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Isotretinoína

Marcha 12, 2022

La isotretinoína, DCI, es un fármaco usado mayoritariamente para el acné severo o quístico, pero también se emplea para una serie de cánceres y algunas condiciones severas de la piel. Fue primeramente desarrollada como medicamento de quimioterapia para el tratamiento de cáncer de cerebro, cáncer pancreático, y otros cánceres. Todavía se utiliza en el tratamiento de los cánceres debido a su habilidad para matar células de división rápida. Sus efectos son sistémicos y no selectivos. En algunos casos, la isotretinoína es usada para tratar la ictiosis arlequín, una enfermedad usualmente letal, y la ictiosis lamelar. La isotretinoína es un retinoide, significando que es un derivado de la vitamina A, y se encuentra en pequeñas cantidades naturales en el cuerpo.

Isotretinoína
Nombre (IUPAC) sistemático
ácido 13-cis-retinoico
Identificadores
Número CAS 4759-48-2
Código ATC D10AD04
PubChem 5282379
DrugBank DB00982
ChemSpider 4445539
UNII EH28UP18IF
KEGG D00348
ChEBI 6067
Datos químicos
Fórmula C20H28O2 
Peso mol. 300,44 g/mol
O=C(O)\C=C(/C=C/C=C(/C=C/C1=C(/CCCC1(C)C)C)C)C
InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4)5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8+,16-14-
Farmacocinética
Biodisponibilidad Variable
Unión proteica 99,9 %
Metabolismo Hepático
Vida media 10-20 horas
Excreción Renal y fecal
Datos clínicos
Nombre comercial Roaccutane, Roacutan, Mayesta
Inf. de Licencia FDA:enlace
Cat. embarazo X (AU) X. Restricción total del uso del fármaco. Los riesgos superan los beneficios potenciales (EUA)
Estado legal S4 (AU) POM (UK) ℞-only (EUA)
Vías de adm. Oral, tópico
 Aviso médico
[editar datos en Wikidata]

El efecto secundario más conocido de la isotretinoína es que actúa como un teratógeno severo. Esto está relacionado con la gran semejanza de la molécula al ácido retinoico, un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal. El potencial de la isotretinoína de causar graves efectos secundarios ha resultado en un conjunto de regulaciones gubernamentales y restricciones de las empresas farmacéuticas que hacen a la isotretinoína uno de los fármacos más difíciles de obtener.

La isotretinoína oral está etiquetada bajo varios nombres comerciales, los más conocidos siendo Roaccutane o Roaccutan (Hoffman-La Roche, conocido en los Estados Unidos como Accutane antes de julio de 2009), Isoface (Corporación Farmacéutica Recalcine), Amnesteem (Mylan Laboratories Inc.), Claravis (Barr Pharmaceuticals), Clarus (PremPharm), Decutan (Actavis), Isdiben (Isdin), Isotane (Pacific Pharmaceuticals), Izotek (BlauFarma), Oratane (Genepharm Australasia), Neotrex (Advaita Pharmaceuticals), Isotret (Liva Healthcare Ltd.), Reytrin (Skinderm) o Sotret (Ranbaxy Laboratories, Inc.), mientras que la isotretinoína tópica es comúnmente etiquetada bajo los nombres comerciales Isotrex o Isotrexin (Stiefel). Algunos de ellos ya no se fabrican.

Usos médicos

La isotretinoína es usada en el acné más severo, y en el acné que haya fracasado con otros tratamientos. El tratamiento usualmente empieza con medicación tópica (por ejemplo, peróxido de benzoílo o adapalene), seguido por antibióticos orales (o una combinación) y finalmente la isotretinoína como último recurso, debido a sus efectos secundarios y costo.

Indicaciones

La indicación principal de la isotretinoína es para el tratamiento del acne vulgaris quístico severo.[1]​[2]​ Muchos dermatólogos también apoyan su uso para el tratamiento de acné menos severo que sean resistentes a otros tratamientos, o que produzcan cicatrices físicas o psicológicas.[3]​

También es algo eficaz para la hidradenitis supurativa y en algunos casos de acné rosácea severo.[2]​ También puede ser usada para ayudar a tratar la ictiosis arlequín, ictiosis lamelar y es usada en casos de xerodermia pigmentosa para aliviar la queratosis. La isotretinoína también ha sido usada para tratar la condición extremadamente rara fibrodisplasia osificante progresiva. También es usada en el tratamiento de neuroblastomas, una forma de cáncer nervioso.

Restricciones de prescripción

En España y en el Reino Unido, este medicamento puede ser prescrito únicamente por un dermatólogo.[4]​ Debido a que el acné quístico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanente en un período corto, las restricciones en su disponibilidad más inmediata ha sido polémica.[5]​ Restricciones similares son comunes en la mayoría de los estados australianos - en Nueva Gales del Sur y Victoria, por ejemplo, el prescriptor debe ser Miembro del Colegio de Dermatólogos de Australasia (Fellow of the Australasian College of Dermatologists) (FACD).[6]​ En Nueva Zelanda, la isotretinoína puede ser prescrita por cualquier doctor, pero es subsidiado solo si está prescrito por un médico de cabecera profesionalmente registrado o un dermatólogo.

Desde el 1 de marzo de 2006, la dispensación de la isotretinoína en los Estados Unidos es controlada por una página web de la FDA llamada iPLEDGE: los dermatólogos están obligados a registrar a sus pacientes antes de recetar, y los farmaceutas están obligados a consultar la página web antes de dispensar el fármaco. La receta no puede ser dispensada hasta que ambas partes hayan cumplido. Un médico no puede prescribir más de 30 días de suministro. Una receta nueva no puede ser escrita al menos tras 30 días después. Las farmacias también están sometidas a restricciones similares. También hay un periodo de siete días entre el momento de escribir la receta y el tiempo en que el medicamento puede ser recogido en la farmacia. Si la receta original se pierde, o no retira el medicamento dentro del «periodo de recogida», el paciente se debe recalificar para obtener otra receta. Los médicos y los farmacéuticos también deben verificar las recetas emitidas en línea, antes de que los pacientes puedan rellenar la prescripción. Debido a sus efectos teratogénicos, las mujeres con el potencial de tener hijos deben comprometerse a usar dos métodos anticonceptivos simultáneamente durante la duración del tratamiento con isotretinoína, así como para el mes inmediatamente anterior y el mes inmediatamente después de la terapia.[7]​

En España, es considerado medicamento de especial control médico, requiriendo receta aprobada, sellada y visada por la Seguridad Social o Muface tras recibir certificado del dermatólogo, y solamente prescribible por éste.

En México, Colombia, Costa Rica y también en Brasil, este medicamento es de uso restringido, y se necesita la identificación oficial y firma del paciente por las farmacias.

Dosis

 
Cápsula de 10 mg

La dosis de isotretinoína que recibe el paciente depende de su peso y la gravedad de la enfermedad. Tratamientos de altas dosis son administrados entre 0,5 mg/kg/día hasta 2 mg/kg/día (usualmente a 0,5 hasta 1 mg/kg/día,[8]​ dividido en dos dosis), para un tratamiento total de cuatro a seis meses. En algunos casos raros en que el acné del paciente sea grave o no responde al tratamiento, el curso inicial podría durar hasta nueve meses. Se puede utilizar un segundo curso al menos ocho semanas después del cese del tratamiento inicial, si el acné severo recurre. La eficacia aparenta estar relacionada con la dosis acumulativa de la isotretinoína administrada, usando como guía una dosis acumulativa total de 120-150 mg/kg por curso de tratamiento.[1]​[2]​ Tratamientos más cortos, con mayor dosis o cursos dobles sin interrupción deben ser utilizados solo como último recurso, debido a los efectos adversos.

Prácticamente todos los pacientes alcanzan una limpieza inicial del acné durante la terapia a altas dosis. Además, alrededor del 40 % observa una remisión completa y de largo plazo de la enfermedad después de un curso de isotretinoína, mientras que otro 40 % eventualmente desarrolla un acné recurrente menos grave, que es tratable con medicación menos invasiva. El 20 % restante sufre una recaída significativamente suficiente para justificar un curso adicional de isotretinoína.[9]​ Sin embargo, cada curso adicional tiene una mayor probabilidad de cura.[cita requerida]

Tratamientos con dosis menores, tales como 10-20 mg/día (aproximadamente la mitad del tratamiento a altas dosis mencionado arriba), también son altamente efectivos, con efectos secundarios muchísimo más leves.[10]​[11]​[12]​[13]​[14]​[15]​[16]​ Sin embargo, tales cursos de dosis menores podrían estar asociados con mayores tasas de recaída, requiriendo cursos adicionales, especialmente si no se toman durante un tiempo suficiente.[9]​[17]​[18]​[19]​[20]​

Preparaciones

La isotretinoína se comercializa bajo muchas marcas de distintos fabricantes. Algunas marcas de isotretinoína oral incluye: Accure (Alphapharm), Roacutan (Roche), Aknenormin (Hermal), Amnesteem (Mylan), Ciscutan (Pelpharma), Claravis (Barr Pharmaceuticals), Clarus (Prepharm), Isdiben (Isdin), Isoface (Procaps), Isohexal (Hexal Australia), Istretinoin-A (Pharmathen), Isosupra (SMB Laboratories), Isotane (Pacific Pharmaceuticals), Isotroin (Cipla), Oratane (Douglas Pharmaceuticals), Atretin (Lafrancol), Nimegen (Medica Korea), Acnotin (Mega Lifesciences), Ruatine (United Pharmaceutical) y Sotret (Ranbaxy).

También está disponible como una preparación tópica 0,05 %, comercializada por Stiefel bajo el nombre comercial Isotrex o Isotrexin (con eritromicina), Sotret Gel de Ranbaxy y Isotroin Gel de Cipla.

Efectos adversos

Mientras más alta la dosis, mayor será la toxicidad. La toxicidad de la isotretinoína se asemeja a la toxicidad de la vitamina A.

Reacciones adversas a la terapia con isotretinoína incluye:

Investigaciones sugieren que la suplementación de vitamina E en la forma de alfa-tocoferol reduce la toxicidad de la isotretinoína en el tratamiento de sujetos con cáncer[21]​ y síndrome mielodisplásico.[22]​ Por el contrario, un estudio aleatorizado compuesto por 82 sujetos tomando isotretinoína (1 mg/kg/día) para el acné vulgaris encontraron ninguna diferencia en la incidencia o gravedad de los efectos secundarios en el grupo tomando 800 IU/día adicionales de vitamina E en la forma de d-l-alfa-tocoferol.[23]​

Sus efectos secundarios más comunes son de naturaleza muco-cutánea y ocular (es decir, queilitis, ocular seca y disminución de la adaptación a la oscuridad). También puede provocar xerosis. Los pacientes deben estar conscientes de estos efectos secundarios antes de tomar isotretinoína y también que el uso de cremas hidratantes y gotas para los ojos pueden ayudar a mitigarlos. A veces, sin embargo, la dosis deben reducirse para reducir la inducción de efectos secundarios.[24]​

Efectos adversos permanentes

Los siguientes efectos adversos han sido reportados de persistir en algunos pacientes para quienes se produjeron incluso después de suspender el tratamiento: alopecia (pérdida del pelo), artralgias (dolor en las articulaciones), disminución de la visión nocturna,[25]​[26]​ enfermedad inflamatoria intestinal,[27]​[28]​[29]​[30]​ enfermedad degenerativa del disco, queloides, osteopenia, hiperlipidemia, disfunción eréctil, trastornos psiquiátricos,[31]​ sequedad en los ojos,[26]​ y «piel seca». Se ha reportado que altas dosis de isotretinoína causan rosácea. Se desconoce como estos efectos secundarios/adversos pueden ser permanentes, pero varios estudios han mostrado que la isotretinoína induce la apoptosis (muerte celular) en varias células. La isotretinoína fue una de las drogas discutidas en un reciente estudio[31]​ examinando efectos secundarios epigenéticos (por ejemplo, metilación del ADN) de productos farmacéuticos comunes.

Sexual

La isotretinoína también se asocia con efectos secundarios sexuales permanentes, a saber, disfunción eréctil y disminución de la libido.

En octubre de 2017, la MHRA del Reino Unido publicó una actualización de seguridad de los medicamentos para los médicos en respuesta a los informes de estos problemas. Esto fue en respuesta a una revisión de la UE, publicada en agosto de 2017, que establece que una explicación fisiológica plausible de estos efectos secundarios «puede ser una reducción de la testosterona plasmática». La revisión también indicó que «la información del producto debe actualizarse para incluir “disfunción sexual, incluida la disfunción eréctil y disminución de la libido” como una reacción adversa con frecuencia desconocida». También se han notificado casos de trastornos de la espermatogénesis, como la oligospermia. 27 casos de disfunción sexual reportan un desafío negativo o un desafío positivo.

En un estudio prospectivo en México que evaluó la eficacia y seguridad de la isotretinoína en el acné, seis pacientes hombres reportaron síntomas clínicos de depresión junto con dificultades en mantener una erección adecuada del pene, sugiriendo un potencial enlace entre la isotretinoína y el riesgo de disfunción eréctil.[32]​

Atrofiamiento de crecimiento longitudinal

La guía médica para el Accutane de la FDA declara que el medicamento «podría parar el crecimiento de los huesos largos en adolescentes que aún estén creciendo».[33]​ Varios reportes declaran que un cierre espontáneo y prematuro de las epífisis puede ocurrir en pacientes tomando las dosis recomendadas de isotretinoína para el acné.[34]​[35]​[36]​[37]​[38]​[39]​[40]​[41]​ Ya que la edad de total osificación de los huesos varía de individuo a individuo (17-20 años para las extremidades superiores, 18-23 años para las extremidades inferiores)[42]​ y debido que muchos son prescritos Accutane (isotretinoína) a finales de la adolescencia, cuando el crecimiento sigue ocurriendo, pero ha empezado a desacelerarse, existe un riesgo de una zona gris con gente siendo afectada sin tener conocimiento de ello. El efecto de múltiples cursos de Accutane en el cierre de las epífisis es desconocido.

Teratogenicidad (defectos de nacimiento)

La isotretinoína es un teratógeno y es altamente probable que produzca defectos de nacimiento si es tomado durante el embarazo. Algunos de los defectos de nacimiento más comunes que este medicamento puede causar son deficiencias auditivas y visuales, falta o malformación del lóbulo de las orejas, dismorfia facial, y retraso mental. La isotretinoína está clasificada en la categoría X de las categorías farmacológicas en el embarazo de la FDA, y su uso está contraindicado en el embarazo.[2]​

El fabricante recomienda que el embarazo sea excluido en pacientes del sexo femenino dos semanas antes del comienzo de la isotretinoína, y deberían ocupar dos formas de anticonceptivos efectivos al menos un mes antes del comienzo, durante, y por lo menos un mes después del tratamiento con isotretinoína.[43]​

En los Estados Unidos, más de 2.000 mujeres han quedado embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2003, con la mayoría de los embarazos terminando en abortos o abortos involuntarios. Alrededor de 160 bebés nacieron con defectos de nacimiento. Como consecuencia, el programa iPLEDGE fue introducido por la FDA de Estados Unidos el 12 de agosto de 2005 en un intento de asegurar que las pacientes que reciban isotretinoína no quedaran embarazadas. A partir del 1 de marzo de 2006, solo los prescriptores registrados y activados en iPLEDGE son capaces de prescribir isotretinoína, y solo los pacientes registrados y cualificados en iPLEDGE serán capaces de retirar la isotretinoína de las farmacias. El programa iPLEDGE también se aplica a los hombres, aun cuando no hay evidencia de la excreción de isotretinoína a través de fluidos seminales.

Los pacientes que reciban terapia con isotretinoína no son permitidos de donar sangre durante y por lo menos un mes después de la discontinuación de la terapia debido a su teratogenicidad.[44]​

Depresión

Desde los años 1980, la investigación científica ha sugerido una relación entre la administración de la isotretinoína y la aparición de síntomas psicológicos como la depresión, ideación suicida, y psicosis.[45]​ Sin embargo, también ha habido estudios[cita requerida] argumentando que no existe evidencia de tal relación. En un estudio en el 2006, fue demostrado por primera vez que la administración de isotretinoína aumenta los comportamientos relacionados con la depresión en los ratones. El mecanismo por el cual esto ocurre no fue aclarado, aunque se cree que involucra alteraciones en la regulación génica neuronal y cambios en la neurogénesis del hipocampo.[45]​

Varios estudios han mostrado una relación entre la isotretinoína y depresión clínica.[46]​[47]​ El psiquiatra Dr. Doug Bremner encontró una función disminuida de la corteza orbitofrontal en imágenes cerebrales en pacientes tratados con Accutane (isotretinoína). El estudio de Bremner, que utilizó tomografía por emisión de positrones (PET), encontró que los pacientes tratados con isotretinoína experimentaron en promedio una disminución de 21 % en la actividad cerebral en el lóbulo orbitofrontal. Sin embargo, no hubo cambios en el estado depresivo de los pacientes que pudiese ser medido con la escala de depresión de Hamilton. Los hallazgos de Bremner han llevado a los miembros de la comunidad científica solicitar más estudios sobre la relación entre la isotretinoína y la depresión y comportamiento suicida.[48]​

Varios informes de casos de depresión, ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio en pacientes tratados con isotretinoína han sido informados al Sistema de Informes de Eventos Adversos de la FDA de Estados Unidos, con 431 casos informados entre 1982 y mayo de 2001 —de estos, 37 pacientes cometieron suicidio—.[49]​

Estudios han demostrados que los pacientes con acné, el grupo de la población elegible para recibir terapia de isotretinoína, tienen un mayor riesgo de depresión clínica comparado con la población general.[50]​[51]​ Chee Hong describe la depresión relacionada con isotretinoína como «un efecto secundario idiosincrático», afirmando, que muchas veces la ansiedad puede provocar el acné y la depresión, creando más ansiedad.[52]​ Correspondientemente, el tratamiento de acné severo con isotretinoína ha demostrado de reducir la ansiedad y depresión, ya que estudios han demostrado que el acné es un depresivo principal en la vida de los pacientes.[53]​[54]​

Se han informado de suicidios espontáneos, o suicidios donde la víctima exhibió ningún signo de depresión clínica, en usuarios de Accutane (isotretinoína). Estos informes señalan que Accutane podría hacer que los usuarios tomen decisiones extremadamente irracionales, y podría explicar por qué la FDA y las compañías farmacéuticas han fallado en poder establecer una relación causal entre la isotretinoína y la depresión, ya que la isotretinoína podría estar haciendo que el cerebro experimente algo distinto a la depresión clínica. El hecho de que los suicidios son «espontáneos» significa que la teoría «idiosincrática» mencionada de Chee Hong es falsa en muchos casos de suicidios relacionados con Accutane.[55]​

El exrepresentante de Estados Unidos Bart Stupak cree que los efectos secundarios no señalados del medicamento condujo a que su hijo adolescente cometiera suicidio en el 2000.[56]​

Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa

Varios estudios científicos han postulado que la isotretinoína es una posible causa de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa en algunos individuos.[57]​[58]​[59]​ Se han hecho hasta ahora seis ensayos en los Estados Unidos, con los seis resultando en juicios multimillonarios en contra de los fabricantes de isotretinoína; hay otros 4000 casos adicionales pendientes.[60]​[61]​

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción exacto de la isotretinoína es desconocido. Investigaciones recientes sugieren que el medicamento amplifica la producción de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) en la piel, que ha demostrado reducir la producción de sebo al inducir apoptosis en las células de las glándulas sebáceas,[62]​[63]​ mostrando al mismo tiempo un efecto antimicrobiano en Cutibacterium acnes.[64]​[65]​[66]​ El medicamento disminuye el tamaño y la producción de las glándulas sebáceas.[67]​ El impacto combinado de la isotretinoína en los factores contribuyentes al acné lo distingue de los remedios alternativos, tal como los antibióticos, y da cuenta de su mayor eficacia en casos noduloquísticos severos.

Varios estudios han demostrado que la isotretinoína induce apoptosis en las células de las glándulas sebáceas, las células de las glándulas de Meibomio,[68]​[69]​ las células del hipotálamo[70]​ y las células del hipocampo.[71]​[72]​

Un estudio encontró que la isotretinoína cambió significativamente la expresión de cientos de genes en la piel después de 8 semanas de tratamiento.[73]​

El efecto sobre la producción de sebo es temporal.[74]​ Sin embargo, la remisión de la enfermedad puede ser «completa y prolongada».[67]​[75]​[76]​

Se ha especulado que la isotretinoína regula a la baja la enzima telomerasa y hTERT, inhibiendo «la inmortalización celular y tumorigénesis».[77]​

También se ha comprobado según un estudio del 2007, que la isotretinoína inhibe la acción de la metaloproteasa (gelatinasa) en el sebo, sin ni una influencia en la acción de TIMP1 y TIMP2 (inhibidores tisulares de metaloproteasas).[78]​ Ya es sabido que las metaloproteasas juegan un rol importante en la patogénesis del acné,[79]​ por lo tanto la inhibición de sus acciones por la isotretinoína es un mecanismo de acción adicional que contribuye a la eficacia de la isotretinoína.

Farmacocinética

La isotretinoína, cuando es administrada oralmente, es mejor absorbida cuando se toma después de una comida rica en grasas, debido a su alto nivel de lipofilicidad. En un estudio cruzado, la concentración plasmática máxima se encontró de ser más del doble cuando se toma después de una comida rica en grasas versus en condiciones de ayuno. La isotretinoína está principalmente (99,9 %) unida a proteínas plasmáticas, mayoritariamente con la albúmina. Se han detectado al menos tres metabolitos en el plasma humano después de la administración oral: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinoico, y 4-oxo-ácido retinoico. La isotretinoína también se oxida, irreversiblemente, a 4-oxo-isotretinoína. Los metabolitos de la isotretinoína son excretados a través de la orina y heces. La semivida de eliminación promedio es de 21 horas, con una desviación estándar de este promedio de 8,2 horas.

Historia

Uno de los primeros tratamientos contra el acné usados durante la década de los 30 era altas dosis de vitamina A (ácido retinoico). A estas dosis (algunas veces 500 000 UI por día), la producción de sebo es notablemente reducida, impidiendo el acné, pero el cabello excesivamente seco es un efecto secundario negativo, y tales altas dosis pueden llevar a hipervitaminosis A (intoxicación por vitamina A). El uso de vitamina A basada en animales a niveles nutritivos (donde el límite superior es de 10 000 UI al día), tomados a lo largo de un año, también ha demostrado de reducir el acné.

Basándose en el descubrimiento que la vitamina A inhibe la producción de sebo a niveles tóxicos, el derivado ácido retinoico isotretinoína (13cis-ácido retinoico) fue desarrollado en 1982 por Hoffmann-La Roche. Se le acredita al Dr. Gary Peck con el descubrimiento de su uso para el tratamiento del acné quístico, como también trastornos de queratinización, tales como ictiosis lamelar, enfermedad de Darier, y pitiriasis rubra pilaris. Además, él demostró sus propiedades quimiopreventivas en pacientes con síndrome del nevus basocelular, también conocido como el síndrome de Gorlin. De hecho, dentro de un año de lograr la patente en Estados Unidos por el descubrimiento del uso de la isotretinoína en el tratamiento del acné, él recibió el Inventor's Award (Premio del Inventor) del Departamento de Comercio de Estados Unidos y una Medalla de Servicio Meritorio del Servicios de Salud Pública de Estados Unidos en 1983. En 2003, él fue honrado con el The Discovery Award (El Premio Descubrimiento) por la Fundación de Dermatología en «reconocimiento de los extraordinarios logros científicos que han tenido una profunda influencia en la especialidad de la dermatología y han ganado el respeto y admiración de la comunidad científica mundial».

Las dosis requeridas de isotretinoína han sido cuestionadas. Después de un estudio en 1984 financiado por Roche, las dosis relativamente altas de isotretinoína se volvieron comunes en los Estados Unidos. Dosis más bajas se encontraron ser eficaces en el tratamiento por investigaciones independientes (véase la sección de dosis).

Desde el momento de su introducción, el medicamento se conocía de tener potencial teratogénico, y embarazos con el medicamento fueron fuertemente desaconsejados. Cuando ocurrían, se encontraron de tener aproximadamente una tasa del 30 % de malformaciones congénitas, versus un riesgo basal del 3-5 %.[80]​ A partir de 1998, las prescripciones del medicamento fueron objeto de escrutinio, ya que menos de la mitad de los prescriptores estaban haciendo pruebas de embarazo, usualmente dependiendo de análisis de orina menos sensibles.[81]​ En base de que los embarazos por mujeres tomando el medicamento habían sido poco informadas por los fabricantes entre 1982 y 2000, y que, una vez que los fabricantes genéricos entraran al mercado la gestión de riesgos ya no iba ser centralizada, la FDA instituyó restricciones en la prescripción y dispensación del medicamento, primero con el System to Manage Accutane Related Teratogenicity (SMART) (‘Sistema para Gestionar la Teratogenicidad Relacionada con Accutane’) en 2000, y, posteriormente, el programa iPLEDGE en 2006. Un estudio de cohorte retrospectivo recientemente encontró que las tasas de embarazo eran bastante altas durante el periodo (una por cada 30 mujeres por año), y el 84 % de los embarazos fueron puesto a fin por abortos inducidos.[80]​

En febrero de 2002, la patente de isotretinoína de Roche expiró, y ahora hay muchas otras compañías vendiendo versiones genéricas más baratas del medicamento. El 29 de junio de 2009, Hoffmann-La Roche, el creador y distribuidor original de la isotretinoína, descontinuó oficialmente ambos la manufactura y distribución de su marca Accutane en los Estados Unidos debido a lo que la compañía describió como razones de negocios relacionadas con una baja participación de mercado (debajo del 5 %), junto con altos costos de defensa contra demandas de daños personales presentadas por algunos pacientes prescritos el medicamento. La isotretinoína genérica seguirá estando disponible en los Estados Unidos a través de distintos fabricantes. Roche USA continúa defendiendo Accutane y afirma haber tratado a más de 13 millones de pacientes desde su introducción en 1982. F. Hoffmann-La Roche Ltd. aparentemente continuará manufacturando y distribuyendo Roaccutane fuera de los Estados Unidos.[82]​

La isotretinoína está disponible a través de Internet desde países donde pueda ser dispensada sin una prescripción. Esto presenta un dilema para aquellos que padecen de acné y que residen en países con industrias médicas y farmacéuticas altamente regularizadas, ya que importaciones privadas podrían violar los estatutos existentes.

Referencias

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Enlaces externos

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  •   Multimedia: Isotretinoin

Marcha 12, 2022
isotretinoína, isotretinoína, fármaco, usado, mayoritariamente, para, acné, severo, quístico, pero, también, emplea, para, serie, cánceres, algunas, condiciones, severas, piel, primeramente, desarrollada, como, medicamento, quimioterapia, para, tratamiento, cá. La isotretinoina DCI es un farmaco usado mayoritariamente para el acne severo o quistico pero tambien se emplea para una serie de canceres y algunas condiciones severas de la piel Fue primeramente desarrollada como medicamento de quimioterapia para el tratamiento de cancer de cerebro cancer pancreatico y otros canceres Todavia se utiliza en el tratamiento de los canceres debido a su habilidad para matar celulas de division rapida Sus efectos son sistemicos y no selectivos En algunos casos la isotretinoina es usada para tratar la ictiosis arlequin una enfermedad usualmente letal y la ictiosis lamelar La isotretinoina es un retinoide significando que es un derivado de la vitamina A y se encuentra en pequenas cantidades naturales en el cuerpo IsotretinoinaNombre IUPAC sistematicoacido 13 cis retinoicoIdentificadoresNumero CAS4759 48 2Codigo ATCD10AD04PubChem5282379DrugBankDB00982ChemSpider4445539UNIIEH28UP18IFKEGGD00348ChEBI6067Datos quimicosFormulaC20H28O2 Peso mol 300 44 g molSMILESO C O C C C C C C C C C1 C CCCC1 C C C C CInChIInChI 1S C20H28O2 c1 15 8 6 9 16 2 14 19 21 22 11 12 18 17 3 10 7 13 20 18 4 5 h6 8 9 11 12 14H 7 10 13H2 1 5H3 H 21 22 b9 6 12 11 15 8 16 14 FarmacocineticaBiodisponibilidadVariableUnion proteica99 9 MetabolismoHepaticoVida media10 20 horasExcrecionRenal y fecalDatos clinicosNombre comercialRoaccutane Roacutan MayestaInf de LicenciaFDA enlaceCat embarazoX AU X Restriccion total del uso del farmaco Los riesgos superan los beneficios potenciales EUA Estado legalS4 AU POM UK only EUA Vias de adm Oral topico Aviso medico editar datos en Wikidata El efecto secundario mas conocido de la isotretinoina es que actua como un teratogeno severo Esto esta relacionado con la gran semejanza de la molecula al acido retinoico un derivado natural de la vitamina A que controla el desarrollo embrionario normal El potencial de la isotretinoina de causar graves efectos secundarios ha resultado en un conjunto de regulaciones gubernamentales y restricciones de las empresas farmaceuticas que hacen a la isotretinoina uno de los farmacos mas dificiles de obtener La isotretinoina oral esta etiquetada bajo varios nombres comerciales los mas conocidos siendo Roaccutane o Roaccutan Hoffman La Roche conocido en los Estados Unidos como Accutane antes de julio de 2009 Isoface Corporacion Farmaceutica Recalcine Amnesteem Mylan Laboratories Inc Claravis Barr Pharmaceuticals Clarus PremPharm Decutan Actavis Isdiben Isdin Isotane Pacific Pharmaceuticals Izotek BlauFarma Oratane Genepharm Australasia Neotrex Advaita Pharmaceuticals Isotret Liva Healthcare Ltd Reytrin Skinderm o Sotret Ranbaxy Laboratories Inc mientras que la isotretinoina topica es comunmente etiquetada bajo los nombres comerciales Isotrex o Isotrexin Stiefel Algunos de ellos ya no se fabrican Indice 1 Usos medicos 1 1 Indicaciones 1 2 Restricciones de prescripcion 1 3 Dosis 1 4 Preparaciones 2 Efectos adversos 2 1 Efectos adversos permanentes 2 1 1 Sexual 2 1 2 Atrofiamiento de crecimiento longitudinal 2 1 3 Teratogenicidad defectos de nacimiento 2 1 4 Depresion 2 1 5 Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa 3 Mecanismo de accion 4 Farmacocinetica 5 Historia 6 Referencias 7 Enlaces externosUsos medicos EditarLa isotretinoina es usada en el acne mas severo y en el acne que haya fracasado con otros tratamientos El tratamiento usualmente empieza con medicacion topica por ejemplo peroxido de benzoilo o adapalene seguido por antibioticos orales o una combinacion y finalmente la isotretinoina como ultimo recurso debido a sus efectos secundarios y costo Indicaciones Editar La indicacion principal de la isotretinoina es para el tratamiento del acne vulgaris quistico severo 1 2 Muchos dermatologos tambien apoyan su uso para el tratamiento de acne menos severo que sean resistentes a otros tratamientos o que produzcan cicatrices fisicas o psicologicas 3 Tambien es algo eficaz para la hidradenitis supurativa y en algunos casos de acne rosacea severo 2 Tambien puede ser usada para ayudar a tratar la ictiosis arlequin ictiosis lamelar y es usada en casos de xerodermia pigmentosa para aliviar la queratosis La isotretinoina tambien ha sido usada para tratar la condicion extremadamente rara fibrodisplasia osificante progresiva Tambien es usada en el tratamiento de neuroblastomas una forma de cancer nervioso Restricciones de prescripcion Editar En Espana y en el Reino Unido este medicamento puede ser prescrito unicamente por un dermatologo 4 Debido a que el acne quistico severo tiene el potencial de causar cicatrices permanente en un periodo corto las restricciones en su disponibilidad mas inmediata ha sido polemica 5 Restricciones similares son comunes en la mayoria de los estados australianos en Nueva Gales del Sur y Victoria por ejemplo el prescriptor debe ser Miembro del Colegio de Dermatologos de Australasia Fellow of the Australasian College of Dermatologists FACD 6 En Nueva Zelanda la isotretinoina puede ser prescrita por cualquier doctor pero es subsidiado solo si esta prescrito por un medico de cabecera profesionalmente registrado o un dermatologo Desde el 1 de marzo de 2006 la dispensacion de la isotretinoina en los Estados Unidos es controlada por una pagina web de la FDA llamada iPLEDGE los dermatologos estan obligados a registrar a sus pacientes antes de recetar y los farmaceutas estan obligados a consultar la pagina web antes de dispensar el farmaco La receta no puede ser dispensada hasta que ambas partes hayan cumplido Un medico no puede prescribir mas de 30 dias de suministro Una receta nueva no puede ser escrita al menos tras 30 dias despues Las farmacias tambien estan sometidas a restricciones similares Tambien hay un periodo de siete dias entre el momento de escribir la receta y el tiempo en que el medicamento puede ser recogido en la farmacia Si la receta original se pierde o no retira el medicamento dentro del periodo de recogida el paciente se debe recalificar para obtener otra receta Los medicos y los farmaceuticos tambien deben verificar las recetas emitidas en linea antes de que los pacientes puedan rellenar la prescripcion Debido a sus efectos teratogenicos las mujeres con el potencial de tener hijos deben comprometerse a usar dos metodos anticonceptivos simultaneamente durante la duracion del tratamiento con isotretinoina asi como para el mes inmediatamente anterior y el mes inmediatamente despues de la terapia 7 En Espana es considerado medicamento de especial control medico requiriendo receta aprobada sellada y visada por la Seguridad Social o Muface tras recibir certificado del dermatologo y solamente prescribible por este En Mexico Colombia Costa Rica y tambien en Brasil este medicamento es de uso restringido y se necesita la identificacion oficial y firma del paciente por las farmacias Dosis Editar Capsula de 10 mg La dosis de isotretinoina que recibe el paciente depende de su peso y la gravedad de la enfermedad Tratamientos de altas dosis son administrados entre 0 5 mg kg dia hasta 2 mg kg dia usualmente a 0 5 hasta 1 mg kg dia 8 dividido en dos dosis para un tratamiento total de cuatro a seis meses En algunos casos raros en que el acne del paciente sea grave o no responde al tratamiento el curso inicial podria durar hasta nueve meses Se puede utilizar un segundo curso al menos ocho semanas despues del cese del tratamiento inicial si el acne severo recurre La eficacia aparenta estar relacionada con la dosis acumulativa de la isotretinoina administrada usando como guia una dosis acumulativa total de 120 150 mg kg por curso de tratamiento 1 2 Tratamientos mas cortos con mayor dosis o cursos dobles sin interrupcion deben ser utilizados solo como ultimo recurso debido a los efectos adversos Practicamente todos los pacientes alcanzan una limpieza inicial del acne durante la terapia a altas dosis Ademas alrededor del 40 observa una remision completa y de largo plazo de la enfermedad despues de un curso de isotretinoina mientras que otro 40 eventualmente desarrolla un acne recurrente menos grave que es tratable con medicacion menos invasiva El 20 restante sufre una recaida significativamente suficiente para justificar un curso adicional de isotretinoina 9 Sin embargo cada curso adicional tiene una mayor probabilidad de cura cita requerida Tratamientos con dosis menores tales como 10 20 mg dia aproximadamente la mitad del tratamiento a altas dosis mencionado arriba tambien son altamente efectivos con efectos secundarios muchisimo mas leves 10 11 12 13 14 15 16 Sin embargo tales cursos de dosis menores podrian estar asociados con mayores tasas de recaida requiriendo cursos adicionales especialmente si no se toman durante un tiempo suficiente 9 17 18 19 20 Preparaciones Editar La isotretinoina se comercializa bajo muchas marcas de distintos fabricantes Algunas marcas de isotretinoina oral incluye Accure Alphapharm Roacutan Roche Aknenormin Hermal Amnesteem Mylan Ciscutan Pelpharma Claravis Barr Pharmaceuticals Clarus Prepharm Isdiben Isdin Isoface Procaps Isohexal Hexal Australia Istretinoin A Pharmathen Isosupra SMB Laboratories Isotane Pacific Pharmaceuticals Isotroin Cipla Oratane Douglas Pharmaceuticals Atretin Lafrancol Nimegen Medica Korea Acnotin Mega Lifesciences Ruatine United Pharmaceutical y Sotret Ranbaxy Tambien esta disponible como una preparacion topica 0 05 comercializada por Stiefel bajo el nombre comercial Isotrex o Isotrexin con eritromicina Sotret Gel de Ranbaxy y Isotroin Gel de Cipla Efectos adversos EditarMientras mas alta la dosis mayor sera la toxicidad La toxicidad de la isotretinoina se asemeja a la toxicidad de la vitamina A Reacciones adversas a la terapia con isotretinoina incluye Comunes Brote extremo de acne severo sequedad de la piel labios y membranas mucosas infeccion de las cuticulas queilitis picazon rosacea fragilidad de la piel descamacion de la piel sarpullido enrojecimiento hemorragias nasales sequedad en los ojos irritacion ocular conjuntivitis tolerancia reducida a los lentes de contacto hiperlipidemia enzimas hepaticas elevadas cefaleas mialgia y o artralgia dolor de espalda e hiperhidrosis Poco frecuentes Brote de acne leve glucemia elevada disminucion de la libido o disfuncion erectil aumento de la tasa de sedimentacion globular y cansancio Raros vision nocturna deteriorada cataratas neuritis optica disturbios menstruales enfermedad inflamatoria intestinal adelgazamiento del cabello temporal esto podria iniciar o continuar despues del tratamiento alopecia areata difusa pancreatitis hepatitis opacidades de la cornea edema de papila hipertension intracraneal idiopatica hiperostosis esqueletica calcificacion extraoseo psicosis y depresion Investigaciones sugieren que la suplementacion de vitamina E en la forma de alfa tocoferol reduce la toxicidad de la isotretinoina en el tratamiento de sujetos con cancer 21 y sindrome mielodisplasico 22 Por el contrario un estudio aleatorizado compuesto por 82 sujetos tomando isotretinoina 1 mg kg dia para el acne vulgaris encontraron ninguna diferencia en la incidencia o gravedad de los efectos secundarios en el grupo tomando 800 IU dia adicionales de vitamina E en la forma de d l alfa tocoferol 23 Sus efectos secundarios mas comunes son de naturaleza muco cutanea y ocular es decir queilitis ocular seca y disminucion de la adaptacion a la oscuridad Tambien puede provocar xerosis Los pacientes deben estar conscientes de estos efectos secundarios antes de tomar isotretinoina y tambien que el uso de cremas hidratantes y gotas para los ojos pueden ayudar a mitigarlos A veces sin embargo la dosis deben reducirse para reducir la induccion de efectos secundarios 24 Efectos adversos permanentes Editar Los siguientes efectos adversos han sido reportados de persistir en algunos pacientes para quienes se produjeron incluso despues de suspender el tratamiento alopecia perdida del pelo artralgias dolor en las articulaciones disminucion de la vision nocturna 25 26 enfermedad inflamatoria intestinal 27 28 29 30 enfermedad degenerativa del disco queloides osteopenia hiperlipidemia disfuncion erectil trastornos psiquiatricos 31 sequedad en los ojos 26 y piel seca Se ha reportado que altas dosis de isotretinoina causan rosacea Se desconoce como estos efectos secundarios adversos pueden ser permanentes pero varios estudios han mostrado que la isotretinoina induce la apoptosis muerte celular en varias celulas La isotretinoina fue una de las drogas discutidas en un reciente estudio 31 examinando efectos secundarios epigeneticos por ejemplo metilacion del ADN de productos farmaceuticos comunes Sexual Editar La isotretinoina tambien se asocia con efectos secundarios sexuales permanentes a saber disfuncion erectil y disminucion de la libido En octubre de 2017 la MHRA del Reino Unido publico una actualizacion de seguridad de los medicamentos para los medicos en respuesta a los informes de estos problemas Esto fue en respuesta a una revision de la UE publicada en agosto de 2017 que establece que una explicacion fisiologica plausible de estos efectos secundarios puede ser una reduccion de la testosterona plasmatica La revision tambien indico que la informacion del producto debe actualizarse para incluir disfuncion sexual incluida la disfuncion erectil y disminucion de la libido como una reaccion adversa con frecuencia desconocida Tambien se han notificado casos de trastornos de la espermatogenesis como la oligospermia 27 casos de disfuncion sexual reportan un desafio negativo o un desafio positivo En un estudio prospectivo en Mexico que evaluo la eficacia y seguridad de la isotretinoina en el acne seis pacientes hombres reportaron sintomas clinicos de depresion junto con dificultades en mantener una ereccion adecuada del pene sugiriendo un potencial enlace entre la isotretinoina y el riesgo de disfuncion erectil 32 Atrofiamiento de crecimiento longitudinal Editar La guia medica para el Accutane de la FDA declara que el medicamento podria parar el crecimiento de los huesos largos en adolescentes que aun esten creciendo 33 Varios reportes declaran que un cierre espontaneo y prematuro de las epifisis puede ocurrir en pacientes tomando las dosis recomendadas de isotretinoina para el acne 34 35 36 37 38 39 40 41 Ya que la edad de total osificacion de los huesos varia de individuo a individuo 17 20 anos para las extremidades superiores 18 23 anos para las extremidades inferiores 42 y debido que muchos son prescritos Accutane isotretinoina a finales de la adolescencia cuando el crecimiento sigue ocurriendo pero ha empezado a desacelerarse existe un riesgo de una zona gris con gente siendo afectada sin tener conocimiento de ello El efecto de multiples cursos de Accutane en el cierre de las epifisis es desconocido Teratogenicidad defectos de nacimiento Editar La isotretinoina es un teratogeno y es altamente probable que produzca defectos de nacimiento si es tomado durante el embarazo Algunos de los defectos de nacimiento mas comunes que este medicamento puede causar son deficiencias auditivas y visuales falta o malformacion del lobulo de las orejas dismorfia facial y retraso mental La isotretinoina esta clasificada en la categoria X de las categorias farmacologicas en el embarazo de la FDA y su uso esta contraindicado en el embarazo 2 El fabricante recomienda que el embarazo sea excluido en pacientes del sexo femenino dos semanas antes del comienzo de la isotretinoina y deberian ocupar dos formas de anticonceptivos efectivos al menos un mes antes del comienzo durante y por lo menos un mes despues del tratamiento con isotretinoina 43 En los Estados Unidos mas de 2 000 mujeres han quedado embarazadas mientras tomaban el medicamento entre 1982 y 2003 con la mayoria de los embarazos terminando en abortos o abortos involuntarios Alrededor de 160 bebes nacieron con defectos de nacimiento Como consecuencia el programa iPLEDGE fue introducido por la FDA de Estados Unidos el 12 de agosto de 2005 en un intento de asegurar que las pacientes que reciban isotretinoina no quedaran embarazadas A partir del 1 de marzo de 2006 solo los prescriptores registrados y activados en iPLEDGE son capaces de prescribir isotretinoina y solo los pacientes registrados y cualificados en iPLEDGE seran capaces de retirar la isotretinoina de las farmacias El programa iPLEDGE tambien se aplica a los hombres aun cuando no hay evidencia de la excrecion de isotretinoina a traves de fluidos seminales Los pacientes que reciban terapia con isotretinoina no son permitidos de donar sangre durante y por lo menos un mes despues de la discontinuacion de la terapia debido a su teratogenicidad 44 Depresion Editar Desde los anos 1980 la investigacion cientifica ha sugerido una relacion entre la administracion de la isotretinoina y la aparicion de sintomas psicologicos como la depresion ideacion suicida y psicosis 45 Sin embargo tambien ha habido estudios cita requerida argumentando que no existe evidencia de tal relacion En un estudio en el 2006 fue demostrado por primera vez que la administracion de isotretinoina aumenta los comportamientos relacionados con la depresion en los ratones El mecanismo por el cual esto ocurre no fue aclarado aunque se cree que involucra alteraciones en la regulacion genica neuronal y cambios en la neurogenesis del hipocampo 45 Varios estudios han mostrado una relacion entre la isotretinoina y depresion clinica 46 47 El psiquiatra Dr Doug Bremner encontro una funcion disminuida de la corteza orbitofrontal en imagenes cerebrales en pacientes tratados con Accutane isotretinoina El estudio de Bremner que utilizo tomografia por emision de positrones PET encontro que los pacientes tratados con isotretinoina experimentaron en promedio una disminucion de 21 en la actividad cerebral en el lobulo orbitofrontal Sin embargo no hubo cambios en el estado depresivo de los pacientes que pudiese ser medido con la escala de depresion de Hamilton Los hallazgos de Bremner han llevado a los miembros de la comunidad cientifica solicitar mas estudios sobre la relacion entre la isotretinoina y la depresion y comportamiento suicida 48 Varios informes de casos de depresion ideacion suicida intentos de suicidio y suicidio en pacientes tratados con isotretinoina han sido informados al Sistema de Informes de Eventos Adversos de la FDA de Estados Unidos con 431 casos informados entre 1982 y mayo de 2001 de estos 37 pacientes cometieron suicidio 49 Estudios han demostrados que los pacientes con acne el grupo de la poblacion elegible para recibir terapia de isotretinoina tienen un mayor riesgo de depresion clinica comparado con la poblacion general 50 51 Chee Hong describe la depresion relacionada con isotretinoina como un efecto secundario idiosincratico afirmando que muchas veces la ansiedad puede provocar el acne y la depresion creando mas ansiedad 52 Correspondientemente el tratamiento de acne severo con isotretinoina ha demostrado de reducir la ansiedad y depresion ya que estudios han demostrado que el acne es un depresivo principal en la vida de los pacientes 53 54 Se han informado de suicidios espontaneos o suicidios donde la victima exhibio ningun signo de depresion clinica en usuarios de Accutane isotretinoina Estos informes senalan que Accutane podria hacer que los usuarios tomen decisiones extremadamente irracionales y podria explicar por que la FDA y las companias farmaceuticas han fallado en poder establecer una relacion causal entre la isotretinoina y la depresion ya que la isotretinoina podria estar haciendo que el cerebro experimente algo distinto a la depresion clinica El hecho de que los suicidios son espontaneos significa que la teoria idiosincratica mencionada de Chee Hong es falsa en muchos casos de suicidios relacionados con Accutane 55 El exrepresentante de Estados Unidos Bart Stupak cree que los efectos secundarios no senalados del medicamento condujo a que su hijo adolescente cometiera suicidio en el 2000 56 Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa Editar Varios estudios cientificos han postulado que la isotretinoina es una posible causa de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa en algunos individuos 57 58 59 Se han hecho hasta ahora seis ensayos en los Estados Unidos con los seis resultando en juicios multimillonarios en contra de los fabricantes de isotretinoina hay otros 4000 casos adicionales pendientes 60 61 Mecanismo de accion EditarEl mecanismo de accion exacto de la isotretinoina es desconocido Investigaciones recientes sugieren que el medicamento amplifica la produccion de lipocalina asociada a gelatinasa de neutrofilos NGAL en la piel que ha demostrado reducir la produccion de sebo al inducir apoptosis en las celulas de las glandulas sebaceas 62 63 mostrando al mismo tiempo un efecto antimicrobiano en Cutibacterium acnes 64 65 66 El medicamento disminuye el tamano y la produccion de las glandulas sebaceas 67 El impacto combinado de la isotretinoina en los factores contribuyentes al acne lo distingue de los remedios alternativos tal como los antibioticos y da cuenta de su mayor eficacia en casos noduloquisticos severos Varios estudios han demostrado que la isotretinoina induce apoptosis en las celulas de las glandulas sebaceas las celulas de las glandulas de Meibomio 68 69 las celulas del hipotalamo 70 y las celulas del hipocampo 71 72 Un estudio encontro que la isotretinoina cambio significativamente la expresion de cientos de genes en la piel despues de 8 semanas de tratamiento 73 El efecto sobre la produccion de sebo es temporal 74 Sin embargo la remision de la enfermedad puede ser completa y prolongada 67 75 76 Se ha especulado que la isotretinoina regula a la baja la enzima telomerasa y hTERT inhibiendo la inmortalizacion celular y tumorigenesis 77 Tambien se ha comprobado segun un estudio del 2007 que la isotretinoina inhibe la accion de la metaloproteasa gelatinasa en el sebo sin ni una influencia en la accion de TIMP1 y TIMP2 inhibidores tisulares de metaloproteasas 78 Ya es sabido que las metaloproteasas juegan un rol importante en la patogenesis del acne 79 por lo tanto la inhibicion de sus acciones por la isotretinoina es un mecanismo de accion adicional que contribuye a la eficacia de la isotretinoina Farmacocinetica EditarLa isotretinoina cuando es administrada oralmente es mejor absorbida cuando se toma despues de una comida rica en grasas debido a su alto nivel de lipofilicidad En un estudio cruzado la concentracion plasmatica maxima se encontro de ser mas del doble cuando se toma despues de una comida rica en grasas versus en condiciones de ayuno La isotretinoina esta principalmente 99 9 unida a proteinas plasmaticas mayoritariamente con la albumina Se han detectado al menos tres metabolitos en el plasma humano despues de la administracion oral 4 oxo isotretinoina acido retinoico y 4 oxo acido retinoico La isotretinoina tambien se oxida irreversiblemente a 4 oxo isotretinoina Los metabolitos de la isotretinoina son excretados a traves de la orina y heces La semivida de eliminacion promedio es de 21 horas con una desviacion estandar de este promedio de 8 2 horas Historia EditarUno de los primeros tratamientos contra el acne usados durante la decada de los 30 era altas dosis de vitamina A acido retinoico A estas dosis algunas veces 500 000 UI por dia la produccion de sebo es notablemente reducida impidiendo el acne pero el cabello excesivamente seco es un efecto secundario negativo y tales altas dosis pueden llevar a hipervitaminosis A intoxicacion por vitamina A El uso de vitamina A basada en animales a niveles nutritivos donde el limite superior es de 10 000 UI al dia tomados a lo largo de un ano tambien ha demostrado de reducir el acne Basandose en el descubrimiento que la vitamina A inhibe la produccion de sebo a niveles toxicos el derivado acido retinoico isotretinoina 13cis acido retinoico fue desarrollado en 1982 por Hoffmann La Roche Se le acredita al Dr Gary Peck con el descubrimiento de su uso para el tratamiento del acne quistico como tambien trastornos de queratinizacion tales como ictiosis lamelar enfermedad de Darier y pitiriasis rubra pilaris Ademas el demostro sus propiedades quimiopreventivas en pacientes con sindrome del nevus basocelular tambien conocido como el sindrome de Gorlin De hecho dentro de un ano de lograr la patente en Estados Unidos por el descubrimiento del uso de la isotretinoina en el tratamiento del acne el recibio el Inventor s Award Premio del Inventor del Departamento de Comercio de Estados Unidos y una Medalla de Servicio Meritorio del Servicios de Salud Publica de Estados Unidos en 1983 En 2003 el fue honrado con el The Discovery Award El Premio Descubrimiento por la Fundacion de Dermatologia en reconocimiento de los extraordinarios logros cientificos que han tenido una profunda influencia en la especialidad de la dermatologia y han ganado el respeto y admiracion de la comunidad cientifica mundial Las dosis requeridas de isotretinoina han sido cuestionadas Despues de un estudio en 1984 financiado por Roche las dosis relativamente altas de isotretinoina se volvieron comunes en los Estados Unidos Dosis mas bajas se encontraron ser eficaces en el tratamiento por investigaciones independientes vease la seccion de dosis Desde el momento de su introduccion el medicamento se conocia de tener potencial teratogenico y embarazos con el medicamento fueron fuertemente desaconsejados Cuando ocurrian se encontraron de tener aproximadamente una tasa del 30 de malformaciones congenitas versus un riesgo basal del 3 5 80 A partir de 1998 las prescripciones del medicamento fueron objeto de escrutinio ya que menos de la mitad de los prescriptores estaban haciendo pruebas de embarazo usualmente dependiendo de analisis de orina menos sensibles 81 En base de que los embarazos por mujeres tomando el medicamento habian sido poco informadas por los fabricantes entre 1982 y 2000 y que una vez que los fabricantes genericos entraran al mercado la gestion de riesgos ya no iba ser centralizada la FDA instituyo restricciones en la prescripcion y dispensacion del medicamento primero con el System to Manage Accutane Related Teratogenicity SMART Sistema para Gestionar la Teratogenicidad Relacionada con Accutane en 2000 y posteriormente el programa iPLEDGE en 2006 Un estudio de cohorte retrospectivo recientemente encontro que las tasas de embarazo eran bastante altas durante el periodo una por cada 30 mujeres por ano y el 84 de los embarazos fueron puesto a fin por abortos inducidos 80 En febrero de 2002 la patente de isotretinoina de Roche expiro y ahora hay muchas otras companias vendiendo versiones genericas mas baratas del medicamento El 29 de junio de 2009 Hoffmann La Roche el creador y distribuidor original de la isotretinoina descontinuo oficialmente ambos la manufactura y distribucion de su marca Accutane en los Estados Unidos debido a lo que la compania describio como razones de negocios relacionadas con una baja participacion de mercado debajo del 5 junto con altos costos de defensa contra demandas de danos personales presentadas por algunos pacientes prescritos el medicamento La isotretinoina generica seguira estando disponible en los Estados Unidos a traves de distintos fabricantes Roche USA continua defendiendo Accutane y afirma haber tratado a mas de 13 millones de pacientes desde su introduccion en 1982 F Hoffmann La Roche Ltd aparentemente continuara manufacturando y distribuyendo Roaccutane fuera de los Estados Unidos 82 La isotretinoina esta disponible a traves de Internet desde paises donde pueda ser dispensada sin una prescripcion Esto presenta un dilema para aquellos que padecen de acne y que residen en paises con industrias medicas y farmaceuticas altamente regularizadas ya que importaciones privadas podrian violar los estatutos existentes Referencias Editar a b Rossi S 2006 Australian medicines handbook 2006 Adelaide S Aust Australian Medicines Handbook Pty Ltd ISBN 0 9757919 2 3 a b c d Klasco RK editor Drugdex system vol 128 Greenwood Village CO 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