calidad del sueno incrementando el sueno ligero y disminuyendo el sueno profundo Otra desventaja de los hipnoticos incluyendo las benzodiazepinas es la posible tolerancia a sus efectos insomnio de rebote reduccion del sueno de onda lenta y el hecho que su abstinencia esta caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de ansiedad y agitacion 34 35 No esta claro si los nuevos hipnoticos analogos de benzodiazepinas o Farmacos Z son mejores que las benzodiazepinas de accion corta La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar 32 35 De acuerdo con la Agency for Healthcare Research and Quality de Estados Unidos la comparacion indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinas pueden llegar a ser el doble de frecuentes que el de los analogos de benzodiazepinas 35 Esto podria indicar que es preferible el uso de los analogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de primera linea y a largo plazo del insomnio 33 Sin embargo el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido no encontro ninguna evidencia convincente a favor de los Farmacos Z En la revision de este instituto se indico que los Farmacos Z de accion corta fueron comparados inapropiadamente con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clinicos No hubo ensayos clinicos que comparen los Farmacos Z de corta accion con las dosis apropiadas de benzodiazepinas de corta accion Con esta informacion el mismo instituto recomienda la seleccion del hipnotico basandose en el precio y la preferencia del paciente 32 Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de hipnoticos y el exceso de prescripcion de estos farmacos representa un riesgo no justificado especialmente en los mayores y que es danino para la salud publica en general 36 Uso previo a la cirugia Editar Articulo principal Sedante Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas antes de los procedimientos quirurgicos especialmente en quienes se presenten con ansiedad Por lo general se administran un par de horas antes de la cirugia produciendo alivio de la ansiedad y tambien produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operacion 37 Las benzodiazepinas son usadas en pacientes con fobia dental temor a los dentistas en procedimientos oftalmologicos como cirugia refractiva aunque este uso es controvertido y solo recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa 38 Para este uso es comunmente prescrito midazolam por su fuerte accion sedante y rapida recuperacion tambien por su solubilidad en agua la cual reduce el dolor de la inyeccion A veces tambien es usado diazepam o lorazepam El lorazepam es especialmente eficaz para provocar amnesia y se lo suele usar con este fin 39 Usos en cuidados intensivos Editar Las benzodiazepinas pueden resultar muy utiles en pacientes en la unidad de cuidados intensivos que esten recibiendo respiracion artificial o aquellos con dolor o muy tensos Se debe tener precaucion en estos casos debido a la posibilidad de depresion respiratoria y es recomendable tener disponible instalaciones para el tratamiento de sobredosis de benzodiazepinas 40 Usos en la poblacion anciana Editar En muchos casos los antipsicoticos y las benzodiazepinas son prescritos a los institucionalizados en residencias de ancianos careciendo de una indicacion adecuada para su consumo 41 El consumo de benzodiazepinas en mayores ha sido vinculado a un mayor riesgo de caidas y un estudio reciente establecio que hay un riesgo 1 5 veces mayor de rotura de caderas entre sus consumidores 42 Los pacientes mayores de 65 anos que comienzan a tomar benzodiazepinas pueden tener mas riesgo de desarrollar demencia 43 Dependencia alcoholica Editar Articulo principal Sindrome de abstinencia Se ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los sintomas del sindrome de abstinencia alcoholica 44 Se emplea una u otra benzodiazepina segun su farmacocinetica Las benzodiazepinas mas frecuentemente usadas para el manejo de la detoxificacion alcoholica son el diazepam y el clordiazepoxido dos agentes de accion duradera y el lorazepam y oxazepam de accion intermedia El diazepam y clordiazepoxido hace que la detoxificacion sea mas tolerable y se espera que los sintomas de abstinencia no aparezcan Los agentes de accion intermedia tienen excelentes resultados En el alcoholismo no complicado la primera linea de tratamiento es el clordiazepoxido 45 mientras que el oxazepam es el mas frecuentemente usado para casos de sintomas de abstinencia mas severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con mas dificultad como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis hepatica El lorazepam es la unica benzodiazepina con absorcion intramuscular conocida en casos que se requiera y es el mas efectivo en prevenir y controlar las epilepsias El fenazepam tambien se usa en estos casos con excelentes resultados Los hipnoticos y ansioliticos de mayor potencia como alprazolam estan contraindicados en casos de alcoholismo debido a su capacidad mayor de dependencia Trastornos musculares Editar Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares por lo que son utiles en el control de espasmos 39 aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes 46 A veces son usados como alternativa a las benzodiazepinas el Baclofeno 47 o la tizanidina Se descubrio que la tizanidina tiene mayor tolerancia comparado con el diazepam y el baclofeno 48 Mania aguda Editar Articulo principal Mania Los episodios maniacos son estados animicos anomalos constituyendo una de las fases del trastorno bipolar Las benzodiazepinas pueden ser utiles en el manejo a corto plazo de la mania aguda hasta que logren tener efecto el litio o neurolepticos Las benzodiazepinas producen rapida tranquilizacion y sedacion del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante para estos pacientes Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos anti maniacos 49 50 Usos veterinarios Editar Al igual que en humanos las benzodiazepinas se usan en una variedad de situaciones en la practica veterinaria para el tratamiento de diversos trastornos animales El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestesicos en veterinaria en combinacion con otros anestesicos generales como la ketamina 51 52 Ambas benzodiazepinas pueden ser usadas como un sedante ansiolitico para calmar la ansiedad y la agitacion de un animal en el ambiente veterinario incluyendo el transporte del animal 53 54 El diazepam ha demostrado tener propiedades tranquilizantes en varios animales con efectos miorelajantes reduccion de estres e inhibicion de la agresion 55 Las benzodiazepinas se usan tambien para el control de trastornos musculares en algunos animales El diazepam se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con tremores Los corticosteroides y o el diazepam son ambos efectivos en estos casos de temblores en pacientes veterinarios 56 57 El diazepam tambien se ha usado en el control de espasmos musculares resultantes del tetano en gatos 58 Las benzodiazepinas incluyendo el diazepam se usa en el tratamiento de varias formas de epilepsia en perros 59 por motivo de sus propiedades anticonvulsionantes especialmente en aliviar los sintomas en trastornos epilepticos en animales Sin embargo con el uso prolongado las benzodiazepinas tienden a perder sus efectos anticonvulsionantes Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepinico han mostrado ser prometedores no solo por su eficacia sino por tener sintomas muy leves de abstinencia tan pronto se omite su uso lo que podria hacerlos superiores a las benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo de la epilepsia en animales 60 El fenobarbital es el farmaco de eleccion y el bromuro de potasio en segundo lugar para el tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no hospitalario de episodios convulsivos periodicos 61 EL lorazepam se ha usado como pre medicamento antes de la anestesia general para producir relajacion muscular adecuada previa a cirugias veterinarias 62 El midazolam puede tambien ser usado junto con otros medicamentos para la sedacion y captura de animales salvajes 63 Usos no terapeuticos EditarLas benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activacion de las vias de gratificacion dopaminergicas del sistema nervioso central 64 Quienes abusan de las benzodiazepinas desarrollan un alto grado de tolerancia asi como subidas en escaladas de las dosis a niveles muy elevadas El uso a largo plazo de las benzodiazepinas tiene el potencial de crear dependencia fisica y psicologica y anade un riesgo de serios sintomas de abstinencia La tolerancia y la dependencia de las benzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos demostrando sintomas de abstinencia de las benzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo Algunas de las benzodiazepinas mas abusadas son el flunitrazepam tambien conocida como droga de la violacion cuya venta fue prohibida en los Estados Unidos El temazepam es otra benzodiazepina usada de forma recreacional mas aun por via intravenosa pudiendo causar complicaciones como abscesos celulitis tromboflebitis trombosis venosa profunda infeccion de virus de la hepatitis B y la C infeccion por VIH sobredosis y gangrena El nimetazepam es frecuentemente usado tambien en Asia por consumidores de estimulantes para aplacar los efectos de su abstinencia En los Estados Unidos actualmente la benzodiazepina mas abusada es el alprazolam de nombre comercial Xanax En otras partes del mundo el diazepam de nombre comercial Valium es la benzodiazepina que mas predomina en el abuso a sedantes Las benzodiazepinas se usan tambien ampliamente entre usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de esta combinacion tienen niveles mas elevados de trastornos mentales deterioro social y salud generalmente pobre Quienes se inyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4 veces mayor de compartir sus jeringas que quienes se inyectan drogas no benzodiazepinicas Se ha concluido en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor riesgo de disfuncion psico social entre sus usuarios 65 Aquellos que usan estimulantes y farmacos depresivos reportan con mayor frecuencia reacciones a los estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados con los estimulantes que los depresivos 66 Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa el clinico tiende a establecer el consumo diario promedio de benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el programa gradual de reduccion comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg No se recomienda anadir otras drogas como antidepresivos como la buspirona bloqueantes de los receptores beta y carbamazepina a menos que haya una indicacion especifica para su uso 67 Clasificacion de las benzodiazepinas segun su vida media EditarProlongada 40 200 h Clobazam Clobazepam Clorazepato Clordiazepoxido Diazepam Flurazepam Medazepam Pinazepam Prazepam Intermedia 20 40 h Clonazepam Bromazepam Flunitrazepam Nitracepam Corta 5 20 h Alprazolam Lormetazepam Lorazepam Midazolam Oxacepam Clotiazepam Reducida 1 1 5 h B rotizolam N fidazolain Criminologia EditarEn un estudio sobre el uso de benzodiazepinas en una muestra de poblacion australiana n 12 835 mayoritariamente masculina detenida por la policia durante el periodo 1999 2005 en varias ciudades de Australia el 43 no presento consumo de anfetaminas heroina ni benzodiazepinas ilegales sin prescripcion facultativa drogas y farmacos consumidos de forma tanto aislada como combinada El 82 de los integrantes de la muestra no tuvo ningun consumo de benzodiazepinas en los 12 meses anteriores a la detencion El 15 de los detenidos presento consumo ilegal de benzodiazepinas en su mayor parte consumidores tambien de anfetaminas y heroina 8 pero tambien consumidores exclusivos de benzodiazepinas 1 Comparados con otros estos usuarios de benzodiazepinas tanto legales como ilegales fueron mas propensos durante los 30 dias anteriores a la detencion a haber vivido en la calle tuvieron menos trabajo a tiempo completo o mas propension a recibir ingresos ilegales mayor propension al uso de heroina y o metanfetaminas y mayor probabilidad de haber sido arrestados o encarcelados durante el ano previo En este estudio las mujeres que toman benzodiazepinas reportan un mayor consumo de heroina que los hombres mientras que los hombres que toman benzodiazepinas reportan con mayor frecuencia el uso concomitante de anfetamina De los detenidos que reportan el uso de benzodiazepinas uno de cada cinco se inyecto la sustancia El interes en la forma inyectada se fundamenta en el aumento de riesgos asociados a esta practica Los principales problemas se relacionan con dependencia el potencial de una sobredosis en combinacion con opio y problemas de salud relacionados con el uso de jeringas 68 En algunas jurisdicciones de los Estados Unidos reportan que el abuso de benzodiazepinas sobrepasa el de opio 69 Las benzodiazepinas tambien han sido usadas por asesinos en serie y por quienes presentan el trastorno llamado sindrome de Munchausen por poder 70 71 72 Las benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y violaciones 73 74 en cuyo caso con frecuencia se mezcla con comida o una bebida ingerida por la victima 75 El flunitrazepam temazepam y el midazolam son las mas comunmente usadas para facilitar violaciones 76 El alprazolam ha sido utilizado en algunas ocasiones con el proposito de ejecutar actos de incesto y corrupcion sexual de ninas y adolescentes 77 Sin embargo el licor sigue siendo la sustancia mas comunmente involucrada en casos de violaciones asociadas con drogas 78 Aunque las benzodiazepinas y el etanol son las sustancias mas frecuentes en abusos sexuales el acido gama hidroxibutirico es otra droga potencialmente usada en violaciones por droga la cual ha recibido atencion de los medios de comunicacion 79 Algunas benzodiazepinas por encima del resto se asocian a crimenes en especial si son ingeridas en combinacion con licor La potente benzodiazepina flunitrazepam que tiene efectos amnesicos fuertes puede causar que quienes abusen de su uso se vuelvan de sangre fria o despiadados y que se llenen de sentimientos de invencibilidad Ello ha conllevado a actos de extrema violencia en contra de otros con frecuencia dejando al atacante sin memoria de lo ocurrido durante su estado inducido por el farmaco Se ha propuesto que los actos criminales y violentos producidos bajo los efectos de las benzodiazepinas pueden estar relacionados con niveles bajos de serotonina por medio de efectos GABAergicos 80 Se ha implicado al flunitrazepam en casos de asesinos en serie que ejercen actos de tremenda violencia quienes presentan luego amnesia anterograda 81 Un estudio de psiquiatria forensica demostro que quienes abusaban de flunitrazepam para el momento de sus crimenes mostraron violencia extrema carecian la capacidad de pensar con claridad y experimentaron una perdida de empatia por sus victimas Se encontro en el estudio que el abuso del licor y otras drogas en combinacion con el flunitrazepam empeoraba la situacion Su comportamiento bajo la influencia de flunitrazepam se oponia al estado psicologico normal del individuo 82 Efectos adversos EditarVease tambien Sindrome de abstinencia de las benzodiazepinas Vease tambien Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas Los efectos secundarios mas frecuentes que pueden aparecer con el uso o administracion de benzodiazepinas incluyen 83 Somnolencia Vertigo Malestar estomacal Vision borrosa y otros cambios en la vision Dolor de cabeza Confusion Depresion Trastornos de la coordinacion Trastornos del ritmo cardiaco Temblor Debilidad Amnesia anterograda Efecto resaca tambaleos Suenos inusuales o pesadillas Dolor de pecho Ictericia Reacciones paradojicas 84 Tolerancia cruzada Alcohol Reacciones paradojicas Editar Los efectos tranquilizantes de las benzodiazepinas pueden ser sobrepuestos por reacciones violentas y agresivas en ciertas personas susceptibles En algunos pacientes las benzodiazepinas pueden causar excitacion paradojica incluso con aumento de la irritabilidad y tendencia a la hostilidad Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibicion de tendencias conductuales usualmente limitadas por restricciones sociales como suele ocurrir tambien con el uso del alcohol Este tipo de reaccion es mas frecuente en ninos pero tambien ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la administracion de benzodiazepinas incluyendo mania esquizofrenia enojo impulsividad e hipomania 85 Aquellos individuos con trastorno limite de la personalidad parecen tener un riesgo mayor de tener trastornos psiquiatricos y de conducta severos al tomar benzodiazepinas Pueden darse arranques violentos con el consumo de benzodiazepinas en particular si se combinan con el licor Aquellos que abusan de estos farmacos y los pacientes con terapias de altas dosis pueden tener un mayor riesgo de reacciones paradojicas a las benzodiazepinas 86 Las reacciones paradojicas pueden ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento de modo que se acostumbra un monitoreo basado en la probabilidad de la aparicion de ansiedad o pensamientos suicidas 84 La reaccion paradojica puede ser mas leve haciendo que la persona se torne habladora y emocionalmente abierta en sus relatos hablados 84 Al usar a las benzodiazepinas como terapia coadyuvante de la epilepsia por lo general se requiere un ajuste de la dosificacion del agente primario La administracion concomitante de benzodiazepinas con otros anticonvulsivos puede precipitar un incremento en ciertas actividades epilepticas especificamente las convulsiones tonico clonicas En una carta a la British Medical Journal se informo de que una alta proporcion de padres referidos por amenazas o acciones de abuso y maltrato infantil habian estado consumiendo farmacos a menudo combinaciones de benzodiazepinas con antidepresivos triciclicos Varias madres describieron que en vez de sentirse con menos ansiedad o depresion se volvieron hostiles y abiertamente agresivas en contra de sus ninos y otros familiares durante el uso de tranquilizantes El autor de la carta advirtio que ciertos ataques o estres ambiental o sociales tales como la dificultad de lidiar con el llanto de un bebe combinado con el efecto de los tranquilizantes podia precipitar la aparicion de eventos de abuso infantil 87 Estas reacciones paradojicas de furia por el uso de tranquilizantes benzodiazepinicos puede deberse al deterioro parcial de la conciencia lo que genera estos comportamientos automaticos amnesia de fijacion y agresividad por la desinhibicion con un posible papel jugado por ciertos mecanismos serotoninergicos 88 No se conocen aun los mecanismos fisiopatologicos bajo estas reacciones sin embargo se sabe que los individuos jovenes y los de edad avanzada estan a mayor riesgo asi como personas con habitos alcoholicos y con trastornos psiquiatricos y de personalidad Se ha reportado incluso una variabilidad genetica en los receptores benzodiazepinicos GABA que puede contribuir a las respuestas farmacodinamicas inestables 84 Sobredosis EditarLa sobredosis de benzodiazepinas en particular cuando se combinan con licor u opio puede llevar a un estado de coma 89 El antidoto para todas las benzodiazepinas es el flumazenilo un antagonista de las benzodiazepinas el cual ocasionalmente se usa de modo empirico en pacientes que se presentan a una sala de emergencia por perdida de la consciencia inexplicada Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de benzodiazepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultaneo de compuestos farmaceuticos no relacionados quimicamente Para ello se debe hacer con el adecuado escrutinio una determinacion de una posible sobredosis deliberada tomando previsiones para evitar danos adicionales por parte del individuo 90 91 El flumazenil debe ser administrado por personal medico entrenado para ello pues el uso adecuado en situaciones de sobredosis puede reducir la probabilidad de que el paciente sea admitido a una unidad de cuidados intensivos cita requerida Sin embargo se debe tomar precauciones en el uso del flumazenil teniendo en cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta de varias sustancias cuyos antidotos pueden tener su propio listado de interacciones medicamentosas adversas Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiazepinas y que muestran deficiencia en su nivel de consciencia y depresion respiratoria y que lo mas probable es que requieran una intubacion endotraqueal junto con una posible admision a cuidados intensivos deben ser quienes se consideren candidatos para el flumazenil para evitar la intubacion y la ventilacion artificial La decision de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiazepinas debe ser hecha seguida de una evaluacion clinica comprehensiva incluyendo un examen fisico y evaluaciones bioquimicas del estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger sin auxilio artificial sus propias vias aereas El flumazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se sospeche o se conozca uso de farmacos proconvulsionantes como los antidepresivos triciclicos y en pacientes con antecedentes de epilepsia El flumazenil tampoco debe ser usado en pacientes con dependencia fisica a las benzodiazepinas por razon de que el flumazenil provocara por lo general un sindrome de abstinencia agudo al reemplazar el ligando del receptor benzodiazepinico potencialmente produciendo el inicio de convulsiones severas El flumazenil debe ser administrado de manera lenta y cuidadosa para evitar reacciones adversas asociadas a su uso Se debe administrar la dosis eficaz minima de este medicamento para evitar sus efectos psicologicos indeseables y para prevenir la aparicion de efectos secundarios potencialmente graves Algunos pacientes pueden despertar de manera agitada despues de la administracion de flumazenil y puede que intenten retirarse del servicio de salud donde se les esta administrando el tratamiento El uso de flumazenil debe ser restringido a centros asistenciales dotados con equipos de resucitacion completa y accesibilidad inmediata 92 La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento intencional accidental o iatrogenico El tratamiento inicial asi como su diagnostico correcto pueden ocurrir simultaneamente con la administracion de un bolo inyectado de flumazenil en el rango de 0 1 a 0 3 mg Estas dosis son generalmente bien toleradas y efectivas para diagnosticar y tratar la sobredosis por benzodiazepinas Muchas benzodiazepinas son de accion mas prolongada que flumazenil por lo que existe un riesgo importante de recaida con la aparicion de coma y depresion respiratoria a medida que seden los efectos del flumazenil Dependiendo de la condicion clinica puede que sea necesaria la administracion de dosis adicionales de flumazenil o una infusion de 0 3 0 5 mg por cada hora En recien nacidos y ninos pequenos el flumazenil intravenoso de 10 20 microgramos tres veces al dia u otra dosificacion si se es requerida tiende a ser una dosis efectiva para las sobredosis con benzodiazepinas Para las terapias de larga duracion la via rectal puede ser una medida alternativa El flumazenil puede precipitar la aparicion de convulsiones en pacientes con sobredosis mixta de carbamazepina y antidepresivos triciclicos aunque estos y otras complicaciones pueden ser evitadas si se administran dosis titradas de flumazenil Por ello el flumazenil es un medicamento relativamente seguro y efectivo en el tratamiento de sobredosis con benzodiazepinas 93 Algunas investigaciones sugieren que el temazepam puede estar asociado a una tasa de mortalidad mayor que otras benzodiazepinas Temazepam produce mayor sedacion que otras benzodiazepinas en situaciones de sobredosis por lo que se piensa que el temazepan en situaciones de sobredosis tenga una mayor toxicidad que otras benzodiazepinas 94 Si no se cuenta con el flumazenil la medicacion alternativa que puede utilizarse es la aminofilina Vease tambien EditarAnsiolitico Clonazepam Deterioro cognitivo Sindrome de abstinencia de las benzodiazepinas Lista de benzodiazepinas Efectos a largo plazo de las benzodiazepinasReferencias Editar McKernan RM Rosahl TW Reynolds DS Sur C Wafford KA Atack JR Farrar S Myers J Cook G Ferris P Garrett L Bristow L Marshall G Macaulay A Brown N Howell O Moore KW Carling RW Street LJ Castro JL Ragan CI Dawson GR Whiting PJ Jun de 2000 Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA A receptor alpha1 subtype Nature neuroscience 3 6 587 92 PMID 10816315 doi 10 1038 75761 La referencia utiliza el parametro obsoleto mes ayuda La referencia utiliza el parametro obsoleto coautores ayuda fechaacceso requiere url ayuda Bulach R Myles PS Russnak M 2004 Double blind randomized controlled trial to determine extent of amnesia with midazolam given immediately before general anaesthesia Br J Anaesth 94 3 300 305 PMID 15567810 doi 10 1093 bja aei040 Leikin JB Krantz AJ Zell Kanter M Barkin RL Hryhorczuk DO 1989 Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs Med Toxicol Adverse Drug Exp 4 5 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