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Amilina

La amilina, polipéptido amiloide de los islotes o IAPP (del inglés: islet amyloid polypeptide) es una hormona peptídica de 37 residuos secretada por las células beta pancreáticas al mismo tiempo que la insulina (alrededor de la razón 1:100 amilina a insulina).[1]

Polipéptido Amiloide de los Islotes
Estructuras disponibles
PDB

Buscar ortólogos: PDBe, RCSB

Identificadores
Símbolos IAPP (HGNC: 5329) DAP; IAP
Identificadores
externos
Ortólogos
Especies
Entrez
3375
UniProt
P10997 n/a
RefSeq
(ARNm)
NM_000415.2 n/a

Importancia clínica

El polipéptido amiloide insulinoma (IAPP, o amilina) es comúnmente encontrado en los islotes pancreáticos de pacientes sufriendo de diabetes mellitus tipo 2, o albergando un insulinoma. Mientras que la asociación de la amilina con el desarrollo de la diabetes tipo 2 se conoce desde ya algún tiempo,[2]​ ha sido más difícil establecer una función causante directa para la amilina. Resultados recientes sugieren que la amilina, como el relacionado beta-amiloide (Abeta) asociado con la enfermedad de Alzheimer, puede inducir muerte celular apoptótica en células beta que producen insulina, un efecto que podría ser relevante en el desarrollo de la diabetes tipo 2.[3]​ Finalmente, un estudio reciente informó un efecto sinérgico para la pérdida de peso con la coadministración de leptina y amilina en ratas obesas al restaurar la sensibilidad hipotalámica a la leptina.[4]

Función

La amilina funciona como parte del páncreas endocrino y contribuye al control glucémico. El péptido es secretado de los islotes pancreáticos hacia el torrente sanguíneo y es eliminado por las peptidasas en el riñón. No se encuentra en la orina. La función metabólica de la amilina es caracterizada como un inhibidor de la aparición de nutrientes (especialmente la glucosa) en el plasma sanguíneo.[5]​ Por lo tanto funciona como un compañero sinérgico a la insulina, y es cosecretado por las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto en general de la amilina de reducir la velocidad de aparición (Ra) de una comida es mediada a través de una reducción coordinada de la ingesta de alimentos, disminución del vaciamiento gástrico, inhibición de la secreción digestiva (ácido gástrico, enzimas pancreáticas y eyección de bilis). La aparición de glucosa nueva es frenada vía la inhibición de la secreción de la hormona gluconeogénica glucagón. Estas acciones, que son mayoritariamente mediadas vía una parte del tronco cerebral sensible a la glucosa, el área postrema, podrían ser anuladas durante la hipoglucemia. Ellos reducen colectivamente la demanda total de insulina.[6]​ La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos relacionados calcitonina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina.[5]

El bloqueo de genes de la amilina en roedores son conocidos por no lograr alcanzar la anorexia normal luego del consumo de comida. Debido a que es un péptido amidado, como muchos neuropéptidos, se cree que es responsable de los efectos anorexígenos.

Estructura

 
Secuencia de aminoácidos de la amilina con los puentes disulfuro y sitios de clivaje de la enzima degradante de insulina indicadas con flechas.

La forma humana de la IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de la cisteína 2 y 7. Ambos el C-terminal y el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina.[7]​ La IAPP es capaz de formar fibrillas amiloides in vitro. Dentro de la reacción de fibrilación, las estructuras prefibrilares son extremadamente tóxicas para los cultivos de células beta e insulinomas.[7]​ Las estructuras amiloides fibrilares también parecen tener un efecto citotóxico en cultivos celulares. Estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no son necesariamente la forma más tóxica de amiloide proteico/peptídico en general. Un péptido que no forma fibrillas (1-19 residuos de una amilina humana) es tan tóxico como el péptido de longitud completa pero el segmento respectivo de una amilina de rata no lo es.[8][9][10]​ También fue demostrado por espectroscopia de resonancia magnética nuclear que los fragmentos 20-29 de la amilina humana fragmentan membranas.[11]​ Las ratas y ratones tienen seis sustituciones (tres que son sustituciones prolinas en las posiciones 25, 28, y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas amiloides. La IAPP de ratas no es tóxica para las células beta, incluso sobreexpresadas.

Historia y nomenclatura

La IAPP fue identificada independientemente por dos grupos como la componente principal de los depósitos de islotes amiloides asociados a la diabetes en 1987.[12][13]

La diferencia en nomenclatura es en gran parte geográfica; los investigadores europeos tienden a preferir IAPP mientras que los investigadores estadounidenses tienden a preferir amylin (amilina). Algunos investigadores desalientan el uso de "amylin" (amilina) con el argumento de que podría ser confundido con la compañía farmacéutica Amylin Pharmaceuticals.

Farmacología

Un análogo sintético de la amilina humana con sustituciones prolinas en las posiciones 25, 26, y 29, o pramlintida (nombre de marca Symlin), fue recientemente aprobada para el uso de pacientes adultos con ambos diabetes mellitus tipo 1 and diabetes mellitus tipo 2. La insulina y pramlintida, inyectadas separadamente pero ambas antes de una comida, trabajan juntas para controlar la excursión de glucosa después de comer.[14]

La amilina es en parte degradada por la enzima degradante de insulina.[15]

Receptores

Parece que hay por lo menos tres complejos de receptores que se unen a la amilina con alta afinidad. Los tres complejos contienen un receptor de calcitonina en su núcleo, más una de tres proteínas modificantes de la actividad receptora, RAMP1, RAMP2, o RAMP3.[16]

Véase también

Referencias

  1. «Entrez Gene: IAPP islet amyloid polypeptide». 
  2. Hayden MR (2002). «Islet amyloid, metabolic syndrome, and the natural progressive history of type 2 diabetes mellitus». JOP 3 (5): 126-38. PMID 12221327. 
  3. Lorenzo A, Razzaboni B, Weir GC, Yankner BA (1994). «Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type-2 diabetes mellitus». Nature 368 (6473): 756-60. PMID 8152488. doi:10.1038/368756a0. 
  4. Roth JD and al. (2008). «Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: Evidence from nonclinical and clinical studies». PNAS 105 (20): 7257-7262. PMC 2438237. PMID 18458326. doi:10.1073/pnas.0706473105. 
  5. Pittner RA, Albrandt K, Beaumont K, et al. (1994). «Molecular physiology of amylin». J. Cell. Biochem. 55 Suppl: 19-28. PMID 7929615. doi:10.1002/jcb.240550004. 
  6. Ratner RE, Dickey R, Fineman M, Maggs DG, Shen L, Strobel SA, Weyer C, Kolterman OG (2004). «Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial». Diabet Med 21 (11): 1204-12. PMID 15498087. doi:10.1111/j.1464-5491.2004.01319.x. 
  7. Roberts AN, Leighton B, Todd JA, et al. (1990). «Molecular and functional characterization of amylin, a peptide associated with type 2 diabetes mellitus». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (24): 9662-6. PMC 298561. PMID 2690069. doi:10.1073/pnas.86.24.9662. 
  8. Brender JR, Lee EL, Cavitt MA, Gafni A, Steel DG, Ramamoorthy A (mayo de 2008). «Amyloid fiber formation and membrane disruption are separate processes localized in two distinct regions of IAPP, the type-2-diabetes-related peptide». J. Am. Chem. Soc. 130 (20): 6424-9. PMID 18444645. doi:10.1021/ja710484d. 
  9. Brender JR, Hartman K, Reid KR, Kennedy RT, Ramamoorthy A (noviembre de 2008). «A Single Mutation in the Non-Amyloidogenic Region of IAPP (Amylin) Greatly Reduces Toxicity». Biochemistry 47 (48): 12680-8. PMC 2645932. PMID 18989933. doi:10.1021/bi801427c. 
  10. Nanga RP, Brender JR, Xu J, Veglia G, Ramamoorthy A (noviembre de 2008). «Structures of Rat and Human Islet Amyloid Polypeptide IAPP1–19 in Micelles by NMR Spectroscopy». Biochemistry 47 (48): 12689-97. PMC 2953382. PMID 18989932. doi:10.1021/bi8014357. 
  11. Brender JR, Dürr UH, Heyl D, Budarapu MB, Ramamoorthy A (septiembre de 2007). «Membrane Fragmentation by an Amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide Detected by Solid-State NMR Spectroscopy of Membrane Nanotubes». Biochim. Biophys. Acta 1768 (9): 2026-9. PMC 2042489. PMID 17662957. doi:10.1016/j.bbamem.2007.07.001. 
  12. Cooper GJ, Willis AC, Clark A, Turner RC, Sim RB, Reid KB (1987). «Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients». Proc Natl Acad Sci USA 84 (23): 8628-32. PMC 299599. PMID 3317417. doi:10.1073/pnas.84.23.8628. 
  13. Westermark P, Wernstedt C, Wilander E, Hayden DW, O'Brien TD, Johnson KH (1987). «Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide-like protein also present in normal islet cells». Proc Natl Acad Sci USA 84 (11): 3881-3885. PMC 304980. PMID 3035556. doi:10.1073/pnas.84.11.3881. 
  14. «SYMLIN (pramlintide acetate)». Amylin Pharmaceuticals, Inc. 2006. Consultado el 28 de mayo de 2008. 
  15. Shen Y, Joachimiak A, Rosner MR, Tang WJ (octubre de 2006). «Structures of human insulin-degrading enzyme reveal a new substrate recognition mechanism». Nature 443 (7113): 870-4. PMID 17051221. doi:10.1038/nature05143. 
  16. Hay DL, Christopoulos G, Christopoulos A, Sexton PM (2004). «Amylin receptors: molecular composition and pharmacology». Biochem Soc Trans 32 (5): 865-7. PMID 15494035. doi:10.1042/BST0320865. 


  •   Datos: Q424643

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La amilina polipeptido amiloide de los islotes o IAPP del ingles islet amyloid polypeptide es una hormona peptidica de 37 residuos secretada por las celulas beta pancreaticas al mismo tiempo que la insulina alrededor de la razon 1 100 amilina a insulina 1 Polipeptido Amiloide de los IslotesEstructuras disponiblesPDBBuscar ortologos PDBe RCSB Lista de codigos PDB1KUWIdentificadoresSimbolosIAPP HGNC 5329 DAP IAPIdentificadoresexternosOMIM 147940EBI IAPPGeneCards Gen IAPPUniProt IAPP Ontologia genicaReferencias AmiGO QuickGOOrtologosEspeciesHumano RatonEntrez3375UniProtP10997 n aRefSeq ARNm NM 000415 2 n avte editar datos en Wikidata Indice 1 Importancia clinica 2 Funcion 3 Estructura 4 Historia y nomenclatura 5 Farmacologia 6 Receptores 7 Vease tambien 8 ReferenciasImportancia clinica EditarEl polipeptido amiloide insulinoma IAPP o amilina es comunmente encontrado en los islotes pancreaticos de pacientes sufriendo de diabetes mellitus tipo 2 o albergando un insulinoma Mientras que la asociacion de la amilina con el desarrollo de la diabetes tipo 2 se conoce desde ya algun tiempo 2 ha sido mas dificil establecer una funcion causante directa para la amilina Resultados recientes sugieren que la amilina como el relacionado beta amiloide Abeta asociado con la enfermedad de Alzheimer puede inducir muerte celular apoptotica en celulas beta que producen insulina un efecto que podria ser relevante en el desarrollo de la diabetes tipo 2 3 Finalmente un estudio reciente informo un efecto sinergico para la perdida de peso con la coadministracion de leptina y amilina en ratas obesas al restaurar la sensibilidad hipotalamica a la leptina 4 Funcion EditarLa amilina funciona como parte del pancreas endocrino y contribuye al control glucemico El peptido es secretado de los islotes pancreaticos hacia el torrente sanguineo y es eliminado por las peptidasas en el rinon No se encuentra en la orina La funcion metabolica de la amilina es caracterizada como un inhibidor de la aparicion de nutrientes especialmente la glucosa en el plasma sanguineo 5 Por lo tanto funciona como un companero sinergico a la insulina y es cosecretado por las celulas beta pancreaticas en respuesta a las comidas El efecto en general de la amilina de reducir la velocidad de aparicion Ra de una comida es mediada a traves de una reduccion coordinada de la ingesta de alimentos disminucion del vaciamiento gastrico inhibicion de la secrecion digestiva acido gastrico enzimas pancreaticas y eyeccion de bilis La aparicion de glucosa nueva es frenada via la inhibicion de la secrecion de la hormona gluconeogenica glucagon Estas acciones que son mayoritariamente mediadas via una parte del tronco cerebral sensible a la glucosa el area postrema podrian ser anuladas durante la hipoglucemia Ellos reducen colectivamente la demanda total de insulina 6 La amilina tambien actua en el metabolismo oseo junto con los peptidos relacionados calcitonina y peptido relacionado con el gen de la calcitonina 5 El bloqueo de genes de la amilina en roedores son conocidos por no lograr alcanzar la anorexia normal luego del consumo de comida Debido a que es un peptido amidado como muchos neuropeptidos se cree que es responsable de los efectos anorexigenos Estructura Editar Secuencia de aminoacidos de la amilina con los puentes disulfuro y sitios de clivaje de la enzima degradante de insulina indicadas con flechas La forma humana de la IAPP tiene la secuencia de aminoacidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY con un puente disulfuro entre los residuos de la cisteina 2 y 7 Ambos el C terminal y el puente disulfuro son necesarios para la actividad biologica completa de la amilina 7 La IAPP es capaz de formar fibrillas amiloides in vitro Dentro de la reaccion de fibrilacion las estructuras prefibrilares son extremadamente toxicas para los cultivos de celulas beta e insulinomas 7 Las estructuras amiloides fibrilares tambien parecen tener un efecto citotoxico en cultivos celulares Estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no son necesariamente la forma mas toxica de amiloide proteico peptidico en general Un peptido que no forma fibrillas 1 19 residuos de una amilina humana es tan toxico como el peptido de longitud completa pero el segmento respectivo de una amilina de rata no lo es 8 9 10 Tambien fue demostrado por espectroscopia de resonancia magnetica nuclear que los fragmentos 20 29 de la amilina humana fragmentan membranas 11 Las ratas y ratones tienen seis sustituciones tres que son sustituciones prolinas en las posiciones 25 28 y 29 que se cree que previenen la formacion de fibrillas amiloides La IAPP de ratas no es toxica para las celulas beta incluso sobreexpresadas Historia y nomenclatura EditarLa IAPP fue identificada independientemente por dos grupos como la componente principal de los depositos de islotes amiloides asociados a la diabetes en 1987 12 13 La diferencia en nomenclatura es en gran parte geografica los investigadores europeos tienden a preferir IAPP mientras que los investigadores estadounidenses tienden a preferir amylin amilina Algunos investigadores desalientan el uso de amylin amilina con el argumento de que podria ser confundido con la compania farmaceutica Amylin Pharmaceuticals Farmacologia EditarUn analogo sintetico de la amilina humana con sustituciones prolinas en las posiciones 25 26 y 29 o pramlintida nombre de marca Symlin fue recientemente aprobada para el uso de pacientes adultos con ambos diabetes mellitus tipo 1 and diabetes mellitus tipo 2 La insulina y pramlintida inyectadas separadamente pero ambas antes de una comida trabajan juntas para controlar la excursion de glucosa despues de comer 14 La amilina es en parte degradada por la enzima degradante de insulina 15 Receptores EditarParece que hay por lo menos tres complejos de receptores que se unen a la amilina con alta afinidad Los tres complejos contienen un receptor de calcitonina en su nucleo mas una de tres proteinas modificantes de la actividad receptora RAMP1 RAMP2 o RAMP3 16 Vease tambien EditarDiabetes tipo IIReferencias Editar Entrez Gene IAPP islet amyloid polypeptide Hayden MR 2002 Islet amyloid metabolic syndrome and the natural progressive history of type 2 diabetes mellitus JOP 3 5 126 38 PMID 12221327 Lorenzo A Razzaboni B Weir GC Yankner BA 1994 Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type 2 diabetes mellitus Nature 368 6473 756 60 PMID 8152488 doi 10 1038 368756a0 Roth JD and al 2008 Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet induced obesity Evidence from nonclinical and clinical studies PNAS 105 20 7257 7262 PMC 2438237 PMID 18458326 doi 10 1073 pnas 0706473105 a b Pittner RA Albrandt K Beaumont K et al 1994 Molecular physiology of amylin J Cell Biochem 55 Suppl 19 28 PMID 7929615 doi 10 1002 jcb 240550004 Ratner RE Dickey R Fineman M Maggs DG Shen L Strobel SA Weyer C Kolterman OG 2004 Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long term glycaemic 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Rat and Human Islet Amyloid Polypeptide IAPP1 19 in Micelles by NMR Spectroscopy Biochemistry 47 48 12689 97 PMC 2953382 PMID 18989932 doi 10 1021 bi8014357 Brender JR Durr UH Heyl D Budarapu MB Ramamoorthy A septiembre de 2007 Membrane Fragmentation by an Amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide Detected by Solid State NMR Spectroscopy of Membrane Nanotubes Biochim Biophys Acta 1768 9 2026 9 PMC 2042489 PMID 17662957 doi 10 1016 j bbamem 2007 07 001 Cooper GJ Willis AC Clark A Turner RC Sim RB Reid KB 1987 Purification and characterization of a peptide from amyloid rich pancreases of type 2 diabetic patients Proc Natl Acad Sci USA 84 23 8628 32 PMC 299599 PMID 3317417 doi 10 1073 pnas 84 23 8628 Westermark P Wernstedt C Wilander E Hayden DW O Brien TD Johnson KH 1987 Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide like protein also present in normal islet cells Proc Natl Acad Sci USA 84 11 3881 3885 PMC 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español

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