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Serpina

Diciembre 07, 2021

Las serpinas (del inglés, serine protease inhibitors) son una superfamilia de proteínas caracterizadas principalmente por ser inhibidores de proteasa, ampliamente distribuida en los seres vivos ya que se pueden encontrar en todos los eucariotas y en algunos procariotas. Si bien la mayoría de las serpinas tienen la función de inhibir serina proteasas, otras inhiben caspasas, y cisteína proteasas como la papaína. También se encuentran serpinas con otras funciones tales como el transporte de hormonas, chaperonas moleculares o la supresión de tumores.[1]​[2]​[3]​[4]​[5]​[6]​

Serpina
Identificadores
Símbolo Serpin, SERPIN (root symbol of family)
Pfam PF00079
InterPro IPR000215
SCOP 1hle
CDD cd00172
Estructuras PDB disponibles:
1m37

A:1-378 1hle B:349-379 1jrr A:1-415 1by7 A:1-415 1ova A:1-385 1uhg A:1-385 1jti B:1-385 1att B:77-433 1nq9 L:76-461 1oyh I:76-461 1e03 L:76-461 1e05 I:76-461 1br8 L:76-461 1r1l L:76-461 1lk6 L:76-461 1ant L:76-461 2beh L:76-461 1dzh L:76-461 1ath A:78-461 1tb6 I:76-461 2ant I:76-461p 1dzg I:76-461 1azx L:76-461 1jvq I:76-461 1sr5 A:76-461 1e04 I:76-461 1xqg A:1-375 1xu8 B:1-375 1wz9 B:1-375 1xqj A:1-375 1c8o A:1-300 1m93 A:1-55 1f0c A:1-305 1k9o I:18-392 1sek 

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A:49-415
[editar datos en Wikidata]

Las serpinas regulan tanto los procesos de formación de coágulos (trombosis) como los de la disolución de ellos (trombolisis), la respuesta inmune, la reparación del tejido conectivo, la apoptosis, el transporte de hormonas, unión de corticosteroides, la función neuronal y la presión sanguínea.[1]​[7]​

Las serpinas son «inhibidores suicidas» que actúan como carnada para sus serina proteasas objetivos. Este inusual mecanismo de acción consiste en inhibir la proteasa de manera irreversible, puesto que al unirse ambas moléculas son sometidas a un gran cambio conformacional que altera sus sitios activos quedando inactivas en forma permanente.[1]​[7]​[8]​

Consecuentemente estas proteínas son el objetivo de investigación médica, ya que,su cambio conformacional único las vuelve de alto interés biológico estructural y de investigación a cerca del doblaje de proteínas.[9]​[10]​

El mecanismo de cambio conformacional contiene ciertas ventajas, pero también algunas desventajas.Por un lado, las serpinas son vulnerables a mutaciones que pueden resultar en serpinopatías como el doblaje erróneo de las proteínas y la formación de polímeros inactivos de cadenas largas.[11]​[12]​ La polimerización de serpinas no solo reduce la cantidad de inhibidores activos, pero también conlleva a la acumulación de los polímeros, causando muerte celular y falla de órganos .[10]​

Aunque la mayoría de las serpinas controlan las cascadas proteolíticas, algunas proteínas con estructura de serpina no son inhibidores de enzimas, pero realizan diversas funciones como almacenamiento (como en el huevo blanco—ovoalbúmina), transporte como en las proteínas de transporte de hormonas (Globulina fijadora de tiroxina, globulina fijadora de cortisol) y de proteína chaperona(HSP47).[13]​ El término serpina se usa para describir a estos miembro también, a pesar de su función no inhibitoria ya que están relacionados evolutivamente.[5]​

Historia

El acrónimo serpina fue establecido porque las primeras serpinas en ser identificadas actuaban como quimotripsina serina proteasa.

La actividad inihibidora de la preoteasa en el plasma de la sangre se reportó por primera vez a finales de 1800,[14]​ hasta los 50 que las serpinas antitrombina y alfa 1-antitripsina fueron aisladas.[15]​ la investigación inicial se concentraba en el papel sobre la enfermedad humana: deficiencia de alfa 1-antitripsina que es uno de los desórdenes genéticos más comunes, causa enfisema,[11]​[16]​[17]​ y la deficiencia de antitrombina resulta en trombosis.[18]​[19]​

En la década de los 80, se volvió claro que estos inhibidores eran parte de una superfamilia de proteínas relacionadas entre sí que incluían inhibidores de proteasa ( alfa 1-antitrpsina) y no inhibidores (ovalbúlima).[20]​ Durante el mismo periodo de tiempo, las primeras estructuras de la serpina fueron estudiadas (primero en su conformación relajada y después en la estresada).[21]​[22]​La estructuras indicaba que el mecanismo inhibidor involucraba un cambio conformacional inusual y promovía el siguiente punto de enfoque estructural en los estudios de la serpina.[9]​[22]​

Más de 1000 serpinas han sido ahora identificadas incluyendo, 36 proteínas humanas, además de moléculas en todos los reinos.[6]​[23]​[24]​ En los 2000, una nomenclatura sistemática fue introducida para categorizar miembros de la superfamilia de serpinas basado en sus relaciones evolutivas.[5]​ Las serpinas son, por lo tanto, la superfamilia más grande y diversa de inhibidores de proteasa.[25]​

Clasificación

Las serpinas constituyen la familia de inhibidores de proteasas más numerosa y diversa. Se han identificado alrededor de 1500 serpinas en todos los reinos, incluyendo las 36 serpinas humanas. Las serpinas se han clasificado en clados de acuerdo a las similitudes en sus secuencias. Los clados se clasifican de la A a la P, de los cuales los 9 clados de la A a la I representan las serpinas humanas. El gen que los codifica se ha denominado SERPIN, y para efectos de la clasificación de la serina específica, la letra del clado se anota a continuación y finalmente se le agrega el número del gen, por ejemplo, para la alfa 1-antitripsina la identificación es SERPINA1 (serpina del clado A, gen 1).[1]​[6]​

Distribución

Humanos

El genoma humano codifica 9 clados de serpinas, que van desde el clado A (SERPINA) hasta el clado I (SERPINI), incluyendo 29 proteínas de serpina inhibitorias y 7 no inhibitorias.[1]​

El sistema usado para nombrar las serpinas humanas está basado en un análisis filogenético de aproximadamente 500 serpinas del 2001, con proteínas llamada serpin XY, donde X es el clado de proteína y Y el número de proteínas dentro de ese clado. Las funciones de las serpinas humanas han sido determinadas por una combinación de estudios bioquímicos, desórdenes humanos genéticos, y modelos de ratones knockout T.

Otros mamíferos

Muchas serpinas de mamíferos han sido identificadas demostrando no tener una ortología obvia que compartir con la contraparte humana de la serpina. Ejemplos incluyen numeroras serpinas de roedores (particularmente algunas de las serpinas de murino intraelular) como también las serpinas uterinas. El término serpina uterina se refiere a los miembros del clado A de serpinas que son codificadas por el gen SERPINA14. Las serpinas uterinas son producidas por el endometrio en un grupo restringido de mamíferos bajo la influencia de progesterona y estrógeno.[116]​ Probablemente son ihibidores de proteinasa no funcionales y pueden funcionar durante el embarazo para inhibir la respuesta inmune materna contra el zigoto o para participar en el transporte transplacentaria.[117]​

Insectos

El genoma de Drosophila melanogaster contiene 29 genes codificadores de serpina.El análisis de la secuencia de aminoácidos ha colocado 14 de estas serpinas en el clado de serpinas Q y 3 serpinas en el clado K con las 12 restantes clasificadas como serpinas huérfanas al no pertenecer a ningún clado.[118]​ El sistema de clasificación de clados es difícil de usar para Drosophila serpins y en lugar, un sistema de nomenclatura se adoptó basado en la posición de los genes de serpina en los cromosomas de Drosophila. Trece de las serpinas de Drosophila se encuentran como genes aislados en el genoma (incluyendo Serpina-27A,), con las 16 restantes organizadas en 5 agrupaciones de genes que ocurren en las posiciones del cromosoma 28D (2 serpinas), 42D (5 serpinas), 43A (4 serpinas), 77B (3 serpinas) y 88E (2 serpinas).[118]​[119]​[120]​

Estudios en las serpinas de Drosophila revelan que la Serpina-27A inhibe la proteasa de pascua(la proteasa final en el Nudel) Al igual que su rol central en los patrones embrionicos, la señalización también es importante para la respuesta inmune innata en insectos. Aparentemente, la serpina-27A también funciona para controlar la respuesta inmune de los insectos.[121]​[122]​[123]​[124]​

Nemátodos

El genoma del gusano nematodo C. elegans contaiene 9 serpinas, de las cuales ninguna tiene secuencias de señalización y por lo tanto son intracelulares.[125]​ Sin embargo, solo 5 de estas serpinas parecen funcionas como inhibidores de proteasa.[125]​ Un, SRP-6, realiza una función protectora y protege contra la ruptura inducida por estrés asociada con calpaína. Además, SRP-6 inhibe las proteasas de cisteían lisosomales liberadas por la ruptura del lisosoma.[126]​

Plantas

Las serpinas de las plantas estaban entre los primeros miembros de la superfamilia en ser identificados.[127]​ Las serpinas de plantas son poderosos inhibidores de proteasas de serina como quimotripsina de mamíferos, in vitro, el ejemplo mejor estudiado siendo la serpina Zx (BSZx), que es capaz de inhibir tripsina y quimotripsina al igual que a diversos factores de coagulación.[128]​ Sin embargo, parientes cercanos de la proteasa de serina como quimotripsina están ausentes en plantas. El RCL de varias serpinas de grano de trigo y centeno contiene seuencias que repiten poli-Q similares a esas presentes en las proteínas de almacenamiento de prolamina del endoesperma.[129]​ Ha sido entonces sugerido que las serpinas de las plantas funcionen mejor en inhibir proteasas de insectos o microbios que de otra manera digerirían las proteínas de almacenamiento de granos. Soportando esta hipótesis diferentes serpinas de plantas han sido idenificadas en la savia del floema de la calabaza (CmPS-1)[130]​ y plantas de pepino.[131]​[132]​ Aunque se observó una correlación inversa entre la expresión de CmPS-1 y la supervivencia áfida, in vitro más experimentación reveló que el CmPS-1 recombinante no parecía afectar la supervivencia de los insectos.[130]​

Roles alternativos y las proteasas objetivo para las serpinas de las plantas han sido propuestos. La serpina Arabidopsis, AtSerpin1 (At1g47710; 3LE2 ), regula el punto de control sobre la muerte celular programada al marcar como objetivo (RD21) la proteasa de cisteína como papaína.[133]​[134]​[135]​ Otras dos serpinas Arabidopsis , AtSRP2 (At2g14540) y AtSRP3 (At1g64030) parecen estar relacionadas con respuestas al daño del ADN.[136]​

Hongos

Una sola serpina fungal ha sido caracterizada: celpina de Piromyces spp. cepa E2. Piromyces es géneroode hongo anaeróbico encontrado en el intestino de los rumiantes y es importante para la digestión de plantas. Se predice que la celpina es inhibitoria y contiene dos dominion con terminales-N además del dominio de la serpina.[24]​ se sugiere que la celpina pueda proteger la celulosoma de proteasas de plantas.[137]​

Procariotas

Genes predichos de serpina están distribuidos esporádicamente en procariotas.Estudios In vitro de algunas de las moléculas han revelado que son capaces de inhibir proteasas, y se sugiere que funcionan como inhibidores in vivo. Varias serpinas procariotas se encuentran en extremofilos. En contraste con las serpinas de mamíferos, estas moléculas poseen gran resistencia a la desnaturalización por calor.[138]​[139]​ El papel preciso de la mayoría de las serpinas bacterianas permanece sin conocerse, aunque la serpina de Clostridium thermocellum se localiza en la celulosoma. Se considera que el rol de las serpinas asociadas a la celulosoma puedan ser de prevención de la actividad de proteasas no deseadas contra la celulosoma.[137]​

Viral

Las serpinas también se expresan en virus como una manera de evitar la defensas inmunes del huésped.[140]​ En particular, las serpinas se expresan por virus de viruela, incluyendo viruela de la vaca (vaccinia) y viruela del conejo (myxoma), son de interés porque su uso potencial como nueva terapia para desórdenes inmunes e inflmatorios como para terapia de trasplante.[141]​[142]​ Serp1 suprime la respuesta inmune innata de TLR y permite la supervivencia del injerto cardiaco en ratas.[141]​[143]​ Crma y Serp2 son ambos inhibidores de clases cruzadas y tienen como objetivo tanto proteasas de serina como de cisteína.[144]​[145]​ En comparación con su contraparte en mamíferos, las serpinas virales contienen deleciones significativas de elementos de estructura secundaria. Específicamente, el crmA carece de la hélice-D en la misma proporción que las hélices A y E.[146]​

Estructura

 
El estado nativo de las serpinas es un equlibrio entre un estado completamente estresado (izquierda) y un estado parcialmente relajado (derecho). Las cinco hebras de plegadas-A (azul claro) contienen dos regiones funcionalmente importante para el mecanismo de la serpina, la brecha y el shutter. El loop de centro reactivo (RCL, azul) existe en un equilibrio dinámico entre la conformación completamente expuesta (izquierda) y una conformación donde está parcialmente insertado en la brecha de la plegada-A (derecha).(PDB 1QLP )[147]​[148]​

La serpina, en su forma nativa o activa, es una molécula monomérica compuesta por una secuencia de 330 a 550 aminoácidos con una estructura secundaria de hélices y láminas. En la práctica esta molécula puede encontrarse en diferentes estados: activa, latente, dividida, delta y polimérica.[1]​

Las diferentes serpinas comparten similitudes en su secuencia que varían entre un 17 a un 95%, sin embargo, su estructura posee secuencias clave comunes que permiten una conformación estable que típicamente está compuesta por tres láminas beta plegadas (denominadas A, B y C) y ocho o nueve hélices alfa (denominadas hA a hI) y un ciclo central reactivo (RCL, por el inglés reactive center loop).[1]​[149]​[4]​

Las regiones más significantes para la función de la serpina son la plegada-A y su loop de centro reactivo(RCL). La plegada-a incluye dos hebras-β que están en orientación paralela con una aregión entre ellas llamada 'shutter', y una región arriba llamada 'brecha'. El RCL forma la interacción inicial con la proteasa como objetivo en moléculas inhibidoras. Se han descifrado estructuras mostrando el RCL ya sea totalmente expuesto o parcialmente insertado en la plegada-A, y se piensa que las serpinas están en equilibrio dinámico entre estos dos estados. El RCL también hace interacciones temporales con el resto de la estructura y es por lo tanto sumamente flexible y es expuesto al solvente.[9]​[21]​[22]​

Las estructuras de serpinas que han sido determinadas, cubren varios tipos diferentes de conformaciones, que han sido necesarias para el entendimiento de su mecanismo de acción de múltiples pasos.La biología estructural ha jugado un papel centrar en el entendimiento de la función y biología de las serpinas.[9]​

Función biológica y ubicación

Funciones

La mayoría de las serpinas controlan por inhibición cascadas proteolíticas catalizadas por enzimas proteasas de la familia de las quimotripsinas, mientras que otras no son inhibitorias de otras enzimas sino que realizan funciones variadas, tales como almacenamiento (es el caso de la ovoalbumina), proteínas de transporte hormonal (globulina fijadora de tiroxina, globulina fijadora de cortisol), genes supresores tumorales (como la maspina), regulación de la tensión arterial y desarrollo de linfocitos B, entre muchas otras.[150]​ Se emplea el término serpina para este tipo de enzimas no inhibitorias, a pesar de su contradictoria función.[151]​

Inhibición de la proteasa

 
Una proteasa (gris) se une a un loop de centro reactivo de una serpina (RCL, azul). Cuando la tríada catalítica de la proteasa (roja) separa el RCL, se queda atrapada en una conformación inactiva.. (PDB 1K9O )

La mayoría de las serpinas son inhibidores de proteasa, siendo su objetivo las proteasas de serina como quimotripsina. Estas proteasas poseen un reisduo de una serina nucleofílicaMen una tríada catalítica. Algunos ejemplos, incluyen trombina, tripsina y las elastas de nuetrófilos humanos.[152]​ Las serpinas actúan como inhibidores irreversibles y suicidas al atrapar un intermediario del mecanismo catalítico de la proteasa.[153]​

Algunas serpinas inhiben otra clase de proteasas, normalmente proteasas de cisteína y se le conoce como inhibidores de clase cruzada. Estas enzimas difieren de la serinaproteasas en que una cisteína nucleofílica en lugar de una serina en su sitio activo.[154]​ No obastante, la química enzimática es el mismo para las dos clases de proteasa.[155]​ Ejemplos de serpinas inhibidoras de clase cruzada incluyen la serpina B4, un antigen 1 de carcinomas de células escamosas(SCCA-1) y la serpina aviar, una proteína de etapa específica, mieloide y eritoride de terminación nuclear.[63]​[156]​[157]​

Aproximadamente dos tercios de las serpinas humanas realizan roles extracelulares, inhibiendo proteaseas en el flujo sanguíneo para modular sus actividades. Por ejemplo las serpinas extracelulares regulan las cascadas proteícas esenciales para la coagulación de la sangre (antitrombina), las respuestas inmune e inflamatoria (antitripsina, antiquimotripsina y el inhibidor C1) y remodelación de tejido (PAI-1).[13]​ Al inhibir las proteasas de señalización de cascada, solo pueden afectar el desarrollo. La tabla de serpinas humanas encontrado al final del documento proporciona ejemplos del rango de funciones realizadas por las serpinas humanas al igual que algunas de las enfermedades que resultan de la deficiencia de serpinas.[158]​[121]​

Las proteasas, objetivo de las serpinas inhibiidoras intracelulares han sido díficles de identificar debido a que varias de estas moléculas parecen realizar tareas que se superponen. Además muchas serpinas humanas carecen de los equivalentes funcionales precisos en organismos modelos como el ratón. Sin embargo, una función importante de las sperinas intracelulares puede ser proteger de la actividad inapropiada de las proteasas dentro de la célula.[159]​ Por ejemplo, uno de las serpinas mejor caracterizadas es la serpina B9, que inhibe la proteasa de gránulo citotóxico, granzima B. Al hacerlo, la serpina B9 puede proteger contra la liberación inadvertida de granzima B y la actiación premtaura o no deseada de los mecanismos de muerte celular.[160]​

Algunos virus usan serpinas para interrumpir las funciones de las proteasas en su huésped.La serpina viral de la viruela de las vacas CrmA se usa para evitar respuestas inflamatorias y apoptoticas de las células huéspedes infectadas.La CrmA aumenta la infección al suprimir la respuesta inflamatoria del huésped a través de la inhibicónde IL-1 y el procesamiento de L-18 por la proteasa de cisteína caspasa-1 .[161]​ En eucariontes una serpina de planta inhibe metacaspasas y una proteasa de cisteína como papaína[135]​[133]​

Roles no inhibitorios

Las serpinas extracelulares no inhibitorias también realizan un gran conjunto de roles importantes La globulina fijadora de tiroxina y la transcortina transportan las hormonas tiroxina y cortisol respectivamente.[41]​[43]​ La serpina de ovalbúlmina, no inhibitoria es la proteína más abundante del huevo blanco. Su función exacta no se conoce, pero se cree que es una proteína de almacenamiento para fetos en desarrollo.[162]​ La serpina de choque térmico 47 es una chaperona, esencial para del doblaje apropiado del colágeno. Actúa estabilizando la triple hélice del colágeno mientras está siendo procesada en el retículo endoplasmático.[107]​

Algunas serpinas son tanto inhibidoras de proteasas y realizan otras tareas. Por ejemplo, el inhibidor nuclear de proteasas de cisteina MENT, en pájaros también actúa como una molécula remodeladora de cromatina en las células rojas de un ave.[156]​[163]​

Cambio conformacional y mecanismo inhibitorio

Las serpinas inhibitorias no inhiben a su objetivo, las proteasas por su típico mecanismo competitivo (candado y llave) usado por la mayoría de los inhibidores de proteasa pequeños ( Kunitz-type inhibitors). En lugar de eso, las serpinas usan un cambio conformacional inusual, el cual altera la estructura de la proteasa y previene que complete la catálisis. El cambio conformacional incluye que el RCL se mueva al extremo contrario de la proteína e insertando una β-plegada A, formando una hebra-β extra antiparalela. Esto convierte a la serpinas de un estado estresado a un estado relajado de baja energía(transición de S a R).[9]​[164]​

La serina y las proteasas de cisteína catalizan el rompimiento de un enlace peptídico por un proceso de dos pasos. Inicialmente, los residuos catalíticos del sitio activo de la tríada realiza un ataque nucleofílico en el enlace peptídico del sustrato, esto libera las nuevas terminales-N y forma un enlace de éster covalente entre la enzima y el sustrato. Este complejo covalente entre la enzima y el sustrato se llama un intermediario acil-enzima. Para sustratos estándares, el puente de éster es hidrolizado y una nueva terminal-C se libera para completar la catálisis. Sin embargo, cuando una serpina es separada por una proteasa, rápidamente atraviesa una transición de S a R antes de que el intermediario acil-enzima sea hidrolizado. La eficiencia de la inhibición depende del hecho que la velocidad cinética relativa del cambio conformacional sea varios ordénes de magnitud más rápida que la hidrólisis de la proteasa.

Ya que el RCL está atado todavía covalentemente a la proteasa por el enlace de éster, la transición de S a R, toma a la proteasa de la cima al fondo de la serpina y distorsiona la tríada catalítica.La proteasa distorsionada solo puede hidrolizar el intermediarios acil-anzima extremadamente despacio, y entonces la proteasa permanece covalentemente unida desde días hasta semanas.[153]​ Las serpinas se clasifican como inhibidores irreversibles y como inhibidores suicidas ya que cada proteína de serpina inactiva permanentemente una sola proteasa y solo puede funcionar una vez.[2]​

 
El mecanismo inhibitorio de las serpinas requiere un gran cambio conformacional (transición de S a R). La serpina (blanca) primero se une a la proteasa (gris) con el loop de centro reactivo expuesto (azul). Cuando este loop es separado por la proteasa, rápidamente se inserta en la plegada- A (azul claro), deformando e inhibiendo la proteasa.(PDB 1K9O )
 
Serina y proteasas de cisteína operan con un mecanismo catalítico de dos pasos.Primero, el sutrato (azul) es atacado nucelofílicamente por la cisteína o la serina de la tríada catalítica (roja) para formar el intermediario acil-enzima. Para sustratos típicos, el intermediario hidrolizado con agua. Sin embargo, cuando el loop ce centro reactivo (RCL) de una serpina es atacado, el cambio conformacional (flecha azul) quita la tríada catalítica de su posición previniendo que complete la catálisis. (Based on PDB 1K9O )

Activación alostérica

 
Algunas serpinas se activan por cofactores. La serpina antitrombina tiene un RCL (azul) donde la arginina P1 (líneas azules) apuntan hacia adentro, previniendo la unión de las proteasas. La unión de la heparina (líneas verdes) causan que el residuo de la arginina P1 se voltee a una posición expuesta. La proteasa objetivo (gris) entonces se une tanto a la arginina P1 como a la heparina. La serpina entonces se activa y la herparina es liberada. (PDB 2ANT )

La movilidad conformacional de las serpinas proporciona una ventaja clave sobre los inhibidores de proteasa de candado y llave.[87]​ En particular, la función de serpinas inhibitorias puede ser regulada por interacciones alostéricas con los factores específicos. Las estructuras cristalinas en rayos X de la antitrombina, el cofacto herapina II, MENT y la antiquimotripsina revelan que estas serpinas adopatan una conformación cuando en los primeros dos aminoácidos del RCL, están insertadas las β-plegadas A. La conformación parcialmente insertada es importante porque los cofactores pueden cambiar conformacionalmente ciertas serpinas inseertadas parcialmente en una forma comletamente expulsada.[165]​[166]​ Este arreglo confromacional hace a la serpina un inhibidor más eficiente.

El ejemplo arquetípico de esta situación es la antitrombina, que circula en el plasma en un estado relativamente inactivo al estar parcialmente insertado. Un ejemplo de esta situación es la antitrombina, que circula en el plasma en un estado parcialmente inactivo parcialmente inactivo. Lo primero que se determina es que el residuo (de arginina P1) apunta hacia el cuerpo de la serpina y no está disponible para la proteasa. Después de unirse, una secuencia de pentasacáridos de gran afinidad en una cadena larga de heparina, la antitrombina sufre un cambio conformacional, la expulsión del RCL, y la exposición de la arginina P1. La heparina de pentasacáridos de antitrombina es, entonces un inhibidor más eficiente de la trombina y factor Xa.[167]​[168]​ Además, las proteasas de coagulación también contienen sitio de unión (llamados exositios) para la heparina. La heparina, por lo tanto, también actúa como un templados para la unión de ambas, la proteasa y la serpina, acelerando dramáticamente la interacción entre las dos entidades. Después de la interacción inicial, el complejo final de la serpina se forma y la mitad de la heparina se libera. Esta interacción es fisiológicamente importante. Por ejemplo después de una herida a la pared de los vasos sanguíneos, la heparina es expuesta y la antitrombina se activa para controlar la respuesta de coagulación. Entender la base molecular de esta interacción permite el desarrollo de Fondaparinux, una forma sintética de heparina pentasacárida usada como un fármaco anticoagulante.[169]​[170]​

Conformación latente

 
Algunas serpinas puedes convertirse espontáneamente a su estado latente inactivo. La serpina PAI-1rpermanece en su conformación activa cuando se une a la vitronectina (verde). Sin embargo, en la ausencia de vitronectina, PAI-1 puede cambiar al estado latente inactivo. El RCL no cortado (azul; regiones desordenadas como líneas punteadas) se inserta en la plegada-A, quitando una hebra-β de la plegada-C (amarillo). (PDB 1OC0 )

Ciertas serpinas son sometidas espontáneamente a la transición de S a R sin haber sido cortadas por una proteasa, para formar una conformación denominada como el estado latente.Las serpinas latentes son incapeces de interacturar con preoteasas y por lo tanto ya no son inhibidores de proteasa. El cambio conformacional a estado latente no es exactamente lo mismo que la transición de S a R de una serpina cortada. Ya que el RCL, sigue intacto, la primera hebra de la plegada-C tiene que despegarse para permitir la inserción completa del RCL.[171]​

La regulación de la transición a estado latente puede actuar como un mecanismo de control en algunas serpinas como en PAI-1. Aunque PAI-1 se produce en la confromación inhibitoria S, se auto.inactiva aal cambiar a estado latente, a menos que se una al cofactor vitronectina.[171]​ De manera similar, la antitrombina puede convertirse espontáneamente a su estado latente, como un mecanismo de modulación adicional a su activación alostérica con heparina.[172]​ Finalmente, la terminal-N, una serpina de Thermoanaerobacter tengcongensis, se necesita para asegurar la molécula en su estado nativo inhibitorio. La ruptura de las interacciones hechas por la región de la terminal N resultan es cambios conformacionales espontáneos de la serpina a su conformación latente. .[173]​[174]​

Cambio conformacional en funciones no inhibitorias

Algunas serpinas no inhibitorias también usan el cambio conformacional de la serpina como parte de su función. Por ejemplo, la forma nativa (S) de la globulina fijadora de tiroxina tiene una gran afinidad por la tiroxina, mientras que la forma cortada (R) tiene poca afinidad . De manera similar, la transcortina tiene mayor afinidad por el cortisol cuando está en su estado nativo (S) que cuando está en su estado cortado (R). Entonces, en estas serpinas, el RCL cortado y la transición de S a R se requiere para permitir la liberación de ligandos en lugar de la inhibición de proteasas.[41]​[43]​[175]​

En algunas serpinas, la transición de S a R puede activar eventos de señalización celular. En estos caso, una serpina que ha formado un complejo con su proteasa objetivo, es reconocida por un receptor. El evento de unión entonces conduce a una dsminución de señalización por el receptor.[176]​ La transición de S a R es usada para alertar células de la presencia de actividad de proteasa.[176]​ Esto difiere de su mecanismo usual donde, las serpinas afectan la señalización simplemente al inhibir proteasas implicadas en una cascada de señalización.[158]​[121]​

Degradación

Cuando una serpina inhibe una proteasa, forma un complejo permanente que necesita ser eliminado. Para las serpinas extracelulares, los complejos finales de serpina-enzima son rápidamente limpiados de la circulación. Un mecanismo por el que esto ocurre en mamíferos es a través de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP) que se une a complejos inhibitorios hechos por la antitrombina, PA1-1, y la neuroserpina, provocando captación celular.[176]​[177]​ De manera similar, la serpina de Drosophila se degrada en el lisosoma después de haber sido llevada dentro de la célula por el recpeto Lipoforina 1 (homólogo al recepeto LDL de la familia de mamíferos.[178]​

Enfermedad y serpinopatías

Las serpinas son parte de un gran arreglo de funciones fisiológicas, y por lo tanto, las mutaciones en los genes codificándolas pueden causar una serie de enfermedades.Mutaciones que cambian la actividad, la especificidad o propiedades agregadas de las serpinas pueden afectar la manera en que funcionan. La mayoría de las enfermedades relacionadas con las serpinas son el resultado de una polimerización de serpinas en conjuntos, aunque otro tipo de mutaciones ligadas a enfermedades pueden ocurrir.[9]​[179]​ El desorden de la deficiencia de α-Antitripsina es una de las enfermedades hereditarias más comunes.[11]​[17]​

Inactividad o ausencia

 
La conformación- δ inactiva de la antiquimotripsina mutante enferma (L55P). Cuatro residuos del RCL (azul;región desordenada como línea punteada) están insertado en la parte superior de la plegada-A. Parte de la α-hélce F (amarillo) se desenrolla y llena la mitad del fondo de la plegada-A. (PDB 1QMN )

Ya que el doblaje de la serpina estresada es de energía alta, las mutaciones pueden causar que se cambien incorrectamente a conformaciones de baja energía(relajadas o latentes) antes de que realicen correctamente su función inhibitoria.[10]​

Las mutaciones que afectan la velocidad o que tanto se inserta el RCL en la plegada-A puede causar que la serpina sufra su cambio conformacional de S a R antes de haber interactuado con una proteasa. Como una serpina solo puede hacer este cambio conformacional una sola vez, la serpina ahora es inactiva e incapaz de controlar apropiadamente a la proteasa.[10]​[180]​ De igual manera, las mutaciones que promueven la transición inapropiada hacia el monomérico estado latente causan enfermedades al reducir la cantidad de serpina inhibitoria.Por ejemplo, ambas variantes enfermas de antitrombina wibble y wobble,[181]​ promueven la formación del estado latente.

La estructura de la antiquimotripsina enferma (L55P) reveló otra, "la conformación- δ" inactiva. En la conformación- δ, se insertan cuatro residuos del RCL en la parte superior de la β-plegada A. La mitad del fondo de la plegada se llena como resultado de una de las α-hélices (hélice F) cambiando parcialmente a una conformación de hebra-β, completando la unión de hidrógeno de la β-plegada.[182]​ No es claro si otras serpinas pueden adoptar este confórmero y si esta conformación tiene un tarea funcional, pero se especula que la conformación-δ puede ser adoptada por la globunlina fijadora de tiroxina durante la liberación de tiroxinas.[43]​ Las proteínas no inhibitorias relacionadas con las serpinas también pueden causar enfermedades cuando mutan. Por ejemplo la mutaciones en SERPINF1 causan osteogenesis imperfecta tipo VI en humanos.[99]​

En la ausencia de la serpina requerida, la proteasa que normalmente regularía está hiperactiva, conduciendo a patologías.[10]​ Consecuentemente, una simple deficiencia de serpinas ( una mutación nula) puede resultar en enfermedad.[183]​[26]​

Cambio de especificidad

En algunos casos raros, un solo cambio en los aminoácidos del RCL de la serpina altera su especificidad y ataca a la proteasa incorrecta. Por ejemplo la mutación de Antitripsina-Pittsburgh (M358R) causa que la serpina α1-antitrypsin inhiba a la trombina causando un desorden de hemorragia.[184]​

Polimerización y acumulación

Serpin polymerisation by domain swapping
 
Un dominio cambiado de un dímero de serpina. (PDB 2ZNH )
 
Un dominio cambiado de un trímero de serpina. Cada RCL del monómero es insertado en su propia estructura (mostrado en rojo del monómero verde). (PDB 3T1P )

La mayoría de las enfermedades de serpinas se deben a la acumulación de proteínas y se denominan como "serpinopatías".[12]​[182]​ Las serpinas son vulnerables a mutaciones que causen enfermedades que promueven la formación de polímeros mal doblados debido a sus estructuras inestables.[182]​ Serpinpatías bien caracterizadas incluyen la deficiencia de α1-antitropsina, que puede causar enfisema familiial y en algunos casos cirrosis, ciertas formas familiales de trombosis relacionadas con la deficiencia de antritrombina,[11]​[12]​[185]​

Cada monómero del acumulado de serpinas existe es su conformación inactiva, relajada (con el RCL insertado en la plegada-A). Los polímeros son, por lo tanto, hiperestables a temperatura e incapaces de inhibir proteasas. Las serpinopatías , entonces causan patologías similares a otra protepatías ( enfermedades de prion) a través de dos mecanismos.[11]​[12]​ Primero, la ausencia de serpinas activas resulta en la actividad incontrolable de las proteasas y la destrucción de tejidos. Segundo, los polímeros hiperestables obstruyen el retículo endoplasmático de las células que sintetizan las serpinas, eventualmente resultando en muerte celular y daño de tejidos. En el caso de la deficiencia de antitripsina, los polímeros de antitripsina provocan la muerte de células hepáticas y cirrosis. Dentro de la célula, los polímeros de serpina se remueven lentamente por degradación en el retículo endoplasmático.[186]​ Sin embargo, los detalles de como los polímeros de serpina causan la muerte celular todavía no se entiende completamente.[11]​

Se cree que los polímeros fisiológicos de serpina se forman a través de un cambio de dominio, donde un segmento de una proteína de serpina se inserta en otro.[187]​ Los cambios de dominio ocurren cuando las mutaciones o los factores ambientales interfieren con las etapas finales del doblaje de la serpina. causando que los intermediarios de alta energía se doblen mal.[188]​ Tanto las estructuras de los dímeros como de los trímeros que sufrieron cambio de dominio han sido resueltas. En el dímero (de antitrombina), el RCL y parte de la plegada-A se incorporan en la plegada-A de otra molécula de serpina.[187]​ el trímero de dominio cambiado (de antitripsina) forma, a través del intercambio de una región completamente diferente de la estructura, la beta-plegada (con el RCL de cada molécula insertado en su propia plegada-A).[189]​ También se ha propuesto que las serpinas puedan formar cambios de dominio al insertar el RCL de una proteína en la plegada-A de otra (polimerización de plegada-A).[185]​[190]​ Estas estructuras de dímeros y trímeros con cambio de dominio son suficientemente fuertes para ser los componentes de los acumulados de polímeros causantes de enfermedades, pero el mecanismo todavía no es claro.[187]​[188]​[189]​[191]​

Estrategias terapéuticas

Varios acercamientos terapéuticos están siendo investigados para tratar la serinpatía más común, la deficiencia de antitripsina.[11]​ La terapia de aumento de antitripsina es aprobada para la deficiencia severa de antitripsina, relacionada con enfisema pulmonar.[192]​ En esta terpia, la antitripsina es pruificada del plasma de donadores de sangre y administrada por intravenosa (Prolastin).[11]​[193]​ Para tratar la deficiencia severa de antitripsina, el trasplante de pulmones e hígado ha sido efectivo.[11]​[194]​ En modelos animales el direccionamiento de genes en células madre pluripotentes inducidas ha sido exitosamente usado para correcgir el defecto de polimerización de antitripsina y para restaurar la habilidad del hígado mamífero de secretar antitripsina activa.[195]​ Pequeñas moléculas también han sido diseñadas que bloquean la polimerización de antitripsina in vitro.[196]​[197]​

Evolución

Las serpinas son las superfamilia de proteínas inhibidoras más grande y más distribuida.[5]​[25]​ Se pensaba que estaban restringidas a organismos eucariotes. pero desde entonces, han sido encontradas en bacteria, arquea y algunos virus.[6]​[23]​[198]​ Permanece incierto si los genes procariotes son descendientes de una serpina procariótica ancestral o el producto de una transferencia genética horizontal de eucariontes. La mayoría de las serpinas permanecen a un clado filogenético, si vienen de plantas o animales, indicando que las serpinas intracelulares y extracelulares pueden haberse separado antes de las plantas y los animales.[199]​ Excepciones incluyen la serpina de choque intracelular de calor HSP47, que es una chaperon esencial para el doblaje apropiado del colágeno y ciclos entre cis-Golgi y el retículo endoplasmático.[107]​

La inhibición de proteasa es considerada la función ancestral, con miembros no inhibidores resultado de neofuncionamiento evolucionario de la estructura. El cambio conformacional de S a R también ha sido aaptado por algunas serpinas que se unen para regular la afinidad por sus objetivos.[43]​

Investigaciones

Por razón de que las serpinas controlan procesos celulares tales como la coagulación y la inflamación, éstas son proteínas blanco para investigaciones científicas. Las serpinas también tienen importancia para la genómica estructural y el estudio del plegamiento de proteínas debido a que son capaces de dramáticos y muy únicos cambios en sus estructuras en el proceso de la inhibición enzimática.[200]​ Esa característica es poco usual, ya que los inhibidores de las proteasas tienden a fusionarse con la sencilléz de una llave y su cerradura, con formas moleculares prescisas en el sitio activo de la enzima. La desventaja de los mecanismos conformacionales de las serpinas es que las hace susceptibles a mutaciones que causan polímeros de larga cadena que son inactivas.[201]​[202]​

Véase también

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Diciembre 07, 2021
serpina, serpinas, inglés, serine, protease, inhibitors, superfamilia, proteínas, caracterizadas, principalmente, inhibidores, proteasa, ampliamente, distribuida, seres, vivos, pueden, encontrar, todos, eucariotas, algunos, procariotas, bien, mayoría, serpinas. Las serpinas del ingles serine protease inhibitors son una superfamilia de proteinas caracterizadas principalmente por ser inhibidores de proteasa ampliamente distribuida en los seres vivos ya que se pueden encontrar en todos los eucariotas y en algunos procariotas Si bien la mayoria de las serpinas tienen la funcion de inhibir serina proteasas otras inhiben caspasas y cisteina proteasas como la papaina Tambien se encuentran serpinas con otras funciones tales como el transporte de hormonas chaperonas moleculares o la supresion de tumores 1 2 3 4 5 6 SerpinaIdentificadoresSimboloSerpin SERPIN root symbol of family PfamPF00079InterProIPR000215SCOP1hleCDDcd00172Estructuras PDB disponibles 1m37A 1 378 1hle B 349 379 1jrr A 1 415 1by7 A 1 415 1ova A 1 385 1uhg A 1 385 1jti B 1 385 1att B 77 433 1nq9 L 76 461 1oyh I 76 461 1e03 L 76 461 1e05 I 76 461 1br8 L 76 461 1r1l L 76 461 1lk6 L 76 461 1ant L 76 461 2beh L 76 461 1dzh L 76 461 1ath A 78 461 1tb6 I 76 461 2ant I 76 461p 1dzg I 76 461 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presion sanguinea 1 7 Las serpinas son inhibidores suicidas que actuan como carnada para sus serina proteasas objetivos Este inusual mecanismo de accion consiste en inhibir la proteasa de manera irreversible puesto que al unirse ambas moleculas son sometidas a un gran cambio conformacional que altera sus sitios activos quedando inactivas en forma permanente 1 7 8 Consecuentemente estas proteinas son el objetivo de investigacion medica ya que su cambio conformacional unico las vuelve de alto interes biologico estructural y de investigacion a cerca del doblaje de proteinas 9 10 El mecanismo de cambio conformacional contiene ciertas ventajas pero tambien algunas desventajas Por un lado las serpinas son vulnerables a mutaciones que pueden resultar en serpinopatias como el doblaje erroneo de las proteinas y la formacion de polimeros inactivos de cadenas largas 11 12 La polimerizacion de serpinas no solo reduce la cantidad de inhibidores activos pero tambien conlleva a la acumulacion de los polimeros causando muerte celular y falla de organos 10 Aunque la mayoria de las serpinas controlan las cascadas proteoliticas algunas proteinas con estructura de serpina no son inhibidores de enzimas pero realizan diversas funciones como almacenamiento como en el huevo blanco ovoalbumina transporte como en las proteinas de transporte de hormonas Globulina fijadora de tiroxina globulina fijadora de cortisol y de proteina chaperona HSP47 13 El termino serpina se usa para describir a estos miembro tambien a pesar de su funcion no inhibitoria ya que estan relacionados evolutivamente 5 Indice 1 Historia 2 Clasificacion 3 Distribucion 3 1 Humanos 3 2 Otros mamiferos 3 3 Insectos 3 4 Nematodos 3 5 Plantas 3 6 Hongos 3 7 Procariotas 3 8 Viral 4 Estructura 5 Funcion biologica y ubicacion 5 1 Funciones 5 2 Inhibicion de la proteasa 5 3 Roles no inhibitorios 6 Cambio conformacional y mecanismo inhibitorio 6 1 Activacion alosterica 6 2 Conformacion latente 6 3 Cambio conformacional en funciones no inhibitorias 7 Degradacion 8 Enfermedad y serpinopatias 8 1 Inactividad o ausencia 8 2 Cambio de especificidad 8 3 Polimerizacion y acumulacion 8 3 1 Estrategias terapeuticas 9 Evolucion 10 Investigaciones 11 Vease tambien 12 ReferenciasHistoria EditarEl acronimo serpina fue establecido porque las primeras serpinas en ser identificadas actuaban como quimotripsina serina proteasa La actividad inihibidora de la preoteasa en el plasma de la sangre se reporto por primera vez a finales de 1800 14 hasta los 50 que las serpinas antitrombina y alfa 1 antitripsina fueron aisladas 15 la investigacion inicial se concentraba en el papel sobre la enfermedad humana deficiencia de alfa 1 antitripsina que es uno de los desordenes geneticos mas comunes causa enfisema 11 16 17 y la deficiencia de antitrombina resulta en trombosis 18 19 En la decada de los 80 se volvio claro que estos inhibidores eran parte de una superfamilia de proteinas relacionadas entre si que incluian inhibidores de proteasa alfa 1 antitrpsina y no inhibidores ovalbulima 20 Durante el mismo periodo de tiempo las primeras estructuras de la serpina fueron estudiadas primero en su conformacion relajada y despues en la estresada 21 22 La estructuras indicaba que el mecanismo inhibidor involucraba un cambio conformacional inusual y promovia el siguiente punto de enfoque estructural en los estudios de la serpina 9 22 Mas de 1000 serpinas han sido ahora identificadas incluyendo 36 proteinas humanas ademas de moleculas en todos los reinos 6 23 24 En los 2000 una nomenclatura sistematica fue introducida para categorizar miembros de la superfamilia de serpinas basado en sus relaciones evolutivas 5 Las serpinas son por lo tanto la superfamilia mas grande y diversa de inhibidores de proteasa 25 Clasificacion EditarLas serpinas constituyen la familia de inhibidores de proteasas mas numerosa y diversa Se han identificado alrededor de 1500 serpinas en todos los reinos incluyendo las 36 serpinas humanas Las serpinas se han clasificado en clados de acuerdo a las similitudes en sus secuencias Los clados se clasifican de la A a la P de los cuales los 9 clados de la A a la I representan las serpinas humanas El gen que los codifica se ha denominado SERPIN y para efectos de la clasificacion de la serina especifica la letra del clado se anota a continuacion y finalmente se le agrega el numero del gen por ejemplo para la alfa 1 antitripsina la identificacion es SERPINA1 serpina del clado A gen 1 1 6 Distribucion EditarHumanos Editar El genoma humano codifica 9 clados de serpinas que van desde el clado A SERPINA hasta el clado I SERPINI incluyendo 29 proteinas de serpina inhibitorias y 7 no inhibitorias 1 El sistema usado para nombrar las serpinas humanas esta basado en un analisis filogenetico de aproximadamente 500 serpinas del 2001 con proteinas llamada serpin XY donde X es el clado de proteina y Y el numero de proteinas dentro de ese clado Las funciones de las serpinas humanas han sido determinadas por una combinacion de estudios bioquimicos desordenes humanos geneticos y modelos de ratones knockout T Otros mamiferos Editar Muchas serpinas de mamiferos han sido identificadas demostrando no tener una ortologia obvia que compartir con la contraparte humana de la serpina Ejemplos incluyen numeroras serpinas de roedores particularmente algunas de las serpinas de murino intraelular como tambien las serpinas uterinas El termino serpina uterina se refiere a los miembros del clado A de serpinas que son codificadas por el gen SERPINA14 Las serpinas uterinas son producidas por el endometrio en un grupo restringido de mamiferos bajo la influencia de progesterona y estrogeno 116 Probablemente son ihibidores de proteinasa no funcionales y pueden funcionar durante el embarazo para inhibir la respuesta inmune materna contra el zigoto o para participar en el transporte transplacentaria 117 Insectos Editar El genoma de Drosophila melanogaster contiene 29 genes codificadores de serpina El analisis de la secuencia de aminoacidos ha colocado 14 de estas serpinas en el clado de serpinas Q y 3 serpinas en el clado K con las 12 restantes clasificadas como serpinas huerfanas al no pertenecer a ningun clado 118 El sistema de clasificacion de clados es dificil de usar para Drosophila serpins y en lugar un sistema de nomenclatura se adopto basado en la posicion de los genes de serpina en los cromosomas de Drosophila Trece de las serpinas de Drosophila se encuentran como genes aislados en el genoma incluyendo Serpina 27A con las 16 restantes organizadas en 5 agrupaciones de genes que ocurren en las posiciones del cromosoma 28D 2 serpinas 42D 5 serpinas 43A 4 serpinas 77B 3 serpinas y 88E 2 serpinas 118 119 120 Estudios en las serpinas de Drosophila revelan que la Serpina 27A inhibe la proteasa de pascua la proteasa final en el Nudel Al igual que su rol central en los patrones embrionicos la senalizacion tambien es importante para la respuesta inmune innata en insectos Aparentemente la serpina 27A tambien funciona para controlar la respuesta inmune de los insectos 121 122 123 124 Nematodos Editar El genoma del gusano nematodo C elegans contaiene 9 serpinas de las cuales ninguna tiene secuencias de senalizacion y por lo tanto son intracelulares 125 Sin embargo solo 5 de estas serpinas parecen funcionas como inhibidores de proteasa 125 Un SRP 6 realiza una funcion protectora y protege contra la ruptura inducida por estres asociada con calpaina Ademas SRP 6 inhibe las proteasas de cisteian lisosomales liberadas por la ruptura del lisosoma 126 Plantas Editar Las serpinas de las plantas estaban entre los primeros miembros de la superfamilia en ser identificados 127 Las serpinas de plantas son poderosos inhibidores de proteasas de serina como quimotripsina de mamiferos in vitro el ejemplo mejor estudiado siendo la serpina Zx BSZx que es capaz de inhibir tripsina y quimotripsina al igual que a diversos factores de coagulacion 128 Sin embargo parientes cercanos de la proteasa de serina como quimotripsina estan ausentes en plantas El RCL de varias serpinas de grano de trigo y centeno contiene seuencias que repiten poli Q similares a esas presentes en las proteinas de almacenamiento de prolamina del endoesperma 129 Ha sido entonces sugerido que las serpinas de las plantas funcionen mejor en inhibir proteasas de insectos o microbios que de otra manera digeririan las proteinas de almacenamiento de granos Soportando esta hipotesis diferentes serpinas de plantas han sido idenificadas en la savia del floema de la calabaza CmPS 1 130 y plantas de pepino 131 132 Aunque se observo una correlacion inversa entre la expresion de CmPS 1 y la supervivencia afida in vitro mas experimentacion revelo que el CmPS 1 recombinante no parecia afectar la supervivencia de los insectos 130 Roles alternativos y las proteasas objetivo para las serpinas de las plantas han sido propuestos La serpina Arabidopsis AtSerpin1 At1g47710 3LE2 regula el punto de control sobre la muerte celular programada al marcar como objetivo RD21 la proteasa de cisteina como papaina 133 134 135 Otras dos serpinas Arabidopsis AtSRP2 At2g14540 y AtSRP3 At1g64030 parecen estar relacionadas con respuestas al dano del ADN 136 Hongos Editar Una sola serpina fungal ha sido caracterizada celpina de Piromyces spp cepa E2 Piromyces es generoode hongo anaerobico encontrado en el intestino de los rumiantes y es importante para la digestion de plantas Se predice que la celpina es inhibitoria y contiene dos dominion con terminales N ademas del dominio de la serpina 24 se sugiere que la celpina pueda proteger la celulosoma de proteasas de plantas 137 Procariotas Editar Genes predichos de serpina estan distribuidos esporadicamente en procariotas Estudios In vitro de algunas de las moleculas han revelado que son capaces de inhibir proteasas y se sugiere que funcionan como inhibidores in vivo Varias serpinas procariotas se encuentran en extremofilos En contraste con las serpinas de mamiferos estas moleculas poseen gran resistencia a la desnaturalizacion por calor 138 139 El papel preciso de la mayoria de las serpinas bacterianas permanece sin conocerse aunque la serpina de Clostridium thermocellum se localiza en la celulosoma Se considera que el rol de las serpinas asociadas a la celulosoma puedan ser de prevencion de la actividad de proteasas no deseadas contra la celulosoma 137 Viral Editar Las serpinas tambien se expresan en virus como una manera de evitar la defensas inmunes del huesped 140 En particular las serpinas se expresan por virus de viruela incluyendo viruela de la vaca vaccinia y viruela del conejo myxoma son de interes porque su uso potencial como nueva terapia para desordenes inmunes e inflmatorios como para terapia de trasplante 141 142 Serp1 suprime la respuesta inmune innata de TLR y permite la supervivencia del injerto cardiaco en ratas 141 143 Crma y Serp2 son ambos inhibidores de clases cruzadas y tienen como objetivo tanto proteasas de serina como de cisteina 144 145 En comparacion con su contraparte en mamiferos las serpinas virales contienen deleciones significativas de elementos de estructura secundaria Especificamente el crmA carece de la helice D en la misma proporcion que las helices A y E 146 Estructura Editar El estado nativo de las serpinas es un equlibrio entre un estado completamente estresado izquierda y un estado parcialmente relajado derecho Las cinco hebras de plegadas A azul claro contienen dos regiones funcionalmente importante para el mecanismo de la serpina la brecha y el shutter El loop de centro reactivo RCL azul existe en un equilibrio dinamico entre la conformacion completamente expuesta izquierda y una conformacion donde esta parcialmente insertado en la brecha de la plegada A derecha PDB 1QLP 147 148 La serpina en su forma nativa o activa es una molecula monomerica compuesta por una secuencia de 330 a 550 aminoacidos con una estructura secundaria de helices y laminas En la practica esta molecula puede encontrarse en diferentes estados activa latente dividida delta y polimerica 1 Las diferentes serpinas comparten similitudes en su secuencia que varian entre un 17 a un 95 sin embargo su estructura posee secuencias clave comunes que permiten una conformacion estable que tipicamente esta compuesta por tres laminas beta plegadas denominadas A B y C y ocho o nueve helices alfa denominadas hA a hI y un ciclo central reactivo RCL por el ingles reactive center loop 1 149 4 Las regiones mas significantes para la funcion de la serpina son la plegada A y su loop de centro reactivo RCL La plegada a incluye dos hebras b que estan en orientacion paralela con una aregion entre ellas llamada shutter y una region arriba llamada brecha El RCL forma la interaccion inicial con la proteasa como objetivo en moleculas inhibidoras Se han descifrado estructuras mostrando el RCL ya sea totalmente expuesto o parcialmente insertado en la plegada A y se piensa que las serpinas estan en equilibrio dinamico entre estos dos estados El RCL tambien hace interacciones temporales con el resto de la estructura y es por lo tanto sumamente flexible y es expuesto al solvente 9 21 22 Las estructuras de serpinas que han sido determinadas cubren varios tipos diferentes de conformaciones que han sido necesarias para el entendimiento de su mecanismo de accion de multiples pasos La biologia estructural ha jugado un papel centrar en el entendimiento de la funcion y biologia de las serpinas 9 Funcion biologica y ubicacion EditarFunciones Editar La mayoria de las serpinas controlan por inhibicion cascadas proteoliticas catalizadas por enzimas proteasas de la familia de las quimotripsinas mientras que otras no son inhibitorias de otras enzimas sino que realizan funciones variadas tales como almacenamiento es el caso de la ovoalbumina proteinas de transporte hormonal globulina fijadora de tiroxina globulina fijadora de cortisol genes supresores tumorales como la maspina regulacion de la tension arterial y desarrollo de linfocitos B entre muchas otras 150 Se emplea el termino serpina para este tipo de enzimas no inhibitorias a pesar de su contradictoria funcion 151 Inhibicion de la proteasa Editar Una proteasa gris se une a un loop de centro reactivo de una serpina RCL azul Cuando la triada catalitica de la proteasa roja separa el RCL se queda atrapada en una conformacion inactiva PDB 1K9O La mayoria de las serpinas son inhibidores de proteasa siendo su objetivo las proteasas de serina como quimotripsina Estas proteasas poseen un reisduo de una serina nucleofilicaMen una triada catalitica Algunos ejemplos incluyen trombina tripsina y las elastas de nuetrofilos humanos 152 Las serpinas actuan como inhibidores irreversibles y suicidas al atrapar un intermediario del mecanismo catalitico de la proteasa 153 Algunas serpinas inhiben otra clase de proteasas normalmente proteasas de cisteina y se le conoce como inhibidores de clase cruzada Estas enzimas difieren de la serinaproteasas en que una cisteina nucleofilica en lugar de una serina en su sitio activo 154 No obastante la quimica enzimatica es el mismo para las dos clases de proteasa 155 Ejemplos de serpinas inhibidoras de clase cruzada incluyen la serpina B4 un antigen 1 de carcinomas de celulas escamosas SCCA 1 y la serpina aviar una proteina de etapa especifica mieloide y eritoride de terminacion nuclear 63 156 157 Aproximadamente dos tercios de las serpinas humanas realizan roles extracelulares inhibiendo proteaseas en el flujo sanguineo para modular sus actividades Por ejemplo las serpinas extracelulares regulan las cascadas proteicas esenciales para la coagulacion de la sangre antitrombina las respuestas inmune e inflamatoria antitripsina antiquimotripsina y el inhibidor C1 y remodelacion de tejido PAI 1 13 Al inhibir las proteasas de senalizacion de cascada solo pueden afectar el desarrollo La tabla de serpinas humanas encontrado al final del documento proporciona ejemplos del rango de funciones realizadas por las serpinas humanas al igual que algunas de las enfermedades que resultan de la deficiencia de serpinas 158 121 Las proteasas objetivo de las serpinas inhibiidoras intracelulares han sido dificles de identificar debido a que varias de estas moleculas parecen realizar tareas que se superponen Ademas muchas serpinas humanas carecen de los equivalentes funcionales precisos en organismos modelos como el raton Sin embargo una funcion importante de las sperinas intracelulares puede ser proteger de la actividad inapropiada de las proteasas dentro de la celula 159 Por ejemplo uno de las serpinas mejor caracterizadas es la serpina B9 que inhibe la proteasa de granulo citotoxico granzima B Al hacerlo la serpina B9 puede proteger contra la liberacion inadvertida de granzima B y la actiacion premtaura o no deseada de los mecanismos de muerte celular 160 Algunos virus usan serpinas para interrumpir las funciones de las proteasas en su huesped La serpina viral de la viruela de las vacas CrmA se usa para evitar respuestas inflamatorias y apoptoticas de las celulas huespedes infectadas La CrmA aumenta la infeccion al suprimir la respuesta inflamatoria del huesped a traves de la inhibiconde IL 1 y el procesamiento de L 18 por la proteasa de cisteina caspasa 1 161 En eucariontes una serpina de planta inhibe metacaspasas y una proteasa de cisteina como papaina 135 133 Roles no inhibitorios Editar Las serpinas extracelulares no inhibitorias tambien realizan un gran conjunto de roles importantes La globulina fijadora de tiroxina y la transcortina transportan las hormonas tiroxina y cortisol respectivamente 41 43 La serpina de ovalbulmina no inhibitoria es la proteina mas abundante del huevo blanco Su funcion exacta no se conoce pero se cree que es una proteina de almacenamiento para fetos en desarrollo 162 La serpina de choque termico 47 es una chaperona esencial para del doblaje apropiado del colageno Actua estabilizando la triple helice del colageno mientras esta siendo procesada en el reticulo endoplasmatico 107 Algunas serpinas son tanto inhibidoras de proteasas y realizan otras tareas Por ejemplo el inhibidor nuclear de proteasas de cisteina MENT en pajaros tambien actua como una molecula remodeladora de cromatina en las celulas rojas de un ave 156 163 Cambio conformacional y mecanismo inhibitorio EditarLas serpinas inhibitorias no inhiben a su objetivo las proteasas por su tipico mecanismo competitivo candado y llave usado por la mayoria de los inhibidores de proteasa pequenos Kunitz type inhibitors En lugar de eso las serpinas usan un cambio conformacional inusual el cual altera la estructura de la proteasa y previene que complete la catalisis El cambio conformacional incluye que el RCL se mueva al extremo contrario de la proteina e insertando una b plegada A formando una hebra b extra antiparalela Esto convierte a la serpinas de un estado estresado a un estado relajado de baja energia transicion de S a R 9 164 La serina y las proteasas de cisteina catalizan el rompimiento de un enlace peptidico por un proceso de dos pasos Inicialmente los residuos cataliticos del sitio activo de la triada realiza un ataque nucleofilico en el enlace peptidico del sustrato esto libera las nuevas terminales N y forma un enlace de ester covalente entre la enzima y el sustrato Este complejo covalente entre la enzima y el sustrato se llama un intermediario acil enzima Para sustratos estandares el puente de ester es hidrolizado y una nueva terminal C se libera para completar la catalisis Sin embargo cuando una serpina es separada por una proteasa rapidamente atraviesa una transicion de S a R antes de que el intermediario acil enzima sea hidrolizado La eficiencia de la inhibicion depende del hecho que la velocidad cinetica relativa del cambio conformacional sea varios ordenes de magnitud mas rapida que la hidrolisis de la proteasa Ya que el RCL esta atado todavia covalentemente a la proteasa por el enlace de ester la transicion de S a R toma a la proteasa de la cima al fondo de la serpina y distorsiona la triada catalitica La proteasa distorsionada solo puede hidrolizar el intermediarios acil anzima extremadamente despacio y entonces la proteasa permanece covalentemente unida desde dias hasta semanas 153 Las serpinas se clasifican como inhibidores irreversibles y como inhibidores suicidas ya que cada proteina de serpina inactiva permanentemente una sola proteasa y solo puede funcionar una vez 2 El mecanismo inhibitorio de las serpinas requiere un gran cambio conformacional transicion de S a R La serpina blanca primero se une a la proteasa gris con el loop de centro reactivo expuesto azul Cuando este loop es separado por la proteasa rapidamente se inserta en la plegada A azul claro deformando e inhibiendo la proteasa PDB 1K9O Serina y proteasas de cisteina operan con un mecanismo catalitico de dos pasos Primero el sutrato azul es atacado nucelofilicamente por la cisteina o la serina de la triada catalitica roja para formar el intermediario acil enzima Para sustratos tipicos el intermediario hidrolizado con agua Sin embargo cuando el loop ce centro reactivo RCL de una serpina es atacado el cambio conformacional flecha azul quita la triada catalitica de su posicion previniendo que complete la catalisis Based on PDB 1K9O Activacion alosterica Editar Algunas serpinas se activan por cofactores La serpina antitrombina tiene un RCL azul donde la arginina P1 lineas azules apuntan hacia adentro previniendo la union de las proteasas La union de la heparina lineas verdes causan que el residuo de la arginina P1 se voltee a una posicion expuesta La proteasa objetivo gris entonces se une tanto a la arginina P1 como a la heparina La serpina entonces se activa y la herparina es liberada PDB 2ANT La movilidad conformacional de las serpinas proporciona una ventaja clave sobre los inhibidores de proteasa de candado y llave 87 En particular la funcion de serpinas inhibitorias puede ser regulada por interacciones alostericas con los factores especificos Las estructuras cristalinas en rayos X de la antitrombina el cofacto herapina II MENT y la antiquimotripsina revelan que estas serpinas adopatan una conformacion cuando en los primeros dos aminoacidos del RCL estan insertadas las b plegadas A La conformacion parcialmente insertada es importante porque los cofactores pueden cambiar conformacionalmente ciertas serpinas inseertadas parcialmente en una forma comletamente expulsada 165 166 Este arreglo confromacional hace a la serpina un inhibidor mas eficiente El ejemplo arquetipico de esta situacion es la antitrombina que circula en el plasma en un estado relativamente inactivo al estar parcialmente insertado Un ejemplo de esta situacion es la antitrombina que circula en el plasma en un estado parcialmente inactivo parcialmente inactivo Lo primero que se determina es que el residuo de arginina P1 apunta hacia el cuerpo de la serpina y no esta disponible para la proteasa Despues de unirse una secuencia de pentasacaridos de gran afinidad en una cadena larga de heparina la antitrombina sufre un cambio conformacional la expulsion del RCL y la exposicion de la arginina P1 La heparina de pentasacaridos de antitrombina es entonces un inhibidor mas eficiente de la trombina y factor Xa 167 168 Ademas las proteasas de coagulacion tambien contienen sitio de union llamados exositios para la heparina La heparina por lo tanto tambien actua como un templados para la union de ambas la proteasa y la serpina acelerando dramaticamente la interaccion entre las dos entidades Despues de la interaccion inicial el complejo final de la serpina se forma y la mitad de la heparina se libera Esta interaccion es fisiologicamente importante Por ejemplo despues de una herida a la pared de los vasos sanguineos la heparina es expuesta y la antitrombina se activa para controlar la respuesta de coagulacion Entender la base molecular de esta interaccion permite el desarrollo de Fondaparinux una forma sintetica de heparina pentasacarida usada como un farmaco anticoagulante 169 170 Conformacion latente Editar Algunas serpinas puedes convertirse espontaneamente a su estado latente inactivo La serpina PAI 1rpermanece en su conformacion activa cuando se une a la vitronectina verde Sin embargo en la ausencia de vitronectina PAI 1 puede cambiar al estado latente inactivo El RCL no cortado azul regiones desordenadas como lineas punteadas se inserta en la plegada A quitando una hebra b de la plegada C amarillo PDB 1OC0 Ciertas serpinas son sometidas espontaneamente a la transicion de S a R sin haber sido cortadas por una proteasa para formar una conformacion denominada como el estado latente Las serpinas latentes son incapeces de interacturar con preoteasas y por lo tanto ya no son inhibidores de proteasa El cambio conformacional a estado latente no es exactamente lo mismo que la transicion de S a R de una serpina cortada Ya que el RCL sigue intacto la primera hebra de la plegada C tiene que despegarse para permitir la insercion completa del RCL 171 La regulacion de la transicion a estado latente puede actuar como un mecanismo de control en algunas serpinas como en PAI 1 Aunque PAI 1 se produce en la confromacion inhibitoria S se auto inactiva aal cambiar a estado latente a menos que se una al cofactor vitronectina 171 De manera similar la antitrombina puede convertirse espontaneamente a su estado latente como un mecanismo de modulacion adicional a su activacion alosterica con heparina 172 Finalmente la terminal N una serpina de Thermoanaerobacter tengcongensis se necesita para asegurar la molecula en su estado nativo inhibitorio La ruptura de las interacciones hechas por la region de la terminal N resultan es cambios conformacionales espontaneos de la serpina a su conformacion latente 173 174 Cambio conformacional en funciones no inhibitorias Editar Algunas serpinas no inhibitorias tambien usan el cambio conformacional de la serpina como parte de su funcion Por ejemplo la forma nativa S de la globulina fijadora de tiroxina tiene una gran afinidad por la tiroxina mientras que la forma cortada R tiene poca afinidad De manera similar la transcortina tiene mayor afinidad por el cortisol cuando esta en su estado nativo S que cuando esta en su estado cortado R Entonces en estas serpinas el RCL cortado y la transicion de S a R se requiere para permitir la liberacion de ligandos en lugar de la inhibicion de proteasas 41 43 175 En algunas serpinas la transicion de S a R puede activar eventos de senalizacion celular En estos caso una serpina que ha formado un complejo con su proteasa objetivo es reconocida por un receptor El evento de union entonces conduce a una dsminucion de senalizacion por el receptor 176 La transicion de S a R es usada para alertar celulas de la presencia de actividad de proteasa 176 Esto difiere de su mecanismo usual donde las serpinas afectan la senalizacion simplemente al inhibir proteasas implicadas en una cascada de senalizacion 158 121 Degradacion EditarCuando una serpina inhibe una proteasa forma un complejo permanente que necesita ser eliminado Para las serpinas extracelulares los complejos finales de serpina enzima son rapidamente limpiados de la circulacion Un mecanismo por el que esto ocurre en mamiferos es a traves de la proteina relacionada con el receptor de lipoproteinas de baja densidad LRP que se une a complejos inhibitorios hechos por la antitrombina PA1 1 y la neuroserpina provocando captacion celular 176 177 De manera similar la serpina de Drosophila se degrada en el lisosoma despues de haber sido llevada dentro de la celula por el recpeto Lipoforina 1 homologo al recepeto LDL de la familia de mamiferos 178 Enfermedad y serpinopatias EditarLas serpinas son parte de un gran arreglo de funciones fisiologicas y por lo tanto las mutaciones en los genes codificandolas pueden causar una serie de enfermedades Mutaciones que cambian la actividad la especificidad o propiedades agregadas de las serpinas pueden afectar la manera en que funcionan La mayoria de las enfermedades relacionadas con las serpinas son el resultado de una polimerizacion de serpinas en conjuntos aunque otro tipo de mutaciones ligadas a enfermedades pueden ocurrir 9 179 El desorden de la deficiencia de a Antitripsina es una de las enfermedades hereditarias mas comunes 11 17 Inactividad o ausencia Editar La conformacion d inactiva de la antiquimotripsina mutante enferma L55P Cuatro residuos del RCL azul region desordenada como linea punteada estan insertado en la parte superior de la plegada A Parte de la a helce F amarillo se desenrolla y llena la mitad del fondo de la plegada A PDB 1QMN Ya que el doblaje de la serpina estresada es de energia alta las mutaciones pueden causar que se cambien incorrectamente a conformaciones de baja energia relajadas o latentes antes de que realicen correctamente su funcion inhibitoria 10 Las mutaciones que afectan la velocidad o que tanto se inserta el RCL en la plegada A puede causar que la serpina sufra su cambio conformacional de S a R antes de haber interactuado con una proteasa Como una serpina solo puede hacer este cambio conformacional una sola vez la serpina ahora es inactiva e incapaz de controlar apropiadamente a la proteasa 10 180 De igual manera las mutaciones que promueven la transicion inapropiada hacia el monomerico estado latente causan enfermedades al reducir la cantidad de serpina inhibitoria Por ejemplo ambas variantes enfermas de antitrombina wibble y wobble 181 promueven la formacion del estado latente La estructura de la antiquimotripsina enferma L55P revelo otra la conformacion d inactiva En la conformacion d se insertan cuatro residuos del RCL en la parte superior de la b plegada A La mitad del fondo de la plegada se llena como resultado de una de las a helices helice F cambiando parcialmente a una conformacion de hebra b completando la union de hidrogeno de la b plegada 182 No es claro si otras serpinas pueden adoptar este conformero y si esta conformacion tiene un tarea funcional pero se especula que la conformacion d puede ser adoptada por la globunlina fijadora de tiroxina durante la liberacion de tiroxinas 43 Las proteinas no inhibitorias relacionadas con las serpinas tambien pueden causar enfermedades cuando mutan Por ejemplo la mutaciones en SERPINF1 causan osteogenesis imperfecta tipo VI en humanos 99 En la ausencia de la serpina requerida la proteasa que normalmente regularia esta hiperactiva conduciendo a patologias 10 Consecuentemente una simple deficiencia de serpinas una mutacion nula puede resultar en enfermedad 183 26 Cambio de especificidad Editar En algunos casos raros un solo cambio en los aminoacidos del RCL de la serpina altera su especificidad y ataca a la proteasa incorrecta Por ejemplo la mutacion de Antitripsina Pittsburgh M358R causa que la serpina a1 antitrypsin inhiba a la trombina causando un desorden de hemorragia 184 Polimerizacion y acumulacion Editar Serpin polymerisation by domain swapping Un dominio cambiado de un dimero de serpina PDB 2ZNH Un dominio cambiado de un trimero de serpina Cada RCL del monomero es insertado en su propia estructura mostrado en rojo del monomero verde PDB 3T1P La mayoria de las enfermedades de serpinas se deben a la acumulacion de proteinas y se denominan como serpinopatias 12 182 Las serpinas son vulnerables a mutaciones que causen enfermedades que promueven la formacion de polimeros mal doblados debido a sus estructuras inestables 182 Serpinpatias bien caracterizadas incluyen la deficiencia de a1 antitropsina que puede causar enfisema familiial y en algunos casos cirrosis ciertas formas familiales de trombosis relacionadas con la deficiencia de antritrombina 11 12 185 Cada monomero del acumulado de serpinas existe es su conformacion inactiva relajada con el RCL insertado en la plegada A Los polimeros son por lo tanto hiperestables a temperatura e incapaces de inhibir proteasas Las serpinopatias entonces causan patologias similares a otra protepatias enfermedades de prion a traves de dos mecanismos 11 12 Primero la ausencia de serpinas activas resulta en la actividad incontrolable de las proteasas y la destruccion de tejidos Segundo los polimeros hiperestables obstruyen el reticulo endoplasmatico de las celulas que sintetizan las serpinas eventualmente resultando en muerte celular y dano de tejidos En el caso de la deficiencia de antitripsina los polimeros de antitripsina provocan la muerte de celulas hepaticas y cirrosis Dentro de la celula los polimeros de serpina se remueven lentamente por degradacion en el reticulo endoplasmatico 186 Sin embargo los detalles de como los polimeros de serpina causan la muerte celular todavia no se entiende completamente 11 Se cree que los polimeros fisiologicos de serpina se forman a traves de un cambio de dominio donde un segmento de una proteina de serpina se inserta en otro 187 Los cambios de dominio ocurren cuando las mutaciones o los factores ambientales interfieren con las etapas finales del doblaje de la serpina causando que los intermediarios de alta energia se doblen mal 188 Tanto las estructuras de los dimeros como de los trimeros que sufrieron cambio de dominio han sido resueltas En el dimero de antitrombina el RCL y parte de la plegada A se incorporan en la plegada A de otra molecula de serpina 187 el trimero de dominio cambiado de antitripsina forma a traves del intercambio de una region completamente diferente de la estructura la beta plegada con el RCL de cada molecula insertado en su propia plegada A 189 Tambien se ha propuesto que las serpinas puedan formar cambios de dominio al insertar el RCL de una proteina en la plegada A de otra polimerizacion de plegada A 185 190 Estas estructuras de dimeros y trimeros con cambio de dominio son suficientemente fuertes para ser los componentes de los acumulados de polimeros causantes de enfermedades pero el mecanismo todavia no es claro 187 188 189 191 Estrategias terapeuticas Editar Varios acercamientos terapeuticos estan siendo investigados para tratar la serinpatia mas comun la deficiencia de antitripsina 11 La terapia de aumento de antitripsina es aprobada para la deficiencia severa de antitripsina relacionada con enfisema pulmonar 192 En esta terpia la antitripsina es pruificada del plasma de donadores de sangre y administrada por intravenosa Prolastin 11 193 Para tratar la deficiencia severa de antitripsina el trasplante de pulmones e higado ha sido efectivo 11 194 En modelos animales el direccionamiento de genes en celulas madre pluripotentes inducidas ha sido exitosamente usado para correcgir el defecto de polimerizacion de antitripsina y para restaurar la habilidad del higado mamifero de secretar antitripsina activa 195 Pequenas moleculas tambien han sido disenadas que bloquean la polimerizacion de antitripsina in vitro 196 197 Evolucion EditarLas serpinas son las superfamilia de proteinas inhibidoras mas grande y mas distribuida 5 25 Se pensaba que estaban restringidas a organismos eucariotes pero desde entonces han sido encontradas en bacteria arquea y algunos virus 6 23 198 Permanece incierto si los genes procariotes son descendientes de una serpina procariotica ancestral o el producto de una transferencia genetica horizontal de eucariontes La mayoria de las serpinas permanecen a un clado filogenetico si vienen de plantas o animales indicando que las serpinas intracelulares y extracelulares pueden haberse separado antes de las plantas y los animales 199 Excepciones incluyen la serpina de choque intracelular de calor HSP47 que es una chaperon esencial para el doblaje apropiado del colageno y ciclos entre cis Golgi y el reticulo endoplasmatico 107 La inhibicion de proteasa es considerada la funcion ancestral con miembros no inhibidores resultado de neofuncionamiento evolucionario de la estructura El cambio conformacional de S a R tambien ha sido aaptado por algunas serpinas que se unen para regular la afinidad por sus objetivos 43 Investigaciones EditarPor razon de que las serpinas controlan procesos celulares tales como la coagulacion y la inflamacion estas son proteinas blanco para investigaciones cientificas Las serpinas tambien tienen importancia para la genomica estructural y el estudio del plegamiento de proteinas debido a que son capaces de dramaticos y muy unicos cambios en sus estructuras en el proceso de la inhibicion enzimatica 200 Esa caracteristica es poco usual ya que los inhibidores de las proteasas tienden a fusionarse con la sencillez de una llave y su cerradura con formas moleculares prescisas en el sitio activo de la enzima La desventaja de los mecanismos conformacionales de las serpinas es que las hace susceptibles a mutaciones que causan polimeros de larga cadena que son inactivas 201 202 Vease tambien EditarDeficiencia de alfa 1 antitripsina Alfa 1 antitripsina HSP47Referencias Editar a b c d e f g Heit Claire Jackson Brian C McAndrews Monica Wright Mathew W Thompson David C Silverman Gary A et al octubre de 2013 Update of the human 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