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Ácido γ-hidroxibutírico

Julio 04, 2022

El ácido gamma-hidroxibutírico, ácido 4-hidroxibutanoico, ácido oxíbico o GHB es una sustancia que se produce de forma natural en pequeñas cantidades en las células del sistema nervioso central de mamíferos, incluidos los humanos,[1]​ en las bayas ácidas y también aparece como producto de la fermentación en el vino y la cerveza.[2]​

Ácido γ-hidroxibutírico
Nombre (IUPAC) sistemático
Ácido 4-hidroxibutanoico o
Ácido γ-hidroxibutírico
Identificadores
Número CAS 591-81-1
Código ATC N01AX11
PubChem 3037032
ChEBI 16724
Datos químicos
Fórmula C4H8O3 
Peso mol. 104,10 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad 25 % (oral)
Metabolismo 95 % hepático, también en resto de tejidos
Vida media 30–60 minutos
Excreción 1 % vía renal
Datos clínicos
Estado legal S3 (AU) Lista III (CA) Lista I y III (EE. UU.)
Lista IV (UE)
Sustancia controlada en numerosos países
Vías de adm. Principalmente oral; parenteral.
 Aviso médico
[editar datos en Wikidata]

Como sal sódica o potásica tiene usos terapéuticos como medicamento para controlar los síntomas de la narcolepsia,[3]​ el insomnio o la excesiva somnolencia diurna y como suplemento alimenticio neuroprotector. Históricamente se ha usado como anestésico, para tratar el síndrome de abstinencia del alcohol[4]​ y para mejorar el rendimiento atlético.[5]​ Nacer con deficiencia de la enzima que metaboliza esta molécula causa su acumulación en el cuerpo produciendo retraso mental en los lactantes.[6]​

El GHB también se usa como droga psicotrópica sedante por lo que es una sustancia controlada en varios países.[7]​ Como fácilmente produce pérdida de la consciencia se ha usado también como droga de violación. También se le atribuyen fuertes propiedades afrodisíacas en numerosos ambientes de vida nocturna.[8]​

Historia

El GHB se sintetizó por primera vez en 1874 por Alexander Saytzeff,[9]​ pero no fue introducido en la terapéutica sino hasta los años 1960 por Henri Laborit durante investigaciones en busca de un análogo al neurotransmisor GABA humano que fuese capaz de atravesar la barrera hematoencefálica.[10]​ En principio se sintetizó el GHB a partir de una solución acuosa o etanólica de gamma-butirolactona (GBL) a la que se añadía hidróxido sódico. Después se han encontrado rutas sintéticas a partir del tetrahidrofurano (THF).

Pronto se le encontró varios usos debido a sus pocos efectos secundarios y la corta duración de su acción, siendo las únicas dificultades el estrecho margen de su dosis terapéutica (a pesar de tener una alta DL50) y los posibles daños si se combina con alcohol y otros depresores del sistema nervioso central. Recientemente se ha descubierto que el consumo a largo plazo produce neurotoxicidad.[11]​ Aunque otros estudios han demostrado neuroprotección, sobre todo en infartos cerebrales o falta de oxígeno. [12]​

El GHB fue ampliamente usado en Francia, Italia y otros países europeos durante décadas como somnífero y como anestésico en los partos, pero debido a su potencial abuso, el riesgo de crisis de ausencia y al desarrollo de fármacos más nuevos que no necesitan la acción conjunta de otros ha hecho que caiga en desuso. El único uso terapéutico común que tiene actualmente es en el tratamiento de la narcolepsia y más raramente el alcoholismo.

Un popular juguete Bindeez (también llamado Aqua Dots), fabricado por la compañía Moose, fue prohibido en Australia en noviembre del 2007 cuando se descubrió que su plástico con 1,4-butanodiol se metabolizaba al ser ingerido en GHB, sustituyéndose por un plástico no tóxico, el 1,5-pentanodiol. Tres niños fueron hospitalizados a consecuencia de la ingesta de gran número de abalorios cuando el juguete fue retirado.[13]​

Descripción

El ácido γ-hidroxibutírico es un ácido carboxílico de cuatro carbonos con una función alcohol en el extremo contrario a la función ácido (posición 4 o gamma). La forma más sencilla de sintetizarlo en el laboratorio es por hidrólisis básica de la γ-butirolactona (GBL):

 

En el organismo se sintetiza principalmente por desaminación a partir del neurotransmisor ácido γ-aminobutírico (GABA).[14]​ El GHB mismo cumple los principales criterios para ser considerado un neurotransmisor,[15]​ fundamentalmente inhibitorio de acciones neuronales.[16]​ Estructuralmente está relacionado con el ácido graso ácido betahidroxibutírico. Los valores normales en el plasma sanguíneo del ácido γ-hidroxibutírico deben ser menores de 4,4 mg/dL (<422,6 μmol/L).[17]​

Farmacocinética

La principal forma de administración del GHB es por vía oral, en forma de solución acuosa, aunque también se puede administrar parenteralmente. Se absorbe muy rápidamente en el tracto intestinal y alcanza su máxima concentración en sangre a la media hora. Presenta poca unión con las proteínas plasmáticas y su distribución es independiente de la dosis.

Su biodisponibilidad se reduce considerablemente cuando es consumido junto con alimentos, así que se aconseja consumir la dosis al menos dos horas después de las comidas.

La vida media en el organismo es corta, alrededor de una hora, por lo que sus efectos son breves. Se elimina principalmente en el hígado, aunque 1 % por ciento se elimina en la orina.[18]​ La eliminación al igual que la absorción es muy rápida. A las 6 horas no se detecta concentración sanguínea y a las 12 no aparece ya en la orina.[19]​

Se metaboliza a nivel del citoplasma y las mitocondrias, rápidamente se convierte por transaminación en semialdehído succínico (SSA) que pasa luego a ácido succínico degradándose totalmente en el ciclo de Krebs a CO2 y agua, que se eliminarán por vía respiratoria. El semialdehído succínico se reduce en GHB: GABA → SSA → GHB.[16]​ El GHB puede ser sintetizado directamente del GABA sin el intermediario SSA y, en una reacción inversa, el SSA puede ser sintetizado del GHB: GABA → GHB → SSA.

 

La variación de la concentración de las sustancias en el organismo influye en la dirección de la ruta metabólica, pudiéndose formar GHB del GABA, del ácido succínico o del ácido formilpropanoico. En condiciones fisiológicas normales la concentración de GHB en el sistema nervioso central es bastante baja, de 1 a 4 [mol|mM], y se va produciendo poco a poco, pero si se toma GHB con fines médicos o lúdicos su concentración en el cuerpo aumenta y cambia la cinética de las enzimas para metabolizar el exceso en lugar de producir más.

Si se consume GBL o 1,4-butanediol, que son dos precursores del GHB, se producen los mismos efectos que si se administrara GHB, ya que el organismo los transforma en este.[16]​

Farmacodinámica

El GHB es una sustancia endógena presente en concentraciones micromolares en el sistema nervioso central y ciertos tejidos periféricos de los mamíferos.[16]​[20]​ A diferencia de otros neurotransmisores el GHB puede atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que se puede subir su concentración por administración exógena.[21]​ La función precisa del GHB en el organismo no está del todo clara. Tiene propiedades neuroprotectoras protegiendo a las células de la hipoxia, al reducir el consumo de glucosa de las neuronas.[22]​ Se sabe que hay en el cerebro una gran cantidad de receptores que son activados específicamente por el GHB, para lo que necesita estar protonado.[23]​ Se encuentran principalmente en el hipocampo y sus regiones adyacentes, la sustancia negra, el cuerpo estriado, el tálamo, la amígdala y la corteza central. Se almacena en las vesículas neuronales y su liberación está regulada por el calcio.[24]​

El GHB se acopla a al menos dos clases de receptores en el espacio sináptico, entre las neuronas,[25]​ Uno específico, el receptor del GHB, que es excitador (por lo que no es responsable de sus propiedades sedantes),[26]​[27]​ y una conexión más débil en el receptor GABAB asociado a proteínas G, que es inhibitorio.[27]​ En estos receptores compite con el GABA. Como el GHB se sintetiza a partir del ácido γ-aminobutírico (GABA) su concentración natural en las neuronas GABAérgicas dependerá de la concentración de GABA, que es mucho mayor.[27]​ Existe un mecanismo de recaptación del GHB en el espacio sináptico, dependiente del sodio y potasio, competitivo con el GABA. Si se toma GHB, en dosis farmacológicas, se alcanzan mayores concentraciones en el cerebro y activa los receptores GABAB, que son los responsables primarios de los efectos sedantes.[28]​ Los efectos sedantes del GHB pueden bloquearse con los antagonistas del GABAB.

El efecto del GHB sobre los receptores del GHB en el comportamiento es más complejo, y estos son los receptores por los que el GHB tiene mayor afinidad. La investigación sobre estos receptores ha sido un tanto limitada, pero hay pruebas de que la activación de los receptores de GHB en algunas áreas cerebrales tiene como resultado la liberación de glutamato, el principal neurotransmisor excitante.[29]​ Las drogas que activan los receptores del GHB causan pérdida de conciencia en dosis altas, como lo hacen el GHB y los antagonistas del GABAB.[30]​

Efectos

La activación de ambos tipos de receptores, el específico del GHB y el del GABAB es responsable de sus efectos sedantes, somníferos y placenteros. Los efectos en el organismo dependerán de la dosis, ya que dependiendo de la concentración se activarán distintos receptores.

Los efectos del GHB sobre la liberación de dopamina es bifásica,[31]​ concentraciones bajas de GHB estimulan el receptor específico estimulándose la liberación de dopamina.[32]​ Concentraciones más altas activan los receptores GABAB que inhiben la liberación de dopamina como hacen otras sustancias que sustituyen al GABA como el baclofen y fenibut.[33]​ Tras la fase inicial de inhibición, cuando se va metabolizando el GHB y disminuye la concentración, entonces la dopamina vuelve a liberarse al volver a activarse los receptores del GHB, regresando sus efectos estimulantes y placenteros. Tanto la inhibición como el incremento de la liberación de la dopamina se pueden bloquear con los antagonistas de los opioides tales como la naloxona y naltrexona. Esta paradójica mezcla de los efectos del GHB, sedante primero y estimulante después, denominado efecto rebote, es experimentado por los individuos consumidores de GHB como somnífero varias horas después de haber conseguido un sueño profundo inducido por el GHB. La aparición de esa baja concentración de GHB en el sistema provoca el estado de vigilia, por lo que suelen tener que tomar una segunda dosis en ese momento para permanecer dormidos.

Efectos del GHB sobre el SNC.[34]​[35]​
A concentraciones altas: sedante.
Predomina la activación de los receptores del GABA. 		A concentraciones bajas: excitante.
Predomina la activación de los receptores específicos del GHB.
Reducción de la ansiedad.
Inductor del sueño.
Anestésico general, asociado a otros anestésicos.
Sedación en tratamientos de desintoxicación
del alcoholismo y opiáceos.
Reducción de los síntomas narcolépticos. 		Estado de vigilia
Euforia.
Embriaguez.
Pérdida control emocional.
Potencia la sensualidad y el calor emocional
Efectos del GHB sobre el sistema endocrino.[36]​[37]​
Anabolizante.
Incrementa los niveles de la hormona del crecimiento, la prolactina y la corticosterona, aumentando la masa muscular.

Otros análogos del GHB como el ácido 4-hidroxi-4 metilpentanoico,[38]​ el 3-metil-GHB, 4-metil-GHB y 4-fenil-GHB han demostrado efectos similares al, el GHB en estudios con animales, aunque se sabe menos de ellos que del propio GHB. De estos análogos sólo se ha registrado el consumo como droga de abuso humano del 4-metil-GHB (ácido γ-hidroxivalérico, GHV) y su precursor la γ-valerolactona (GVL) resultando menos potentes en su efecto positivo y con más efectos secundarios como causar náuseas y vómitos.

Interacciones

El GHB interactúa con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central como el alcohol, los somníferos y los sedantes, potenciándose sus efectos mutuamente.

Uso clínico

 
Gammahidroxibutirato vendido en Italia para uso terapéutico.

El GHB ha sido utilizado como anestésico, como somnífero en el tratamiento del insomnio, para tratar la depresión y sirve para reducir el síndrome de abstinencia de los opiáceos y el alcohol.[39]​ En Italia bajo el nombre comercial de Alcover (Código ATC N07BB) el GHB se ha usado en el tratamiento del alcoholismo (50-100 miligramos por kilogramo al día, dividido en 3 o más dosis), para evitar el síndrome de abstinencia agudo y también para la desintoxicación a medio y largo plazo.[40]​

 
Narcoléptico con un ataque de cataplexia.

El único uso habitual del GHB en la actualidad es en el tratamiento de la narcolepsia para reducir el número de ataques de cataplexia y la somnolencia, bajo el nombre comercial de Xyrem en los Estados Unidos.[41]​[42]​ Los ensayos clínicos del Xyrem muestran una reducción significativa de los ataques de cataplexia usando una dosis de 6000–9000 mg por noche. Esta es aproximadamente el triple de la dosis usada con fines recreativos, pero además todos los pacientes con narcolepsia del ensayo clínico eran estabilizados con estimulantes del sistema nervioso como el modafinil; en pacientes a los que no se les ha prescrito el modafinil esta dosis puede resultar peligrosa y hay que reducirla proporcionalmente. También se prescribe en este caso en la información de modo de empleo del Xyrem que debe tomarse una dosis inmediatamente antes de ir a la cama, y después una segunda dosis 3–4 horas más tarde. La dosis máxima diaria no debe exceder de 4500 mg. Los pacientes con insuficiencia hepática que metabolizan peor el GHB requieren una dosis menor, generalmente la mitad. La solución oral de Xyrem está estandarizada en una concentración de 500 mg Na.GHB / 1 mL de agua, tamponada a pH 7.5 con ácido málico.[43]​

El GHB también se ha indicado para el alivio de los síntomas causados por la distonía mioclónica, una enfermedad hereditaria muy infrecuente que causa trastornos musculares y psiquiátricos.[4]​

Efectos adversos

En las dosis terapéuticas indicadas el GHB puede producir los siguientes efectos secundarios:

Reacciones adversas del GHB.[34]​
Sistema implicado. Grupo CIOSM. Tipo de reacción.
Trastornos gastrointestinales. Frecuentes Náuseas, vómitos.
Poco frecuentes Dolor de estómago, diarrea.
Trastornos del sistema nervioso. Frecuentes Dolor de cabeza, mareos.
Poco frecuentes Somnolencia, hipoestesia, parestesia.
Trastornos del sueño. Poco frecuentes Insomnio, pesadillas, sueños anormales, sonambulismo.
Otros trastornos psiquiátricos. Poco frecuentes Desorientación, depresión, agitación, pérdida de memoria.
Trastornos respiratorios. Frecuentes Apnea del sueño.
Poco frecuentes Disnea.
Trastornos urinarios. Poco frecuentes Enuresis nocturna.
Varios. Poco frecuentes Irritación nasofaríngea, visión borrosa, hipertensión.

El consumo a largo plazo causa neurotoxicidad. Lo que se ha constatado en ratones de laboratorio consumidores al registrarse reducción de su capacidad para resolver problemas y reducción de sus reflejos.[11]​[44]​ Otros estudios, sin embargo, han comprobado la acción contraria, sobre todo a dosis que producen efecto sedante, mostrando neuroprotección.[12]​ [45]​ El consumo continuado puede producir tolerancia, dependencia psíquica,[46]​ Durante el consumo de prueba del medicamento para casos de cataplexia, el 3,2 % tuvo síntomas depresivos mientras lo consumió, aunque menos del 1 % lo abandonaron por tales causas. El 2,6 % tuvieron síntomas como confusión aunque igualmente menos del 1 % abandonaron por tal causa. [34]​ Cuando su consumo se interrumpe después de un consumo prolongado puede generar el síndrome de abstinencia muy similar al causado por otros depresores del sistema nervioso central.[4]​

La toxicidad del GHB suele ser proporcional a la dosis administrada.[4]​ El principal riesgo de la sobredosis es la pérdida súbita de conciencia. La muerte por sobredosis por consumir solamente GHB es rara, en Europa para 1998 se habían registrado una decena de casos de intoxicaciones agudas asociadas a usos recreacionales y en Estados Unidos cerca de cien casos.[10]​ El GHB tiene una dosis letal media, DL50, en los ensayos con roedores de entre 1100 mg/kg y 2000 mg/kg,[47]​ que es alta, lo que lo hace poco tóxico en el hombre. Sin embargo, si se mezcla su consumo con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central tales como el alcohol, la ketamina, opioides, sedantes o somníferos sí se han registrado muertes por sobredosis, debido a su acción sinérgica y potenciación mutua de sus efectos. De este modo la administración de GHB junto con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central está contraindicado porque se corre peligro de muerte. La muerte puede ser consecuencia de una crisis respiratoria causada por la inhibición de los centros de la respiración de la médula o por asfixia causada por un vómito durante el desvanecimiento. Otros posibles efectos de una dosis excesiva son las náuseas, somnolencia, mareo, pérdida de memoria, desorientación, agitación, distorsiones visuales y bradicardia.

En recién nacidos con deficiencia de la enzima semialdehído succínico deshidrogenasa conlleva a una notable elevación del GHB[14]​—hasta 1200 veces el valor normal— en el plasma sanguíneo, líquido cefalorraquídeo y orina. Antes de los dos años de edad, los lactantes comienzan a mostrar retraso mental, retraso del lenguaje, debilidad muscular y crisis convulsivas, entre otras alteraciones. La enfermedad conocida como aciduria hidroxibutírica se hereda de manera autosómica y recesiva por deficiencia de un gen localizado en el cromosoma 6p22.[6]​

Como el GHB se usa en forma de sal sódica o potásica se está tomando un importante exceso de sales que deben ser tenidas en cuenta en personas con hipertensión, pacientes con enfermedades cardiacas o renales que tendrán que reducir de forma equivalente el consumo de sal en las comidas. A causa de sus fuertes efectos sedantes los pacientes no deben conducir ni manejar maquinaria peligrosa al menos hasta seis horas después del consumo del GHB.

Otros usos

Uso recreacional

 
Los consumidores de GHB con fines lúdicos suelen usarlo en discotecas.
 
Efectos negativos del GHB en un gráfico comparativo con otras drogas.
 
Gammahidroxibutirato en polvo.

El GHB y sus metabolitos la γ-butirolactona (GBL) y el 1,4-butanediol (BD) producen deterioro del estado mental y alteraciones sensoriales. Son sustancias psicotrópicas depresoras del sistema nervioso central que como tales se usan como una drogas lúdicas.[48]​ En la cultura popular el GHB también se conoce como éxtasis líquido (sin que tenga relación con el éxtasis u otras sustancias anfetamínicas),[10]​ líquido G o simplemente G.

La mezcla de efectos sedantes y excitantes del GHB producen una sensación de embriaguez, euforia, reducción de la ansiedad, somnolencia, pérdida del control motor, incrementa el calor emocional y la libido, afectando a las sensaciones táctiles y desinhibe socialmente al consumidor.[4]​[35]​ Los efectos del GHB suelen durar entre hora y media y tres horas, algo más si la dosis es alta o se ha mezclado con alcohol. Un estudio durante un brote de sífilis demostró que 61 % de hombres homosexuales infectados reportaron el uso de GHB alegando que la droga les permitía olvidar sus inhibiciones cuando tenían sexo con extraños, permitiéndoles disfrutar sin preocupaciones un gran número de parejas sexuales. Así, los 23 individuos estudiados lograron tener cerca de 1500 parejas sexuales, casi todas anónimas, en el transcurso de 12 meses.[8]​

El consumo conjunto o después de tomar alcohol, o cualquier otra sustancia depresora o de metabolización hepática aumenta el riesgo de efectos adversos y sobredosis. Al estar el hígado ocupado metabolizando el alcohol se disminuye la capacidad de este de metabolizar el GHB aumentando la concentración en sangre y además se potencian mutuamente sus efectos depresores sobre el sistema nervioso.

Generalmente la dosis con fines lúdicos es entre 500 y 3000 mg, correspondiente a aproximadamente 0,5 y 3 mL de líquido, si la concentración es de 1 gramo por 1 mL de H2O (que no siempre es el caso). Esta concentración de 1 g/mL del oxibato sódico o potásico es el doble de la de la solución de Xyrem (500 mg/mL) que se usa con fines médicos. Esta solución de GHB es incolora e inodora y con un sabor ligeramente salado y amargo. Las disoluciones del mercado ilegal son potencialmente peligrosas porque nunca se sabe la concentración que llevan.

El GHB también se puede consumir indirectamente tomando sus precursores químicos como la gamma-butirolactona (GBL) y el 1,4-butanediol siendo el organismo el que los transforma en GHB.[49]​ Estos dos compuestos son líquidos y se pueden encontrar puros o disueltos con otras sustancias que pueden aumentar su toxicidad. Con esta forma de consumo al tener que formarse el GHB se retrasa la aparición de sus efectos y también se dilata su duración. Se ha registrado también el consumo de ésteres precursores de GHB en zonas donde este es ilegal como el 1,4-diacetoxibutano, metil-4-acetoxibutanoato y etil-4-acetoxibutanoato. El 4-hidroxibutanal es el precursor natural del GHB, aunque como todos los aldehídos es un compuesto cáustico y de fuerte olor y sabor repugnante, por lo que su consumo es muy desagradable y produce fuertes náuseas y vómitos

Droga de violación

Algunos países han registrado el uso del GHB como droga de violación,[50]​ al igual que el alcohol y el Rohypnol.[51]​ Al ser incoloro, inodoro y de sabor suave puede ser fácilmente enmascarado mezclado con cualquier bebida, generalmente alcohólica que potencia su acción.[52]​ El propósito del delincuente sexual es sedar a la víctima para disminuir su resistencia o provocar la sobredosis que produce la pérdida total de conciencia de la víctima.[53]​ Es difícil establecer la frecuencia exacta de los asaltos producidos así, ya que el GHB tiene una vida corta y es difícil encontrarlo en una muestra de orina si ha pasado más de un día.[54]​[55]​

Anabolizante

 
Advertencia de la FDA contra los productos que contengan gammahidroxibutirato y sus precursores.

Algunos atletas y culturistas utilizan el GHB como suplemento dietético,[6]​ con el objetivo de aumentar los niveles de hormona del crecimiento, que aumenta la masa muscular.[56]​ Tanto el GHB como el GBL son especialmente comunes porque son fáciles y baratos de preparar.[49]​ Ciertas sales de ácido succínico elevan los niveles de hormona del crecimiento in vitro,[57]​ y como el GHB se metaboliza en ácido succínico se cree que podría elevar estos niveles hormonales, aunque no hay ninguna prueba científica que demuestre el aumento hormonal in vivo ni que sea efectiva como anabolizante.[49]​ La influencia podría venir por medio de la activación de los receptores muscáricos de la acetilcolina.[58]​ Todas las formas naturales vendidas como suplementos, incluyendo la butirolactona y el dihidrato de 2(3H)-furanona, entre otras formas tienen el potencial de ser tóxicas o producir efectos adversos.[49]​

Detección

Las reacciones cualitativas más sencillas para detectar la presencia de GHB son:

  • Identificación por formación de microcristales usando una solución acuosa de nitrato cúprico y nitrato de plata.[59]​
  • Analizando su precursor, la lactona cerrada o sea, la butirolacona, que tiene un aspecto oleoso, de color claro y que es el precursor del GHB. La determinación es por cromatografía de gases a temperatura de 75 ºC.[60]​
  • Reacciones colorimétricas con rojo de clorofenol y reactivo de Schweppes (anilina en medio alcohólico).[61]​

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

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  • GHB Información sobre el consumo recreativo de GHB
  •   Datos: Q207920
  •   Multimedia: GHB

Julio 04, 2022
Ácido, hidroxibutírico, ácido, gamma, hidroxibutírico, ácido, hidroxibutanoico, ácido, oxíbico, sustancia, produce, forma, natural, pequeñas, cantidades, células, sistema, nervioso, central, mamíferos, incluidos, humanos, bayas, ácidas, también, aparece, como,. El acido gamma hidroxibutirico acido 4 hidroxibutanoico acido oxibico o GHB es una sustancia que se produce de forma natural en pequenas cantidades en las celulas del sistema nervioso central de mamiferos incluidos los humanos 1 en las bayas acidas y tambien aparece como producto de la fermentacion en el vino y la cerveza 2 Acido g hidroxibutiricoNombre IUPAC sistematicoAcido 4 hidroxibutanoico oAcido g hidroxibutiricoIdentificadoresNumero CAS591 81 1Codigo ATCN01AX11PubChem3037032ChEBI16724Datos quimicosFormulaC4H8O3 Peso mol 104 10 g molFarmacocineticaBiodisponibilidad25 oral Metabolismo95 hepatico tambien en resto de tejidosVida media30 60 minutosExcrecion1 via renalDatos clinicosEstado legalS3 AU Lista III CA Lista I y III EE UU Lista IV UE Sustancia controlada en numerosos paisesVias de adm Principalmente oral parenteral Aviso medico editar datos en Wikidata Como sal sodica o potasica tiene usos terapeuticos como medicamento para controlar los sintomas de la narcolepsia 3 el insomnio o la excesiva somnolencia diurna y como suplemento alimenticio neuroprotector Historicamente se ha usado como anestesico para tratar el sindrome de abstinencia del alcohol 4 y para mejorar el rendimiento atletico 5 Nacer con deficiencia de la enzima que metaboliza esta molecula causa su acumulacion en el cuerpo produciendo retraso mental en los lactantes 6 El GHB tambien se usa como droga psicotropica sedante por lo que es una sustancia controlada en varios paises 7 Como facilmente produce perdida de la consciencia se ha usado tambien como droga de violacion Tambien se le atribuyen fuertes propiedades afrodisiacas en numerosos ambientes de vida nocturna 8 Indice 1 Historia 2 Descripcion 3 Farmacocinetica 4 Farmacodinamica 4 1 Efectos 4 2 Interacciones 5 Uso clinico 5 1 Efectos adversos 6 Otros usos 6 1 Uso recreacional 6 2 Droga de violacion 6 3 Anabolizante 7 Deteccion 8 Vease tambien 9 Referencias 10 Enlaces externosHistoria EditarEl GHB se sintetizo por primera vez en 1874 por Alexander Saytzeff 9 pero no fue introducido en la terapeutica sino hasta los anos 1960 por Henri Laborit durante investigaciones en busca de un analogo al neurotransmisor GABA humano que fuese capaz de atravesar la barrera hematoencefalica 10 En principio se sintetizo el GHB a partir de una solucion acuosa o etanolica de gamma butirolactona GBL a la que se anadia hidroxido sodico Despues se han encontrado rutas sinteticas a partir del tetrahidrofurano THF Pronto se le encontro varios usos debido a sus pocos efectos secundarios y la corta duracion de su accion siendo las unicas dificultades el estrecho margen de su dosis terapeutica a pesar de tener una alta DL50 y los posibles danos si se combina con alcohol y otros depresores del sistema nervioso central Recientemente se ha descubierto que el consumo a largo plazo produce neurotoxicidad 11 Aunque otros estudios han demostrado neuroproteccion sobre todo en infartos cerebrales o falta de oxigeno 12 El GHB fue ampliamente usado en Francia Italia y otros paises europeos durante decadas como somnifero y como anestesico en los partos pero debido a su potencial abuso el riesgo de crisis de ausencia y al desarrollo de farmacos mas nuevos que no necesitan la accion conjunta de otros ha hecho que caiga en desuso El unico uso terapeutico comun que tiene actualmente es en el tratamiento de la narcolepsia y mas raramente el alcoholismo Un popular juguete Bindeez tambien llamado Aqua Dots fabricado por la compania Moose fue prohibido en Australia en noviembre del 2007 cuando se descubrio que su plastico con 1 4 butanodiol se metabolizaba al ser ingerido en GHB sustituyendose por un plastico no toxico el 1 5 pentanodiol Tres ninos fueron hospitalizados a consecuencia de la ingesta de gran numero de abalorios cuando el juguete fue retirado 13 Descripcion EditarEl acido g hidroxibutirico es un acido carboxilico de cuatro carbonos con una funcion alcohol en el extremo contrario a la funcion acido posicion 4 o gamma La forma mas sencilla de sintetizarlo en el laboratorio es por hidrolisis basica de la g butirolactona GBL En el organismo se sintetiza principalmente por desaminacion a partir del neurotransmisor acido g aminobutirico GABA 14 El GHB mismo cumple los principales criterios para ser considerado un neurotransmisor 15 fundamentalmente inhibitorio de acciones neuronales 16 Estructuralmente esta relacionado con el acido graso acido betahidroxibutirico Los valores normales en el plasma sanguineo del acido g hidroxibutirico deben ser menores de 4 4 mg dL lt 422 6 mmol L 17 Farmacocinetica EditarLa principal forma de administracion del GHB es por via oral en forma de solucion acuosa aunque tambien se puede administrar parenteralmente Se absorbe muy rapidamente en el tracto intestinal y alcanza su maxima concentracion en sangre a la media hora Presenta poca union con las proteinas plasmaticas y su distribucion es independiente de la dosis Su biodisponibilidad se reduce considerablemente cuando es consumido junto con alimentos asi que se aconseja consumir la dosis al menos dos horas despues de las comidas La vida media en el organismo es corta alrededor de una hora por lo que sus efectos son breves Se elimina principalmente en el higado aunque 1 por ciento se elimina en la orina 18 La eliminacion al igual que la absorcion es muy rapida A las 6 horas no se detecta concentracion sanguinea y a las 12 no aparece ya en la orina 19 Se metaboliza a nivel del citoplasma y las mitocondrias rapidamente se convierte por transaminacion en semialdehido succinico SSA que pasa luego a acido succinico degradandose totalmente en el ciclo de Krebs a CO2 y agua que se eliminaran por via respiratoria El semialdehido succinico se reduce en GHB GABA SSA GHB 16 El GHB puede ser sintetizado directamente del GABA sin el intermediario SSA y en una reaccion inversa el SSA puede ser sintetizado del GHB GABA GHB SSA La variacion de la concentracion de las sustancias en el organismo influye en la direccion de la ruta metabolica pudiendose formar GHB del GABA del acido succinico o del acido formilpropanoico En condiciones fisiologicas normales la concentracion de GHB en el sistema nervioso central es bastante baja de 1 a 4 mol mM y se va produciendo poco a poco pero si se toma GHB con fines medicos o ludicos su concentracion en el cuerpo aumenta y cambia la cinetica de las enzimas para metabolizar el exceso en lugar de producir mas Si se consume GBL o 1 4 butanediol que son dos precursores del GHB se producen los mismos efectos que si se administrara GHB ya que el organismo los transforma en este 16 Farmacodinamica EditarEl GHB es una sustancia endogena presente en concentraciones micromolares en el sistema nervioso central y ciertos tejidos perifericos de los mamiferos 16 20 A diferencia de otros neurotransmisores el GHB puede atravesar la barrera hematoencefalica por lo que se puede subir su concentracion por administracion exogena 21 La funcion precisa del GHB en el organismo no esta del todo clara Tiene propiedades neuroprotectoras protegiendo a las celulas de la hipoxia al reducir el consumo de glucosa de las neuronas 22 Se sabe que hay en el cerebro una gran cantidad de receptores que son activados especificamente por el GHB para lo que necesita estar protonado 23 Se encuentran principalmente en el hipocampo y sus regiones adyacentes la sustancia negra el cuerpo estriado el talamo la amigdala y la corteza central Se almacena en las vesiculas neuronales y su liberacion esta regulada por el calcio 24 El GHB se acopla a al menos dos clases de receptores en el espacio sinaptico entre las neuronas 25 Uno especifico el receptor del GHB que es excitador por lo que no es responsable de sus propiedades sedantes 26 27 y una conexion mas debil en el receptor GABAB asociado a proteinas G que es inhibitorio 27 En estos receptores compite con el GABA Como el GHB se sintetiza a partir del acido g aminobutirico GABA su concentracion natural en las neuronas GABAergicas dependera de la concentracion de GABA que es mucho mayor 27 Existe un mecanismo de recaptacion del GHB en el espacio sinaptico dependiente del sodio y potasio competitivo con el GABA Si se toma GHB en dosis farmacologicas se alcanzan mayores concentraciones en el cerebro y activa los receptores GABAB que son los responsables primarios de los efectos sedantes 28 Los efectos sedantes del GHB pueden bloquearse con los antagonistas del GABAB El efecto del GHB sobre los receptores del GHB en el comportamiento es mas complejo y estos son los receptores por los que el GHB tiene mayor afinidad La investigacion sobre estos receptores ha sido un tanto limitada pero hay pruebas de que la activacion de los receptores de GHB en algunas areas cerebrales tiene como resultado la liberacion de glutamato el principal neurotransmisor excitante 29 Las drogas que activan los receptores del GHB causan perdida de conciencia en dosis altas como lo hacen el GHB y los antagonistas del GABAB 30 Efectos Editar La activacion de ambos tipos de receptores el especifico del GHB y el del GABAB es responsable de sus efectos sedantes somniferos y placenteros Los efectos en el organismo dependeran de la dosis ya que dependiendo de la concentracion se activaran distintos receptores Los efectos del GHB sobre la liberacion de dopamina es bifasica 31 concentraciones bajas de GHB estimulan el receptor especifico estimulandose la liberacion de dopamina 32 Concentraciones mas altas activan los receptores GABAB que inhiben la liberacion de dopamina como hacen otras sustancias que sustituyen al GABA como el baclofen y fenibut 33 Tras la fase inicial de inhibicion cuando se va metabolizando el GHB y disminuye la concentracion entonces la dopamina vuelve a liberarse al volver a activarse los receptores del GHB regresando sus efectos estimulantes y placenteros Tanto la inhibicion como el incremento de la liberacion de la dopamina se pueden bloquear con los antagonistas de los opioides tales como la naloxona y naltrexona Esta paradojica mezcla de los efectos del GHB sedante primero y estimulante despues denominado efecto rebote es experimentado por los individuos consumidores de GHB como somnifero varias horas despues de haber conseguido un sueno profundo inducido por el GHB La aparicion de esa baja concentracion de GHB en el sistema provoca el estado de vigilia por lo que suelen tener que tomar una segunda dosis en ese momento para permanecer dormidos Efectos del GHB sobre el SNC 34 35 A concentraciones altas sedante Predomina la activacion de los receptores del GABA A concentraciones bajas excitante Predomina la activacion de los receptores especificos del GHB Reduccion de la ansiedad Inductor del sueno Anestesico general asociado a otros anestesicos Sedacion en tratamientos de desintoxicaciondel alcoholismo y opiaceos Reduccion de los sintomas narcolepticos Estado de vigiliaEuforia Embriaguez Perdida control emocional Potencia la sensualidad y el calor emocionalEfectos del GHB sobre el sistema endocrino 36 37 Anabolizante Incrementa los niveles de la hormona del crecimiento la prolactina y la corticosterona aumentando la masa muscular Otros analogos del GHB como el acido 4 hidroxi 4 metilpentanoico 38 el 3 metil GHB 4 metil GHB y 4 fenil GHB han demostrado efectos similares al el GHB en estudios con animales aunque se sabe menos de ellos que del propio GHB De estos analogos solo se ha registrado el consumo como droga de abuso humano del 4 metil GHB acido g hidroxivalerico GHV y su precursor la g valerolactona GVL resultando menos potentes en su efecto positivo y con mas efectos secundarios como causar nauseas y vomitos Interacciones Editar El GHB interactua con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central como el alcohol los somniferos y los sedantes potenciandose sus efectos mutuamente Uso clinico Editar Gammahidroxibutirato vendido en Italia para uso terapeutico El GHB ha sido utilizado como anestesico como somnifero en el tratamiento del insomnio para tratar la depresion y sirve para reducir el sindrome de abstinencia de los opiaceos y el alcohol 39 En Italia bajo el nombre comercial de Alcover Codigo ATC N07BB el GHB se ha usado en el tratamiento del alcoholismo 50 100 miligramos por kilogramo al dia dividido en 3 o mas dosis para evitar el sindrome de abstinencia agudo y tambien para la desintoxicacion a medio y largo plazo 40 Narcoleptico con un ataque de cataplexia El unico uso habitual del GHB en la actualidad es en el tratamiento de la narcolepsia para reducir el numero de ataques de cataplexia y la somnolencia bajo el nombre comercial de Xyrem en los Estados Unidos 41 42 Los ensayos clinicos del Xyrem muestran una reduccion significativa de los ataques de cataplexia usando una dosis de 6000 9000 mg por noche Esta es aproximadamente el triple de la dosis usada con fines recreativos pero ademas todos los pacientes con narcolepsia del ensayo clinico eran estabilizados con estimulantes del sistema nervioso como el modafinil en pacientes a los que no se les ha prescrito el modafinil esta dosis puede resultar peligrosa y hay que reducirla proporcionalmente Tambien se prescribe en este caso en la informacion de modo de empleo del Xyrem que debe tomarse una dosis inmediatamente antes de ir a la cama y despues una segunda dosis 3 4 horas mas tarde La dosis maxima diaria no debe exceder de 4500 mg Los pacientes con insuficiencia hepatica que metabolizan peor el GHB requieren una dosis menor generalmente la mitad La solucion oral de Xyrem esta estandarizada en una concentracion de 500 mg Na GHB 1 mL de agua tamponada a pH 7 5 con acido malico 43 El GHB tambien se ha indicado para el alivio de los sintomas causados por la distonia mioclonica una enfermedad hereditaria muy infrecuente que causa trastornos musculares y psiquiatricos 4 Efectos adversos Editar En las dosis terapeuticas indicadas el GHB puede producir los siguientes efectos secundarios Reacciones adversas del GHB 34 Sistema implicado Grupo CIOSM Tipo de reaccion Trastornos gastrointestinales Frecuentes Nauseas vomitos Poco frecuentes Dolor de estomago diarrea Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Dolor de cabeza mareos Poco frecuentes Somnolencia hipoestesia parestesia Trastornos del sueno Poco frecuentes Insomnio pesadillas suenos anormales sonambulismo Otros trastornos psiquiatricos Poco frecuentes Desorientacion depresion agitacion perdida de memoria Trastornos respiratorios Frecuentes Apnea del sueno Poco frecuentes Disnea Trastornos urinarios Poco frecuentes Enuresis nocturna Varios Poco frecuentes Irritacion nasofaringea vision borrosa hipertension El consumo a largo plazo causa neurotoxicidad Lo que se ha constatado en ratones de laboratorio consumidores al registrarse reduccion de su capacidad para resolver problemas y reduccion de sus reflejos 11 44 Otros estudios sin embargo han comprobado la accion contraria sobre todo a dosis que producen efecto sedante mostrando neuroproteccion 12 45 El consumo continuado puede producir tolerancia dependencia psiquica 46 Durante el consumo de prueba del medicamento para casos de cataplexia el 3 2 tuvo sintomas depresivos mientras lo consumio aunque menos del 1 lo abandonaron por tales causas El 2 6 tuvieron sintomas como confusion aunque igualmente menos del 1 abandonaron por tal causa 34 Cuando su consumo se interrumpe despues de un consumo prolongado puede generar el sindrome de abstinencia muy similar al causado por otros depresores del sistema nervioso central 4 La toxicidad del GHB suele ser proporcional a la dosis administrada 4 El principal riesgo de la sobredosis es la perdida subita de conciencia La muerte por sobredosis por consumir solamente GHB es rara en Europa para 1998 se habian registrado una decena de casos de intoxicaciones agudas asociadas a usos recreacionales y en Estados Unidos cerca de cien casos 10 El GHB tiene una dosis letal media DL50 en los ensayos con roedores de entre 1100 mg kg y 2000 mg kg 47 que es alta lo que lo hace poco toxico en el hombre Sin embargo si se mezcla su consumo con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central tales como el alcohol la ketamina opioides sedantes o somniferos si se han registrado muertes por sobredosis debido a su accion sinergica y potenciacion mutua de sus efectos De este modo la administracion de GHB junto con otras sustancias depresoras del sistema nervioso central esta contraindicado porque se corre peligro de muerte La muerte puede ser consecuencia de una crisis respiratoria causada por la inhibicion de los centros de la respiracion de la medula o por asfixia causada por un vomito durante el desvanecimiento Otros posibles efectos de una dosis excesiva son las nauseas somnolencia mareo perdida de memoria desorientacion agitacion distorsiones visuales y bradicardia En recien nacidos con deficiencia de la enzima semialdehido succinico deshidrogenasa conlleva a una notable elevacion del GHB 14 hasta 1200 veces el valor normal en el plasma sanguineo liquido cefalorraquideo y orina Antes de los dos anos de edad los lactantes comienzan a mostrar retraso mental retraso del lenguaje debilidad muscular y crisis convulsivas entre otras alteraciones La enfermedad conocida como aciduria hidroxibutirica se hereda de manera autosomica y recesiva por deficiencia de un gen localizado en el cromosoma 6p22 6 Como el GHB se usa en forma de sal sodica o potasica se esta tomando un importante exceso de sales que deben ser tenidas en cuenta en personas con hipertension pacientes con enfermedades cardiacas o renales que tendran que reducir de forma equivalente el consumo de sal en las comidas A causa de sus fuertes efectos sedantes los pacientes no deben conducir ni manejar maquinaria peligrosa al menos hasta seis horas despues del consumo del GHB Otros usos EditarUso recreacional Editar Los consumidores de GHB con fines ludicos suelen usarlo en discotecas Efectos negativos del GHB en un grafico comparativo con otras drogas Gammahidroxibutirato en polvo El GHB y sus metabolitos la g butirolactona GBL y el 1 4 butanediol BD producen deterioro del estado mental y alteraciones sensoriales Son sustancias psicotropicas depresoras del sistema nervioso central que como tales se usan como una drogas ludicas 48 En la cultura popular el GHB tambien se conoce como extasis liquido sin que tenga relacion con el extasis u otras sustancias anfetaminicas 10 liquido G o simplemente G La mezcla de efectos sedantes y excitantes del GHB producen una sensacion de embriaguez euforia reduccion de la ansiedad somnolencia perdida del control motor incrementa el calor emocional y la libido afectando a las sensaciones tactiles y desinhibe socialmente al consumidor 4 35 Los efectos del GHB suelen durar entre hora y media y tres horas algo mas si la dosis es alta o se ha mezclado con alcohol Un estudio durante un brote de sifilis demostro que 61 de hombres homosexuales infectados reportaron el uso de GHB alegando que la droga les permitia olvidar sus inhibiciones cuando tenian sexo con extranos permitiendoles disfrutar sin preocupaciones un gran numero de parejas sexuales Asi los 23 individuos estudiados lograron tener cerca de 1500 parejas sexuales casi todas anonimas en el transcurso de 12 meses 8 El consumo conjunto o despues de tomar alcohol o cualquier otra sustancia depresora o de metabolizacion hepatica aumenta el riesgo de efectos adversos y sobredosis Al estar el higado ocupado metabolizando el alcohol se disminuye la capacidad de este de metabolizar el GHB aumentando la concentracion en sangre y ademas se potencian mutuamente sus efectos depresores sobre el sistema nervioso Generalmente la dosis con fines ludicos es entre 500 y 3000 mg correspondiente a aproximadamente 0 5 y 3 mL de liquido si la concentracion es de 1 gramo por 1 mL de H2O que no siempre es el caso Esta concentracion de 1 g mL del oxibato sodico o potasico es el doble de la de la solucion de Xyrem 500 mg mL que se usa con fines medicos Esta solucion de GHB es incolora e inodora y con un sabor ligeramente salado y amargo Las disoluciones del mercado ilegal son potencialmente peligrosas porque nunca se sabe la concentracion que llevan El GHB tambien se puede consumir indirectamente tomando sus precursores quimicos como la gamma butirolactona GBL y el 1 4 butanediol siendo el organismo el que los transforma en GHB 49 Estos dos compuestos son liquidos y se pueden encontrar puros o disueltos con otras sustancias que pueden aumentar su toxicidad Con esta forma de consumo al tener que formarse el GHB se retrasa la aparicion de sus efectos y tambien se dilata su duracion Se ha registrado tambien el consumo de esteres precursores de GHB en zonas donde este es ilegal como el 1 4 diacetoxibutano metil 4 acetoxibutanoato y etil 4 acetoxibutanoato El 4 hidroxibutanal es el precursor natural del GHB aunque como todos los aldehidos es un compuesto caustico y de fuerte olor y sabor repugnante por lo que su consumo es muy desagradable y produce fuertes nauseas y vomitos Droga de violacion Editar Algunos paises han registrado el uso del GHB como droga de violacion 50 al igual que el alcohol y el Rohypnol 51 Al ser incoloro inodoro y de sabor suave puede ser facilmente enmascarado mezclado con cualquier bebida generalmente alcoholica que potencia su accion 52 El proposito del delincuente sexual es sedar a la victima para disminuir su resistencia o provocar la sobredosis que produce la perdida total de conciencia de la victima 53 Es dificil establecer la frecuencia exacta de los asaltos producidos asi ya que el GHB tiene una vida corta y es dificil encontrarlo en una muestra de orina si ha pasado mas de un dia 54 55 Anabolizante Editar Advertencia de la FDA contra los productos que contengan gammahidroxibutirato y sus precursores Algunos atletas y culturistas utilizan el GHB como suplemento dietetico 6 con el objetivo de aumentar los niveles de hormona del crecimiento que aumenta la masa muscular 56 Tanto el GHB como el GBL son especialmente comunes porque son faciles y baratos de preparar 49 Ciertas sales de acido succinico elevan los niveles de hormona del crecimiento in vitro 57 y como el GHB se metaboliza en acido succinico se cree que podria elevar estos niveles hormonales aunque no hay ninguna prueba cientifica que demuestre el aumento hormonal in vivo ni que sea efectiva como anabolizante 49 La influencia podria venir por medio de la activacion de los receptores muscaricos de la acetilcolina 58 Todas las formas naturales vendidas como suplementos incluyendo la butirolactona y el dihidrato de 2 3H furanona entre otras formas tienen el potencial de ser toxicas o producir efectos adversos 49 Deteccion EditarLas reacciones cualitativas mas sencillas para detectar la presencia de GHB son Identificacion por formacion de microcristales usando una solucion acuosa de nitrato cuprico y nitrato de plata 59 Analizando su precursor la lactona cerrada o sea la butirolacona que tiene un aspecto oleoso de color claro y que es el precursor del GHB La determinacion es por cromatografia de gases a temperatura de 75 ºC 60 Reacciones colorimetricas con rojo de clorofenol y reactivo de Schweppes anilina en medio alcoholico 61 Vease tambien EditarAnsiolitico Droga Fenibut Psicotropico NootropicosReferencias Editar Weil Andrew Winifred Rosen 1993 Depressants From Chocolate to Morphine 2nd edition edicion Boston New York Houghton Mifflin Company p 77 ISBN 0 395 66079 3 Elliott S Burgess V The presence of gamma hydroxybutyric acid GHB and gamma butyrolactone GBL in alcoholic and non alcoholic beverages Forensic Science International 2005 July 16 151 2 3 289 92 Jazz Pharmaceuticals Inc JAZZ O Full Description Stocks Reuters com Archivado desde el original el 22 de mayo de 2008 Consultado el 18 de noviembre de 2008 a b c d e Comite de expertos de la OMS en farmacodependencia 34o Informe en espanol Escrito por Comite de Expertos de la OMS en Farmacodependencia Organizacion Mundial de la Salud Ginebra Suiza Publicado por 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