Receptor de estrógeno

El receptor de estrógeno hace referencia a un grupo de receptores celulares que son activados por la hormona denominada 17β-estradiol o estrógeno.^[1]​ Se han descrito dos tipos de receptores de estrógeno: ER, que es un miembro de la familia de los receptores nucleares, y el receptor de estrógeno acoplado a proteínas G GPR30 (GPER), que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G. No obstante, y de forma general, cuando se habla de "Receptor de estrógenos" se hace referencia a los del primer tipo, es decir, a los pertenecientes a la familia de los receptores nucleares, que serán tratados en este artículo.

Receptor de estrógeno alfa (ER-alfa)
Estructura tridimensional del receptor de estrógeno alfa.
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 1ERE
Identificadores
Símbolos	ESR1 (HGNC: 3467) ER-α, NR3A1
Identificadores externos	OMIM: 133430 EBI: ESR1 ESR1 GeneCards: Gen ESR1 UniProt: ESR1&sort=score ESR1
Locus	Cr. 6 q24-q27
Ontología génica Referencias: AmiGO / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	2099
UniProt	P03372 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_000125 n/a
v t e
[editar datos en Wikidata]

Receptor de estrógeno beta (ER-beta)
Estructura tridimensional del receptor de estrógeno beta.
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 1QKM
Identificadores
Símbolos	ESR2 (HGNC: 3468) ER-β, NR3A2
Identificadores externos	OMIM: 601663 EBI: ESR2 ESR2 GeneCards: Gen ESR2 UniProt: ESR2&sort=score ESR2
Locus	Cr. 14 q21-q22
Ontología génica Referencias: AmiGO / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	2100
UniProt	Q92731 n/a
RefSeq (ARNm)	NM_001040275 n/a
v t e
[editar datos en Wikidata]

La principal función del receptor de estrógeno es la de actuar como factor de transcripción que se une al ADN con el fin de regular la expresión génica. Sin embargo, el receptor de estrógeno presenta funciones adicionales independientes de la unión a ADN.^[2]​

Proteómica

Existen dos formas diferentes del receptor de estrógeno, normalmente referidas como las formas α y β, ambas codificadas por genes diferentes e independientes (ESR1 y ESR2 respectivamente). La conformación activada del receptor de estrógeno forma un dímero y, puesto que ambas variantes son coexpresadas en diversos tipos de células, los receptores pueden formar homodímeros del tipo ERα (αα) o ERβ (ββ), o heterodímeros del tipo ERαβ (αβ).^[3]​ Los receptores de estrógeno α y β muestran una significativa similitud de secuencia, y ambos se componen de siete dominios

 

Dominios de ERα y ERβ, incluyendo algunos de los sitios de fosforilación conocidos implicados en la regulación independiente de ligando.

Se han descrito diversas isoformas del receptor de estrógeno obtenidas mediante splicing alternativo, concretamente hasta 3 formas del ERα y 5 formas del ERβ. Las isoformas del receptor ERβ pueden transactivar la transcripción únicamente cuando se forma un heterodímero con el receptor funcional ERβ1 de 59 kDa. El receptor ERβ3 ha sido detectado en los testículos a elevadas concentraciones. En peces, pero no en humanos, se ha descrito otra forma denominada receptor de estrógeno gamma (ERγ).^[4]​

Genética

Las dos variantes del receptor de estrógeno, alfa y beta, son codificadas por diferentes genes, (ESR1 y ESR2), situados en el cromosoma 6 (6q25.1) y en el cromosoma 14 (14q), respectivamente.

Distribución

Ambos tipos de receptores, alfa y beta, se expresan en una amplia variedad de tejidos, aunque existen notables diferencias en sus patrones de expresión:^[5]​

• El receptor ERα es expresado mayoritariamente en endometrio, células de cáncer de mama, células del estroma ovárico e hipotálamo.^[6]​
• El receptor ERβ es expresado mayoritariamente en riñones, cerebro, hueso, corazón,^[7]​ pulmones, mucosa intestinal, próstata y células del endotelio.

Los receptores de estrógeno son receptores citoplásmicos en ausencia de ligando, pero los últimos estudios llevados a cabo han demostrado que una fracción de estos receptores se localizan en el núcleo celular.^[8]​

Selectividad funcional y de unión

El dominio en alfa-hélice 12 juega un papel crucial en la determinación de interacciones con los coactivadores y correpresores y así en el efecto agonista o antagonista del ligando.^[9]​^[10]​

Ligandos diferentes pueden diferir en su afinidad por la isoforma alfa o beta del receptor de estrógeno:

• El 17β-estradiol con la misma afinidad a ambos receptores.
• El estrón se une con mayor afinidad al receptor alfa.
• El estriol, el raloxifeno y la genisteína se unen con mayor afinidad al receptor beta.

Los diversos subtipos de los moduladores selectivos del receptor de estrógeno se unen preferentemente al subtipo alfa o al subtipo beta del receptor. Además, las diferentes combinaciones diméricas del receptor de estrógeno pueden responder de un modo diferente a diversos ligandos, generando un efecto agonista o antagonista según el tejido.^[11]​ La relación de la concentración de subtipos α y β podría estar implicada en ciertas patologías.^[12]​

El concepto de modulador selectivo de receptor de estrógeno está basado en la capacidad de promover las interacciones del receptor con diversas proteínas tales como correguladores transcripcionales de tipo coactivador o correpresor. Además, la relación entre proteínas coactivadoras y correpresoras varía según el tejido. Consecuentemente, el mismo ligando podría ser un agonista en algunos tejidos (donde predominarían coactivadores), mientras que actuaría como un antagonista en otros tejidos (donde predominarían correpresores). Por ejemplo, el tamoxifeno es un antagonista en mamas, por lo que es utilizado en el tratamiento del cáncer de mama,^[13]​ pero a su vez es un agonista en hueso, donde es utilizado con el fin de prevenir la osteoporosis, y también es un agonista parcial en el endometrio, donde incrementa el riesgo de padecer cáncer de útero.

Transducción de señales

El estrógeno, al ser una hormona esteroidea, puede atravesar la membrana plasmática de la célula, con lo que los receptores no necesitan estar anclados a membrana para unir el estrógeno.

Genómica

En ausencia de hormona, los receptores de estrógeno se encuentran localizados principalmente en el citoplasma. La unión de la hormona al receptor pone en funcionamiento un cierto número de eventos que comienzan con la migración del receptor desde el citoplasma al núcleo celular, la dimerización del receptor y la unión de este dímero a unas secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta a hormonas. El complejo receptor/ADN recluta entonces otras proteínas implicadas en la transcripción de los genes diana y así expresar determinadas proteínas que darán lugar a variaciones en la función celular. Los receptores de estrógeno también tienen un dominio de unión a ADN y pueden actuar como factores de transcripción para regular la producción de proteínas.

El receptor también interacciona con el factor de transcripción AP-1 y con Sp1 para promover la transcripción por medio de varios coactivadores tales como PELP-1.^[2]​

No genómica

Algunos receptores de estrógeno se asocian con la superficie de la membrana celular y pueden ser rápidamente activados por exposición de las células al estrógeno.^[14]​^[15]​

Además, algunos de estos receptores pueden asociarse con membranas celulares mediante anclaje a la caveolina-1 para formar complejos con proteínas G, estriatina, receptores tirosina quinasa (como por ejemplo EGFR e IGF-1) y receptores no-tirosina quinasa (como por ejemplo Src).^[2]​^[14]​ A través de la estriatina, algunos de estos receptores de estrógeno unidos a membrana pueden dar lugar a un incremento de los niveles de Ca²⁺ y óxido nítrico (NO).^[16]​ A través de los receptores tirosina quinasa, las señales son enviadas al núcleo por medio de la vía de las MAPK y la vía PI3K/AKT.^[17]​ La glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3β) inhibe la transcripción inducida por los receptores de estrógeno nucleares mediante la inhibición de la fosforilación del residuo de serina 118 de los receptores tipo α. La fosforilación de GSK-3β impide este efecto inhibitorio, la cual puede ser llevada a cabo por la ruta PI3K/AKT y la ruta MAPK/ERK, vía quinasa s6 ribosomal.

Finalmente, el 17β-estradiol ha demostrado ser capaz de activar los receptores acoplados a proteínas G, GPR30.^[18]​ No obstante, la localización subcelular y el papel de este receptor son todavía objeto de controversia.^[19]​

Enfermedades relacionadas

Envejecimiento

Estudios llevados a cabo en hembras de ratón han demostrado que los niveles de receptor de estrógeno alfa descienden drásticamente en el hipotálamo pre-óptico a medida que envejecen. Las hembras de ratón que fueron sometidas a una dieta hipocalórica a lo largo de sus vidas, mantenían unos niveles de ERα más elevados en el hipotálamo que los niveles observados en ratones no sometidos a dicha dieta.^[6]​

Cáncer

Los receptores de estrógeno son sobre-expresados en alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama, referidos como "ER positivos". Se ha propuesto dos hipótesis para explicar por qué esto causa tumorogénesis, y las evidencias que apoyan cada una de dichas hipótesis:

• En primer lugar, la unión de estrógeno al receptor estimula la proliferación de las células de las glándulas mamarias, con el resultado de un incremento en la división celular y así, de la replicación del ADN, con el consiguiente riesgo de sufrir mutaciones.
• En segundo lugar, el metabolismo del estrógeno produce residuos genotóxicos.

El resultado de ambos procesos es la interrupción del ciclo celular, la apoptosis y la reparación del ADN, con la consecuente posibilidad de la formación de un tumor. ERα se encuentra asociado con multitud de tumores de diverso origen, mientras que la implicación de ERβ aún es controvertida. Se han identificado diferentes versiones del gen ESR1 (con polimorfismo de nucleótido único), asociadas con diferentes porcentajes de riesgo de desarrollar cáncer de mama.^[13]​

La terapia endocrina para tratar el cáncer de mama requiere el uso de moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMs), los cuales se comportan como antagonistas de los receptores de estrógeno en el tejido mamario, o bien inhibidores de aromatasa. El estatus de ER es utilizado para determinar la sensibilidad del cáncer de mama al tamoxifeno y a los inhibidores de aromatasa.^[20]​ Otro SERM, el raloxifeno, ha sido utilizado como quimioterapia preventiva para mujeres que posean un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama.^[21]​ Otro quimioterapéutico anti-estrógeno es el ICI 182,780 (Faslodex), que actúa como un antagonista y promueve además la degradación del receptor de estrógeno.

El estrógeno y sus receptores también se encuentran implicados en cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata y cáncer de endometrio. El cáncer de colon avanzado se encuentra asociado a la pérdida de ERβ, el receptor de estrógeno predominante en el tejido intestinal, con lo que el tratamiento consiste en la administración de agonistas específicos de ERβ.^[22]​

Obesidad

Una demostración dramática de la importancia de los estrógenos en la regulación de la acumulación de grasas proviene de estudios llevados a cabo en ratones knockout que no poseen un gen funcional de la aromatasa. Estos ratones presentan niveles muy bajos de estrógenos y son obesos.^[23]​ También se ha observado obesidad en hembras de ratón con baja producción de estrógeno debido a la ausencia del receptor de hormona foliculoestimulante.^[24]​ El efecto de bajos niveles de estrógeno en el incremento de la obesidad ha sido asociado al receptor de estrógeno alfa.^[25]​

Historia

Los receptores de estrógeno fueron identificados por Elwood V. Jensen en la Universidad de Chicago en la década de 1950,^[26]​ descubrimiento por el cual Jensen recibió el Premio Lasker.^[27]​ El gen que codifica el receptor de estrógeno beta fue identificado en 1996 por Kuiper en mustras de próstata y ovario de rata, utilizando primers degenerados diseñados a partir del gen del receptor de tipo alfa.^[28]​

Referencias

1. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, Korach KS, Maggi A, Muramatsu M, Parker MG, Gustafsson JA (2006). «International Union of Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors». Pharmacol. Rev. 58 (4): 773-81. PMID 17132854. doi:10.1124/pr.58.4.8. 
2. Levin ER (2005). «Integration of the extranuclear and nuclear actions of estrogen». Mol. Endocrinol. 19 (8): 1951-9. PMC 1249516. PMID 15705661. doi:10.1210/me.2004-0390. 
3. Li X, Huang J, Yi P, Bambara RA, Hilf R, Muyan M (2004). «Single-chain estrogen receptors (ERs) reveal that the ERalpha/beta heterodimer emulates functions of the ERalpha dimer in genomic estrogen signaling pathways». Mol. Cell. Biol. 24 (17): 7681-94. PMC 506997. PMID 15314175. doi:10.1128/MCB.24.17.7681-7694.2004. 
4. Hawkins MB, Thornton JW, Crews D, Skipper JK, Dotte A, Thomas P (septiembre de 2000). «Identification of a third distinct estrogen receptor and reclassification of estrogen receptors in teleosts». Proc Natl Acad Sci USA 97 (20): 10751-6. PMC 27095. PMID 11005855. doi:10.1073/pnas.97.20.10751. 
5. Couse JF, Lindzey J, Grandien K, Gustafsson JA, Korach KS (noviembre de 1997). «Tissue distribution and quantitative analysis of estrogen receptor-alpha (ERalpha) and estrogen receptor-beta (ERbeta) messenger ribonucleic acid in the wild-type and ERalpha-knockout mouse». Endocrinology 138 (11): 4613-21. PMID 9348186. doi:10.1210/en.138.11.4613. 
6. Yaghmaie F, Saeed O, Garan SA, Freitag W, Timiras PS, Sternberg H (2005). «Caloric restriction reduces cell loss and maintains estrogen receptor-alpha immunoreactivity in the pre-optic hypothalamus of female B6D2F1 mice». Neuro Endocrinol. Lett. 26 (3): 197-203. PMID 15990721. 
7. Babiker FA, De Windt LJ, van Eickels M, Grohe C, Meyer R, Doevendans PA (2002). «Estrogenic hormone action in the heart: regulatory network and function». Cardiovasc. Res. 53 (3): 709-19. PMID 11861041. doi:10.1016/S0008-6363(01)00526-0. 
8. Htun H, Holth LT, Walker D, Davie JR, Hager GL (1 de febrero de 1999). «Direct visualization of the human estrogen receptor alpha reveals a role for ligand in the nuclear distribution of the receptor». Mol Biol Cell 10 (2): 471-86. PMC 25181. PMID 9950689. 
9. Ascenzi P, Bocedi A, Marino M (agosto de 2006). «Structure-function relationship of estrogen receptor alpha and beta: impact on human health». Mol Aspects Med 27 (4): 299-402. PMID 16914190. doi:10.1016/j.mam.2006.07.001. 
10. Bourguet W, Germain P, Gronemeyer H (octubre de 2000). «Nuclear receptor ligand-binding domains: three-dimensional structures, molecular interactions and pharmacological implications». Trends Pharmacol Sci 21 (10): 381-8. PMID 11050318. doi:10.1016/S0165-6147(00)01548-0. 
11. Kansra S, Yamagata S, Sneade L, Foster L, Ben-Jonathan N (2005). «Differential effects of estrogen receptor antagonists on pituitary lactotroph proliferation and prolactin release». Mol. Cell. Endocrinol. 239 (1-2): 27-36. PMID 15950373. doi:10.1016/j.mce.2005.04.008. 
12. Bakas P, Liapis A, Vlahopoulos S, Giner M, Logotheti S, Creatsas G, Meligova AK, Alexis MN, Zoumpourlis V (diciembre de 2007). «Estrogen receptor alpha and beta in uterine fibroids: a basis for altered estrogen responsiveness». Fertil. Steril. 90 (5): 1878. PMID 18166184. doi:10.1016/j.fertnstert.2007.09.019. 
13. Deroo BJ, Korach KS (2006). «Estrogen receptors and human disease». J. Clin. Invest. 116 (3): 561-70. PMC 2373424. PMID 16511588. doi:10.1172/JCI27987. 
14. Zivadinovic D, Gametchu B, Watson CS (2005). «Membrane estrogen receptor-alpha levels in MCF-7 breast cancer cells predict cAMP and proliferation responses». Breast Cancer Res. 7 (1): R101-12. PMC 1064104. PMID 15642158. doi:10.1186/bcr958. 
15. Björnström L, Sjöberg M (2004). «Estrogen receptor-dependent activation of AP-1 via non-genomic signalling». Nucl Recept 2 (1): 3. PMC 434532. PMID 15196329. doi:10.1186/1478-1336-2-3. 
16. Lu Q, Pallas DC, Surks HK, Baur WE, Mendelsohn ME, Karas RH (2004). «Striatin assembles a membrane signaling complex necessary for rapid, nongenomic activation of endothelial NO synthase by estrogen receptor alpha». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (49): 17126-31. PMC 534607. PMID 15569929. doi:10.1073/pnas.0407492101. 
17. Kato S, Endoh H, Masuhiro Y, Kitamoto T, Uchiyama S, Sasaki H, Masushige S, Gotoh Y, Nishida E, Kawashima H, Metzger D, Chambon P (1995). «Activation of the estrogen receptor through phosphorylation by mitogen-activated protein kinase». Science 270 (5241): 1491-4. PMID 7491495. doi:10.1126/science.270.5241.1491. 
18. Prossnitz ER, Arterburn JB, Sklar LA (2007). «GPR30: A G protein-coupled receptor for estrogen». Mol. Cell. Endocrinol. 265-266: 138-42. PMC 1847610. PMID 17222505. doi:10.1016/j.mce.2006.12.010. 
19. Otto C, Rohde-Schulz B, Schwarz G, Fuchs I, Klewer M, Brittain D, Langer G, Bader B, Prelle K, Nubbemeyer R, Fritzemeier KH (2008). «G protein-coupled receptor 30 localizes to the endoplasmic reticulum and is not activated by estradiol.». Endocrinology. 149 (10): 4846-56. PMID 18566127. doi:10.1210/en.2008-0269. 
20. M Clemons, S Danson, A Howell, 2002. "Tamoxifen (Nolvadox): A Review," Cancer Treat. Rev. 28, 165-180.
21. Fabian CJ, Kimler BF (2005). «Selective estrogen-receptor modulators for primary prevention of breast cancer». J. Clin. Oncol. 23 (8): 1644-55. PMID 15755972. doi:10.1200/JCO.2005.11.005. 
22. Harris HA, Albert LM, Leathurby Y, Malamas MS, Mewshaw RE, Miller CP, Kharode YP, Marzolf J, Komm BS, Winneker RC, Frail DE, Henderson RA, Zhu Y, Keith JC (2003). «Evaluation of an estrogen receptor-beta agonist in animal models of human disease». Endocrinology 144 (10): 4241-9. PMID 14500559. doi:10.1210/en.2003-0550. 
23. Hewitt KN, Boon WC, Murata Y, Jones ME, Simpson ER (2003). «The aromatase knockout mouse presents with a sexually dimorphic disruption to cholesterol homeostasis». Endocrinology 144 (9): 3895-903. PMID 12933663. doi:10.1210/en.2003-0244. 
24. Danilovich N, Babu PS, Xing W, Gerdes M, Krishnamurthy H, Sairam MR (2000). «Estrogen deficiency, obesity, and skeletal abnormalities in follicle-stimulating hormone receptor knockout (FORKO) female mice». Endocrinology 141 (11): 4295-308. PMID 11089565. doi:10.1210/en.141.11.4295. 
25. Ohlsson C, Hellberg N, Parini P, Vidal O, Bohlooly-Y M, Bohlooly M, Rudling M, Lindberg MK, Warner M, Angelin B, Gustafsson JA (2000). «Obesity and disturbed lipoprotein profile in estrogen receptor-alpha-deficient male mice». Biochem. Biophys. Res. Commun. 278 (3): 640-5. PMID 11095962. doi:10.1006/bbrc.2000.3827. 
26. Jensen EV, Jordan VC (1 de junio de 2003). «The estrogen receptor: a model for molecular medicine» (abstract). Clin. Cancer Res. 9 (6): 1980-9. PMID 12796359. 
27. David Bracey, 2004 "UC Scientist Wins 'American Nobel' Research Award." University of Cincinnati press release.
28. Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustafsson JA (1996). «Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (12): 5925-30. PMC 39164. PMID 8650195. doi:10.1073/pnas.93.12.5925. 

Enlaces externos

• MeSH: Receptors Estrogen Receptors (en inglés)
• David S. Goodsell (1 de septiembre de 2003). «Receptor de estrógeno». Protein Data Bank, Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB). Consultado el 15 de marzo de 2008. 

•   Datos: Q416496