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Cáncer de esófago

El cáncer de esófago es un cáncer cuyo origen está en el esófago. Existen varios subtipos, aunque la mayoría se caracterizan por la presencia de síntomas como disfagia (dificultad para deglutir o tragar), dolor, pérdida de peso, entre otros, y son diagnosticados por medio de biopsia. Los tumores pequeños y localizados por lo general son tratados quirúrgicamente, mientras que los tumores avanzados requieren quimioterapia, radioterapia o una combinación de ambos. El pronóstico, que depende entre otras cosas de la extensión del tumor y de las complicaciones médicas asociadas, generalmente es malo.[1]

Cáncer de esófago

Endoscopia de un paciente con adenocarcinoma de esófago localizado en la unión gastroesofágica.
Especialidad oncología
cirugía general
gastroenterología
Síntomas Dificultad para tragar , pérdida de peso, voz ronca , agrandamiento de los ganglios linfáticos alrededor de la clavícula , vómitos de sangre , sangre en las heces
Factores de riesgo tabaquismo , alcohol , bebidas muy calientes, obesidad , reflujo ácido
Tratamiento Cirugía, quimioterapia, radioterapia
 Aviso médico 

Clasificación

Los cánceres de esófago son típicamente carcinomas, que se presentan en el epitelio, o en la superficie que recubre el esófago. Estos cánceres caen en dos clases:

Sintomatología

Si la clínica dice que tiene disfagia (dificultad para deglutir) no tenemos que descartar cáncer de esófago. La pérdida de peso es otra característica del padecimiento, que está relacionado con la pobre nutrición, por la odinofagia, y a la progresión del cáncer. El dolor, quemante la mayoría de las veces, puede ser severo o inclusive agravarse por la deglución. Un signo que se presenta prematuramente es el cambio de voz, que conforme progresa la enfermedad se va volviendo más ronca y rasposa.

La presencia de un tumor altera la peristalsis normal (el reflejo de deglución), dando lugar a náuseas, vómitos, regurgitación de la comida y tos, e inclusive de esta manera facilitar la aparición de otros padecimientos como la neumonía, una complicación frecuente. Algunas veces la superficie del tumor puede ser frágil y romperse fácilmente originando sangrados, causando hematemesis (vómitos de sangre). El crecimiento progresivo del tumor puede comprimir estructuras locales derivando en otras complicaciones como el síndrome de la vena cava superior. Con el tiempo se puede desarrollar un fístula entre el esófago y la tráquea, incrementando el riesgo de neumonía, que usualmente es anunciado por la presencia de tos, fiebre o aspiraciones de alimentos.[1]

En fases avanzadas, puede haberse extendido y originar otros signos y síntomas como ictericia, ascitis (ambos debido a la metástasis en hígado), falta de aire, derrame pleural (los dos causados por metástasis en pulmón), entre otros.

Causas y factores de riesgo

Factores que aumentan el riesgo

Aquí están una serie de factores de riesgo para el cáncer de esófago.[1]​ Algunos subtipos de cáncer están vinculadas a determinados factores de riesgo:

  • Edad. La mayoría de los pacientes son mayores de 60 años, y la media en EU es de 67.[1]
  • Género. Es más común en hombres.
  • Herencia. Es más probable en personas que tienen parientes cercanos con cáncer.
  • Tanto el tabaquismo como la ingesta de grandes cantidades de alcohol incrementan el riesgo de la aparición de este padecimiento, y juntos incrementan aún más esta probabilidad que cada uno por separado.
  • Algunas sustancias dietéticas, como nitrosamina.
  • Antecedentes de otros tumores en cráneo o cuello, incluyendo cáncer esofágico.
  • Síndrome de Plummer-Vinson.
  • Tilosis y Síndrome de Howel-Evans (engrosamiento hereditario de las plantas de los pies y las palmas de las mano).
  • Radioterapia para otros padecimientos en el mediastino.[1]
  • La enfermedad celíaca predispone al cáncer de esófago. El riesgo es mayor en los pacientes con enfermedad celíaca sin diagnosticar y disminuye tiempo después del diagnóstico, probablemente debido a la adopción de la dieta sin gluten estricta, que parece tener un papel protector contra el desarrollo de cánceres en los celíacos. Asimismo, el frecuente retraso en el diagnóstico de la enfermedad celíaca aumenta la probabilidad de desarrollar malignidad. En algunos casos, la enfermedad celíaca es detectada debido al desarrollo del cáncer, cuyos síntomas iniciales son similares a algunos síntomas que pueden aparecer en la enfermedad celíaca sin tratamiento.[2]
  • La Enfermedad de reflujo gastroesofágico y el esófago de Barrett incrementan el riesgo de cáncer de esófago, debido a la irritación crónica de la mucosa (el adenocarcinoma es más común en esta condición, mientras que todos los demás factores de riesgo predisponen más para el carcinoma de células escamosas).[3]
  • La obesidad incrementa al cuádruple el riesgo de desarrollar adenocarcinoma.[4]​ Se sospecha que el aumento del riesgo de reflujo pueden estar detrás de esta asociación.[3][5]
  • De acuerdo con un estudio italiano sobre "una encuesta de la dieta completa de 5500 italianos", —un estudio que ha creado polémica por su relación con la aparición de cáncer— comer pizza más de una vez a la semana aparentemente es "un factor que favorece la aparición de neoplasias en esta población".[6]
  • La acalasia predispone al desarrollo de cáncer.

Factores que disminuyen el riesgo

  • El riesgo parece ser menor en personas que usan aspirina y otros fármacos relacionados (AINE).[7]
  • El papel de la Helicobacter pylori en la progresión de adenocarcinoma esofágico es aún incierto, pero, sobre la base de datos de la población, puede tener un efecto protector.[8][9]​ Se postula que la H. pylori provoca la gastritis crónica, que es un factor de riesgo para el reflujo, que a su vez es un factor de riesgo de adenocarcinoma de esófago.[10]​ Sin embargo, si bien se conoce que H. pylori provoca gastritis crónica y úlcera doudenal, hay estudios que indican que la presencia de tal bacteria está pobremente relacionada con daños a la mucuosa esofágica[11]​ e incluso en situación de relación inversa entre su presencia y el diagnóstico de esofagitis.[12][13]
  • De acuerdo con el National Cancer Institute, "dietas con alto contenido de crucíferas (repollo, brocoli, coliflor), de otros vegetales amarillos y verdes además de frutas, están asociadas con una disminución en el riesgo de cáncer esofágico".[14]​ El consumo moderado de café también se asocia a la disminución de este riesgo.[15]

Epidemiología

El cáncer esofágico ocupa el noveno lugar, por orden de frecuencia, entre las neoplasias malignas del mundo, si bien en los países en vías de desarrollo alcanza el quinto lugar. Su incidencia ha aumentado un 600 % en los últimos 30 años con un rango de supervivencia a los cinco años del 15 %.[16]​ Una característica epidemiológica de estos tumores es su gran variabilidad geográfica, su incidencia en Europa occidental es de 5 casos por cada 100 000 habitantes, mientras que en el sudeste de África y en otras áreas como Irán o China las tasas de incidencia superan los 100 casos por cada 100 000 habitantes. Predomina en varones, con una relación hombre/mujer de 4:1, aunque en algunas zonas esta relación se reduce.

En China, India y Japón, al igual que Reino Unido, y la región que rodea al mar Caspio, parecen ser los lugares que presentan la incidencia más alta de casos.[17]​ La American Cancer Society estima que durante el 2007, aproximadamente fueron diagnosticados 15 560 nuevos casos de este padecimiento en los Estados Unidos.[18]​ Generalmente la incidencia y mortalidad es mayor en afroamericanos que en caucásicos.[19]

Múltiples reportes indican que la incidencia del adenocarcinoma esofágica se ha incrementando en los últimos 20 años, en especial en blancos no hispanos.[20]

Diagnóstico

Evaluación clínica

El examen radiológico con contraste demuestra la presencia de un tumor en aproximadamente el 80 % de los casos. Sin embargo, la mejor forma de hacer el diagnóstico es con la esofagogastroscopia, que implica el paso de un tubo flexible por el esófago y visualización de la pared, y mediante esta técnica son tomadas biopsias de las lesiones sospechosas que luego son examinadas histológicamente.

La realización de nuevos análisis se realizan para estimar el estado del tumor. La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, puede evaluar si el cáncer se ha propagado a los tejidos adyacentes u otros órganos distantes (especialmente el hígado y los ganglios linfáticos). La sensibilidad de la TC se ve limitada por su capacidad para detectar masas (por ejemplo, ganglios linfáticos agrandados o de órganos involucrados) en general, de más de 1 cm. La exploración por FDG-PET (tomografía por emisión de positrones) se utiliza también para estimar si ampliada masas son metabólicamente activas, lo que indica que crecen más rápidamente que las células que se podría esperar en el cáncer. La ecoendoscopía esofágica puede proporcionar información en escena en relación con el nivel de invasión tumoral, y la posible extensión a los ganglios linfáticos locales.

La localización del tumor es generalmente medido por la distancia de los dientes. El esófago (25 cm o 10 pulgadas de largo) se divide en tres partes, para fines de determinar la localización. Los adenocarcinomas tienden a aparecer en la porción distal, mientras que los carcinomas de células escamosas proximalmente, pero no necesariamente.

Histopatología

La mayoría de los tumores del esófago son malignos. Una proporción muy pequeña (menos del 10 %) son leiomiomas (tumor de músculo liso) o tumores del estroma gastrointestinal. Los tumores malignos son en general los adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas, y, en ocasiones, carcinomas de células pequeñas. Estos últimos comparten muchas propiedades del cáncer de pulmón de células pequeñas, y son relativamente sensibles a la quimioterapia en comparación con los otros tipos.

Tratamiento

Enfoque general

El tratamiento está determinado por el tipo celular de cáncer (adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas vs otros tipos), la fase de la enfermedad, el estado general del paciente y otras enfermedades presentes en el paciente. En general, la nutrición tiene que ser adecuada, y la higiene dental es vital.

Si el paciente no puede tragar del todo, un stent puede ser insertado en el esófago de los pacientes; los stents también pueden ayudar a ocluir fístulas. Aunque una sonda nasogástrica puede ser necesaria para la alimentación mientras se está dando el tratamiento para el tumor, algunos pacientes requieren una gastrostomía (alimentación por medio de un agujero en la piel que le da acceso directo al estómago). Los dos últimos son especialmente importantes si el paciente tiende al aspirado de alimentos o saliva en las vías respiratorias, que predisponen a la aparición de neumonía.

En 2013[16]​ se publicó en Nature que el 48 % de las muestras analizadas por el equipo del Dr. Dulak se encontraron alteraciones genéticas potencialmente tratables con trastuzumab, un anticuerpo dirigido contra el receptor HER2 para los casos de sobreexpresión o amplificación del gen ERBB2.

Tratamiento del tumor

La cirugía es posible si la enfermedad es localizada, que es el caso en el 20-30 % de todos los pacientes. Si el tumor es más grande, pero localizado, la quimioterapia y/o radioterapia puede eventualmente reducir el tumor en la medida en que se convierta en "operable", pero esta combinación de tratamientos (se refiere a la quimiorradiación como tratamiento neoadyuvante) es todavía un tanto polémico en la mayoría de los círculos médicos. La esofagectomía es la eliminación de un segmento del esófago; ya que esto acorta la distancia entre la garganta y el estómago, algún otro segmento del tubo digestivo (en general, el estómago o parte del colon) se coloca en la cavidad torácica.[21]​ Si el tumor ya hizo metástasis, la resección quirúrgica no se considera que valga la pena, pero la cirugía paliativa puede ofrecer algún beneficio.

La terapia con láser es el uso de una luz de alta intensidad para la destrucción de células tumorales con la única afección del área tratada. Esta se hace cuando la extirpación por cirugía no es viable. El alivio de un bloqueo puede ayudar a reducir el dolor y la disfagia. También existe la terapia fotodinámica, un tipo de terapia láser que involucra el uso de drogas que son absorbidas por las células cancerígenas y que cuando son expuestas a una luz especial estas drogas se activan y destruyen a las células tumorales.

La quimioterapia depende del tipo del tumor, pero el tratamiento tiende a ser sobre la base de cisplatino (carboplatino u oxaliplatino) cada tres semanas con fluorouracilo (5-FU) de manera continua o cada tres semanas. En estudios más recientes, la adición de epirrubicina (ECF) fue mejor comparado con otros regímenes en cáncer avanzado no extirpable.[22]​ La quimioterapia puede darse después de la cirugía (como adyuvante, es decir, para reducir el riesgo de reincidencia), antes de la cirugía (neoadyuvante) o si la cirugía no es posible, en este caso, se usan cisplatino y 5-FU.

La radioterapia se da antes, durante o después de la quimioterapia o la cirugía, y, a veces, de forma independiente para controlar los síntomas. En los pacientes con enfermedad localizada, pero con contraindicaciones para cirugía, la "radioterapia radical" puede ser utilizada con finalidad curativa.

Pronóstico

En general, el pronóstico del cáncer de esófago es bastante malo, porque una gran parte de los pacientes se diagnostican en estados avanzados: la tasa global de supervivencia a los 5 años (TS5A) es menor del 5 %. El pronóstico individualizado depende mayoritariamente del estado del cáncer. Aquellos pacientes con un cáncer restringido a la mucosa tienen aproximadamente una TS5A del 80 %, pero se reduce a menos del 50 % cuando alcanza la submucosa. La extensión a la capa muscular propia del esófago representa una supervivencia a los 5 años del 20 %, y la extensión a las estructuras adyacentes al esófago representa un 7 % de TS5A. Los pacientes con metástasis a distancia (en los que no está indicada la resección quirúrgica) tienen una supervivencia a los 5 años por debajo del 3 %. De todos los pacientes a los que se les somete a cirugía con intención curativa, la TS5A es solamente de alrededor del 25 %. Pero estas estadísticas están mejorando, debido a que cada vez más pacientes tienen un diagnóstico más temprano como consecuencia de la mayor concienciación sobre el esófago de Barrett.

Genoma y exoma

 
Tabla resumen de las frecuencias de mutaciones en adenocarcinoma de esófago.
 
Esquema general de la distribución de transversiones AC dentro del genoma del adenocarcinoma de esófago.

El interés en el estudio a nivel genético y epigenético es mayor principalmente debido al aumento de la incidencia de casos de cáncer de esófago a nivel mundial. Ha aumentado un 600 % durante los últimos 30 años con una tasa de supervivencia del 15 % tras los primeros 5 años.[16]​ Dulak y colaboradores en 2013 publicaron en Nature un estudio en el que se examina el exoma de 149 muestras procedentes de biopsias en diferente estado de progresión tumoral, de estas se seleccionaron 15 para secuenciación y análisis completo del genoma. Una de las hipótesis expuestas en dicho trabajo resume que una exposición significativa a mutágenos como el reflujo gástrico, inflamación, ácidos biliares, especies reactivas de oxígeno y nitrosaminas, podrían dar lugar a un ambiente dañino para las células y un potencial para la transformación.

 
Proteína CDKN2A.
 
Proteína ARID1A.

Mutaciones y reorganizaciones cromosómicas

El análisis del genoma completo y de las regiones codificantes arroja información sobre la presencia de mutaciones puntuales y reorganizaciones cromosómicas más frecuentes. Dentro de la hipótesis de la mutación conductora, este tipo de mutaciones confieren una ventaja selectiva a las células tumorales para sobrevivir.[23]​En este contexto, un gen que podría caer dentro de esta clasificación es RAC1, el cual se encuentra significativamente mutado en este tipo de cáncer.[16]

Secuenciación del genoma completo

Se emplearon librerías con 500ng DNA provenientes de tumores primarios y de la línea germinal, cada muestra constaba de 2 librerías de 380 a 400 bp.

Se encontró una media de 2952 reordenamientos cromosómicos, dentro de los cuales el 20 % consistían en translocaciones intercromosómicas y el 55 % eran fusiones aberrantes. Sin embargo, no se encontró correlación alguna entre la tasa de mutaciones y reordenamientos.

La característica más representativa en el adenocarcinoma de esófago a nivel genómico, es la alta incidencia de transversiones de adenina a citosina, sobre todo en sitios AA. La tasa de mutaciones sin considerar las transversiones AA, se reducen a 8,5 por cada millón de bases. El 34 % de las mutaciones en todo el genoma consistían en transversiones A>C, mientras que en la región exónica sólo se detectó una incidencia del 16 % e incluso menor en las regiones exónicas de mayor transcripción (7/Mb). Dichas transversiones al ocurrir menos en zonas más transcritas podrían indicar la presencia de un mecanismo de reconocimiento y reparación más activo para dicha zona.

Las transversiones en las zonas AA representan el 84 % de las transversiones totales dentro del genoma, con una incidencia media de 20,2 transversiones por Mb, el análisis estadístico demostró una incidencia diferencial según el contexto del triplete. Así, en el triplete GAA ocurría el cambio a GCA con una incidencia de 49,3/Mb, AAA>ACA de 8/Mb, CAA>CCA de 16,88/Mb, TAA>TCA de 6,7/Mb.

Secuenciación del exoma completo

El exoma es la fracción del genoma que codifica para los genes, los estudios exómicos van alcanzando importancia a medida que avanza la investigación en el cáncer.

Dulak y colaboradores analizaron el exoma de 149 muestras provenientes de biopsias de adenocarcinoma de esófago. En la tabla se resumen las principales mutaciones localizadas y su incidencia. De las 17 383 mutaciones encontradas, 16 516 eran mutaciones no silenciosas, mientras que 1954 eran mutaciones de inserción, deleción o nulas.

Alteraciones somáticas en rutas de señales de transducción

 
RutaPI3K.
 
RutaPTEN.
 
RutaSMAD-MSH.

Dulak y colaboradores proponen que una motilidad celular aumentada y la capacidad de invasión juegan un papel importante en la progresión de la enfermedad.

Las mutaciones en genes antes descritos muestran una asociación con otras rutas como la regulación del ciclo celular por CDKN2A, CCND1, CCNE1 y CDK6.

Una activación constitutiva de la ruta de la β-catenina se encontró en el 9 % de las muestras, con mutaciones en CDH1 o AXIN1. La ruta general más alterada encontrada fue la SMAD, con un 18 % de las ocurrencias. Entre las causas se proponen las mutaciones en SMAD4.

Las alteraciones somáticas en las rutas de la MAPK (Kinasa activada por mitógenos) y PI3K, dos rutas requeridas para la proliferación y supervivencia de las células cancerígenas. La ruta oncogénica más frecuentemente alterada por mutaciones (13 %) es la vía de la PI3K, seguida por la ruta mediada por PTEN.

Genes significativamente mutados

Empleando MutSig, se determinaron los genes mutados significativamente (FDR q<0,1).

Se encontraron 8331 genes mutados, de los 3639 se encontraron en dos o más muestras distintas. 199 de ellos se encontraron en más del 5 % de los tumores y 33 en más del 10%  y 26 con una ocurrencia estadísticamente significativa.

El 7 % de los tumores presentaron inestabilidad en microsatélites (MSI) en dos genes de reparación de errores en el DNA: MSH6 y MSH3.

Se encontraron mutaciones en los genes supresores de tumores TP53 y CDKN2A; por otra parte, a excepción de ARID1A, PIK3CA y SMAD4 anteriormente no se han descrito genes significativamente mutados en cáncer de esófago.

Se encontraron mutaciones en los genes ELMO1 y DOCK2, mediadores intracelulares y ayudantes en la dimerización de GTPasas de la familia Rho (RAC1). En otros tipos de cáncer (además del esofágico), se detectó también una activación aberrante de la ruta RAC1 mediada por los genes TRIO, TIAMI, VAV2, ECT2 y PAK1.

Dentro de la familia SWI/SNF, se encuentran mutados en el 20 % de los casos varios genes encargados en la remodelación de la cromatina como ARID1A, SMARCA4 y ARID2. ARID1A y ARID2 se consideran genes supresores de tumores. Otros genes relacionados con la remodelación de la cromatina son PBRM1 y JARID2, que en conjunto se encuentran con una tasa de mutación del 24 %.

El gen SPG20 generado por transversiones AA, se encuentra mutado en el 7 % de las muestras analizadas por Dulak y colaboradores.

El gen que codifica para el receptor de tipo toll TLR4 se ve mutado en el 6 % de las muestras analizadas, activando la respuesta inmune innata ante la exposición de patógenos a través de la heterodimerización con MD-2. Se han reportado polimorfismos de este gen relacionados con un aumento en el riesgo de aparición de cáncer gástrico mediado por Helicobacter pylori. Mutaciones observadas TLR4 como p.D379, p.F487 y p.E439 sugieren una incapacidad para la correcta formación del complejo TLR4/MD-2 y por tanto, considerarse un conductor potencial en la progresión tumoral.

El gen que codifica para la proteína de anclaje de la proteína kinasa A (AKAP6) se encontró mutado en un 8 % de las muestras, la E3 ubiquitina ligasa, HECW1 (8 %) y AJAP1 (6 %) median la señalización en las uniones adherentes y por tanto, mutaciones en estos genes incrementan la capacidad invasiva en cáncer.

NUAK1 se encuentra mutado en el 3 % de las muestras, dicha mutación es importante, ya que la sobreexpresión del protooncogén Myc en modelos de carcinoma hepatocelular depende de NUAK1.

El gen MYST3 se encontró mutado en el 5 % de las muestras.

Genes candidatos para más estudios

Dulak y colaboradores sugieren estudios adicionales para 22 genes debido a su interés biológico y su significado en la recurrencia en otros tipos de cánceres. A pesar de que sólo 10 de estos genes se presentaron con un nivel de significación en el cáncer de esófago, en conjunto podrían albergar un mayor significado biológico a nivel del tumor individual. Entre estos genes se encuentran: KRAS, CRNNB1 y ErbB2.

 
Terapias propuestas en el tratamiento del adenocarcinoma de esófago.

Posibles dianas terapéuticas

Se proponen terapias que induzcan la activación o sobreexpresión de genes supresores de tumores que se encuentren con una mutación de pérdida de función. De modo análogo, se propone el uso de inhibidores o de RNAs de interferencia (siRNA) para los casos de sobreexpresión de protooncogenes.

Se considera una prioridad el tratamiento de tumores con dianas amplificadas, especialmente las relacionadas con las rutas RTK, PIK3CA. En la actualidad, el único agente terapéutico utilizado es el trastuzumab que actúa sobre la ruta HER2 debido a las mutaciones encontradas en el gen ErbB2.

La utilización de los genes más determinantes y con mayor tasa de mutación podrían emplearse como posibles biomarcadores para permitir un diagnóstico temprano.

Referencias

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Bibliografía

Enlaces externos

  • Cáncer de esófago
  • MedlinePlus


  •   Datos: Q372701
  •   Multimedia: Esophageal cancer

cáncer, esófago, cáncer, esófago, cáncer, cuyo, origen, está, esófago, existen, varios, subtipos, aunque, mayoría, caracterizan, presencia, síntomas, como, disfagia, dificultad, para, deglutir, tragar, dolor, pérdida, peso, entre, otros, diagnosticados, medio,. El cancer de esofago es un cancer cuyo origen esta en el esofago Existen varios subtipos aunque la mayoria se caracterizan por la presencia de sintomas como disfagia dificultad para deglutir o tragar dolor perdida de peso entre otros y son diagnosticados por medio de biopsia Los tumores pequenos y localizados por lo general son tratados quirurgicamente mientras que los tumores avanzados requieren quimioterapia radioterapia o una combinacion de ambos El pronostico que depende entre otras cosas de la extension del tumor y de las complicaciones medicas asociadas generalmente es malo 1 Cancer de esofagoEndoscopia de un paciente con adenocarcinoma de esofago localizado en la union gastroesofagica Especialidadoncologiacirugia generalgastroenterologiaSintomasDificultad para tragar perdida de peso voz ronca agrandamiento de los ganglios linfaticos alrededor de la clavicula vomitos de sangre sangre en las hecesFactores de riesgotabaquismo alcohol bebidas muy calientes obesidad reflujo acidoTratamientoCirugia quimioterapia radioterapia Aviso medico editar datos en Wikidata Indice 1 Clasificacion 2 Sintomatologia 3 Causas y factores de riesgo 3 1 Factores que aumentan el riesgo 3 2 Factores que disminuyen el riesgo 4 Epidemiologia 5 Diagnostico 5 1 Evaluacion clinica 5 2 Histopatologia 6 Tratamiento 6 1 Enfoque general 6 2 Tratamiento del tumor 7 Pronostico 8 Genoma y exoma 8 1 Mutaciones y reorganizaciones cromosomicas 8 1 1 Secuenciacion del genoma completo 8 1 2 Secuenciacion del exoma completo 8 2 Alteraciones somaticas en rutas de senales de transduccion 8 2 1 Genes significativamente mutados 8 2 2 Genes candidatos para mas estudios 8 3 Posibles dianas terapeuticas 9 Referencias 10 Bibliografia 11 Enlaces externosClasificacion EditarLos canceres de esofago son tipicamente carcinomas que se presentan en el epitelio o en la superficie que recubre el esofago Estos canceres caen en dos clases Carcinoma de celulas escamosas la neoplasia maligna mas comun en el esofago que se presenta en hombres adultos de mas de 50 anos con mayor incidencia en la raza negra y generalmente asociado a la ingesta de alcohol y tabaco y Adenocarcinomas regularmente asociados a pacientes con antecedentes de reflujo gastroesofagico y esofago de Barrett Sintomatologia EditarSi la clinica dice que tiene disfagia dificultad para deglutir no tenemos que descartar cancer de esofago La perdida de peso es otra caracteristica del padecimiento que esta relacionado con la pobre nutricion por la odinofagia y a la progresion del cancer El dolor quemante la mayoria de las veces puede ser severo o inclusive agravarse por la deglucion Un signo que se presenta prematuramente es el cambio de voz que conforme progresa la enfermedad se va volviendo mas ronca y rasposa La presencia de un tumor altera la peristalsis normal el reflejo de deglucion dando lugar a nauseas vomitos regurgitacion de la comida y tos e inclusive de esta manera facilitar la aparicion de otros padecimientos como la neumonia una complicacion frecuente Algunas veces la superficie del tumor puede ser fragil y romperse facilmente originando sangrados causando hematemesis vomitos de sangre El crecimiento progresivo del tumor puede comprimir estructuras locales derivando en otras complicaciones como el sindrome de la vena cava superior Con el tiempo se puede desarrollar un fistula entre el esofago y la traquea incrementando el riesgo de neumonia que usualmente es anunciado por la presencia de tos fiebre o aspiraciones de alimentos 1 En fases avanzadas puede haberse extendido y originar otros signos y sintomas como ictericia ascitis ambos debido a la metastasis en higado falta de aire derrame pleural los dos causados por metastasis en pulmon entre otros Causas y factores de riesgo EditarFactores que aumentan el riesgo Editar Aqui estan una serie de factores de riesgo para el cancer de esofago 1 Algunos subtipos de cancer estan vinculadas a determinados factores de riesgo Edad La mayoria de los pacientes son mayores de 60 anos y la media en EU es de 67 1 Genero Es mas comun en hombres Herencia Es mas probable en personas que tienen parientes cercanos con cancer Tanto el tabaquismo como la ingesta de grandes cantidades de alcohol incrementan el riesgo de la aparicion de este padecimiento y juntos incrementan aun mas esta probabilidad que cada uno por separado Algunas sustancias dieteticas como nitrosamina Antecedentes de otros tumores en craneo o cuello incluyendo cancer esofagico Sindrome de Plummer Vinson Tilosis y Sindrome de Howel Evans engrosamiento hereditario de las plantas de los pies y las palmas de las mano Radioterapia para otros padecimientos en el mediastino 1 La enfermedad celiaca predispone al cancer de esofago El riesgo es mayor en los pacientes con enfermedad celiaca sin diagnosticar y disminuye tiempo despues del diagnostico probablemente debido a la adopcion de la dieta sin gluten estricta que parece tener un papel protector contra el desarrollo de canceres en los celiacos Asimismo el frecuente retraso en el diagnostico de la enfermedad celiaca aumenta la probabilidad de desarrollar malignidad En algunos casos la enfermedad celiaca es detectada debido al desarrollo del cancer cuyos sintomas iniciales son similares a algunos sintomas que pueden aparecer en la enfermedad celiaca sin tratamiento 2 La Enfermedad de reflujo gastroesofagico y el esofago de Barrett incrementan el riesgo de cancer de esofago debido a la irritacion cronica de la mucosa el adenocarcinoma es mas comun en esta condicion mientras que todos los demas factores de riesgo predisponen mas para el carcinoma de celulas escamosas 3 La obesidad incrementa al cuadruple el riesgo de desarrollar adenocarcinoma 4 Se sospecha que el aumento del riesgo de reflujo pueden estar detras de esta asociacion 3 5 De acuerdo con un estudio italiano sobre una encuesta de la dieta completa de 5500 italianos un estudio que ha creado polemica por su relacion con la aparicion de cancer comer pizza mas de una vez a la semana aparentemente es un factor que favorece la aparicion de neoplasias en esta poblacion 6 La acalasia predispone al desarrollo de cancer Factores que disminuyen el riesgo Editar El riesgo parece ser menor en personas que usan aspirina y otros farmacos relacionados AINE 7 El papel de la Helicobacter pylori en la progresion de adenocarcinoma esofagico es aun incierto pero sobre la base de datos de la poblacion puede tener un efecto protector 8 9 Se postula que la H pylori provoca la gastritis cronica que es un factor de riesgo para el reflujo que a su vez es un factor de riesgo de adenocarcinoma de esofago 10 Sin embargo si bien se conoce que H pylori provoca gastritis cronica y ulcera doudenal hay estudios que indican que la presencia de tal bacteria esta pobremente relacionada con danos a la mucuosa esofagica 11 e incluso en situacion de relacion inversa entre su presencia y el diagnostico de esofagitis 12 13 De acuerdo con el National Cancer Institute dietas con alto contenido de cruciferas repollo brocoli coliflor de otros vegetales amarillos y verdes ademas de frutas estan asociadas con una disminucion en el riesgo de cancer esofagico 14 El consumo moderado de cafe tambien se asocia a la disminucion de este riesgo 15 Epidemiologia EditarEl cancer esofagico ocupa el noveno lugar por orden de frecuencia entre las neoplasias malignas del mundo si bien en los paises en vias de desarrollo alcanza el quinto lugar Su incidencia ha aumentado un 600 en los ultimos 30 anos con un rango de supervivencia a los cinco anos del 15 16 Una caracteristica epidemiologica de estos tumores es su gran variabilidad geografica su incidencia en Europa occidental es de 5 casos por cada 100 000 habitantes mientras que en el sudeste de Africa y en otras areas como Iran o China las tasas de incidencia superan los 100 casos por cada 100 000 habitantes Predomina en varones con una relacion hombre mujer de 4 1 aunque en algunas zonas esta relacion se reduce En China India y Japon al igual que Reino Unido y la region que rodea al mar Caspio parecen ser los lugares que presentan la incidencia mas alta de casos 17 La American Cancer Society estima que durante el 2007 aproximadamente fueron diagnosticados 15 560 nuevos casos de este padecimiento en los Estados Unidos 18 Generalmente la incidencia y mortalidad es mayor en afroamericanos que en caucasicos 19 Multiples reportes indican que la incidencia del adenocarcinoma esofagica se ha incrementando en los ultimos 20 anos en especial en blancos no hispanos 20 Diagnostico EditarEvaluacion clinica Editar El examen radiologico con contraste demuestra la presencia de un tumor en aproximadamente el 80 de los casos Sin embargo la mejor forma de hacer el diagnostico es con la esofagogastroscopia que implica el paso de un tubo flexible por el esofago y visualizacion de la pared y mediante esta tecnica son tomadas biopsias de las lesiones sospechosas que luego son examinadas histologicamente La realizacion de nuevos analisis se realizan para estimar el estado del tumor La tomografia computarizada TC de torax abdomen y pelvis puede evaluar si el cancer se ha propagado a los tejidos adyacentes u otros organos distantes especialmente el higado y los ganglios linfaticos La sensibilidad de la TC se ve limitada por su capacidad para detectar masas por ejemplo ganglios linfaticos agrandados o de organos involucrados en general de mas de 1 cm La exploracion por FDG PET tomografia por emision de positrones se utiliza tambien para estimar si ampliada masas son metabolicamente activas lo que indica que crecen mas rapidamente que las celulas que se podria esperar en el cancer La ecoendoscopia esofagica puede proporcionar informacion en escena en relacion con el nivel de invasion tumoral y la posible extension a los ganglios linfaticos locales La localizacion del tumor es generalmente medido por la distancia de los dientes El esofago 25 cm o 10 pulgadas de largo se divide en tres partes para fines de determinar la localizacion Los adenocarcinomas tienden a aparecer en la porcion distal mientras que los carcinomas de celulas escamosas proximalmente pero no necesariamente Histopatologia Editar La mayoria de los tumores del esofago son malignos Una proporcion muy pequena menos del 10 son leiomiomas tumor de musculo liso o tumores del estroma gastrointestinal Los tumores malignos son en general los adenocarcinomas carcinomas de celulas escamosas y en ocasiones carcinomas de celulas pequenas Estos ultimos comparten muchas propiedades del cancer de pulmon de celulas pequenas y son relativamente sensibles a la quimioterapia en comparacion con los otros tipos Tratamiento EditarEnfoque general Editar El tratamiento esta determinado por el tipo celular de cancer adenocarcinoma o carcinoma de celulas escamosas vs otros tipos la fase de la enfermedad el estado general del paciente y otras enfermedades presentes en el paciente En general la nutricion tiene que ser adecuada y la higiene dental es vital Si el paciente no puede tragar del todo un stent puede ser insertado en el esofago de los pacientes los stents tambien pueden ayudar a ocluir fistulas Aunque una sonda nasogastrica puede ser necesaria para la alimentacion mientras se esta dando el tratamiento para el tumor algunos pacientes requieren una gastrostomia alimentacion por medio de un agujero en la piel que le da acceso directo al estomago Los dos ultimos son especialmente importantes si el paciente tiende al aspirado de alimentos o saliva en las vias respiratorias que predisponen a la aparicion de neumonia En 2013 16 se publico en Nature que el 48 de las muestras analizadas por el equipo del Dr Dulak se encontraron alteraciones geneticas potencialmente tratables con trastuzumab un anticuerpo dirigido contra el receptor HER2 para los casos de sobreexpresion o amplificacion del gen ERBB2 Tratamiento del tumor Editar La cirugia es posible si la enfermedad es localizada que es el caso en el 20 30 de todos los pacientes Si el tumor es mas grande pero localizado la quimioterapia y o radioterapia puede eventualmente reducir el tumor en la medida en que se convierta en operable pero esta combinacion de tratamientos se refiere a la quimiorradiacion como tratamiento neoadyuvante es todavia un tanto polemico en la mayoria de los circulos medicos La esofagectomia es la eliminacion de un segmento del esofago ya que esto acorta la distancia entre la garganta y el estomago algun otro segmento del tubo digestivo en general el estomago o parte del colon se coloca en la cavidad toracica 21 Si el tumor ya hizo metastasis la reseccion quirurgica no se considera que valga la pena pero la cirugia paliativa puede ofrecer algun beneficio La terapia con laser es el uso de una luz de alta intensidad para la destruccion de celulas tumorales con la unica afeccion del area tratada Esta se hace cuando la extirpacion por cirugia no es viable El alivio de un bloqueo puede ayudar a reducir el dolor y la disfagia Tambien existe la terapia fotodinamica un tipo de terapia laser que involucra el uso de drogas que son absorbidas por las celulas cancerigenas y que cuando son expuestas a una luz especial estas drogas se activan y destruyen a las celulas tumorales La quimioterapia depende del tipo del tumor pero el tratamiento tiende a ser sobre la base de cisplatino carboplatino u oxaliplatino cada tres semanas con fluorouracilo 5 FU de manera continua o cada tres semanas En estudios mas recientes la adicion de epirrubicina ECF fue mejor comparado con otros regimenes en cancer avanzado no extirpable 22 La quimioterapia puede darse despues de la cirugia como adyuvante es decir para reducir el riesgo de reincidencia antes de la cirugia neoadyuvante o si la cirugia no es posible en este caso se usan cisplatino y 5 FU La radioterapia se da antes durante o despues de la quimioterapia o la cirugia y a veces de forma independiente para controlar los sintomas En los pacientes con enfermedad localizada pero con contraindicaciones para cirugia la radioterapia radical puede ser utilizada con finalidad curativa Pronostico EditarEn general el pronostico del cancer de esofago es bastante malo porque una gran parte de los pacientes se diagnostican en estados avanzados la tasa global de supervivencia a los 5 anos TS5A es menor del 5 El pronostico individualizado depende mayoritariamente del estado del cancer Aquellos pacientes con un cancer restringido a la mucosa tienen aproximadamente una TS5A del 80 pero se reduce a menos del 50 cuando alcanza la submucosa La extension a la capa muscular propia del esofago representa una supervivencia a los 5 anos del 20 y la extension a las estructuras adyacentes al esofago representa un 7 de TS5A Los pacientes con metastasis a distancia en los que no esta indicada la reseccion quirurgica tienen una supervivencia a los 5 anos por debajo del 3 De todos los pacientes a los que se les somete a cirugia con intencion curativa la TS5A es solamente de alrededor del 25 Pero estas estadisticas estan mejorando debido a que cada vez mas pacientes tienen un diagnostico mas temprano como consecuencia de la mayor concienciacion sobre el esofago de Barrett Genoma y exoma Editar Tabla resumen de las frecuencias de mutaciones en adenocarcinoma de esofago Esquema general de la distribucion de transversiones AC dentro del genoma del adenocarcinoma de esofago El interes en el estudio a nivel genetico y epigenetico es mayor principalmente debido al aumento de la incidencia de casos de cancer de esofago a nivel mundial Ha aumentado un 600 durante los ultimos 30 anos con una tasa de supervivencia del 15 tras los primeros 5 anos 16 Dulak y colaboradores en 2013 publicaron en Nature un estudio en el que se examina el exoma de 149 muestras procedentes de biopsias en diferente estado de progresion tumoral de estas se seleccionaron 15 para secuenciacion y analisis completo del genoma Una de las hipotesis expuestas en dicho trabajo resume que una exposicion significativa a mutagenos como el reflujo gastrico inflamacion acidos biliares especies reactivas de oxigeno y nitrosaminas podrian dar lugar a un ambiente danino para las celulas y un potencial para la transformacion Proteina CDKN2A Proteina ARID1A Mutaciones y reorganizaciones cromosomicas Editar El analisis del genoma completo y de las regiones codificantes arroja informacion sobre la presencia de mutaciones puntuales y reorganizaciones cromosomicas mas frecuentes Dentro de la hipotesis de la mutacion conductora este tipo de mutaciones confieren una ventaja selectiva a las celulas tumorales para sobrevivir 23 En este contexto un gen que podria caer dentro de esta clasificacion es RAC1 el cual se encuentra significativamente mutado en este tipo de cancer 16 Secuenciacion del genoma completo Editar Se emplearon librerias con 500ng DNA provenientes de tumores primarios y de la linea germinal cada muestra constaba de 2 librerias de 380 a 400 bp Se encontro una media de 2952 reordenamientos cromosomicos dentro de los cuales el 20 consistian en translocaciones intercromosomicas y el 55 eran fusiones aberrantes Sin embargo no se encontro correlacion alguna entre la tasa de mutaciones y reordenamientos La caracteristica mas representativa en el adenocarcinoma de esofago a nivel genomico es la alta incidencia de transversiones de adenina a citosina sobre todo en sitios AA La tasa de mutaciones sin considerar las transversiones AA se reducen a 8 5 por cada millon de bases El 34 de las mutaciones en todo el genoma consistian en transversiones A gt C mientras que en la region exonica solo se detecto una incidencia del 16 e incluso menor en las regiones exonicas de mayor transcripcion 7 Mb Dichas transversiones al ocurrir menos en zonas mas transcritas podrian indicar la presencia de un mecanismo de reconocimiento y reparacion mas activo para dicha zona Las transversiones en las zonas AA representan el 84 de las transversiones totales dentro del genoma con una incidencia media de 20 2 transversiones por Mb el analisis estadistico demostro una incidencia diferencial segun el contexto del triplete Asi en el triplete GAA ocurria el cambio a GCA con una incidencia de 49 3 Mb AAA gt ACA de 8 Mb CAA gt CCA de 16 88 Mb TAA gt TCA de 6 7 Mb Secuenciacion del exoma completo Editar El exoma es la fraccion del genoma que codifica para los genes los estudios exomicos van alcanzando importancia a medida que avanza la investigacion en el cancer Dulak y colaboradores analizaron el exoma de 149 muestras provenientes de biopsias de adenocarcinoma de esofago En la tabla se resumen las principales mutaciones localizadas y su incidencia De las 17 383 mutaciones encontradas 16 516 eran mutaciones no silenciosas mientras que 1954 eran mutaciones de insercion delecion o nulas Alteraciones somaticas en rutas de senales de transduccion Editar RutaPI3K RutaPTEN RutaSMAD MSH Dulak y colaboradores proponen que una motilidad celular aumentada y la capacidad de invasion juegan un papel importante en la progresion de la enfermedad Las mutaciones en genes antes descritos muestran una asociacion con otras rutas como la regulacion del ciclo celular por CDKN2A CCND1 CCNE1 y CDK6 Una activacion constitutiva de la ruta de la b catenina se encontro en el 9 de las muestras con mutaciones en CDH1 o AXIN1 La ruta general mas alterada encontrada fue la SMAD con un 18 de las ocurrencias Entre las causas se proponen las mutaciones en SMAD4 Las alteraciones somaticas en las rutas de la MAPK Kinasa activada por mitogenos y PI3K dos rutas requeridas para la proliferacion y supervivencia de las celulas cancerigenas La ruta oncogenica mas frecuentemente alterada por mutaciones 13 es la via de la PI3K seguida por la ruta mediada por PTEN Genes significativamente mutados Editar Empleando MutSig se determinaron los genes mutados significativamente FDR q lt 0 1 Se encontraron 8331 genes mutados de los 3639 se encontraron en dos o mas muestras distintas 199 de ellos se encontraron en mas del 5 de los tumores y 33 en mas del 10 y 26 con una ocurrencia estadisticamente significativa El 7 de los tumores presentaron inestabilidad en microsatelites MSI en dos genes de reparacion de errores en el DNA MSH6 y MSH3 Se encontraron mutaciones en los genes supresores de tumores TP53 y CDKN2A por otra parte a excepcion de ARID1A PIK3CA y SMAD4 anteriormente no se han descrito genes significativamente mutados en cancer de esofago Se encontraron mutaciones en los genes ELMO1 y DOCK2 mediadores intracelulares y ayudantes en la dimerizacion de GTPasas de la familia Rho RAC1 En otros tipos de cancer ademas del esofagico se detecto tambien una activacion aberrante de la ruta RAC1 mediada por los genes TRIO TIAMI VAV2 ECT2 y PAK1 Dentro de la familia SWI SNF se encuentran mutados en el 20 de los casos varios genes encargados en la remodelacion de la cromatina como ARID1A SMARCA4 y ARID2 ARID1A y ARID2 se consideran genes supresores de tumores Otros genes relacionados con la remodelacion de la cromatina son PBRM1 y JARID2 que en conjunto se encuentran con una tasa de mutacion del 24 El gen SPG20 generado por transversiones AA se encuentra mutado en el 7 de las muestras analizadas por Dulak y colaboradores El gen que codifica para el receptor de tipo toll TLR4 se ve mutado en el 6 de las muestras analizadas activando la respuesta inmune innata ante la exposicion de patogenos a traves de la heterodimerizacion con MD 2 Se han reportado polimorfismos de este gen relacionados con un aumento en el riesgo de aparicion de cancer gastrico mediado por Helicobacter pylori Mutaciones observadas TLR4 como p D379 p F487 y p E439 sugieren una incapacidad para la correcta formacion del complejo TLR4 MD 2 y por tanto considerarse un conductor potencial en la progresion tumoral El gen que codifica para la proteina de anclaje de la proteina kinasa A AKAP6 se encontro mutado en un 8 de las muestras la E3 ubiquitina ligasa HECW1 8 y AJAP1 6 median la senalizacion en las uniones adherentes y por tanto mutaciones en estos genes incrementan la capacidad invasiva en cancer NUAK1 se encuentra mutado en el 3 de las muestras dicha mutacion es importante ya que la sobreexpresion del protooncogen Myc en modelos de carcinoma hepatocelular depende de NUAK1 El gen MYST3 se encontro mutado en el 5 de las muestras Genes candidatos para mas estudios Editar Dulak y colaboradores sugieren estudios adicionales para 22 genes debido a su interes biologico y su significado en la recurrencia en otros tipos de canceres A pesar de que solo 10 de estos genes se presentaron con un nivel de significacion en el cancer de esofago en conjunto podrian albergar un mayor significado biologico a nivel del tumor individual Entre estos genes se encuentran KRAS CRNNB1 y ErbB2 Terapias propuestas en el tratamiento del adenocarcinoma de esofago Posibles dianas terapeuticas Editar Se proponen terapias que induzcan la activacion o sobreexpresion de genes supresores de tumores que se encuentren con una mutacion de perdida de funcion De modo analogo se propone el uso de inhibidores o de RNAs de interferencia siRNA para los casos de sobreexpresion de protooncogenes Se considera una prioridad el tratamiento de tumores con dianas amplificadas especialmente las relacionadas con las rutas RTK PIK3CA En la actualidad el unico agente terapeutico utilizado es el trastuzumab que actua sobre la ruta HER2 debido a las mutaciones encontradas en el gen ErbB2 La utilizacion de los genes mas determinantes y con mayor tasa de mutacion podrian emplearse como posibles biomarcadores para permitir un diagnostico temprano Referencias Editar a b c d e Enzinger PC Mayer RJ Esophageal cancer N Engl J Med 2003 349 2241 52 PMID 14657432 Han Y Chen W Li P Ye J 2015 Association Between Coeliac Disease and Risk of Any Malignancy and Gastrointestinal Malignancy A Meta Analysis Medicine Baltimore Meta analisis 94 38 e1612 PMC 4635766 PMID 26402826 doi 10 1097 MD 0000000000001612 a b Lagergren J Bergstrom R Lindgren A Nyren 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