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Aspectos biológicos del flúor

Agosto 08, 2021

El flúor es un gas venenoso en su forma elemental en condiciones biológicas. Tiene una amplia gama de aplicaciones biológicas en la ecología, la ciencia médica y la ingeniería bioquímica.

Imagen PET generada con flúor-18

Es uno de los elementos más reactivos y se encuentra presente en compuestos industriales potentes y bastante peligrosos para los organismos vivos, como el fluoruro de hidrógeno. Debido a que los enlaces carbono-flúor son difíciles de formar, no son comunes en la naturaleza, aunque algunas especies de plantas y bacterias son capaces de sintetizar venenos con flúor como método de defensa.

La fluoración es una poderosa técnica para el diseño de nuevos fármacos por permitir el ajuste de moléculas orgánicas de maneras innovadoras; Lipitor y Prozac son ejemplos de medicamentos basados en compuestos orgánicos de flúor. El ion fluoruro se une químicamente al esmalte de los dientes cuando se aplica tópicamente en productos dentales, y aumenta su resistencia a los ácidos. Aunque en algunos países este uso del flúor es políticamente controvertido, la fluoración de los suministros públicos de agua ha demostrado beneficios consistentes para la higiene dental, especialmente para los niños pobres. Los compuestos fluorados artificiales han dado lugar a preocupaciones ambientales notables. Los clorofluorocarbonos, otrora componentes importantes de numerosos productos comerciales y aerosoles, resultaron ser dañinos para la capa de ozono de la Tierra y su uso se restringió por el Protocolo de Montreal. La estabilidad de muchos compuestos fluorados orgánicos ha planteado la cuestión de la biopersistencia y efectos a largo plazo. Por ejemplo, ciertas moléculas, como por ejemplo los PFOA y PFOS, se encuentran en todo el mundo en los tejidos de la vida silvestre y los seres humanos, incluidos los recién nacidos.

La biología del flúor también es relevante para una serie de tecnologías de vanguardia. Los PFC (perfluorocarbonos) son capaces de contener suficiente oxígeno para permitir la respiración líquida humana. Varias obras de ciencia ficción han tocado esta aplicación, pero en el mundo real, los investigadores han experimentado con PFCs para el cuidado de pulmones dañados y como sustitutos de la sangre. El flúor, en forma de su radioisótopo F-18, es parte esencial de la técnica de imagen médica conocida como tomografía por emisión de positrones o PET, que produce imágenes en color tridimensionales de tejidos del cuerpo que consumen mucho azúcar, particularmente el cerebro o los tumores.

Bioquímica natural

 
El gifblaar de Sudáfrica es uno de los pocos organismos que producen naturalmente compuestos de flúor.

Se han encontrado algunos compuestos organofluorados sintetizados naturalmente en microorganismos y plantas,[1]​ pero no en animales.[2]​ El ejemplo más común es el fluoroacetato, con una molécula venenosa activa idéntica al fluoroacetato de sodio producido industrialmente.[3]​ Existen unas cuanrenta plantas verdes en Australia, Brasil y África que sintetizan este compuesto como defensa contra los herbívoros. Otros organofluorados de síntesis biológica son los ω-fluoro ácidos grasoss, la fluoroacetona, y el 2-fluorocitrato, posiblemente biosintetizados en las vías bioquímicas del intermedio fluoroacetaldehido.[2]​

En las bacterias, se ha aislado la enzima adenosil-fluoruro sintasa, capaz de catalizar la formación del enlace carbono-flúor. Esta enzima se considera relevante para las rutas metabólicas para la biosíntesis de compuestos organofluorados.[4]​

El flúor no se considera un elemento mineral esencial para los mamíferos y los seres humanos,[5]​ pero en pequeñas cantidades, puede ser beneficioso para la resistencia ósea.[6]​

Cuidado dental

Desde mediados del siglo XX, se ha podido discernir a partir de estudios poblacionales que el fluoruro reduce la caries dental. Inicialmente, los investigadores plantearon la hipótesis de que el flúor ayuda a convertir la hidroxiapatita, presente en el esmalte dental, en fluorapatita, mineral menos soluble en ácido. Sin embargo, estudios más recientes no han mostrado diferencias en la frecuencia de caries entre dientes prefluorados en diferentes grados. La teoría más aceptada actualmente es que el flúor previene las caries en las primeras etapas de su formación.[7]​

 
Tratamiento tópico en Panamá

Cuando los dientes comienzan a decaer por el ácido producido por las bacterias a partir del azúcar presente en la boca, pierden calcio (desmineralización). Si la caries no está demasiado avanzada, el flúor parece reducir la desmineralización y aumentar la remineralización. Además, hay evidencia de que el fluoruro interfiere con las bacterias productoras de ácido.[7]​ Para tener efecto, el flúor debe aplicarse mediante un tratamiento tópico. Los iones fluoruro ingeridos no aportan beneficios.[7]​

La fluoración del agua es la adición controlada de flúor a un suministro público de agua para reducir las caries dentales.[8]​ Su uso se inició en la década de 1940, después de los estudios realizados a niños de una región donde el agua tiene una concentración alta de flúor. En los años 90 se añadía flúor en los sistemas de agua públicos de cerca de dos tercios de la población de los Estados Unidos;[9]​ y para el 5.7 % en el resto del mundo.[10]​ Aunque la mejor evidencia disponible no muestra asociación con efectos adversos graves distintos a la fluorosis,[11]​ la fluoración del agua ha sido contenciosa por razones éticas, de seguridad y de eficacia. La oposición a la fluoruración del agua existe a pesar de su apoyo por las organizaciones de salud pública.[10]​ Los beneficios han disminuido recientemente, presuntamente por la disponibilidad de flúor en otras formas, pero aún son medibles, en particular para los grupos de bajos ingresos.[12]​ Una revisión sistemática en 2000 y 2007, mostró una reducción significativa de las caries en los niños asociada con la fluoración del agua.[13]​[14]​

El fluoruro de sodio, difluoruro de estaño, y, más comúnmente, el monofluorofosfato de sodio se utilizan en la pasta de dientes. En 1955, la primera pasta de dientes con fluoruro fue introducida en los Estados Unidos. Ahora, casi todos los dentífricos en los países desarrollados están fluorados. Por ejemplo, el 95 % de las pastas de dientes en Europea contienen fluoruro.[13]​ Los geles y las espumas se recomiendan a menudo para los grupos especiales de pacientes, particularmente aquellos que experimentan radioterapia en la cabeza, como los pacientes de cáncer. El paciente recibe una aplicación de cuatro minutos de una gran cantidad de fluoruro. Los barnices, que pueden ser aplicados más rápidamente, existen y realizan una función similar. El flúor también es un componente de los enjuagues bucales y además, se usó como un indicador de los alimentos fabricados utilizando fuentes de agua fluorada.[15]​

Aplicaciones médicas

Farmacia

 
Prozac: uno de varios medicamentos que contienen una cantidad notable de flúor

El veinte por ciento de los medicamentos comercializados, contienen flúor, incluidos fármacos importantes en muchas clases farmacéuticas diferentes.[16]​ Debido a la considerable estabilidad del enlace carbono-flúor, muchos fármacos están fluorados para retrasar su metabolismo y posterior eliminación. Esto prolonga su vida media y permite tiempos más largos entre la dosificación y la activación. Por ejemplo, un anillo aromático puede prevenir el metabolismo de un fármaco, pero presenta un problema de seguridad porque algunos compuestos aromáticos forman epóxidos venenosos al metabolizarse por las enzimas del organismo. Sin embargo, la sustitución de un flúor en una posición del anillo aromático lo protege e impide que se produzca el epóxido. La probabilidad de que el flúor se disgregue depende de su posición en la molécula,[17]​ pero es generalmente baja.

La adición de flúor a compuestos orgánicos biológicamente activos aumenta su lipofilia —capacidad de disolución en grasas— porque el enlace carbono-flúor es aún más hidrófobo que el enlace carbono-hidrógeno. Este efecto a menudo aumenta la biodisponibilidad de un fármaco debido al aumento de la penetración de la membrana celular.[18]​

Los fluoros también encuentran su uso en los mineralocorticoides comunes, una clase de fármacos que aumentan la presión arterial. La adición de un flúor aumenta tanto su potencia médica como los efectos antiinflamatorios.[19]​ La fludrocortisona, que contiene flúor, es uno de los más comunes de estos fármacos.[20]​ La dexametasona y la triamcinolona, potentes fármacos sintéticos relacionados con los corticosteroides, también contienen flúor.[20]​

Varios agentes anestésicos generales inhalados también contienen flúor. El primer agente anestésico fluorado, el halotano, resultó ser mucho más seguro, por no ser explosivo ni inflamable, y más duradero que los utilizados anteriormente. Los anestésicos fluorados modernos son más duraderos y casi insolubles en la sangre, lo que acelera la reanimación tras la anestesia.[21]​ Los ejemplos incluyen sevoflurano, desflurano, enflurano e isoflurano, todos derivados de hidrofluorocarbonos.[22]​

Antes de los años ochenta, los antidepresivos no solo alteraban la captación de serotonina —cuya falta se asocia a la depresión—, sino también la absorción de norepinefrina, lo que causaba la mayoría de los efectos secundarios de los antidepresivos. El primer fármaco en afectar solo la captación de serotonina fue un compuesto orgánico fluorado, la fluoxetina, comercializada como Prozac y a fecha de 2004, era el antidepresivo más vendido. Muchos otros antidepresivos del mismo tipo contienen flúor, como Celexa, Luvox y Lexapro.[23]​

Las fluoroquinolonas son una familia comúnmente utilizada de antibióticos de amplio espectro.[24]​

Estructuras moleculares de varios productos farmacéuticos que contienen flúor
         
Lipitor (atorvastatina) 5-FU (fluorouracilo) Florinef (fludrocortisona) Isoflurano Risperdal (risperidona)

Exploración

 
TEP para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer

Los compuestos de flúor-18, un isótopo radiactivo que emite positrones, se utilizan a menudo en la tomografía por emisión de positrones (PET) debido a que la vida media del isótopo de aproximadamente 110 minutos es lo suficientemente larga para esta aplicación. Uno de estos productos radiofarmacéuticos es la 2-desoxi-2-(18F)-fluoro-D-glucosa, denominada genéricamente fludesoxiglucosa, 18F-FDG, o simplemente FDG.[25]​ En las imágenes de PET, la FDG puede utilizarse para evaluar el metabolismo de la glucosa en el cerebro y para la obtención de imágenes de tumores. Después de su inyección en la sangre, la FDG es rápidamente absorbida por tejidos con una alta necesidad de glucosa, como el cerebro y la mayoría de los tumores malignos.[26]​ La tomografía puede usarse para diagnosticar o monitorizar el tratamiento de cánceres, especialmente el linfoma de Hodgkin, el cáncer de pulmón y el cáncer de mama.[27]​

El flúor natural es monoisotópico y consiste únicamente de flúor-19. Los compuestos de flúor son altamente susceptibles a la resonancia magnética nuclear (RMN) debido a que el flúor-19 tiene un espín nuclear de 1/2, un momento magnético nuclear elevado y una alta relación magnetogírica. Los compuestos de flúor típicamente presentan una relajación rápida de la RMN, lo que permite el uso de una rápida ponderación para obtener una relación señal-ruido similar a los espectros de RMN de hidrógeno-1.[28]​ Fluorina-19 es de uso común en los estudios por RNM del metabolismo, la estructura y cambios conformacionales de las proteínas.[29]​ Además, los gases fluorados inertes tienen el potencial de ser una herramienta barata y eficiente para observar la ventilación pulmonar.[30]​

Investigación del transporte de oxígeno

Los fluorocarbonos líquidos tienen una capacidad muy alta para mantener gases en solución. Pueden contener más oxígeno o dióxido de carbono que la sangre. Por esa razón, son de interés para campos de investigación como el desarrollo de sangre artificial o la respiración líquida.[31]​

 
Modelo generado por ordenador de nanocristal de perflubrón (rojo) y gentamicina (blanco, un antibiótico)

Los sustitutos de la sangre son objeto de investigación porque la demanda de transfusiones de sangre crece más rápido que las donaciones. En algunos casos, la sangre artificial puede ser más conveniente o segura. Debido a que los fluorocarbonos no suelen ser solubles en agua, deben mezclarse en emulsiones formadas por pequeñas gotas de perfluorocarbono suspendidas en agua para ser usadas como sangre.[32]​[33]​ Uno de estos productos, Oxycyte, se ha examinado en ensayos clínicos.[34]​[35]​

Los posibles usos médicos de la respiración líquida con líquido perfluorocarbonado puro son asistencia para bebés prematuros o para víctimas de quemaduras en las que la función pulmonar normal está comprometida. Se ha experimentado con el llenado parcial y total de los pulmones, aunque sólo el primero se ha ensayado en seres humanos.[36]​ La compañía Alliance Pharmaceuticals inició ensayos clínicos, abandonados por no presentar ventajas suficientes en comparación con otras terapias.[37]​ Los nanocristales representan un posible método de administrar fármacos solubles en agua o grasa dentro de perfluoro líquido. El uso de estas partículas se está desarrollando para ayudar a tratar a los bebés con pulmones dañados.[38]​

Los perfluorocarbonos están prohibidos en los deportes, donde pueden usarse por los atletas de resistencia para aumentar el uso de oxígeno. Un ciclista, Mauro Gianetti, fue investigado después de un accidente grave, donde se sospechaba el uso de PFC.[39]​[40]​

Otros usos potenciales incluyen el buceo en aguas profundas y los viajes espaciales, aplicaciones que requieren una ventilación total, no parcial, con el líquido.[41]​[42]​ La película de 1989, The Abyss, muestra un uso ficticio de perfluorocarbono en el buceo, pero contiene una escena real de una rata que sobrevive una inmersión en perfluorocarbono.[43]​

Productos agroquímicos

 
Signo de advertencia de cebos venenosos de fluoroacetato sódico

El fluoroacetato de sodio sintético se utiliza como insecticida, pero es especialmente eficaz contra las plagas de mamíferos.[44]​ El nombre «1080» se refiere al número de catálogo del veneno, que se convirtió en su marca.[3]​ El fluoroacetato es similar al acetato, que tiene un papel fundamental en el ciclo de Krebs, parte fundamental del metabolismo celular. El fluoroacetato detiene el ciclo y lo que priva a las células de energía.[3]​ Otros insecticidas contienen fluoruro de sodio, que es mucho menos tóxico que el fluoroacetato.[45]​

Se estima que el 30 % de los compuestos agroquímicos contienen flúor.[46]​ La mayoría de ellos se utilizan como venenos. La importancia de las aplicaciones agroquímicas del flúor dependen de dos factores: la reducción de precios que puedan alcanzar los productos donde se usa; y las consideraciones ecológicas —los compuestos químicos fluorados son más respetuosos con el medio ambiente que otras opciones-.[47]​

La trifluralina fue ampliamente utilizada en el siglo XX. Por ejemplo, en 1998 se usaba en más de la mitad de la superficie cultivada de algodón de los Estados Unidos.[48]​ Algunos países del norte de Europa lo prohibieron en 1993, por existir sospechas de que tiene propiedades carcerígenas.[49]​ Más tarde la Unión Europea lo prohibió, aunque Dow Agrosciences hizo un caso para cancelar la decisión en 2011.[50]​

Los productos agroquímicos utilizados actualmente utilizan otra táctica: en lugar de tener efectos tóxicos directos, transforman el metabolismo para que el organismo produzca compuestos venenosos. Por ejemplo, los insectos alimentados con 29-fluorostigmasterol producen fluoroacetatos.[51]​

Riesgos

 

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Los signos de peligro de los Estados Unidos para el flúor comercialmente transportado.[52]​

Flúor gaseoso

El flúor elemental es altamente tóxico. Por encima de una concentración de 25 ppm, causa irritación significativa en los ojos, las vías respiratorias, los pulmones, y puede afectar al hígado y a los riñones. Con una concentración de 100 ppm, daña seriamente los ojos y la nariz humanos.[53]​ Las personas pueden estar expuestas al flúor en el lugar de trabajo al respirar, por contacto con la piel o con los ojos. La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHA) ha establecido el límite legal o límite de exposición permisible para el flúor en el lugar de trabajo como 0,1 ppm (0,2 mg/m³) durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) ha establecido un límite de exposición recomendado (REL) de 0,1 ppm (0,2 mg/m³) durante una jornada laboral de 8 horas. A niveles de 25 ppm, el flúor es inmediatamente peligroso para la vida y la salud.[54]​

Ácido fluorhídrico

 
Quemaduras típicas de ácido fluorhídrico: los signos externos pueden no ser evidentes durante 24 horas, después de lo cual los tratamientos con calcio son menos efectivos.[55]​

El ácido fluorhídrico, la solución acuosa de fluoruro de hidrógeno, es tóxico por contacto. Aunque químicamente es un ácido débil, es más peligroso que los ácidos minerales fuertes, como el ácido nítrico, el ácido sulfúrico o el ácido clorhídrico: debido a su menor disociación química en el agua, penetra en los tejidos más rápidamente que estos. El envenenamiento puede ocurrir fácilmente a través de la piel o los ojos o cuando se inhala o traga.

Una vez en la sangre, el fluoruro de hidrógeno reacciona con el calcio y el magnesio, dando como resultado un desequilibrio electrolítico y, potencialmente, hipocalcemia. La consiguiente arritmia cardíaca puede ser mortal.[56]​ La formación de fluoruro de calcio insoluble también causa un dolor fuerte.[57]​ Las quemaduras de áreas mayores de 160 cm², aproximadamente del tamaño de la mano de un hombre, pueden causar toxicidad sistémica grave.[58]​ De 1984 a 1994, al menos nueve trabajadores estadounidenses murieron por accidentes con este compuesto.[56]​

Los síntomas de la exposición al ácido fluorhídrico pueden no ser inmediatamente evidentes, con un retraso de 8 horas para concentraciones del 50 % y hasta 24 horas para concentraciones más bajas. El fluoruro de hidrógeno interfiere con la función nerviosa, lo que significa que las quemaduras pueden no ser dolorosas inicialmente.

Al producirse la quemadura esta debe lavarse con una corriente de agua fuerte de diez a quince minutos para evitar la penetración del ácido en el cuerpo. La ropa en contacto con el compuesto también puede presentar un peligro.[59]​ La zona expuesta al ácido fluorhídrico se trata a menudo con un gel de gluconato de calcio al 2,5 %, una fuente de calcio que se combina con los iones fluoruro,[60]​[61]​ o soluciones especiales de enjuague.[62]​ La absorción del ácido requiere un tratamiento médico adicional. El gluconato de calcio se puede inyectar o administrar por vía intravenosa. El uso de cloruro de calcio, sin embargo, está contraindicado y puede conducir a complicaciones graves. A veces se requiere la extirpación quirúrgica del tejido o la amputación.[58]​[63]​

Ion fluoruro

 
Vaca marroquí con fluorosis, de contaminación industrial

Los fluoruros solubles son moderadamente tóxicos. Para el fluoruro sódico, la dosis letal para adultos es de 5-10 g, lo que equivale a 32-64 mg de fluoruro elemental por kilogramo de peso corporal.[64]​ La dosis que puede conducir a efectos adversos para la salud es aproximadamente un quinto de la dosis letal.[65]​ El consumo crónico de un exceso de flúor puede conducir a la fluorosis esquelética, una enfermedad de los huesos que afecta a millones en Asia y África.[65]​[66]​

El ion fluoruro es fácilmente absorbido por el estómago y los intestinos. El fluoruro ingerido forma ácido fluorhídrico en el estómago. De esta forma, el fluoruro atraviesa las membranas celulares y luego se une con el calcio e interfiere con diversas enzimas. El flúor se excreta a través de la orina. Los límites de exposición al flúor se basan en la prueba de orina, que se utiliza para determinar la capacidad del cuerpo humano para librarse del fluoruro.[65]​[67]​

Históricamente, la mayoría de los casos de envenenamiento por fluoruro han sido causados por la ingestión accidental de insecticidas que contienen fluoruro inorgánico.[68]​ La mayoría de las llamadas a los centros de control de envenenamiento por sospecha de intoxicación por fluoruro tienen como origen la ingestión de pasta de dientes.[65]​ El mal funcionamiento del equipo de fluoración del agua puede ser causa de intoxicaciones, como ocurrió en un incidente en Alaska donde enfermaron casi trescientas personas y murió una.[69]​

Biopersistencia

Debido a la fuerza del enlace carbono-flúor, los organofluoruros no se descomponen en el medio ambiente. Los compuestos perfluorados (PFC) han atraído una atención especial como contaminantes globales persistentes. Estos compuestos pueden entrar en el medio ambiente durante su uso directo en tratamientos de impermeabilización y como espuma contra incendios, o indirectamente por fugas en plantas de producción de fluoropolímeros. Debido al grupo ácido, los PFC son solubles en agua en bajas concentraciones.[70]​ La mayor parte de la investigación ambiental se ha llevado a cabo sobre el ácido perfluorooctanosulfónico (PFOS) y ácido perfluorooctanoico (PFOA). La Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos clasifica estos materiales como «contaminantes emergentes» basados en el creciente, pero aún incompleto, entendimiento de su impacto ambiental.[71]​[72]​[73]​

Se han detectado PFC en todo el mundo y en todo tipo de organismos. Tanto el PFOS y el PFOA se han detectado en la leche materna y la sangre de los recién nacidos. Una publicación de 2013 mostró cantidades muy variadas de PFOS y PFOA en diferentes suelos y aguas subterráneas, sin patrón claro de dominancia de un solo producto. Las concentraciones de PFC fueron generalmente más altas en áreas con mayor población humana o actividad industrial, y las áreas con más PFOS generalmente también tenían también más PFOA.[74]​ Los dos productos químicos se han encontrado en diferentes concentraciones en diferentes poblaciones; por ejemplo, un estudio halló más PFOS que PFOA en los alemanes, mientras que otro, mostró lo contrario para los estadounidenses. Los PFC pueden estar comenzando a disminuir en la biosfera: un estudio indicó que los niveles de PFOS en la vida silvestre en Minnesota estaban disminuyendo, presumiblemente porque 3M interrumpió su producción.[71]​[72]​

 
Molécula de PFOS

En el cuerpo, los PFC se unen a proteínas como la albúmina sérica. Su distribución de tejido en humanos es desconocida, pero varios estudios en ratas sugieren que está presente principalmente en el hígado, el riñón y la sangre. No se metabolizan pero se eliminan por los riñones. El tiempo de permanencia en el cuerpo varía mucho según las especies. En los roedores tienen una vida media de días, mientras que en los seres humanos pueden permanecen años. Muchos animales muestran diferencias sexuales en la capacidad de excretar PFOA, pero sin un patrón claro. Las diferencias por género de la vida media varían según las especies animales.[71]​[72]​[75]​

El impacto potencial en la salud de los PFC no está claro. A diferencia de los hidrocarburos clorados, los PFC no son lipofílicos ni genotóxicos. En dosis altas, tanto los PFOA como los PFOS causan cáncer y la muerte de recién nacidos en roedores. Los estudios en seres humanos no han podido probar un impacto a exposiciones usuales. Los delfines nariz de botella presentan una de las concentraciones más altas de PFOS de cualquier fauna estudiada; un estudio sugiere un impacto en su sistema inmune.[71]​[72]​[75]​ Las causas bioquímicas de la toxicidad tampoco son claras y pueden diferir según la molécula, la salud, e incluso el animal. PPAR-alfa es una proteína que interactúa con PFOA y está comúnmente implicada en el cáncer de roedores.[71]​[72]​[75]​

También se pueden detectar productos químicos fluorados (es decir, compuestos no perfluorados) en el medio ambiente. Dado que los sistemas biológicos no metabolizan las moléculas fluoradas fácilmente, los productos farmacéuticos fluorados como los antibióticos y los antidepresivos se pueden encontrar en las aguas residuales tratadas o no tratadas.[76]​ Los productos agroquímicos que contienen flúor son medibles en la escorrentía de las tierras de cultivo y en los ríos cercanos.[77]​

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Agosto 08, 2021
aspectos, biológicos, flúor, flúor, venenoso, forma, elemental, condiciones, biológicas, tiene, amplia, gama, aplicaciones, biológicas, ecología, ciencia, médica, ingeniería, bioquímica, imagen, generada, flúor, elementos, más, reactivos, encuentra, presente, . El fluor es un gas venenoso en su forma elemental en condiciones biologicas Tiene una amplia gama de aplicaciones biologicas en la ecologia la ciencia medica y la ingenieria bioquimica Imagen PET generada con fluor 18 Es uno de los elementos mas reactivos y se encuentra presente en compuestos industriales potentes y bastante peligrosos para los organismos vivos como el fluoruro de hidrogeno Debido a que los enlaces carbono fluor son dificiles de formar no son comunes en la naturaleza aunque algunas especies de plantas y bacterias son capaces de sintetizar venenos con fluor como metodo de defensa La fluoracion es una poderosa tecnica para el diseno de nuevos farmacos por permitir el ajuste de moleculas organicas de maneras innovadoras Lipitor y Prozac son ejemplos de medicamentos basados en compuestos organicos de fluor El ion fluoruro se une quimicamente al esmalte de los dientes cuando se aplica topicamente en productos dentales y aumenta su resistencia a los acidos Aunque en algunos paises este uso del fluor es politicamente controvertido la fluoracion de los suministros publicos de agua ha demostrado beneficios consistentes para la higiene dental especialmente para los ninos pobres Los compuestos fluorados artificiales han dado lugar a preocupaciones ambientales notables Los clorofluorocarbonos otrora componentes importantes de numerosos productos comerciales y aerosoles resultaron ser daninos para la capa de ozono de la Tierra y su uso se restringio por el Protocolo de Montreal La estabilidad de muchos compuestos fluorados organicos ha planteado la cuestion de la biopersistencia y efectos a largo plazo Por ejemplo ciertas moleculas como por ejemplo los PFOA y PFOS se encuentran en todo el mundo en los tejidos de la vida silvestre y los seres humanos incluidos los recien nacidos La biologia del fluor tambien es relevante para una serie de tecnologias de vanguardia Los PFC perfluorocarbonos son capaces de contener suficiente oxigeno para permitir la respiracion liquida humana Varias obras de ciencia ficcion han tocado esta aplicacion pero en el mundo real los investigadores han experimentado con PFCs para el cuidado de pulmones danados y como sustitutos de la sangre El fluor en forma de su radioisotopo F 18 es parte esencial de la tecnica de imagen medica conocida como tomografia por emision de positrones o PET que produce imagenes en color tridimensionales de tejidos del cuerpo que consumen mucho azucar particularmente el cerebro o los tumores Indice 1 Bioquimica natural 2 Cuidado dental 3 Aplicaciones medicas 3 1 Farmacia 3 2 Exploracion 3 3 Investigacion del transporte de oxigeno 4 Productos agroquimicos 5 Riesgos 5 1 Fluor gaseoso 5 2 Acido fluorhidrico 5 3 Ion fluoruro 5 4 Biopersistencia 6 Referencias 7 BibliografiaBioquimica natural Editar El gifblaar de Sudafrica es uno de los pocos organismos que producen naturalmente compuestos de fluor Se han encontrado algunos compuestos organofluorados sintetizados naturalmente en microorganismos y plantas 1 pero no en animales 2 El ejemplo mas comun es el fluoroacetato con una molecula venenosa activa identica al fluoroacetato de sodio producido industrialmente 3 Existen unas cuanrenta plantas verdes en Australia Brasil y Africa que sintetizan este compuesto como defensa contra los herbivoros Otros organofluorados de sintesis biologica son los w fluoro acidos grasoss la fluoroacetona y el 2 fluorocitrato posiblemente biosintetizados en las vias bioquimicas del intermedio fluoroacetaldehido 2 En las bacterias se ha aislado la enzima adenosil fluoruro sintasa capaz de catalizar la formacion del enlace carbono fluor Esta enzima se considera relevante para las rutas metabolicas para la biosintesis de compuestos organofluorados 4 El fluor no se considera un elemento mineral esencial para los mamiferos y los seres humanos 5 pero en pequenas cantidades puede ser beneficioso para la resistencia osea 6 Cuidado dental EditarDesde mediados del siglo XX se ha podido discernir a partir de estudios poblacionales que el fluoruro reduce la caries dental Inicialmente los investigadores plantearon la hipotesis de que el fluor ayuda a convertir la hidroxiapatita presente en el esmalte dental en fluorapatita mineral menos soluble en acido Sin embargo estudios mas recientes no han mostrado diferencias en la frecuencia de caries entre dientes prefluorados en diferentes grados La teoria mas aceptada actualmente es que el fluor previene las caries en las primeras etapas de su formacion 7 Tratamiento topico en PanamaCuando los dientes comienzan a decaer por el acido producido por las bacterias a partir del azucar presente en la boca pierden calcio desmineralizacion Si la caries no esta demasiado avanzada el fluor parece reducir la desmineralizacion y aumentar la remineralizacion Ademas hay evidencia de que el fluoruro interfiere con las bacterias productoras de acido 7 Para tener efecto el fluor debe aplicarse mediante un tratamiento topico Los iones fluoruro ingeridos no aportan beneficios 7 La fluoracion del agua es la adicion controlada de fluor a un suministro publico de agua para reducir las caries dentales 8 Su uso se inicio en la decada de 1940 despues de los estudios realizados a ninos de una region donde el agua tiene una concentracion alta de fluor En los anos 90 se anadia fluor en los sistemas de agua publicos de cerca de dos tercios de la poblacion de los Estados Unidos 9 y para el 5 7 en el resto del mundo 10 Aunque la mejor evidencia disponible no muestra asociacion con efectos adversos graves distintos a la fluorosis 11 la fluoracion del agua ha sido contenciosa por razones eticas de seguridad y de eficacia La oposicion a la fluoruracion del agua existe a pesar de su apoyo por las organizaciones de salud publica 10 Los beneficios han disminuido recientemente presuntamente por la disponibilidad de fluor en otras formas pero aun son medibles en particular para los grupos de bajos ingresos 12 Una revision sistematica en 2000 y 2007 mostro una reduccion significativa de las caries en los ninos asociada con la fluoracion del agua 13 14 El fluoruro de sodio difluoruro de estano y mas comunmente el monofluorofosfato de sodio se utilizan en la pasta de dientes En 1955 la primera pasta de dientes con fluoruro fue introducida en los Estados Unidos Ahora casi todos los dentifricos en los paises desarrollados estan fluorados Por ejemplo el 95 de las pastas de dientes en Europea contienen fluoruro 13 Los geles y las espumas se recomiendan a menudo para los grupos especiales de pacientes particularmente aquellos que experimentan radioterapia en la cabeza como los pacientes de cancer El paciente recibe una aplicacion de cuatro minutos de una gran cantidad de fluoruro Los barnices que pueden ser aplicados mas rapidamente existen y realizan una funcion similar El fluor tambien es un componente de los enjuagues bucales y ademas se uso como un indicador de los alimentos fabricados utilizando fuentes de agua fluorada 15 Aplicaciones medicas EditarFarmacia Editar Prozac uno de varios medicamentos que contienen una cantidad notable de fluor El veinte por ciento de los medicamentos comercializados contienen fluor incluidos farmacos importantes en muchas clases farmaceuticas diferentes 16 Debido a la considerable estabilidad del enlace carbono fluor muchos farmacos estan fluorados para retrasar su metabolismo y posterior eliminacion Esto prolonga su vida media y permite tiempos mas largos entre la dosificacion y la activacion Por ejemplo un anillo aromatico puede prevenir el metabolismo de un farmaco pero presenta un problema de seguridad porque algunos compuestos aromaticos forman epoxidos venenosos al metabolizarse por las enzimas del organismo Sin embargo la sustitucion de un fluor en una posicion del anillo aromatico lo protege e impide que se produzca el epoxido La probabilidad de que el fluor se disgregue depende de su posicion en la molecula 17 pero es generalmente baja La adicion de fluor a compuestos organicos biologicamente activos aumenta su lipofilia capacidad de disolucion en grasas porque el enlace carbono fluor es aun mas hidrofobo que el enlace carbono hidrogeno Este efecto a menudo aumenta la biodisponibilidad de un farmaco debido al aumento de la penetracion de la membrana celular 18 Los fluoros tambien encuentran su uso en los mineralocorticoides comunes una clase de farmacos que aumentan la presion arterial La adicion de un fluor aumenta tanto su potencia medica como los efectos antiinflamatorios 19 La fludrocortisona que contiene fluor es uno de los mas comunes de estos farmacos 20 La dexametasona y la triamcinolona potentes farmacos sinteticos relacionados con los corticosteroides tambien contienen fluor 20 Varios agentes anestesicos generales inhalados tambien contienen fluor El primer agente anestesico fluorado el halotano resulto ser mucho mas seguro por no ser explosivo ni inflamable y mas duradero que los utilizados anteriormente Los anestesicos fluorados modernos son mas duraderos y casi insolubles en la sangre lo que acelera la reanimacion tras la anestesia 21 Los ejemplos incluyen sevoflurano desflurano enflurano e isoflurano todos derivados de hidrofluorocarbonos 22 Antes de los anos ochenta los antidepresivos no solo alteraban la captacion de serotonina cuya falta se asocia a la depresion sino tambien la absorcion de norepinefrina lo que causaba la mayoria de los efectos secundarios de los antidepresivos El primer farmaco en afectar solo la captacion de serotonina fue un compuesto organico fluorado la fluoxetina comercializada como Prozac y a fecha de 2004 era el antidepresivo mas vendido Muchos otros antidepresivos del mismo tipo contienen fluor como Celexa Luvox y Lexapro 23 Las fluoroquinolonas son una familia comunmente utilizada de antibioticos de amplio espectro 24 Estructuras moleculares de varios productos farmaceuticos que contienen fluor Lipitor atorvastatina 5 FU fluorouracilo Florinef fludrocortisona Isoflurano Risperdal risperidona Exploracion Editar TEP para el diagnostico de la enfermedad de Alzheimer Los compuestos de fluor 18 un isotopo radiactivo que emite positrones se utilizan a menudo en la tomografia por emision de positrones PET debido a que la vida media del isotopo de aproximadamente 110 minutos es lo suficientemente larga para esta aplicacion Uno de estos productos radiofarmaceuticos es la 2 desoxi 2 18F fluoro D glucosa denominada genericamente fludesoxiglucosa 18F FDG o simplemente FDG 25 En las imagenes de PET la FDG puede utilizarse para evaluar el metabolismo de la glucosa en el cerebro y para la obtencion de imagenes de tumores Despues de su inyeccion en la sangre la FDG es rapidamente absorbida por tejidos con una alta necesidad de glucosa como el cerebro y la mayoria de los tumores malignos 26 La tomografia puede usarse para diagnosticar o monitorizar el tratamiento de canceres especialmente el linfoma de Hodgkin el cancer de pulmon y el cancer de mama 27 El fluor natural es monoisotopico y consiste unicamente de fluor 19 Los compuestos de fluor son altamente susceptibles a la resonancia magnetica nuclear RMN debido a que el fluor 19 tiene un espin nuclear de 1 2 un momento magnetico nuclear elevado y una alta relacion magnetogirica Los compuestos de fluor tipicamente presentan una relajacion rapida de la RMN lo que permite el uso de una rapida ponderacion para obtener una relacion senal ruido similar a los espectros de RMN de hidrogeno 1 28 Fluorina 19 es de uso comun en los estudios por RNM del metabolismo la estructura y cambios conformacionales de las proteinas 29 Ademas los gases fluorados inertes tienen el potencial de ser una herramienta barata y eficiente para observar la ventilacion pulmonar 30 Investigacion del transporte de oxigeno Editar Los fluorocarbonos liquidos tienen una capacidad muy alta para mantener gases en solucion Pueden contener mas oxigeno o dioxido de carbono que la sangre Por esa razon son de interes para campos de investigacion como el desarrollo de sangre artificial o la respiracion liquida 31 Modelo generado por ordenador de nanocristal de perflubron rojo y gentamicina blanco un antibiotico Los sustitutos de la sangre son objeto de investigacion porque la demanda de transfusiones de sangre crece mas rapido que las donaciones En algunos casos la sangre artificial puede ser mas conveniente o segura Debido a que los fluorocarbonos no suelen ser solubles en agua deben mezclarse en emulsiones formadas por pequenas gotas de perfluorocarbono suspendidas en agua para ser usadas como sangre 32 33 Uno de estos productos Oxycyte se ha examinado en ensayos clinicos 34 35 Los posibles usos medicos de la respiracion liquida con liquido perfluorocarbonado puro son asistencia para bebes prematuros o para victimas de quemaduras en las que la funcion pulmonar normal esta comprometida Se ha experimentado con el llenado parcial y total de los pulmones aunque solo el primero se ha ensayado en seres humanos 36 La compania Alliance Pharmaceuticals inicio ensayos clinicos abandonados por no presentar ventajas suficientes en comparacion con otras terapias 37 Los nanocristales representan un posible metodo de administrar farmacos solubles en agua o grasa dentro de perfluoro liquido El uso de estas particulas se esta desarrollando para ayudar a tratar a los bebes con pulmones danados 38 Los perfluorocarbonos estan prohibidos en los deportes donde pueden usarse por los atletas de resistencia para aumentar el uso de oxigeno Un ciclista Mauro Gianetti fue investigado despues de un accidente grave donde se sospechaba el uso de PFC 39 40 Otros usos potenciales incluyen el buceo en aguas profundas y los viajes espaciales aplicaciones que requieren una ventilacion total no parcial con el liquido 41 42 La pelicula de 1989 The Abyss muestra un uso ficticio de perfluorocarbono en el buceo pero contiene una escena real de una rata que sobrevive una inmersion en perfluorocarbono 43 Productos agroquimicos Editar Signo de advertencia de cebos venenosos de fluoroacetato sodico El fluoroacetato de sodio sintetico se utiliza como insecticida pero es especialmente eficaz contra las plagas de mamiferos 44 El nombre 1080 se refiere al numero de catalogo del veneno que se convirtio en su marca 3 El fluoroacetato es similar al acetato que tiene un papel fundamental en el ciclo de Krebs parte fundamental del metabolismo celular El fluoroacetato detiene el ciclo y lo que priva a las celulas de energia 3 Otros insecticidas contienen fluoruro de sodio que es mucho menos toxico que el fluoroacetato 45 Se estima que el 30 de los compuestos agroquimicos contienen fluor 46 La mayoria de ellos se utilizan como venenos La importancia de las aplicaciones agroquimicas del fluor dependen de dos factores la reduccion de precios que puedan alcanzar los productos donde se usa y las consideraciones ecologicas los compuestos quimicos fluorados son mas respetuosos con el medio ambiente que otras opciones 47 La trifluralina fue ampliamente utilizada en el siglo XX Por ejemplo en 1998 se usaba en mas de la mitad de la superficie cultivada de algodon de los Estados Unidos 48 Algunos paises del norte de Europa lo prohibieron en 1993 por existir sospechas de que tiene propiedades carcerigenas 49 Mas tarde la Union Europea lo prohibio aunque Dow Agrosciences hizo un caso para cancelar la decision en 2011 50 Los productos agroquimicos utilizados actualmente utilizan otra tactica en lugar de tener efectos toxicos directos transforman el metabolismo para que el organismo produzca compuestos venenosos Por ejemplo los insectos alimentados con 29 fluorostigmasterol producen fluoroacetatos 51 Riesgos Editar 0 4 4 Los signos de peligro de los Estados Unidos para el fluor comercialmente transportado 52 Fluor gaseoso Editar El fluor elemental es altamente toxico Por encima de una concentracion de 25 ppm causa irritacion significativa en los ojos las vias respiratorias los pulmones y puede afectar al higado y a los rinones Con una concentracion de 100 ppm dana seriamente los ojos y la nariz humanos 53 Las personas pueden estar expuestas al fluor en el lugar de trabajo al respirar por contacto con la piel o con los ojos La Administracion de Seguridad y Salud Ocupacional OSHA ha establecido el limite legal o limite de exposicion permisible para el fluor en el lugar de trabajo como 0 1 ppm 0 2 mg m durante una jornada laboral de 8 horas El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional NIOSH ha establecido un limite de exposicion recomendado REL de 0 1 ppm 0 2 mg m durante una jornada laboral de 8 horas A niveles de 25 ppm el fluor es inmediatamente peligroso para la vida y la salud 54 Acido fluorhidrico Editar Quemaduras tipicas de acido fluorhidrico los signos externos pueden no ser evidentes durante 24 horas despues de lo cual los tratamientos con calcio son menos efectivos 55 El acido fluorhidrico la solucion acuosa de fluoruro de hidrogeno es toxico por contacto Aunque quimicamente es un acido debil es mas peligroso que los acidos minerales fuertes como el acido nitrico el acido sulfurico o el acido clorhidrico debido a su menor disociacion quimica en el agua penetra en los tejidos mas rapidamente que estos El envenenamiento puede ocurrir facilmente a traves de la piel o los ojos o cuando se inhala o traga Una vez en la sangre el fluoruro de hidrogeno reacciona con el calcio y el magnesio dando como resultado un desequilibrio electrolitico y potencialmente hipocalcemia La consiguiente arritmia cardiaca puede ser mortal 56 La formacion de fluoruro de calcio insoluble tambien causa un dolor fuerte 57 Las quemaduras de areas mayores de 160 cm aproximadamente del tamano de la mano de un hombre pueden causar toxicidad sistemica grave 58 De 1984 a 1994 al menos nueve trabajadores estadounidenses murieron por accidentes con este compuesto 56 Los sintomas de la exposicion al acido fluorhidrico pueden no ser inmediatamente evidentes con un retraso de 8 horas para concentraciones del 50 y hasta 24 horas para concentraciones mas bajas El fluoruro de hidrogeno interfiere con la funcion nerviosa lo que significa que las quemaduras pueden no ser dolorosas inicialmente Al producirse la quemadura esta debe lavarse con una corriente de agua fuerte de diez a quince minutos para evitar la penetracion del acido en el cuerpo La ropa en contacto con el compuesto tambien puede presentar un peligro 59 La zona expuesta al acido fluorhidrico se trata a menudo con un gel de gluconato de calcio al 2 5 una fuente de calcio que se combina con los iones fluoruro 60 61 o soluciones especiales de enjuague 62 La absorcion del acido requiere un tratamiento medico adicional El gluconato de calcio se puede inyectar o administrar por via intravenosa El uso de cloruro de calcio sin embargo esta contraindicado y puede conducir a complicaciones graves A veces se requiere la extirpacion quirurgica del tejido o la amputacion 58 63 Ion fluoruro Editar Vaca marroqui con fluorosis de contaminacion industrial Los fluoruros solubles son moderadamente toxicos Para el fluoruro sodico la dosis letal para adultos es de 5 10 g lo que equivale a 32 64 mg de fluoruro elemental por kilogramo de peso corporal 64 La dosis que puede conducir a efectos adversos para la salud es aproximadamente un quinto de la dosis letal 65 El consumo cronico de un exceso de fluor puede conducir a la fluorosis esqueletica una enfermedad de los huesos que afecta a millones en Asia y Africa 65 66 El ion fluoruro es facilmente absorbido por el estomago y los intestinos El fluoruro ingerido forma acido fluorhidrico en el estomago De esta forma el fluoruro atraviesa las membranas celulares y luego se une con el calcio e interfiere con diversas enzimas El fluor se excreta a traves de la orina Los limites de exposicion al fluor se basan en la prueba de orina que se utiliza para determinar la capacidad del cuerpo humano para librarse del fluoruro 65 67 Historicamente la mayoria de los casos de envenenamiento por fluoruro han sido causados por la ingestion accidental de insecticidas que contienen fluoruro inorganico 68 La mayoria de las llamadas a los centros de control de envenenamiento por sospecha de intoxicacion por fluoruro tienen como origen la ingestion de pasta de dientes 65 El mal funcionamiento del equipo de fluoracion del agua puede ser causa de intoxicaciones como ocurrio en un incidente en Alaska donde enfermaron casi trescientas personas y murio una 69 Biopersistencia Editar Debido a la fuerza del enlace carbono fluor los organofluoruros no se descomponen en el medio ambiente Los compuestos perfluorados PFC han atraido una atencion especial como contaminantes globales persistentes Estos compuestos pueden entrar en el medio ambiente durante su uso directo en tratamientos de impermeabilizacion y como espuma contra incendios o indirectamente por fugas en plantas de produccion de fluoropolimeros Debido al grupo acido los PFC son solubles en agua en bajas concentraciones 70 La mayor parte de la investigacion ambiental se ha llevado a cabo sobre el acido perfluorooctanosulfonico PFOS y acido perfluorooctanoico PFOA La Agencia de Proteccion Ambiental de los Estados Unidos clasifica estos materiales como contaminantes emergentes basados en el creciente pero aun incompleto entendimiento de su impacto ambiental 71 72 73 Se han detectado PFC en todo el mundo y en todo tipo de organismos Tanto el PFOS y el PFOA se han detectado en la leche materna y la sangre de los recien nacidos Una publicacion de 2013 mostro cantidades muy variadas de PFOS y PFOA en diferentes suelos y aguas subterraneas sin patron claro de dominancia de un solo producto Las concentraciones de PFC fueron generalmente mas altas en areas con mayor poblacion humana o actividad industrial y las areas con mas PFOS generalmente tambien tenian tambien mas PFOA 74 Los dos productos quimicos se han encontrado en diferentes concentraciones en diferentes poblaciones por ejemplo un estudio hallo mas PFOS que PFOA en los alemanes mientras que otro mostro lo contrario para los estadounidenses Los PFC pueden estar comenzando a disminuir en la biosfera un estudio indico que los niveles de PFOS en la vida silvestre en Minnesota estaban disminuyendo presumiblemente porque 3M interrumpio su produccion 71 72 Molecula de PFOS En el cuerpo los PFC se unen a proteinas como la albumina serica Su distribucion de tejido en humanos es desconocida pero varios estudios en ratas sugieren que esta presente principalmente en el higado el rinon y la sangre No se metabolizan pero se eliminan por los rinones El tiempo de permanencia en el cuerpo varia mucho segun las especies En los roedores tienen una vida media de dias mientras que en los seres humanos pueden permanecen anos Muchos animales muestran diferencias sexuales en la capacidad de excretar PFOA pero sin un patron claro Las diferencias por genero de la vida media varian segun las especies animales 71 72 75 El impacto potencial en la salud de los PFC no esta claro A diferencia de los hidrocarburos clorados los PFC no son lipofilicos ni genotoxicos En dosis altas tanto los PFOA como los PFOS causan cancer y la muerte de recien nacidos en roedores Los estudios en seres humanos no han podido probar un impacto a exposiciones usuales Los delfines nariz de botella presentan una de las concentraciones mas altas de PFOS de cualquier fauna estudiada un estudio sugiere un impacto en su sistema inmune 71 72 75 Las causas bioquimicas de la toxicidad tampoco son claras y pueden diferir segun la molecula la salud e incluso el animal PPAR alfa es una proteina que interactua con PFOA y esta comunmente implicada en el cancer de roedores 71 72 75 Tambien se pueden detectar productos quimicos fluorados es decir compuestos no perfluorados en el medio ambiente Dado que los sistemas biologicos no metabolizan las moleculas fluoradas facilmente los productos farmaceuticos fluorados como los antibioticos y los antidepresivos se pueden encontrar en las aguas residuales tratadas o no tratadas 76 Los productos agroquimicos que contienen fluor son medibles en la escorrentia de las tierras de cultivo y en los rios cercanos 77 Referencias Editar Gribble Gordon W 2002 Naturally occurring organofluorines The Handbook of Environmental Chemistry The Handbook of Environmental Chemistry 3N 121 136 ISBN 3 540 42064 9 doi 10 1007 10721878 5 a b Murphy C Schaffrath C O Hagan D 2003 Fluorinated natural products The biosynthesis of fluoroacetate and 4 fluorothreonine in Streptomyces cattleya Chemosphere 52 2 455 461 PMID 12738270 doi 10 1016 S0045 6535 03 00191 7 a b c Proudfoot A T Bradberry S M Vale J A 2006 Sodium fluoroacetate poisoning Toxicological Reviews 25 4 213 219 PMID 17288493 doi 10 2165 00139709 200625040 00002 O Hagan D Schaffrath C Cobb S L Hamilton J T Murphy C D 2002 Biochemistry Biosynthesis of an organofluorine molecule Nature 416 6878 279 Bibcode 2002Natur 416 279O PMID 11907567 doi 10 1038 416279a Olivares M Uauy R 2004 Essential 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