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Bioquímica del arsénico

Septiembre 20, 2021

La bioquímica del arsénico se refiere a los procesos por los que los seres vivos pueden modificar químicamente el arsénico o sus compuestos, como el arseniato. El arsénico es un elemento moderadamente abundante en la corteza terrestre, y a pesar de que muchos de sus compuestos son tóxicos, existen numerosos organismos capaces de metabolizar compuestos orgánicos e inorgánicos de arsénico y de producir una amplia variedad de compuestos organoarsénicos; otros elementos, como el selenio, combinan también un papel biológico y efectos nocivos. La bioquímica del arsénico es objeto de interés debido a la presencia de muchos compuestos tóxicos de arsénico en algunos acuíferos,[1]​ con efectos potenciales en la salud de millones de personas.[2]​

S- Adenosil metionina, fuente de grupos metilo en muchos compuestos biogénicos del arsénico.

Fuentes de arsénico

Compuestos de organoarsénico en la naturaleza

 
Envenenamiento con el uso de arsénico es un problema global que surge dada la ocurrencia natural del arsénico en aguas subterráneas.

La posibilidad de que el arsénico sea un nutriente benéfico por debajo de los niveles normales de exposición de los organismos vivos está sujeta a investigación.[3]​ Los lagos que contienen una cantidad sustancial de arsénico inorgánico disuelto albergan biota tolerante al arsénico y existen bacterias y hongos capaces de metabolizar el arsénico inorgánico.[4]​

Entre los compuestos organoarsenicales encontrados en la naturaleza están la arsenobetaína y la arsenocolina,[5]​ presentes en muchos organismos marinos.[2]​ Estos compuestos pueden formar parte de nucleósidos que contienen las base adenina y adenosina.[6]​ Varias de las moléculas organoarsenicales surgen por medio de los procesos de metilación. Por ejemplo, el moho Scopulariopsis brevicaulis y otros microorganismos producen la trimetilarsina o gas de Gosio, intensamente maloliente, en presencia de compuestos inorgánico del arsénico.[7]​[4]​

La arsenobetaína puede encontrarse en mariscos y algas, y, en mayores concentraciones, en hongos. La ingesta promedio de arsenobetaína en el ser humano varía entre 10 y 50 µg por día, pero puede alcanzar los 1000 µg después del consumo de pescado u hongos; sin embargo este compuesto del arsénico no es tóxico.[8]​

  • Compuestos organoarsénicos representativos encontrados en la naturaleza
  •  

    Arsenobetaína, uno de los compuestos del arsénico más comunes en la naturaleza. La arsenocolina, otro compuesto abundante, contiene un grupo CH2OH en lugar de CO2H.

  •  

    Trimetilarsina, producida por la acción microbiana en los pigmentos derivados del arseniato.

  •  

    Derivados de la ribosa con arsénico.

Vida basada en el arsénico

En un estudio de la bacteria GFAJ-1 se postuló la teoría de que el arsénico podría reemplazar al fósforo en el ADN o en el ARN. Sin embargo, no se ha podido hallar ningún indicio de que esto ocurra en la naturaleza, a pesar de la similitud estructural del arseniato y el fosfato y la teoría se considera refutada.[9]​[10]​[11]​

Compuestos de arsénico antropogénicos

Los principales compuestos de arsénico antropogénicos (generados por el hombre) se encuentran en los deshechos del tratamiento de minerales y de vertidos de granjas de ganado porcino y avícola, que acaban infiltrándose en los acuíferos.[12]​ Por ejemplo, muchos minerales, especialmente los minerales sulfuros, están contaminados con arsénico, que se desprende durante el proceso de tostado al convertirse el ion de arseniuro en trióxido de arsénico, el cual es volátil a temperaturas altas y se incorpora a la atmósfera. Las granjas de cerdos y de aves de corral hacen uso de los organoarsénicos ácido ureidofenil arsónico, el ácido p-arsanílico y la roxarsona, un derivado del ácido fenilarsónico (CH3AsO(OH)2 como suplemento alimenticio para los animales en Estados Unidos.[13]​[14]​

Otros compuestos encontrados en la naturaleza como resultado de las actividades humanas son el arsenato de cobre, empleado a veces como preservativo para tratar la madera, y el ácido metanoarsónico (CH3AsO(OH)2), precursor de algunos fungicidas empleados en los cultivos de arroz y algodón. Los pigmentos verdes que fueron populares en los papeles tapiz, ej. verde París están basados en el acetoarsenito de cobre, también usado como insecticida.[15]​ Los mecanismos por los cuales estas sustancias afectan a los organismos acuáticos no se conocen totalmente pero son probablemente muy diversos. Un mecanismo comúnmente citado es la metilación.[16]​

Medicamentos a base de arsénico

A pesar, o posiblemente a causa de la bien conocida toxicidad del arsénico, los medicamentos y brebajes que lo contienen como ingrediente tienen una larga historia en la medicina y el curanderismo que continúa en el siglo XXI.[17]​[18]​ La solución de Fowler, un brebaje tóxico a base de arsenito de sodio, se podía vender desde principios del siglo XIX hasta el siglo XX. La arsfenamina, un compuesto organoarsénico descubierto por Paul Ehrlich, fue el primer agente sintético para la quimioterapia;[18]​ sin embargo, el tratamiento provocaba muchas complicaciones de salud de larga duración.[19]​ Un medicamento relacionado, el Melarsoprol, se sigue usando contra la Tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño), a pesar de su alta toxicidad y posibles efectos secundarios mortales.

Estudios in vitro sugieren que el trióxido de arsénico (As2O3) inhibe la proliferación de las células del mieloma múltiple por medio de la detención del ciclo celular así como la muerte celular inducida,[20]​ por lo que este compuesto podría ser clínicamente útil para tratar pacientes con esta dolencia[20]​ o leucemia.[21]​

Metilación del arsénico

Tras su incorporación a un organismo vivo, el arsénico inorgánico y sus compuestos experimentan un proceso metabólico de biometilación. Aunque la metilación del arsénico se ha considerado durante mucho tiempo una forma de reducir su toxicidad,[16]​ los experimentos llevados a cabo en los años 2000 apuntan a lo contrario.[2]​[22]​ En los vertebrados, la biometilación tiene lugar en el hígado.

El arsénico que entra en el cuerpo se encuentra generalmente en el estado de oxidación As(III) o As(V).[23]​ El trióxido de arsénico entra en las células a través de las acuaporinas 7 y 9, mientras que el óxido de arsénico(V) usa transportadores de fosfato para entrar en las células.[23]​ El arsénico (V) puede convertirse en arsénico (III) por la enzima purina nucleósido fosforilasa,[23]​ en lo que se considera un proceso de bioactivación.[24]​

En los mamíferos, la metilación es mediada por metiltransferasas, mediante dos rutas diferentes.[25]​ La primera ruta usa la metiltransferasa Cyt19, también deominada AS3MT. El cofactor S-adenosil metionina (SAM) es el donante del grupo metilo al trióxido de arsénico en este proceso.[26]​ El compuesto resultante puede experimentar una segunda metilación; el arsénico(V) de la molécula metilada o dimetilada se convierte a arsénico(III) mediante la enzima Glutatión S-Transferasa Omega-1 (GSTO1).[23]​ En la segunda ruta de metilación, el glutatión (GHS) se conjuga con el trióxido de arsénico para formar un complejo de arsénico, sobre el que actúa la metiltransferasa del arsénico Cyt19 para metilarlo.[23]​

Los complejos del arsénico, monometilado y dimetilo, pueden excretarse fácilmente en la orina.[24]​ No obstante, el compuesto monometilado puede ser más reactivo y más tóxico que los compuestos inorgánicos del arsénico cuando interactúa con los hepatocitos, los queratinocitos de la piel, y las células bronquiales epiteliales de los pulmones.[27]​

 
Ácido cacodílico, formado en el hígado después de la ingesta de arsénico.

En las bacterias existe una enzima análoga a la metiltranferasa Cyt19, llamada CmArsM. Esta enzima ha sido estudiada en tres estados: libre, ligada al arsénico (III) y ligada a SAM. El arsénico se une generalmente a los grupos tiol de la cisteínas Cys72, Cys174, y Cys224 de la enzima. En una reacción SN2, el átomo de sulfuro de la SAM incorpora ul electrón del carbono del grupo metil, el cual interactúa con el par libre del arsénico para formar el enlace As-C.[28]​

Estudios experimentales en animales y humanos muestran que los compuestos de arsénico inorgánicos y los metabolitos metilados cruzan la placenta hacia el feto; hay indicios de que la metilación se incrementa durante el embarazo, lo que se ha interpretado como un mecanismo de protección para el desarrollo del organismo.[29]​

Excreción

En humanos, la ruta mayor de excreción de la mayoría de los compuestos del arsénico es la orina. La vida media biológica del arsénico inorgánico es de cuatro días, pero es ligeramente más corta si se trata de un arseniato en lugar de un arsenito. Los principales compuestos del arsénico excretados en la orina humana son el ácido arsénico monometilado o dimetilado y compuestos inorgánicos del arsénico sin metabolizar.[26]​

La biotransformación del arsénico previa a la excreción, se lleva a cabo primordialmente por la ruta del factor Nrf2, que regula la expresión de enzimas destoxificantesy antioxidantes.[30]​ En condiciones normales el Nrf2 está vinculado a la forma inactiva de la proteína Keap1.[31]​ Tras la absorción del arsénico en las células y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante las reacciones metabólicas subsecuentes, Keap1 forma enlaces tiol con las ROS o con moléculas electrófilas del arsénico, como el trióxido de arsénico monometilado, y libera el Nrf2, el cual se desplaza al núcleo celular.[30]​ Allí activa las secuencias de ADN conocidas como elemento de respuesta antioxidante y elemento de respuesta a electrófilos (EpRE) que contribuyen en el aumento de proteínas antioxidantes,[32]​ como la hemo oxigenasa 1 (HO-1), la AD(P)H quinona oxidoreductasa 1 (NQO1), y la γ-glutamil cisteina sintetasa (γGCS); estas actúan en conjunto para reducir el estrés oxidativo de la célula. El incremento de γGCS causa un aumento en la producción de arsenito de glutatión (As(SG)3), un importante aducto digerido por las proteínas de farmacoresistencia múltiple 1 o 2 (MRP1 o MRP2) las cuales retiran el arsénico de la célula a la bilis para excreción.[30]​ El arsenito de glutatión puede descomponerse en arsénico inorgánico de nuevo.

Toxicidad del arsénico

Artículo principal: Intoxicación por arsénico

El arsénico causa muchas muertes alrededor del mundo; los problemas asociados a su ingestión incluyen enfermedades del corazón, hígado, páncreas, respiratorias, gastrointestinales y nerviosas.[2]​[26]​

Los compuestos de arsénico dañan la célula por una inhibición alostérica de un complejo enzimático metabólico esencial llamado piruvato deshidrogenasa (PDH), el cual cataliza la oxidación de piruvato en acetil-CoA por medio del NAD+. Como consecuencia, la generación de energía del sistema celular se interrumpe y se inicia el proceso de apoptosis celular. Bioquímicamente hablando, el arsénico impide el uso de la tiamina lo que da como resultado, en un marco clínico, la deficiencia de tiamina. El envenenamiento con arsénico puede aumentar los niveles de lactato y dar lugar a una acidosis láctica. El arsénico es también genotóxico, capaz de inhibir la reparación y metilación del ADN. El arsénico induce el estrés oxidativo, responsable de efectos carcinógeno.

Por su alta toxicidad, varios compuestos del arsénico son potenciales armas químicas, como por ejemplo, el cloruro de dimetil arsénico. Algunos compuestos se emplearon con este uso en la Primera Guerra Mundial.[cita requerida] Debido a esta amenaza, se han realizado muchos estudios de antídotos y se han ampliado los conocimientos de los efectos de los compuestos del arsénico en los seres vivos. El desarrollo de antídotos como el dimercaprol es el resultado de estas investigaciones. Muchos de los antídotos estudiados se basan en la afinidad de As(III) para formar tiolatos, derivados organoarsénicos de menor toxicidad.

En el caso del óxido de arsénico, el efecto tóxico puede usarse con fines quimoterapéuticos para el tratamiento de leucemia promielocítica aguda (APL).[3]​

Toxicidad de los compuestos arsenicales pentavalentes

Los metabolitos de los compuestos arsenicales pentavalentes son capaces de reemplazar a los grupos fosfato, claves en el metabolismo celular, debido a las similares propiedades químicas y características estructurales de ambas moléculas.[33]​ Cuando el arseniato reacciona con la glucosa y el gluconato in vitro se generan glucosa-6-arseniato y 6-arsenogluconato, los cuales actúan como análogos de la glucosa-6-fosfato y 6-fosfogluconato. Durante la glucólisis, la glucosa-6-arseniato se enlaza como sustrato a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; a diferencia del fosfato, la presencia del arseniato impide la generación de ATP debido a la formación de un producto anhídrido (el 1-arsenato-3-fosfo-D-glicerato) por la reacción con D-gliceroaldehído-3-fosfato; Este anhídrido es inestable y se hidroliza fácilmente por la mayor longitud del enlace As-O comparado con el P-O.[33]​

A nivel mitocondrial, el arseniato interrumpe la síntesis de ATP por formar un compuesto inestable al enlazarse con el ADP en presencia del succinato, lo que reduce la ganancia neta de ATP.[33]​

Toxicidad de los compuestos arsenicales trivalentes

Las enzimas y receptores que contienen grupos tiol o sulfhidrilo —normalmente el glutatión y la cisteína— son susceptibles a unirse a los metabolitos del arsenito (III), con una afinidad mayor que a los metabolitos de arseniato. Estos enlaces restringen la actividad de algunos mecanismos metabólicos: por ejemplo, la piruvato deshidrogenasa (PDH) se inhibe cuando el ácido monometilarsénico (MMAIII) ataca el grupo tiol del cofactor del ácido lipoico.[33]​ El PHD es un precursos del acetil-CoA, por lo tanto la inhibición del PHD limita la producción de ATP en la cadena de transporte de electrones, así como la producción de los intermediarios de la gluconeogénesis.[33]​

Estrés oxidativo

El arsénico puede causar estrés oxidativo a través de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), y de especies reactivas de nitrógeno (RNS).[25]​ Las especies reactivas de oxígeno aparecen cuando la enzima NADPH oxidasa transfiere electrones del NADPH al oxígeno para sintetizar un radical libre reactivo conocido como superóxido, que genera peróxido de hidrógeno y las especies reactivas de oxígeno. La enzima NADPH oxidasa es capaz de generar más especies reactivas de oxígeno en presencia del arsénico, por promover este la transferencia de electrones.[25]​ Las especies reactivas de oxígeno pueden desencadenar una respuesta a proteínas desplegadas, inflamación, proliferación celular, y eventualmente a la muerte celular.[25]​ Las especies reactivas de oxígeno también pueden reestructurar el citoesqueleto, lo cual afecta a las proteínas contráctiles y puede conllevar también la muerta celular.[25]​ Una vez que las especies reactivas de oxígeno destruyen las mitocondrias, se produce la reacción entre los superóxidos y el óxido nítrico para formar peroxinitrito, responsable de los daños al ADN en el envenenamiento con arsénico.[25]​

Daño al ADN

Hay pruebas de que el arsénico causa modificaciones en el ADN como aneuploidía, formación de micronúcleos, mutaciones cromosómicas, deleciones, intercambio de cromátidas hermanas y reticulación de ADN-proteína.[34]​ Se ha demostrado que el arsénico no interactúa directamente con el ADN y es considerado un mutágeno débil, pero contribuye a la mutagenicidad de otros carcinógenos.[35]​ Por ejemplo, en células humanas y de otras especies animales se da un incremento sinérgico en la actividad mutagénica del arsénico en presencia de luz UV.[36]​[37]​ Varias observaciones experimentales sugieren que la genotoxicidad del arsénico está relacionada con la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante su biotransformación.[38]​[39]​[40]​ La producción de ROS puede tener como resultado la formación de aductos de ADN, la rotura de las cadenas de ADN, reticulaciones y mutaciones cromosómicas.[41]​[42]​[43]​[44]​ El daño tiene lugar por la modificación de las bases nitrogenadas del ADN, en particular la 8-oxoguanina (8-OHdG), que causa mutaciones.[45]​ El arsénico inorgánico puede romper la cadena de ADN incluso en concentraciones bajas.[46]​

Inhibición de la reparación de ADN

La inhibición de la reparación del ADN es considerada uno de los principales mecanismos de la genotoxicidad del arsénico inorgánico. Tras sufrir daños el ADN se activan los procesos de reparación por escisión de nucleótidos (REN) y la reparación por escisión de bases (REB). La REN es el mecanismo principal para reparar distorsiones voluminosas en la doble cadena del ADN, mientras que la REB tiene lugar cuando se rompe una sola cadena;[47]​[48]​[49]​[50]​ este último proceso es el que puede reprimir el arsénico inorgánico.[47]​[51]​[52]​

Disfunción inmune

La exposición al arsénico en niños pequeños distorsiona la razón de linfocitos T CD4 a linfocitos T CD8, los cuales son responsables por ocasionar inmunodepresión.[53]​ El arsénico incrementa el número de moléculas responsables de la inflamación secretadas a través de macrófagos.[53]​ La cantidad en exceso de granulocitos y monocitos conducen a un estado crónico de inflamación, lo que puede ocasionar el desarrollo de cáncer.[53]​

Tratamiento al envenenamiento con arsénico

La intoxicación por arsénico se trata con agentes quelantes, moléculas que se unen al arsénico e impiden que participe en otras reacciones nocivas para el metabolismo. Entre estas moléculas se cuentan el dimercaprol, el succímero (ácido dimercaptosuccínico) y el unitiol (ácido dimercapto-propano sulfónico); el succímero y el unitiol tienen un mayor índice terapéutico que el dimecarprol. Otros agentes quelantes capaces de inactivar el arsénico presentan más efectos secundarios y se usan menos.[54]​ Estos agentes capturan el arsénico inorgánico mediante los átomos de un grupo tiol, hacia el que el arsénico tiene una alta afinidad. El compuesto orgánico resultante puede excretarse, eliminando el arsénico inorgánico del cuerpo.

Los agentes quelantes son eficaces para tratar casos de envenenamiento agudo con arsénico, cuando se presentan síntomas como dolores de cabeza, vómitos o sudoración excesiva. Por contra, cuando aparecen efectos crónicos del envenenamiento, como daños a órganos, suele ser demasiado tarde para utilizar estos medicamentos.[55]​

Véase también

Referencias

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  •   Datos: Q2635236

Septiembre 20, 2021
bioquímica, arsénico, bioquímica, arsénico, refiere, procesos, seres, vivos, pueden, modificar, químicamente, arsénico, compuestos, como, arseniato, arsénico, elemento, moderadamente, abundante, corteza, terrestre, pesar, muchos, compuestos, tóxicos, existen, . La bioquimica del arsenico se refiere a los procesos por los que los seres vivos pueden modificar quimicamente el arsenico o sus compuestos como el arseniato El arsenico es un elemento moderadamente abundante en la corteza terrestre y a pesar de que muchos de sus compuestos son toxicos existen numerosos organismos capaces de metabolizar compuestos organicos e inorganicos de arsenico y de producir una amplia variedad de compuestos organoarsenicos otros elementos como el selenio combinan tambien un papel biologico y efectos nocivos La bioquimica del arsenico es objeto de interes debido a la presencia de muchos compuestos toxicos de arsenico en algunos acuiferos 1 con efectos potenciales en la salud de millones de personas 2 S Adenosil metionina fuente de grupos metilo en muchos compuestos biogenicos del arsenico Indice 1 Fuentes de arsenico 1 1 Compuestos de organoarsenico en la naturaleza 1 2 Vida basada en el arsenico 1 3 Compuestos de arsenico antropogenicos 1 3 1 Medicamentos a base de arsenico 2 Metilacion del arsenico 2 1 Excrecion 3 Toxicidad del arsenico 3 1 Toxicidad de los compuestos arsenicales pentavalentes 3 2 Toxicidad de los compuestos arsenicales trivalentes 3 3 Estres oxidativo 3 4 Dano al ADN 3 4 1 Inhibicion de la reparacion de ADN 3 5 Disfuncion inmune 4 Tratamiento al envenenamiento con arsenico 5 Vease tambien 6 ReferenciasFuentes de arsenico EditarCompuestos de organoarsenico en la naturaleza Editar Envenenamiento con el uso de arsenico es un problema global que surge dada la ocurrencia natural del arsenico en aguas subterraneas La posibilidad de que el arsenico sea un nutriente benefico por debajo de los niveles normales de exposicion de los organismos vivos esta sujeta a investigacion 3 Los lagos que contienen una cantidad sustancial de arsenico inorganico disuelto albergan biota tolerante al arsenico y existen bacterias y hongos capaces de metabolizar el arsenico inorganico 4 Entre los compuestos organoarsenicales encontrados en la naturaleza estan la arsenobetaina y la arsenocolina 5 presentes en muchos organismos marinos 2 Estos compuestos pueden formar parte de nucleosidos que contienen las base adenina y adenosina 6 Varias de las moleculas organoarsenicales surgen por medio de los procesos de metilacion Por ejemplo el moho Scopulariopsis brevicaulis y otros microorganismos producen la trimetilarsina o gas de Gosio intensamente maloliente en presencia de compuestos inorganico del arsenico 7 4 La arsenobetaina puede encontrarse en mariscos y algas y en mayores concentraciones en hongos La ingesta promedio de arsenobetaina en el ser humano varia entre 10 y 50 µg por dia pero puede alcanzar los 1000 µg despues del consumo de pescado u hongos sin embargo este compuesto del arsenico no es toxico 8 Compuestos organoarsenicos representativos encontrados en la naturaleza Arsenobetaina uno de los compuestos del arsenico mas comunes en la naturaleza La arsenocolina otro compuesto abundante contiene un grupo CH2OH en lugar de CO2H Trimetilarsina producida por la accion microbiana en los pigmentos derivados del arseniato Derivados de la ribosa con arsenico Vida basada en el arsenico Editar En un estudio de la bacteria GFAJ 1 se postulo la teoria de que el arsenico podria reemplazar al fosforo en el ADN o en el ARN Sin embargo no se ha podido hallar ningun indicio de que esto ocurra en la naturaleza a pesar de la similitud estructural del arseniato y el fosfato y la teoria se considera refutada 9 10 11 Compuestos de arsenico antropogenicos Editar Los principales compuestos de arsenico antropogenicos generados por el hombre se encuentran en los deshechos del tratamiento de minerales y de vertidos de granjas de ganado porcino y avicola que acaban infiltrandose en los acuiferos 12 Por ejemplo muchos minerales especialmente los minerales sulfuros estan contaminados con arsenico que se desprende durante el proceso de tostado al convertirse el ion de arseniuro en trioxido de arsenico el cual es volatil a temperaturas altas y se incorpora a la atmosfera Las granjas de cerdos y de aves de corral hacen uso de los organoarsenicos acido ureidofenil arsonico el acido p arsanilico y la roxarsona un derivado del acido fenilarsonico CH3AsO OH 2 como suplemento alimenticio para los animales en Estados Unidos 13 14 Otros compuestos encontrados en la naturaleza como resultado de las actividades humanas son el arsenato de cobre empleado a veces como preservativo para tratar la madera y el acido metanoarsonico CH3AsO OH 2 precursor de algunos fungicidas empleados en los cultivos de arroz y algodon Los pigmentos verdes que fueron populares en los papeles tapiz ej verde Paris estan basados en el acetoarsenito de cobre tambien usado como insecticida 15 Los mecanismos por los cuales estas sustancias afectan a los organismos acuaticos no se conocen totalmente pero son probablemente muy diversos Un mecanismo comunmente citado es la metilacion 16 Medicamentos a base de arsenico Editar A pesar o posiblemente a causa de la bien conocida toxicidad del arsenico los medicamentos y brebajes que lo contienen como ingrediente tienen una larga historia en la medicina y el curanderismo que continua en el siglo XXI 17 18 La solucion de Fowler un brebaje toxico a base de arsenito de sodio se podia vender desde principios del siglo XIX hasta el siglo XX La arsfenamina un compuesto organoarsenico descubierto por Paul Ehrlich fue el primer agente sintetico para la quimioterapia 18 sin embargo el tratamiento provocaba muchas complicaciones de salud de larga duracion 19 Un medicamento relacionado el Melarsoprol se sigue usando contra la Tripanosomiasis africana enfermedad del sueno a pesar de su alta toxicidad y posibles efectos secundarios mortales Estudios in vitro sugieren que el trioxido de arsenico As2O3 inhibe la proliferacion de las celulas del mieloma multiple por medio de la detencion del ciclo celular asi como la muerte celular inducida 20 por lo que este compuesto podria ser clinicamente util para tratar pacientes con esta dolencia 20 o leucemia 21 Metilacion del arsenico EditarTras su incorporacion a un organismo vivo el arsenico inorganico y sus compuestos experimentan un proceso metabolico de biometilacion Aunque la metilacion del arsenico se ha considerado durante mucho tiempo una forma de reducir su toxicidad 16 los experimentos llevados a cabo en los anos 2000 apuntan a lo contrario 2 22 En los vertebrados la biometilacion tiene lugar en el higado El arsenico que entra en el cuerpo se encuentra generalmente en el estado de oxidacion As III o As V 23 El trioxido de arsenico entra en las celulas a traves de las acuaporinas 7 y 9 mientras que el oxido de arsenico V usa transportadores de fosfato para entrar en las celulas 23 El arsenico V puede convertirse en arsenico III por la enzima purina nucleosido fosforilasa 23 en lo que se considera un proceso de bioactivacion 24 En los mamiferos la metilacion es mediada por metiltransferasas mediante dos rutas diferentes 25 La primera ruta usa la metiltransferasa Cyt19 tambien deominada AS3MT El cofactor S adenosil metionina SAM es el donante del grupo metilo al trioxido de arsenico en este proceso 26 El compuesto resultante puede experimentar una segunda metilacion el arsenico V de la molecula metilada o dimetilada se convierte a arsenico III mediante la enzima Glutation S Transferasa Omega 1 GSTO1 23 En la segunda ruta de metilacion el glutation GHS se conjuga con el trioxido de arsenico para formar un complejo de arsenico sobre el que actua la metiltransferasa del arsenico Cyt19 para metilarlo 23 Los complejos del arsenico monometilado y dimetilo pueden excretarse facilmente en la orina 24 No obstante el compuesto monometilado puede ser mas reactivo y mas toxico que los compuestos inorganicos del arsenico cuando interactua con los hepatocitos los queratinocitos de la piel y las celulas bronquiales epiteliales de los pulmones 27 Acido cacodilico formado en el higado despues de la ingesta de arsenico En las bacterias existe una enzima analoga a la metiltranferasa Cyt19 llamada CmArsM Esta enzima ha sido estudiada en tres estados libre ligada al arsenico III y ligada a SAM El arsenico se une generalmente a los grupos tiol de la cisteinas Cys72 Cys174 y Cys224 de la enzima En una reaccion SN2 el atomo de sulfuro de la SAM incorpora ul electron del carbono del grupo metil el cual interactua con el par libre del arsenico para formar el enlace As C 28 Estudios experimentales en animales y humanos muestran que los compuestos de arsenico inorganicos y los metabolitos metilados cruzan la placenta hacia el feto hay indicios de que la metilacion se incrementa durante el embarazo lo que se ha interpretado como un mecanismo de proteccion para el desarrollo del organismo 29 Excrecion Editar En humanos la ruta mayor de excrecion de la mayoria de los compuestos del arsenico es la orina La vida media biologica del arsenico inorganico es de cuatro dias pero es ligeramente mas corta si se trata de un arseniato en lugar de un arsenito Los principales compuestos del arsenico excretados en la orina humana son el acido arsenico monometilado o dimetilado y compuestos inorganicos del arsenico sin metabolizar 26 La biotransformacion del arsenico previa a la excrecion se lleva a cabo primordialmente por la ruta del factor Nrf2 que regula la expresion de enzimas destoxificantesy antioxidantes 30 En condiciones normales el Nrf2 esta vinculado a la forma inactiva de la proteina Keap1 31 Tras la absorcion del arsenico en las celulas y la produccion de especies reactivas de oxigeno ROS durante las reacciones metabolicas subsecuentes Keap1 forma enlaces tiol con las ROS o con moleculas electrofilas del arsenico como el trioxido de arsenico monometilado y libera el Nrf2 el cual se desplaza al nucleo celular 30 Alli activa las secuencias de ADN conocidas como elemento de respuesta antioxidante y elemento de respuesta a electrofilos EpRE que contribuyen en el aumento de proteinas antioxidantes 32 como la hemo oxigenasa 1 HO 1 la AD P H quinona oxidoreductasa 1 NQO1 y la g glutamil cisteina sintetasa gGCS estas actuan en conjunto para reducir el estres oxidativo de la celula El incremento de gGCS causa un aumento en la produccion de arsenito de glutation As SG 3 un importante aducto digerido por las proteinas de farmacoresistencia multiple 1 o 2 MRP1 o MRP2 las cuales retiran el arsenico de la celula a la bilis para excrecion 30 El arsenito de glutation puede descomponerse en arsenico inorganico de nuevo Toxicidad del arsenico EditarArticulo principal Intoxicacion por arsenico El arsenico causa muchas muertes alrededor del mundo los problemas asociados a su ingestion incluyen enfermedades del corazon higado pancreas respiratorias gastrointestinales y nerviosas 2 26 Los compuestos de arsenico danan la celula por una inhibicion alosterica de un complejo enzimatico metabolico esencial llamado piruvato deshidrogenasa PDH el cual cataliza la oxidacion de piruvato en acetil CoA por medio del NAD Como consecuencia la generacion de energia del sistema celular se interrumpe y se inicia el proceso de apoptosis celular Bioquimicamente hablando el arsenico impide el uso de la tiamina lo que da como resultado en un marco clinico la deficiencia de tiamina El envenenamiento con arsenico puede aumentar los niveles de lactato y dar lugar a una acidosis lactica El arsenico es tambien genotoxico capaz de inhibir la reparacion y metilacion del ADN El arsenico induce el estres oxidativo responsable de efectos carcinogeno Por su alta toxicidad varios compuestos del arsenico son potenciales armas quimicas como por ejemplo el cloruro de dimetil arsenico Algunos compuestos se emplearon con este uso en la Primera Guerra Mundial cita requerida Debido a esta amenaza se han realizado muchos estudios de antidotos y se han ampliado los conocimientos de los efectos de los compuestos del arsenico en los seres vivos El desarrollo de antidotos como el dimercaprol es el resultado de estas investigaciones Muchos de los antidotos estudiados se basan en la afinidad de As III para formar tiolatos derivados organoarsenicos de menor toxicidad En el caso del oxido de arsenico el efecto toxico puede usarse con fines quimoterapeuticos para el tratamiento de leucemia promielocitica aguda APL 3 Toxicidad de los compuestos arsenicales pentavalentes Editar Los metabolitos de los compuestos arsenicales pentavalentes son capaces de reemplazar a los grupos fosfato claves en el metabolismo celular debido a las similares propiedades quimicas y caracteristicas estructurales de ambas moleculas 33 Cuando el arseniato reacciona con la glucosa y el gluconato in vitro se generan glucosa 6 arseniato y 6 arsenogluconato los cuales actuan como analogos de la glucosa 6 fosfato y 6 fosfogluconato Durante la glucolisis la glucosa 6 arseniato se enlaza como sustrato a la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa a diferencia del fosfato la presencia del arseniato impide la generacion de ATP debido a la formacion de un producto anhidrido el 1 arsenato 3 fosfo D glicerato por la reaccion con D gliceroaldehido 3 fosfato Este anhidrido es inestable y se hidroliza facilmente por la mayor longitud del enlace As O comparado con el P O 33 A nivel mitocondrial el arseniato interrumpe la sintesis de ATP por formar un compuesto inestable al enlazarse con el ADP en presencia del succinato lo que reduce la ganancia neta de ATP 33 Toxicidad de los compuestos arsenicales trivalentes Editar Las enzimas y receptores que contienen grupos tiol o sulfhidrilo normalmente el glutation y la cisteina son susceptibles a unirse a los metabolitos del arsenito III con una afinidad mayor que a los metabolitos de arseniato Estos enlaces restringen la actividad de algunos mecanismos metabolicos por ejemplo la piruvato deshidrogenasa PDH se inhibe cuando el acido monometilarsenico MMAIII ataca el grupo tiol del cofactor del acido lipoico 33 El PHD es un precursos del acetil CoA por lo tanto la inhibicion del PHD limita la produccion de ATP en la cadena de transporte de electrones asi como la produccion de los intermediarios de la gluconeogenesis 33 Estres oxidativo Editar El arsenico puede causar estres oxidativo a traves de la formacion de especies reactivas de oxigeno ROS y de especies reactivas de nitrogeno RNS 25 Las especies reactivas de oxigeno aparecen cuando la enzima NADPH oxidasa transfiere electrones del NADPH al oxigeno para sintetizar un radical libre reactivo conocido como superoxido que genera peroxido de hidrogeno y las especies reactivas de oxigeno La enzima NADPH oxidasa es capaz de generar mas especies reactivas de oxigeno en presencia del arsenico por promover este la transferencia de electrones 25 Las especies reactivas de oxigeno pueden desencadenar una respuesta a proteinas desplegadas inflamacion proliferacion celular y eventualmente a la muerte celular 25 Las especies reactivas de oxigeno tambien pueden reestructurar el citoesqueleto lo cual afecta a las proteinas contractiles y puede conllevar tambien la muerta celular 25 Una vez que las especies reactivas de oxigeno destruyen las mitocondrias se produce la reaccion entre los superoxidos y el oxido nitrico para formar peroxinitrito responsable de los danos al ADN en el envenenamiento con arsenico 25 Dano al ADN Editar Hay pruebas de que el arsenico causa modificaciones en el ADN como aneuploidia formacion de micronucleos mutaciones cromosomicas deleciones intercambio de cromatidas hermanas y reticulacion de ADN proteina 34 Se ha demostrado que el arsenico no interactua directamente con el ADN y es considerado un mutageno debil pero contribuye a la mutagenicidad de otros carcinogenos 35 Por ejemplo en celulas humanas y de otras especies animales se da un incremento sinergico en la actividad mutagenica del arsenico en presencia de luz UV 36 37 Varias observaciones experimentales sugieren que la genotoxicidad del arsenico esta relacionada con la generacion de especies reactivas de oxigeno ROS durante su biotransformacion 38 39 40 La produccion de ROS puede tener como resultado la formacion de aductos de ADN la rotura de las cadenas de ADN reticulaciones y mutaciones cromosomicas 41 42 43 44 El dano tiene lugar por la modificacion de las bases nitrogenadas del ADN en particular la 8 oxoguanina 8 OHdG que causa mutaciones 45 El arsenico inorganico puede romper la cadena de ADN incluso en concentraciones bajas 46 Inhibicion de la reparacion de ADN Editar La inhibicion de la reparacion del ADN es considerada uno de los principales mecanismos de la genotoxicidad del arsenico inorganico Tras sufrir danos el ADN se activan los procesos de reparacion por escision de nucleotidos REN y la reparacion por escision de bases REB La REN es el mecanismo principal para reparar distorsiones voluminosas en la doble cadena del ADN mientras que la REB tiene lugar cuando se rompe una sola cadena 47 48 49 50 este ultimo proceso es el que puede reprimir el arsenico inorganico 47 51 52 Disfuncion inmune Editar La exposicion al arsenico en ninos pequenos distorsiona la razon de linfocitos T CD4 a linfocitos T CD8 los cuales son responsables por ocasionar inmunodepresion 53 El arsenico incrementa el numero de moleculas responsables de la inflamacion secretadas a traves de macrofagos 53 La cantidad en exceso de granulocitos y monocitos conducen a un estado cronico de inflamacion lo que puede ocasionar el desarrollo de cancer 53 Tratamiento al envenenamiento con arsenico EditarLa intoxicacion por arsenico se trata con agentes quelantes moleculas que se unen al arsenico e impiden que participe en otras reacciones nocivas para el metabolismo Entre estas moleculas se cuentan el dimercaprol el succimero acido dimercaptosuccinico y el unitiol acido dimercapto propano sulfonico el succimero y el unitiol tienen un mayor indice terapeutico que el dimecarprol Otros agentes quelantes capaces de inactivar el arsenico presentan mas efectos secundarios y se usan menos 54 Estos agentes capturan el arsenico inorganico mediante los atomos de un grupo tiol hacia el que el arsenico tiene una alta afinidad El compuesto organico resultante puede excretarse eliminando el arsenico inorganico del cuerpo Los agentes quelantes son eficaces para tratar casos de envenenamiento agudo con arsenico cuando se presentan sintomas como dolores de cabeza vomitos o sudoracion excesiva Por contra cuando aparecen efectos cronicos del envenenamiento como danos a organos suele ser demasiado tarde para utilizar estos medicamentos 55 Vease tambien EditarCompuestos de arsenico Extremofilo Bioquimicas hipoteticasReferencias Editar Pearce Fred 2006 When the Rivers Run Dry Journeys Into the Heart of the World s Water Crisis Toronto Key Porter ISBN 978 1 55263 741 8 a b c d Elke Dopp Andrew D Kligerman and Roland A Diaz Bone Organoarsenicals Uptake Metabolism and Toxicity 2010 Royal Society of Chemistry ISBN 978 1 84973 082 2 doi 10 1039 9781849730822 00231 a b Wilcox Dean E 2013 Chapter 15 Arsenic Can This 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