Tetrahidrocannabinol

Para otros usos de este término, véase THC.

El tetrahidrocannabinol (THC), también conocido como delta-9-tetrahidrocannabinol (Δ⁹-THC), es el principal constituyente psicoactivo del cannabis. Lo aislaron por primera vez en 1964 Habib Edery, Yechiel Gaoni y Raphael Mechoulam, del Instituto Weizmann de Ciencias, en Rejovot, Israel.^[3]​^[4]​^[5]​ En estado puro, es un sólido vítreo a bajas temperaturas, y se torna viscoso y pegajoso al calentarlo. El THC es poco soluble en agua, pero se disuelve fácilmente en la mayoría de disolventes orgánicos, específicamente lípidos y alcoholes.^[1]​

Tetrahidrocannabinol
Nombre (IUPAC) sistemático
Tetrahidro-6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenceno[b,d]piran-1-ol
Identificadores
Número CAS	1972-08-3
Código ATC	A04AD10
PubChem	16078
DrugBank	DB00470
ChemSpider	15266
UNII	7J8897W37S
Datos químicos
Fórmula	C21H30O2
Peso mol.	314,45 g/mol
SMILES CCCCCc1cc(c2c(c1)OC([C@H]3[C@H]2C=C(CC3)C)(C)C)O
InChI InChI=1S/C21H30O2/c1-5-6-7-8-15-12-18(22)20-16-11-14(2)9-10-17(16)21(3,4)23-19(20)13-15/h11-13,16-17,22H,5-10H2,1-4H3/t16-,17-/m1/s1 Key: CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N
Sinónimos	Dronabinol
Datos físicos
P. de ebullición	157 °C (315 °F)
Solubilidad en agua	2.8^[1]​ (23 ℃) mg/mL (20 °C)
Rot. esp.	-152° (etanol)
Farmacocinética
Biodisponibilidad	10–35% (inhalación), 6–20% (oral)^[2]​
Unión proteica	95–99%^[2]​
Metabolismo	mayormente hepático mediante CYP2C^[2]​
Vida media	1,6–59 horas,^[2]​ 25–36 horas (por vía oral)
Excreción	65–80% (heces), 20–35% (orina) como metabolitos ácidos^[2]​
Datos clínicos
Cat. embarazo	C
Estado legal	Legalidad
Aviso médico
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Como la mayoría de los metabolitos secundarios farmacológicamente activos de las plantas, se cree que el THC de la cannabis está involucrado en el mecanismo de autodefensa de la planta, tal vez contra herbívoros,^[6]​ pero por ahora aún se desconoce su función. El THC también posee altas propiedades de absorción de UV-B (280–315 nm); se ha sugerido que podría proteger a la planta de la exposición nociva de la radiación UV.^[7]​^[8]​^[9]​

Sus efectos farmacológicos son el resultado de su vinculación con los receptores específicos de cannabinol, situados en el cerebro y en todo el cuerpo.^{[cita requerida]} Dado que el cuerpo no produce naturalmente cannabinoides, los investigadores comenzaron por averiguar cuál es la sustancia natural que se enlaza con estos receptores, lo que llevó al descubrimiento de la anandamida y de otras sustancias implicadas en este proceso.^{[cita requerida]}

Probablemente sea su afinidad con las sustancias lipofílicas lo que haga que el THC se adhiera a la membrana de las células (principalmente neuronales).^{[cita requerida]}

Farmacología

Las acciones farmacológicas del THC resultan de su actividad parcialmente agonista en el receptor cannabinoide CB₁, ubicado principalmente en el sistema nervioso central, y el receptor CB₂, expresado principalmente en las células del sistema inmune.^[10]​ Los efectos psicoactivos del THC son mediados y principalmente por su activación de los receptores acoplados a proteínas G CB₁, lo que genera una disminución en las concentraciones de la molécula de segundo mensajero cAMP a través de la inhibición de la adenilil ciclasa.^[11]​

La presencia de estos receptores cannabinoides especializados en el cerebro llevó a los investigadores al descubrimiento de endocannabinoides como, por ejemplo, la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG). El THC es mucho menos selectivo que las moléculas endocannabinoides liberadas durante la señalización retrógrada, ya que la sustancia tiene una eficacia y afinidad relativamente bajas de los receptores cannabinoides. En poblaciones de baja densidad de receptores cannabinoides, el THC podría actuar para antagonizar agonistas endógenos que posean una mayor eficacia receptora.^[12]​ El THC es una molécula lipófila y podría ligarse no específicamente a una variedad de receptores en el cerebro y cuerpo, como el tejido adiposo.

Varios estudios han sugerido que el THC también tiene una acción anticolinesterasa^[13]​^[14]​ que podría implicarlo como un tratamiento potencial para el mal de Alzheimer y miastenia gravis.

Efectos

El THC tiene un efecto analgésico leve o moderado, y el efecto pscicotrópico del cannabis puede tratar el dolor al alterar la liberación de transmisores en el ganglio espinal de la médula espinal y en la sustancia gris periacueductal.^[11]​ Otros efectos incluyen relajación, alteración de los sentidos visuales, auditivos, olfativos, fatiga y estimulación del apetito. Se ha demostrado que los fitocannabinoides, en especial el THC y el CBD, reducen la permeabilidad intestinal.^[15]​ Tiene propiedades antieméticas, y también podría reducir la agresividad en ciertos individuos.^[16]​

Debido a su actividad parcialmente agonista, el THC parece provocar una mayor regulación a la baja de los receptores cannabinoides que los endocannabinoides, y limita aún más su eficacia sobre otros cannabinoides. Si bien la tolerancia puede limitar los efectos máximos de ciertos medicamentos, la evidencia sugiere que la tolerancia se desarrolla de forma irregular para diferentes efectos con mayor resistencia a los efectos secundarios principales, y de hecho podría servir para mejorar la ventana terapéutica de la sustancia.^[12]​ Sin embargo, esta forma de tolerancia parece ser irregular en todas las zonas del cerebro del ratón y justifica la necesidad de investigaciones más profundas.

El THC, como otros cannabinoides que contienen un grupo fenol, posee una actividad antioxidante leve suficiente para proteger a las neuronas contra el estrés oxidativo, como la producida por la excitotoxicidad inducida por glutamato. Puede producir euforia, entre otras sensaciones físicas, y el THC permanece dentro del tejido adiposo del consumidor por un mes.^[10]​

Apetito y sabor

Se sabe desde hace mucho que en los seres humanos la cannabis aumenta el apetito y el consumo de alimentos. Se cree que el mecanismo de estimulación de apetito en los sujetos es el resultado de la actividad en el eje gastro-hipotalámico. La actividad del CB₁ en los centros del apetito en el hipotálamo aumenta la palatabilidad de la comida cuando aumentan los niveles de grelina, la hormona del apetito, antes de consumir un alimento. Después de que el quimo pasa hacia el duodeno, se liberan hormonas señalizadoras como la colecistoquinina y la leptina, lo que provoca una reducción en el vaciado gástrico y en la transmisión de las señales de saciedad hacia el hipotálamo. La actividad cannabinoide se reduce a través de las señales de saciedad inducidas por la liberación de leptina.

A partir de la relación entre un alimento apetecible y la estimulación de la transmisión de dopamina (DA) en la corteza (shell) del núcleo accumbens (NAc), se ha sugerido que la cannabis no solo estimula el sabor, sino posiblemente el valor hedónico del alimento. Se utilizó un modelo de reactividad al sabor en ratones para investigar la influencia de THC sobre la liberación de DA en el NAc al aplicar soluciones de sucrosa o de quinina. Se encontró que la aplicación de THC aumenta la liberación de DA en el NAc a partir de la sucrosa pero no de la quinina y en función de la dosis. Este efecto aumentó con el uso de una solución más dulce, lo cual mostró también una correlación con un aumento en la valoración del comportamiento hedónico de los investigadores. El mecanismo que se halla detrás de este efecto se aclaró aplicando rimonabant, un agonista inverso para el receptor CB₁ que se sabe que reduce el consumo de alimento o de soluciones dulces. Sin embargo, no se encontró el mismo efecto de aumento en la DA al aplicar sucrosa repetidas veces, lo que sugiere que la respuesta DA presenta habituación.^[17]​ La inconsistencia entre la habituación en DA y el apetito permanente que se observa después de la aplicación de THC sugiere que la estimulación del apetito inducida por cannabis está mediada no solo por el aumento del placer ante alimentos apetecibles sino también a través de la estimulación THC de otras respuestas del apetito.

Antagonismo

Los efectos del fármaco pueden suprimirse con el rimonabant (SR141716A), que es un antagonista del receptor CB₁, y también con la naloxona y la naloxonacina, que son antagonistas del receptor de opiáceos (es decir, bloqueadores de opiáceos).^[18]​ La metil-licaconitina, un antagonista del receptor nicotínico α₇, puede bloquear la autoadministración de THC en ratas, lo cual puede compararse con los efectos de la vareniclina sobre la administración de nicotina.^[19]​

Toxicidad

 

Modelo 3D de la molécula de THC

 

Flor de la Cannabis sativa ssp. indica recubierta con tricomas, que contienen más THC que cualquier otra parte de la planta.

 

Ampliación de imagen de los tricomas llenos de THC de una flor de Cannabis

No ha habido ninguna fatalidad humana documentada de una sobredosis de tetrahidrocannabinol o de cannabis en su forma natural,^[20]​ aunque la pastilla de THC sintética Marinol fue citada por la FDA como responsable de 4 de las 11.687 muertes causadas por 17 diferentes medicamentos aprobados por la FDA entre el primero de enero de 1997 hasta el 30 de junio de 2005.^[21]​ La información sobre la toxicidad del THC se basa principalmente de los resultados de estudios en animales. La toxicidad depende de la ruta de administración y del animal de laboratorio. La absorción se da en los lípidos séricos, que pueden saturarse con THC, mitigando la toxicidad.^[22]​ De acuerdo con el Merck Index, 12ª edición, el THC tiene un valor LD₅₀ (dosis que mata a la mitad de los sujetos de investigación) de 1270 mg/kg (ratas macho) y 730 mg/kg (ratas hembras) cuando se administra por vía oral disuelto en aceite de sésamo.^[23]​ El valor LD₅₀ para las ratas por inhalación de THC es 42 mg/kg de peso corporal.^[23]​

Animal	Administración	LD50 [mg/kg]
rata	oral	666^[22]​
rata (macho)	oral	1270^[23]​
rata (hembra)	oral	730^[23]​
rata	inhalación	42^[23]​
rata	intraperitoneal	373^[22]​
rata	intravenoso	29^[22]​
ratón	intravenoso	42^[22]​
ratón	oral	482^[22]​
ratón	intraperitoneal	168^[22]​
mono (LDLo)	intravenoso	128^[22]​
perro	oral	525^[22]​

THC como medicamento

En abril de 2005, las autoridades canadienses aprobaron la comercialización de Sativex,^[24]​ un aerosol bucal (colutorio), para el tratamiento sintomático del dolor en la esclerosis múltiple. Se trata de un extracto estandarizado de una variedad de C sativa seleccionada y clonada, con una cantidad de cannabinoides conocida y homogénea que contiene una proporción 50:50 entre THC y CBD.^{[cita requerida]} Fue fabricado por GW Pharmaceuticals, comercializado inicialmente en Canadá, y se trata del primer fármaco en el mundo a base de cannabis.^[25]​ Otros análogos sintéticos del THC comercializados como medicamentos son Cesamet (Nabilona) y Marinol (Dronabinol).

El término marihuana medicinal hace referencia al uso de toda la planta de la marihuana sin procesar, o de sus extractos básicos, para tratar síntomas de determinadas enfermedades, como es el caso del THC y el CBD.^[26]​

Según diversos estudios^[27]​ el THC puede aumentar el apetito y reducir las náuseas. También puede reducir el dolor, la inflamación (hinchazón y enrojecimiento) y los problemas de control muscular.^[28]​

Composición molecular del THC

Δ9-THC, C₂₁H₃₀O₂. Es fácilmente soluble en etanol (CH₃-CH₂-OH), butano, en hexano (C₆H₁₄) y en benceno (C₆H₆).^[29]​ Es posible obtener aceite de THC de la planta o cualquier otra sustancia derivada calentándola junto con etanol para que se disuelvan, y una vez mezclado, esperar a que se evapore el etanol, quedando así un residuo aceitoso de gran riqueza en THC; también se puede seguir el mismo procedimiento con butano, pero resulta muy peligroso en la práctica; el hexano y el benceno son tóxicos.^{[cita requerida]}

Véase también

• 11-Hydroxy-THC
• anandamida
• cannabidiol
• cannabinoide
• Cannabis sativa
• endocanabinoides
• neurotransmisor
• psicoactivo
• Raphael Mechoulam

Referencias

1. Garrett, Edward R.; C. Anthony Hunt (julio de 1974). «Physicochemical properties, solubility, and protein binding of Δ⁹ -tetrahydrocannabinol». J. Pharm. Sci. 63 (7): 1056-64. PMID 4853640. doi:10.1002/jps.2600630705.  La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
2. Grotenhermen F (2003). «Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids». Clin Pharmacokinet 42 (4): 327-60. PMID 12648025. doi:10.2165/00003088-200342040-00003. 
3. Gaoni, Yechiel; Raphael Mechoulam (1964). «Isolation, structure and partial synthesis of an active constituent of hashish». Journal of the American Chemical Society 86 (8): 1646-1647. doi:10.1021/ja01062a046. 
4. (febrero 2007)
5. Geller, T. (2007). Cannabinoids: A Secret History el 19 de junio de 2008 en Wayback Machine., Chemical Heritage Newsmagazine, 25 (2)
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7. Pate, D.W. (1983). «Possible role of ultraviolet radiation in evolution of Cannabis chemotypes». Economic Botany 37: 396-405. doi:10.1007/BF02904200. 
8. Lydon, J; A.H. Teramura (1987). «Photochemical decomposition of cannabidiol in its resin base». Phytochemistry 26: 1216. doi:10.1016/S0031-9422(00)82388-2.  La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
9. Lydon, J; A.H. Teramura; C.B. Coffman (1987). «UV-B radiation effects on photosynthesis, growth and cannabinoid production of two Cannabis sativa chemotypes». Photochem. Photobiol. A 46: 201. doi:10.1111/j.1751-1097.1987.tb04757.x. 
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11. Elphick, M. R.; Egertova, M. (2001). «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 356 (1407): 381-408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787. 
12. Pertwee, R. G. (2008). «The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology 153 (2): 199-215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442. 
13. Brown, Hugh (1972). «Possible anticholinesterase-like effects of trans(−)δ8 and -δ9tetrahydrocannabinol as observed in the general motor activity of mice». Psychopharmacologia 27 (2): 111-6. PMID 4638205. doi:10.1007/BF00439369. 
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21. «Deaths from Marijuana v. 17 FDA-Approved Drugs» (PDF). 30 de junio de 2005. Consultado el 3 de febrero de 2011. 
22. «Erowid Cannabis Vault : THC Material Safety Data Sheet». Erowid.org. Consultado el 20 de abril de 2011. 
23. Erowid. «Cannabis Chemistry». Consultado el 20 de marzo de 2006. 
24. «Aprobado el Sativex en Canadá para el tratamiento del dolor neurológico de la esclerosis múltiple» (en inglés). Asociación Internacional por el Cannabis como Medicamento. 3 de mayo de 2005. Consultado el 7 de febrero de 2011. 
25. . Cultura Cannabica. 21 de junio de 2010. Archivado desde el original el 19 de enero de 2012. Consultado el 25 de julio de 2011. 
26. «CBD: ¿Qué es y para qué sirve?». Cannabis Hub. 29 de agosto de 2021. Consultado el 21 de septiembre de 2021. 
27. «Drugabuse.gov». 
28. «Usos medicinales del thc». 
29. «Composicion soluble en etanol,butano, hexano». Consultado el 24 de agosto de 2016. 

Enlaces externos

• Tetrahydrocannabinol – U.S. National Library of Medicine: Drug Information Portal

•   Datos: Q190067
•   Multimedia: Tetrahydrocannabinol