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Interleucina-6

Septiembre 26, 2021

La IL-6 (Interleucina-6) es una glucoproteína secretada por los macrófagos, células T, células endoteliales y fibroblastos. Localizado en el cromosoma 7, su liberación está inducida por la IL-1 y se incrementa en respuesta a TNFα. Es una citocina con actividad antiinflamatoria (miocina) y proinflamatoria.[1]​[2]​

Interleukin 6 (interferón, beta 2)
Estructuras disponibles
PDB

Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

 Lista de códigos PDB
1ALU , 1IL6 , 1P9M , 2IL6
Identificadores
Símbolos IL6 (HGNC: 6018) HGF; BSF2; HSF; IFNB2; IL-6
Identificadores
externos
Locus Cr. 7 p15-21
Patrón de expresión de ARNm
Más información
Ortólogos
Especies
Entrez
3569 16193
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
P05231 P08505
RefSeq
(ARNm)
NM_000600 NM_031168
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000591 NP_112445
Ubicación (UCSC)
Cr. 7:
22.77 – 22.77 Mb
PubMed (Búsqueda)
[editar datos en Wikidata]

Además, los osteoblastos secretan IL-6 para estimular la formación de osteoclastos . Las células del músculo liso en la túnica media de muchos vasos sanguíneos también producen IL-6 como una citoquina proinflamatoria . El papel de IL-6 como mioquina antiinflamatoria está mediado por sus efectos inhibidores sobre TNF-alfa e IL-1 y su activación de IL-1ra e IL-10 , aunque con un efecto dual como antiinflamatorio y proinflamatorio.[3]​

Existe alguna evidencia preliminar de que la IL-6 se puede utilizar como marcador inflamatorio para la infección por COVID-19 con mal pronóstico, en el contexto de una pandemia más amplia de coronavirus .[4]​

Función

Sistema inmunológico

La IL-6 es secretada por macrófagos en respuesta a moléculas microbianas específicas, denominadas patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ). Estos PAMP se unen a un grupo importante de moléculas de detección del sistema inmunológico innato , llamados receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluidos los receptores tipo Toll ( TLR ). Estos están presentes en la superficie celular y en los compartimentos intracelulares e inducen cascadas de señalización intracelular que dan lugar a la producción de citocinas inflamatorias. La IL-6 es un mediador importante de la fiebre y de la respuesta de fase aguda .[5]​

IL-6 es responsable de estimular la síntesis de proteínas de fase aguda, así como la producción de neutrófilos en la médula ósea. Estimula el crecimiento de las células B y es antagonista de las células T reguladoras .

Es un pirógeno endógeno que estimula en la hipófisis la producción de ACTH. Interviene en la producción de inmunoglobulinas, en la diferenciación de linfocitos B, activa a los linfocitos T citotóxicos, células plasmáticas, modula la hematopoyesis y es la responsable, junto con la IL-1, de la síntesis de proteínas de fase aguda hepática, en especial fibrinógeno.[6]​

La interleucina 6 junto con la IL-1 actúan con proteínas de la fase aguda, por esta razón aumenta el sedimento de eritrocitos.

Además, en un estudio de GWAS publicado en 2019, se ha identificado que la expresión del gen IL-6 está asociado con la longevidad en cohortes de ascendencia china.[7]​

Metabólico

Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica [8]​ e iniciar la síntesis de PGE 2 en el hipotálamo , cambiando así el punto de ajuste de la temperatura corporal. En el tejido muscular y graso, la IL-6 estimula la movilización de energía que conduce a un aumento de la temperatura corporal.

En ausencia de inflamación, del 10 a 35% de la IL-6 circulante puede provenir del tejido adiposo. La IL-6 es producida por los adipocitos y se cree que es una de las razones por las que los individuos obesos tienen niveles endógenos más altos de PCR . [9]​ IL-6 puede ejercer una supresión de la grasa corporal en ratones maduros, dado que la eliminación del gen de IL-6 causa obesidad de inicio tardío .[10]​ Además, la IL-6 puede suprimir la masa de grasa corporal a través de efectos a nivel del sistema nervioso central (SNC). El efecto antiobesidad de IL-6 en roedores se ejerce a nivel del cerebro, presumiblemente en el hipotálamo y el rombencéfalo. [11]​ Por otro lado, la señalización trans de IL-6 central mejorada puede mejorar la homeostasis de la energía y la glucosa en la obesidad La señalización trans implica que una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) que comprende la porción extracelular del receptor puede unirse IL-6 con una afinidad similar a la IL-6R unida a la membrana. El complejo de IL-6 y sIL-6R puede unirse a gp130 en células que no expresan IL-6R y que no responden a IL-6.

Los estudios en animales de experimentación indican que la IL-6 en el SNC media en parte la supresión de la ingesta de alimentos y el peso corporal ejercido por la estimulación del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) .[12]​

Fuera del SNC, parece que la IL-6 estimula la producción de GLP-1 en el páncreas endocrino y el intestino.[13]​ La amilina es otra sustancia que puede reducir el peso corporal y que puede interactuar con la IL-6. La producción de IL-6 inducida por amilina en el hipotálamo ventromedial (VMH) es un posible mecanismo por el cual el tratamiento con amilina podría interactuar con la señalización de leptina VMH para aumentar su efecto sobre la pérdida de peso.

Se supone que la interleucina 6 en el hígado activa el homólogo de la expresión del gen mINDY de la longevidad humana mediante la unión a su receptor de IL-6, que se asocia con la activación del factor de transcripción STAT3 (que se une al sitio de unión en el promotor mIndy ) y, por tanto, aumento de la captación de citrato y lipogénesis hepática.[14]​

Sistema nervioso central

Hay indicios de interacciones entre GLP-1 e IL-6 en varias partes del cerebro. Un ejemplo son los núcleos parabraquiales de la protuberancia , donde GLP-1 aumenta los niveles de IL-6 y donde IL-6[15]​ ejerce un marcado efecto anti-obesidad.[16]​

Papel como miocina

La IL-6 también se considera una mioquina , una citocina producida por el músculo, que se eleva en respuesta a la contracción muscular. [17]​ Se eleva significativamente con el ejercicio y precede a la aparición de otras citocinas en la circulación. Durante el ejercicio, se cree que actúa de manera similar a una hormona para movilizar sustratos extracelulares y / o aumentar la liberación de sustratos.[18]​

Al igual que en los seres humanos, parece haber un aumento en la expresión de IL-6 en el músculo activo y en la concentración plasmática de IL-6 durante el ejercicio en roedores Los estudios en ratones con desactivación del gen IL-6 indican que la falta de IL-6 en ratones afecta la función del ejercicio.[19]​

Se ha demostrado que la reducción de la obesidad abdominal mediante el ejercicio en humanos adultos puede revertirse mediante el anticuerpo bloqueador del receptor de IL-6, tocilizumab . Junto con los hallazgos de que la IL-6 previene la obesidad, estimula la lipólisis y se libera del músculo esquelético durante el ejercicio, el hallazgo de tocilizumab indica que la IL-6 es necesaria para que el ejercicio reduzca la masa de tejido adiposo visceral. [20]​ El hueso puede ser otro órgano afectado por la IL-6 inducida por el ejercicio, dado que se ha informado que la interleucina 6 derivada de los músculos aumenta la capacidad de ejercicio mediante la señalización en los osteoblastos. [21]​

La IL-6 tiene amplias funciones antiinflamatorias en su papel de mioquina . La IL-6 fue la primera mioquina que se secretó en el torrente sanguíneo en respuesta a las contracciones musculares. [22]​El ejercicio aeróbico provoca una respuesta sistémica (general) de citocinas, que incluye, por ejemplo, IL-6, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-10. La IL-6 se descubrió por casualidad como una mioquina debido a la observación de que aumentaba de manera exponencial proporcional a la duración del ejercicio y la cantidad de masa muscular involucrada en el ejercicio. Se ha demostrado consistentemente que la concentración plasmática de IL-6 aumenta durante el ejercicio muscular. A este aumento le sigue la aparición de IL-1ra y la citocina antiinflamatoria IL-10. En general, la respuesta de las citocinas al ejercicio y a la sepsis difiere con respecto al TNF-α. Por tanto, la respuesta de las citocinas al ejercicio no está precedida por un aumento del TNF-α en plasma. Después del ejercicio, la concentración plasmática basal de IL-6 puede aumentar hasta 100 veces, pero son más frecuentes los aumentos menos drásticos. El aumento de IL-6 en plasma inducido por el ejercicio se produce de manera exponencial y el nivel máximo de IL-6 se alcanza al final del ejercicio o poco después. Es la combinación del modo, la intensidad y la duración del ejercicio lo que determina la magnitud del aumento de IL-6 en plasma inducido por el ejercicio.[23]​

La IL-6 se había clasificado previamente como una citoquina proinflamatoria. Por lo tanto, primero se pensó que la respuesta de IL-6 inducida por el ejercicio estaba relacionada con el daño muscular. Sin embargo, se ha hecho evidente que el ejercicio excéntrico no se asocia con un aumento mayor de IL-6 plasmática que el ejercicio que implica contracciones musculares concéntricas "no dañinas". Este hallazgo demuestra claramente que no se requiere daño muscular para provocar un aumento de IL-6 plasmática durante el ejercicio. De hecho, el ejercicio excéntrico puede resultar en un pico retardado y una disminución mucho más lenta de la IL-6 plasmática durante la recuperación.

Trabajos recientes han demostrado que las vías de señalización tanto aguas arriba como aguas abajo para IL-6 difieren notablemente entre miocitos y macrófagos. Parece que, a diferencia de la señalización de IL-6 en los macrófagos, que depende de la activación de la vía de señalización de NFκB, la expresión de IL-6 intramuscular está regulada por una red de cascadas de señalización, incluidas las vías Ca2 + / NFAT (familia de factores de transcripción NFAT) y glucógeno / p38 MAPK (familia de proteínas activadas por mitógenos). Por lo tanto, cuando la IL-6 está enviando señales en monocitos o macrófagos, crea una respuesta proinflamatoria, mientras que la activación y señalización de IL-6 en el músculo es totalmente independiente de una respuesta previa de TNF o activación de NFκB, y es antiinflamatoria.[24]​

La IL-6, entre un número creciente de otras mioquinas identificadas recientemente, sigue siendo un tema importante en la investigación de las mioquinas. Aparece en el tejido muscular y en la circulación durante el ejercicio a niveles hasta cien veces superiores a las tasas basales, y se considera que tiene un impacto beneficioso sobre la salud y el funcionamiento corporal cuando se eleva en respuesta al ejercicio físico . [25]​IL-6 fue la primera mioquina que se secretó en el torrente sanguíneo en respuesta a las contracciones musculares.

Receptor

IL-6 emite señales a través de un complejo de receptor de citocina tipo I de la superficie celular que consta de la cadena de IL-6Rα de unión al ligando ( CD126 ) y el componente transductor de señales gp130 (también llamado CD130). CD130 es el transductor de señal común para varias citocinas, incluido el factor inhibidor de la leucemia (LIF), el factor neurotrópico ciliar , la oncostatina M , la IL-11 y la cardiotrofina-1., y se expresa casi de forma ubicua en la mayoría de los tejidos. Por el contrario, la expresión de CD126 está restringida a ciertos tejidos. A medida que la IL-6 interactúa con su receptor, activa las proteínas gp130 e IL-6R para formar un complejo, activando así el receptor. Estos complejos reúnen las regiones intracelulares de gp130 para iniciar una cascada de transducción de señales a través de ciertos factores de transcripción , Janus quinasas (JAK) y transductores de señales y activadores de la transcripción ( STAT ).[26]​

IL-6 es probablemente la mejor estudiada de las citocinas que utilizan gp130 , también conocida como transductor de señal de IL-6 (IL6ST), en sus complejos de señalización. Otras citocinas que envían señales a través de receptores que contienen gp130 son la interleucina 11 (IL-11), la interleucina 27 (IL-27), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), la cardiotrofina-1 (CT-1), la citocina similar a la cardiotrofina (CLC), la leucemia. factor inhibidor (LIF), oncostatina M (OSM), proteína similar a la interleucina 6 del herpesvirus asociada al sarcoma de Kaposi ( KSHV-IL6 ). [27]​ Estas citocinas se denominan comúnmenteIL-6 similar o gp130 utilizando citocinas

Además del receptor unido a la membrana, se ha purificado una forma soluble de IL-6R (sIL-6R) a partir de suero y orina humanos. Muchas células neuronales no responden a la estimulación por IL-6 sola, pero la diferenciación y supervivencia de las células neuronales puede estar mediada por la acción de sIL-6R. El complejo sIL-6R / IL-6 puede estimular el crecimiento de neuritas y promover la supervivencia de las neuronas y, por lo tanto, puede ser importante en la regeneración nerviosa a través de la remielinización.

Papel en la enfermedad

IL-6 estimula los procesos inflamatorios y autoinmunes en muchas enfermedades como la esclerosis múltiple, trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD), [28]​ diabetes , aterosclerosis , depresión , [29]​ enfermedad de Alzheimer , lupus eritematoso sistémico ,[30]​ mieloma múltiple ,[31]​ cáncer de próstata , [32]​ enfermedad de Behçet , [33]​ artritis reumatoide , [34]​ y hemorragia intracerebral.[35]​

Por tanto, existe interés en desarrollar agentes anti-IL-6 como terapia contra muchas de estas enfermedades. El primero de ellos fue tocilizumab , que ha sido aprobado para la artritis reumatoide , la enfermedad de Castleman y la artritis idiopática juvenil sistémica . Otros están en ensayos clínicos.

Artritis reumatoide

El primer tratamiento anti-IL-6 aprobado por la FDA fue para la artritis reumatoide.

Cáncer

La terapia anti-IL-6 se desarrolló inicialmente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes , pero debido al papel de IL-6 en la inflamación crónica, el bloqueo de IL-6 también se evaluó para el tratamiento del cáncer. Se observó que la IL-6 tiene funciones en la regulación del microambiente tumoral, [36]​ la producción de células parecidas a las células madre del cáncer de mama , [37]​ metástasis a través de la regulación a la baja de E-cadherina, [38]​ y alteración de la metilación del ADN en el cáncer oral.[39]​

Los pacientes con cáncer avanzado / metastásico tienen niveles más altos de IL-6 en la sangre. [40]​ Un ejemplo de esto es el cáncer de páncreas , con una elevación notoria de IL-6 presente en pacientes que se correlaciona con tasas de supervivencia bajas.[41]​

Asma

La obesidad es un factor de riesgo conocido en el desarrollo de asma grave. Los datos recientes sugieren que la inflamación asociada con la obesidad, potencialmente mediada por IL-6, juega un papel en causar una función pulmonar deficiente y un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones del asma. [42]​

Modificaciones epigenéticas

Se ha demostrado que la IL-6 conduce a varias enfermedades neurológicas a través de su impacto en la modificación epigenética dentro del cerebro. [43]​ IL-6 activa la vía de la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), y un objetivo aguas abajo de esta vía es la proteína quinasa B (PKB) (Hodge et al., 2007). La PKB activada con IL-6 puede fosforilar la señal de localización nuclear en la ADN metiltransferasa-1 (DNMT1). Esta fosforilación provoca el movimiento de DNMT1 hacia el núcleo, donde se puede transcribir. DNMT1 recluta a otros DNMT, incluidos DNMT3A y DNMT3B, que, como complejo, reclutan HDAC1 .Este complejo agrega grupos metilo a las islas CpG en los promotores de genes, reprimiendo la estructura de la cromatina que rodea la secuencia de ADN e inhibiendo que la maquinaria transcripcional acceda al gen para inducir la transcripción. El aumento de IL-6, por lo tanto, puede hipermetilar las secuencias de ADN y, posteriormente, disminuir la expresión génica a través de sus efectos sobre la expresión de DNMT1.[44]​

Véase también

Referencias

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Septiembre 26, 2021
interleucina, glucoproteína, secretada, macrófagos, células, células, endoteliales, fibroblastos, localizado, cromosoma, liberación, está, inducida, incrementa, respuesta, tnfα, citocina, actividad, antiinflamatoria, miocina, proinflamatoria, interleukin, inte. La IL 6 Interleucina 6 es una glucoproteina secretada por los macrofagos celulas T celulas endoteliales y fibroblastos Localizado en el cromosoma 7 su liberacion esta inducida por la IL 1 y se incrementa en respuesta a TNFa Es una citocina con actividad antiinflamatoria miocina y proinflamatoria 1 2 Interleukin 6 interferon beta 2 Estructuras disponiblesPDBBuscar ortologos PDBe RCSB Lista de codigos PDB1ALU 1IL6 1P9M 2IL6IdentificadoresSimbolosIL6 HGNC 6018 HGF BSF2 HSF IFNB2 IL 6IdentificadoresexternosOMIM 147620MGI 96559HomoloGene 502EBI IL6GeneCards Gen IL6UniProt IL6LocusCr 7 p15 21 Ontologia genicaReferencias AmiGO QuickGOPatron de expresion de ARNmMas informacionOrtologosEspeciesHumano RatonEntrez3569 16193EnsemblVease HS Vease MMUniProtP05231 P08505RefSeq ARNm NM 000600 NM 031168RefSeq proteina NCBINP 000591 NP 112445Ubicacion UCSC Cr 7 22 77 22 77 MbPubMed Busqueda 1 2 vte editar datos en Wikidata Ademas los osteoblastos secretan IL 6 para estimular la formacion de osteoclastos Las celulas del musculo liso en la tunica media de muchos vasos sanguineos tambien producen IL 6 como una citoquina proinflamatoria El papel de IL 6 como mioquina antiinflamatoria esta mediado por sus efectos inhibidores sobre TNF alfa e IL 1 y su activacion de IL 1ra e IL 10 aunque con un efecto dual como antiinflamatorio y proinflamatorio 3 Existe alguna evidencia preliminar de que la IL 6 se puede utilizar como marcador inflamatorio para la infeccion por COVID 19 con mal pronostico en el contexto de una pandemia mas amplia de coronavirus 4 Indice 1 Funcion 2 Sistema inmunologico 3 Metabolico 4 Sistema nervioso central 5 Papel como miocina 6 Receptor 7 Papel en la enfermedad 7 1 Artritis reumatoide 7 2 Cancer 7 3 Asma 7 4 Modificaciones epigeneticas 8 Vease tambien 9 Referencias 10 Enlaces externosFuncion EditarSistema inmunologico EditarLa IL 6 es secretada por macrofagos en respuesta a moleculas microbianas especificas denominadas patrones moleculares asociados a patogenos PAMP Estos PAMP se unen a un grupo importante de moleculas de deteccion del sistema inmunologico innato llamados receptores de reconocimiento de patrones PRR incluidos los receptores tipo Toll TLR Estos estan presentes en la superficie celular y en los compartimentos intracelulares e inducen cascadas de senalizacion intracelular que dan lugar a la produccion de citocinas inflamatorias La IL 6 es un mediador importante de la fiebre y de la respuesta de fase aguda 5 IL 6 es responsable de estimular la sintesis de proteinas de fase aguda asi como la produccion de neutrofilos en la medula osea Estimula el crecimiento de las celulas B y es antagonista de las celulas T reguladoras Es un pirogeno endogeno que estimula en la hipofisis la produccion de ACTH Interviene en la produccion de inmunoglobulinas en la diferenciacion de linfocitos B activa a los linfocitos T citotoxicos celulas plasmaticas modula la hematopoyesis y es la responsable junto con la IL 1 de la sintesis de proteinas de fase aguda hepatica en especial fibrinogeno 6 La interleucina 6 junto con la IL 1 actuan con proteinas de la fase aguda por esta razon aumenta el sedimento de eritrocitos Ademas en un estudio de GWAS publicado en 2019 se ha identificado que la expresion del gen IL 6 esta asociado con la longevidad en cohortes de ascendencia china 7 Metabolico EditarEs capaz de cruzar la barrera hematoencefalica 8 e iniciar la sintesis de PGE 2 en el hipotalamo cambiando asi el punto de ajuste de la temperatura corporal En el tejido muscular y graso la IL 6 estimula la movilizacion de energia que conduce a un aumento de la temperatura corporal En ausencia de inflamacion del 10 a 35 de la IL 6 circulante puede provenir del tejido adiposo La IL 6 es producida por los adipocitos y se cree que es una de las razones por las que los individuos obesos tienen niveles endogenos mas altos de PCR 9 IL 6 puede ejercer una supresion de la grasa corporal en ratones maduros dado que la eliminacion del gen de IL 6 causa obesidad de inicio tardio 10 Ademas la IL 6 puede suprimir la masa de grasa corporal a traves de efectos a nivel del sistema nervioso central SNC El efecto antiobesidad de IL 6 en roedores se ejerce a nivel del cerebro presumiblemente en el hipotalamo y el rombencefalo 11 Por otro lado la senalizacion trans de IL 6 central mejorada puede mejorar la homeostasis de la energia y la glucosa en la obesidad La senalizacion trans implica que una forma soluble de IL 6R sIL 6R que comprende la porcion extracelular del receptor puede unirse IL 6 con una afinidad similar a la IL 6R unida a la membrana El complejo de IL 6 y sIL 6R puede unirse a gp130 en celulas que no expresan IL 6R y que no responden a IL 6 Los estudios en animales de experimentacion indican que la IL 6 en el SNC media en parte la supresion de la ingesta de alimentos y el peso corporal ejercido por la estimulacion del receptor del peptido 1 similar al glucagon GLP 1 12 Fuera del SNC parece que la IL 6 estimula la produccion de GLP 1 en el pancreas endocrino y el intestino 13 La amilina es otra sustancia que puede reducir el peso corporal y que puede interactuar con la IL 6 La produccion de IL 6 inducida por amilina en el hipotalamo ventromedial VMH es un posible mecanismo por el cual el tratamiento con amilina podria interactuar con la senalizacion de leptina VMH para aumentar su efecto sobre la perdida de peso Se supone que la interleucina 6 en el higado activa el homologo de la expresion del gen mINDY de la longevidad humana mediante la union a su receptor de IL 6 que se asocia con la activacion del factor de transcripcion STAT3 que se une al sitio de union en el promotor mIndy y por tanto aumento de la captacion de citrato y lipogenesis hepatica 14 Sistema nervioso central EditarHay indicios de interacciones entre GLP 1 e IL 6 en varias partes del cerebro Un ejemplo son los nucleos parabraquiales de la protuberancia donde GLP 1 aumenta los niveles de IL 6 y donde IL 6 15 ejerce un marcado efecto anti obesidad 16 Papel como miocina EditarLa IL 6 tambien se considera una mioquina una citocina producida por el musculo que se eleva en respuesta a la contraccion muscular 17 Se eleva significativamente con el ejercicio y precede a la aparicion de otras citocinas en la circulacion Durante el ejercicio se cree que actua de manera similar a una hormona para movilizar sustratos extracelulares y o aumentar la liberacion de sustratos 18 Al igual que en los seres humanos parece haber un aumento en la expresion de IL 6 en el musculo activo y en la concentracion plasmatica de IL 6 durante el ejercicio en roedores Los estudios en ratones con desactivacion del gen IL 6 indican que la falta de IL 6 en ratones afecta la funcion del ejercicio 19 Se ha demostrado que la reduccion de la obesidad abdominal mediante el ejercicio en humanos adultos puede revertirse mediante el anticuerpo bloqueador del receptor de IL 6 tocilizumab Junto con los hallazgos de que la IL 6 previene la obesidad estimula la lipolisis y se libera del musculo esqueletico durante el ejercicio el hallazgo de tocilizumab indica que la IL 6 es necesaria para que el ejercicio reduzca la masa de tejido adiposo visceral 20 El hueso puede ser otro organo afectado por la IL 6 inducida por el ejercicio dado que se ha informado que la interleucina 6 derivada de los musculos aumenta la capacidad de ejercicio mediante la senalizacion en los osteoblastos 21 La IL 6 tiene amplias funciones antiinflamatorias en su papel de mioquina La IL 6 fue la primera mioquina que se secreto en el torrente sanguineo en respuesta a las contracciones musculares 22 El ejercicio aerobico provoca una respuesta sistemica general de citocinas que incluye por ejemplo IL 6 antagonista del receptor de IL 1 IL 1ra e IL 10 La IL 6 se descubrio por casualidad como una mioquina debido a la observacion de que aumentaba de manera exponencial proporcional a la duracion del ejercicio y la cantidad de masa muscular involucrada en el ejercicio Se ha demostrado consistentemente que la concentracion plasmatica de IL 6 aumenta durante el ejercicio muscular A este aumento le sigue la aparicion de IL 1ra y la citocina antiinflamatoria IL 10 En general la respuesta de las citocinas al ejercicio y a la sepsis difiere con respecto al TNF a Por tanto la respuesta de las citocinas al ejercicio no esta precedida por un aumento del TNF a en plasma Despues del ejercicio la concentracion plasmatica basal de IL 6 puede aumentar hasta 100 veces pero son mas frecuentes los aumentos menos drasticos El aumento de IL 6 en plasma inducido por el ejercicio se produce de manera exponencial y el nivel maximo de IL 6 se alcanza al final del ejercicio o poco despues Es la combinacion del modo la intensidad y la duracion del ejercicio lo que determina la magnitud del aumento de IL 6 en plasma inducido por el ejercicio 23 La IL 6 se habia clasificado previamente como una citoquina proinflamatoria Por lo tanto primero se penso que la respuesta de IL 6 inducida por el ejercicio estaba relacionada con el dano muscular Sin embargo se ha hecho evidente que el ejercicio excentrico no se asocia con un aumento mayor de IL 6 plasmatica que el ejercicio que implica contracciones musculares concentricas no daninas Este hallazgo demuestra claramente que no se requiere dano muscular para provocar un aumento de IL 6 plasmatica durante el ejercicio De hecho el ejercicio excentrico puede resultar en un pico retardado y una disminucion mucho mas lenta de la IL 6 plasmatica durante la recuperacion Trabajos recientes han demostrado que las vias de senalizacion tanto aguas arriba como aguas abajo para IL 6 difieren notablemente entre miocitos y macrofagos Parece que a diferencia de la senalizacion de IL 6 en los macrofagos que depende de la activacion de la via de senalizacion de NFkB la expresion de IL 6 intramuscular esta regulada por una red de cascadas de senalizacion incluidas las vias Ca2 NFAT familia de factores de transcripcion NFAT y glucogeno p38 MAPK familia de proteinas activadas por mitogenos Por lo tanto cuando la IL 6 esta enviando senales en monocitos o macrofagos crea una respuesta proinflamatoria mientras que la activacion y senalizacion de IL 6 en el musculo es totalmente independiente de una respuesta previa de TNF o activacion de NFkB y es antiinflamatoria 24 La IL 6 entre un numero creciente de otras mioquinas identificadas recientemente sigue siendo un tema importante en la investigacion de las mioquinas Aparece en el tejido muscular y en la circulacion durante el ejercicio a niveles hasta cien veces superiores a las tasas basales y se considera que tiene un impacto beneficioso sobre la salud y el funcionamiento corporal cuando se eleva en respuesta al ejercicio fisico 25 IL 6 fue la primera mioquina que se secreto en el torrente sanguineo en respuesta a las contracciones musculares Receptor EditarIL 6 emite senales a traves de un complejo de receptor de citocina tipo I de la superficie celular que consta de la cadena de IL 6Ra de union al ligando CD126 y el componente transductor de senales gp130 tambien llamado CD130 CD130 es el transductor de senal comun para varias citocinas incluido el factor inhibidor de la leucemia LIF el factor neurotropico ciliar la oncostatina M la IL 11 y la cardiotrofina 1 y se expresa casi de forma ubicua en la mayoria de los tejidos Por el contrario la expresion de CD126 esta restringida a ciertos tejidos A medida que la IL 6 interactua con su receptor activa las proteinas gp130 e IL 6R para formar un complejo activando asi el receptor Estos complejos reunen las regiones intracelulares de gp130 para iniciar una cascada de transduccion de senales a traves de ciertos factores de transcripcion Janus quinasas JAK y transductores de senales y activadores de la transcripcion STAT 26 IL 6 es probablemente la mejor estudiada de las citocinas que utilizan gp130 tambien conocida como transductor de senal de IL 6 IL6ST en sus complejos de senalizacion Otras citocinas que envian senales a traves de receptores que contienen gp130 son la interleucina 11 IL 11 la interleucina 27 IL 27 el factor neurotrofico ciliar CNTF la cardiotrofina 1 CT 1 la citocina similar a la cardiotrofina CLC la leucemia factor inhibidor LIF oncostatina M OSM proteina similar a la interleucina 6 del herpesvirus asociada al sarcoma de Kaposi KSHV IL6 27 Estas citocinas se denominan comunmenteIL 6 similar o gp130 utilizando citocinasAdemas del receptor unido a la membrana se ha purificado una forma soluble de IL 6R sIL 6R a partir de suero y orina humanos Muchas celulas neuronales no responden a la estimulacion por IL 6 sola pero la diferenciacion y supervivencia de las celulas neuronales puede estar mediada por la accion de sIL 6R El complejo sIL 6R IL 6 puede estimular el crecimiento de neuritas y promover la supervivencia de las neuronas y por lo tanto puede ser importante en la regeneracion nerviosa a traves de la remielinizacion Papel en la enfermedad EditarIL 6 estimula los procesos inflamatorios y autoinmunes en muchas enfermedades como la esclerosis multiple trastorno del espectro de neuromielitis optica NMOSD 28 diabetes aterosclerosis depresion 29 enfermedad de Alzheimer lupus eritematoso sistemico 30 mieloma multiple 31 cancer de prostata 32 enfermedad de Behcet 33 artritis reumatoide 34 y hemorragia intracerebral 35 Por tanto existe interes en desarrollar agentes anti IL 6 como terapia contra muchas de estas enfermedades El primero de ellos fue tocilizumab que ha sido aprobado para la artritis reumatoide la enfermedad de Castleman y la artritis idiopatica juvenil sistemica Otros estan en ensayos clinicos Artritis reumatoide Editar El primer tratamiento anti IL 6 aprobado por la FDA fue para la artritis reumatoide Cancer Editar La terapia anti IL 6 se desarrollo inicialmente para el tratamiento de enfermedades autoinmunes pero debido al papel de IL 6 en la inflamacion cronica el bloqueo de IL 6 tambien se evaluo para el tratamiento del cancer Se observo que la IL 6 tiene funciones en la regulacion del microambiente tumoral 36 la produccion de celulas parecidas a las celulas madre del cancer de mama 37 metastasis a traves de la regulacion a la baja de E cadherina 38 y alteracion de la metilacion del ADN en el cancer oral 39 Los pacientes con cancer avanzado metastasico tienen niveles mas altos de IL 6 en la sangre 40 Un ejemplo de esto es el cancer de pancreas con una elevacion notoria de IL 6 presente en pacientes que se correlaciona con tasas de supervivencia bajas 41 Asma Editar La obesidad es un factor de riesgo conocido en el desarrollo de asma grave Los datos recientes sugieren que la inflamacion asociada con la obesidad potencialmente mediada por IL 6 juega un papel en causar una funcion pulmonar deficiente y un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones del asma 42 Modificaciones epigeneticas Editar Se ha demostrado que la IL 6 conduce a varias enfermedades neurologicas a traves de su impacto en la modificacion epigenetica dentro del cerebro 43 IL 6 activa la via de la fosfoinositido 3 quinasa PI3K y un objetivo aguas abajo de esta via es la proteina quinasa B PKB Hodge et al 2007 La PKB activada con IL 6 puede fosforilar la senal de localizacion nuclear en la ADN metiltransferasa 1 DNMT1 Esta fosforilacion provoca el movimiento de DNMT1 hacia el nucleo donde se puede transcribir DNMT1 recluta a otros DNMT incluidos DNMT3A y DNMT3B que como complejo reclutan HDAC1 Este complejo agrega grupos metilo a las islas CpG en los promotores de genes reprimiendo la estructura de la cromatina que rodea la secuencia de ADN e inhibiendo que la maquinaria transcripcional acceda al gen para inducir la transcripcion El aumento de IL 6 por lo tanto puede hipermetilar las secuencias de ADN y posteriormente disminuir la expresion genica a traves de sus efectos sobre la expresion de DNMT1 44 Vease tambien EditarTocilizumabReferencias Editar https www cancer gov espanol publicaciones diccionarios diccionario cancer def interleucina 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