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Síndrome de Gilbert

El síndrome de Gilbert es una enfermedad hereditaria que se manifiesta por hiperbilirrubinemia (niveles elevados de bilirrubina no conjugada o indirecta en la sangre) intermitente provocada por una deficiencia parcial de la enzima glucuroniltransferasa. Por lo general no presenta síntomas, aunque puede aparecer una leve ictericia en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, ayuno, infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones. No requiere tratamiento por tratarse de un trastorno benigno que no ocasiona complicaciones ni afecta a las expectativas de vida.[1][2][3]

Síndrome de Gilbert

Especialidad hepatología
medicina familiar
Síntomas Fuerte dolor abdominal, náuseas, sensación de cansancio y debilidad, ictericia leve
Sinónimos
Síndrome de Meulengracht, síndrome de Gilbert-Lereboullet, hiperbilirrubinemia tipo Arias, hiperbilirrubinemia tipo 1, colemia familiar, ictericia familiar no hemolítica
 Aviso médico 

Historia

El síndrome se asocia a la deficiencia en la enzima glucuroniltransferasa, descrita por primera vez por el gastroenterólogo francés Augustin Nicolas Gilbert y Pierre Lereboullet en 1901.

Epidemiología

Afecta a alrededor del 1 % de la población, aunque en algunos grupos su frecuencia es más alta. Suele diagnosticarse en el adolescente o el adulto joven, generalmente entre los 20 y 30 años de edad, cuando se realiza una analítica de sangre rutinaria y aparece un nivel de bilirrubina en sangre moderadamente elevado.[4]

Etiología y patogenia

Está provocado por la disminución de la capacidad de captación de bilirrubina indirecta o no conjugada por el hepatocito (célula hepática). La bilirrubina surge de la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos. Estos al destruirse liberan la hemoglobina que es metabolizada a dos moléculas: el grupo hemo y el grupo globina; el grupo hemo se transforma en biliverdina y ésta en bilirrubina a la cual se le llama "no conjugada" o indirecta. Al pasar por el hígado, esta bilirrubina reacciona con ácido glucurónico transformándose en bilirrubina "conjugada" o directa; lo que la hace hidrosoluble y pueda ser excretada en la bilis.

La enzima que conjuga la bilirrubina se llama uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT) y su producción se regula por un gen que puede tener una mutación en la región promotora, lo que provoca una menor producción de esta enzima. La UGT se encuentra reducida en el Síndrome de Gilbert a un 30 % del valor normal, según análisis de muestras obtenidas por biopsia hepática.

El síndrome de Gilbert es hereditario, se han sugerido patrones de herencia tanto autosómica dominante como autosómica recesiva.[5][6]​ En la mayoría de las poblaciones, el defecto genético consiste en la inserción de un par de bases extras en el promotor (caja TATA) del gen que codifica la enzima UGT, localizado en el cromosoma 2, sin presentar mutación en la secuencia de la región codificante.[7]

Cuadro clínico

El principal síntoma es la aparición de ictericia (coloración amarillenta de la piel), sobre todo en épocas de mucho estrés, esfuerzos, ayunos prolongados o enfermedades infecciosas como la gripe.[8][9][10]

Las enzimas defectuosas en el síndrome de Gilbert afectan otras funciones del hígado para la desintoxicación de ciertas sustancias, entre ellas algunos fármacos.[11]​ Aunque el paracetamol no es metabolizado por UGT1A1,[12]​ sí es metabolizado por una de las otras enzimas también deficientes en algunas personas con el síndrome de Gilbert.[13][14]​ Un subconjunto de personas con el síndrome de Gilbert podría tener un riesgo incrementado de toxicidad por paracetamol.[14][15]

Algunas personas afirman padecer síntomas difusos relacionados con el síndrome de Gilbert, pero en estudios científicos realizados en adultos no se han encontrado evidencias claras que demuestre su existencia, por lo que estos síntomas podrían ser en algunos casos manifestaciones de otros padecimientos del individuo y ser erróneamente atribuidos al síndrome de Gilbert.[16][17][18]​ Esto ha llevado a cierta discusión sobre si se debería clasificar realmente el síndrome de Gilbert como enfermedad o como una variante de la normalidad.[17][19]

Diagnóstico

El Síndrome de Gilbert es una afección benigna que se suele detectar tras realizar un análisis de sangre. Lo más característico es que la bilirrubina total está aumentada a expensas de la bilirrubina no conjugada o indirecta, pero la bilirrubina conjugada o directa está en niveles prácticamente normales. Las cifras de bilirrubina total se encuentra generalmente entre 2 y 4 mg/dL, rara vez supera los 5 mg/dL, el valor normal es 1 mg/dL.

Los demás estudios, incluyendo análisis hepáticos como transaminasas (GOT y GPT), fosfatasa alcalina (FA) y gamma glutamil transpeptidasa (GGT), albúmina y tiempo de protrombina están dentro de los valores normales. También son normales las pruebas de imagen como ecografía, tomografía axial computerizada y resonancia magnética nuclear en las que se comprueba la inexistencia de lesión hepática. Otros estudios como el hemograma son también normales. En raros casos en los que existan dudas diagnósticas, o se sospeche otra enfermedad asociada, se recomienda una biopsia hepática cuyos resultados son totalmente normales en esta enfermedad.

Tratamiento

El síndrome de Gilbert no necesita ningún tipo de tratamiento, por tratarse de una enfermedad de carácter benigno que no tiene ninguna repercusión sobre la calidad de vida de quien la presenta.[3][20][21]​ Por otra parte al no existir complicaciones debidas al síndrome de Gilbert, no existe necesidad alguna realizar una dieta especial diferente a la recomendada al resto de la población, tampoco es preciso reducir el ejercicio físico.[22]​ En cambio se ha comprobado que existe un riesgo aumentado de efectos secundarios hepáticos asociado al uso de ciertos medicamentos como el paracetamol, especialmente si se utilizan dosis elevadas.[23]

Diagnóstico diferencial

El síndrome de Gilbert debe diferenciarse de otras enfermedades con las que guarda cierta similitud y también provocan elevación de los niveles de bilirrubina en sangre. Entre ellas son reseñables las siguientes:[3][24]

  • Síndrome de Crigler-Najjar. Es una enfermedad la que existe una deficiencia severa de la enzima glucuroniltransferasa. Es muy poco frecuente, entre 0,6 y 1 caso por millón de habitantes. Las cifras de bilirrubina indirecta están elevadas, pero en un rango muy superior al síndrome de Gilbert, oscilando entre 6 y 45 mg/dL.[25]
  • Síndrome de Dubin-Johnson. Se trata de un trastorno benigno de origen genético en el que existe elevación de las cifras de bilirrubina en sangre, pero a expensas de la fracción conjugada o directa.[26]
  • Síndrome de Rotor. La bilirrubina está elevada, alcanzando unos niveles similares a los del síndrome de Gilbert, pero a expensas de la fracción directa. Se trata de un proceso benigno en el que no existe déficit de glucuroniltransferasa.[27]
  • Anemia hemolítica. Se caracteriza por la destrucción masiva de glóbulos rojos, la metabolización de la hemoglobina contenida en los glóbulos rojos da lugar a niveles elevados de bilirrubina. En el hemograma existe anemia, dato que no aparecen en el síndrome de Gilbert.

Pronóstico

La ictericia puede aparecer y desaparecer a lo largo de la vida de los pacientes, no suele causar problemas de salud. El pronóstico es muy bueno y no es necesario una vez establecido el diagnóstico realizar ningún tipo de seguimiento médico, salvo que existan otras enfermedades asociadas. La esperanza de vida es normal.[3]​ Varios análisis han encontrado una disminución significativa del riesgo de enfermedad coronaria en individuos con Síndrome de Gilbert. [28]

Complicaciones

Generalmente no se presentan complicaciones.

Interacciones medicamentosas en el síndrome de Gilbert

El uso de principios activos para los cuales la glucuronidación constituye la principal vía de biotransformación conlleva un potencial riesgo toxicológico en quienes padecen síndrome de Gilbert.

  • El paracetamol, deberían ser administrados a unas dosis más bajas que al resto de la población.
  • Los tratados con irinotecán, el cual es metabolizado por UGT1A1, presentan con más frecuencia efectos secundarios como diarrea severa y neutropenia.[11][29]
  • En un grupo de pacientes con síndrome de Gilbert tratados con el antibiótico josamicina, se ha observado acumulación del fármaco después de la administración de dosis repetidas.[30]

Véase también

Referencias

  1. Hirschfield, G. M.; Alexander, G. J. (2006). «Gilbert’s syndrome: an overview for clinical biochemists» [Síndrome de Gilbert: una perspectiva para los bioquímicos clínicos]. Ann Clin Biochem 2006; 43: (en inglés) 43: 340-343. Consultado el 13 de junio de 2017. 
  2. Urgel Gómez, M.T.; Fleta Zaragozano, J.; Lázaro Almarza, A.; López Moreno, M.J.; Olivares López, J.L. (enero de 2005). «Síndrome de Gilbert». Bol Pediatr Arag Rioj Sor 35 (1-2): 14-16. Consultado el 13 de junio de 2017. 
  3. Síndrome de Gilbert. Orphanet, consultado el 8 de diciembre de 2012
  4. Tratado de Hepatología. Universidad de Sevilla, ISBN 84-472-0336-6. Consultado el 17 de enero de 2013
  5. Genetics Home Reference: Gilbert Syndrome. Consultado el 22 de junio de 2017]
  6. Gilbert Syndrome. OMIM, consultado el 8 de diciembre de 2012
  7. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, Gantla S, de Boer A, Oostra BA, Lindhout D, Tytgat GN, Jansen PL, Oude Elferink RP, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome New England Journal of Medicine 1995; 333: 1171–5 pmid=7565971 |doi=10.1056/NEJM199511023331802
  8. "Enfermedad de Gilbert [...] Síntomas: Fatiga, Coloración amarillenta de la piel y la esclerótica de los ojos (ictericia leve). En las personas con el síndrome de Gilbert, la ictericia casi siempre aparece durante momentos de esfuerzo, estrés e infección o cuando no comen.". Versión en inglés revisada por: David C. Dugdale, III, MD, Professor of Medicine, Division of General Medicine, Department of Medicine, University of Washington School of Medicine. Enfermedad de Gilbert. MedlinePlus, Actualizado: 5/13/2013
  9. "El síndrome de Gilbert [...] por lo general no presenta síntomas, aunque una leve ictericia puede aparecer en condiciones de esfuerzo excesivo, estrés, insomnio, cirugías, ayuno, cuando hay infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol, ya que la concentración de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones. El síndrome causa fatiga y depresión.". Facultad de Medicina de la Universidad Francisco Marroquín
  10. "Los síntomas del síndrome de Gilbert incluyen ictericia, cansancio y a veces no hay síntomas en absoluto.". Ananya Mandal, MD. Síntomas del síndrome de Gilbert, News Medical, 2012
  11. Marcuello E, Altés A, Menoyo A, Del Rio E, Gómez-Pardo M, Baiget M (2004). «UGT1A1 gene variations and irinotecan treatment in patients with metastatic colorectal cancer.». Br J Cancer 91 (4): 678-82. PMID 15280927. 
  12. Rauchschwalbe S, Zuhlsdorf M, Wensing G, Kuhlmann J (2004). «Glucuronidation of acetaminophen is independent of UGT1A1 promotor genotype.». Int J Clin Pharmacol Ther 42 (2): 73-7. PMID 15180166. 
  13. Kohle C, Mohrle B, Munzel PA, Schwab M, Wernet D, Badary OA, Bock KW (2003). «Frequent co-occurrence of the TATA box mutation associated with Gilbert's syndrome (UGT1A1*28) with other polymorphisms of the UDP-glucuronosyltransferase-1 locus (UGT1A6*2 and UGT1A7*3) in Caucasians and Egyptians.». Biochem Pharmacol 65 (9): 1521-7. PMID 12732365. doi:10.1016/S0006-2952(03)00074-1. 
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  21. Síndrome de Gilbert. MedlinePlus. Consultado el 6 de diciembre de 2012.
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  29. Vademecum: Irinotecan. Consultado el 16 de diciembre de 2012
  30. L Okolicsanyi, M Venuti, M Strazzabosco, A Biral, R Orlando, R M Iemmolo, G Nassuato, M Muraca, G Padrini, P A Miglioli: Pharmacokinetics of Josamycin in patients with liver cirrhosis and Gilbert's syndrome after repeated doses. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985 Aug; 23(8):434-8 4044077

Enlaces externos

  • Action on Gilbert's Syndrome, the UK organisation helping people with Gilbert's Syndrome.


  •   Datos: Q752216

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El sindrome de Gilbert es una enfermedad hereditaria que se manifiesta por hiperbilirrubinemia niveles elevados de bilirrubina no conjugada o indirecta en la sangre intermitente provocada por una deficiencia parcial de la enzima glucuroniltransferasa Por lo general no presenta sintomas aunque puede aparecer una leve ictericia en condiciones de esfuerzo excesivo estres insomnio ayuno infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol ya que la concentracion de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones No requiere tratamiento por tratarse de un trastorno benigno que no ocasiona complicaciones ni afecta a las expectativas de vida 1 2 3 Sindrome de GilbertBilirrubinaEspecialidadhepatologiamedicina familiarSintomasFuerte dolor abdominal nauseas sensacion de cansancio y debilidad ictericia leveSinonimosSindrome de Meulengracht sindrome de Gilbert Lereboullet hiperbilirrubinemia tipo Arias hiperbilirrubinemia tipo 1 colemia familiar ictericia familiar no hemolitica Aviso medico editar datos en Wikidata Indice 1 Historia 2 Epidemiologia 3 Etiologia y patogenia 4 Cuadro clinico 5 Diagnostico 6 Tratamiento 7 Diagnostico diferencial 8 Pronostico 8 1 Complicaciones 8 2 Interacciones medicamentosas en el sindrome de Gilbert 9 Vease tambien 10 Referencias 11 Enlaces externosHistoria EditarEl sindrome se asocia a la deficiencia en la enzima glucuroniltransferasa descrita por primera vez por el gastroenterologo frances Augustin Nicolas Gilbert y Pierre Lereboullet en 1901 Epidemiologia EditarAfecta a alrededor del 1 de la poblacion aunque en algunos grupos su frecuencia es mas alta Suele diagnosticarse en el adolescente o el adulto joven generalmente entre los 20 y 30 anos de edad cuando se realiza una analitica de sangre rutinaria y aparece un nivel de bilirrubina en sangre moderadamente elevado 4 Etiologia y patogenia EditarEsta provocado por la disminucion de la capacidad de captacion de bilirrubina indirecta o no conjugada por el hepatocito celula hepatica La bilirrubina surge de la degradacion de la hemoglobina de los globulos rojos Estos al destruirse liberan la hemoglobina que es metabolizada a dos moleculas el grupo hemo y el grupo globina el grupo hemo se transforma en biliverdina y esta en bilirrubina a la cual se le llama no conjugada o indirecta Al pasar por el higado esta bilirrubina reacciona con acido glucuronico transformandose en bilirrubina conjugada o directa lo que la hace hidrosoluble y pueda ser excretada en la bilis La enzima que conjuga la bilirrubina se llama uridinadifosfato glucuroniltransferasa UGT y su produccion se regula por un gen que puede tener una mutacion en la region promotora lo que provoca una menor produccion de esta enzima La UGT se encuentra reducida en el Sindrome de Gilbert a un 30 del valor normal segun analisis de muestras obtenidas por biopsia hepatica El sindrome de Gilbert es hereditario se han sugerido patrones de herencia tanto autosomica dominante como autosomica recesiva 5 6 En la mayoria de las poblaciones el defecto genetico consiste en la insercion de un par de bases extras en el promotor caja TATA del gen que codifica la enzima UGT localizado en el cromosoma 2 sin presentar mutacion en la secuencia de la region codificante 7 Cuadro clinico EditarEl principal sintoma es la aparicion de ictericia coloracion amarillenta de la piel sobre todo en epocas de mucho estres esfuerzos ayunos prolongados o enfermedades infecciosas como la gripe 8 9 10 Las enzimas defectuosas en el sindrome de Gilbert afectan otras funciones del higado para la desintoxicacion de ciertas sustancias entre ellas algunos farmacos 11 Aunque el paracetamol no es metabolizado por UGT1A1 12 si es metabolizado por una de las otras enzimas tambien deficientes en algunas personas con el sindrome de Gilbert 13 14 Un subconjunto de personas con el sindrome de Gilbert podria tener un riesgo incrementado de toxicidad por paracetamol 14 15 Algunas personas afirman padecer sintomas difusos relacionados con el sindrome de Gilbert pero en estudios cientificos realizados en adultos no se han encontrado evidencias claras que demuestre su existencia por lo que estos sintomas podrian ser en algunos casos manifestaciones de otros padecimientos del individuo y ser erroneamente atribuidos al sindrome de Gilbert 16 17 18 Esto ha llevado a cierta discusion sobre si se deberia clasificar realmente el sindrome de Gilbert como enfermedad o como una variante de la normalidad 17 19 Diagnostico EditarEl Sindrome de Gilbert es una afeccion benigna que se suele detectar tras realizar un analisis de sangre Lo mas caracteristico es que la bilirrubina total esta aumentada a expensas de la bilirrubina no conjugada o indirecta pero la bilirrubina conjugada o directa esta en niveles practicamente normales Las cifras de bilirrubina total se encuentra generalmente entre 2 y 4 mg dL rara vez supera los 5 mg dL el valor normal es 1 mg dL Los demas estudios incluyendo analisis hepaticos como transaminasas GOT y GPT fosfatasa alcalina FA y gamma glutamil transpeptidasa GGT albumina y tiempo de protrombina estan dentro de los valores normales Tambien son normales las pruebas de imagen como ecografia tomografia axial computerizada y resonancia magnetica nuclear en las que se comprueba la inexistencia de lesion hepatica Otros estudios como el hemograma son tambien normales En raros casos en los que existan dudas diagnosticas o se sospeche otra enfermedad asociada se recomienda una biopsia hepatica cuyos resultados son totalmente normales en esta enfermedad Tratamiento EditarEl sindrome de Gilbert no necesita ningun tipo de tratamiento por tratarse de una enfermedad de caracter benigno que no tiene ninguna repercusion sobre la calidad de vida de quien la presenta 3 20 21 Por otra parte al no existir complicaciones debidas al sindrome de Gilbert no existe necesidad alguna realizar una dieta especial diferente a la recomendada al resto de la poblacion tampoco es preciso reducir el ejercicio fisico 22 En cambio se ha comprobado que existe un riesgo aumentado de efectos secundarios hepaticos asociado al uso de ciertos medicamentos como el paracetamol especialmente si se utilizan dosis elevadas 23 Diagnostico diferencial EditarEl sindrome de Gilbert debe diferenciarse de otras enfermedades con las que guarda cierta similitud y tambien provocan elevacion de los niveles de bilirrubina en sangre Entre ellas son resenables las siguientes 3 24 Sindrome de Crigler Najjar Es una enfermedad la que existe una deficiencia severa de la enzima glucuroniltransferasa Es muy poco frecuente entre 0 6 y 1 caso por millon de habitantes Las cifras de bilirrubina indirecta estan elevadas pero en un rango muy superior al sindrome de Gilbert oscilando entre 6 y 45 mg dL 25 Sindrome de Dubin Johnson Se trata de un trastorno benigno de origen genetico en el que existe elevacion de las cifras de bilirrubina en sangre pero a expensas de la fraccion conjugada o directa 26 Sindrome de Rotor La bilirrubina esta elevada alcanzando unos niveles similares a los del sindrome de Gilbert pero a expensas de la fraccion directa Se trata de un proceso benigno en el que no existe deficit de glucuroniltransferasa 27 Anemia hemolitica Se caracteriza por la destruccion masiva de globulos rojos la metabolizacion de la hemoglobina contenida en los globulos rojos da lugar a niveles elevados de bilirrubina En el hemograma existe anemia dato que no aparecen en el sindrome de Gilbert Pronostico EditarLa ictericia puede aparecer y desaparecer a lo largo de la vida de los pacientes no suele causar problemas de salud El pronostico es muy bueno y no es necesario una vez establecido el diagnostico realizar ningun tipo de seguimiento medico salvo que existan otras enfermedades asociadas La esperanza de vida es normal 3 Varios analisis han encontrado una disminucion significativa del riesgo de enfermedad coronaria en individuos con Sindrome de Gilbert 28 Complicaciones Editar Generalmente no se presentan complicaciones Interacciones medicamentosas en el sindrome de Gilbert Editar El uso de principios activos para los cuales la glucuronidacion constituye la principal via de biotransformacion conlleva un potencial riesgo toxicologico en quienes padecen sindrome de Gilbert El paracetamol deberian ser administrados a unas dosis mas bajas que al resto de la poblacion Los tratados con irinotecan el cual es metabolizado por UGT1A1 presentan con mas frecuencia efectos secundarios como diarrea severa y neutropenia 11 29 En un grupo de pacientes con sindrome de Gilbert tratados con el antibiotico josamicina se ha observado acumulacion del farmaco despues de la administracion de dosis repetidas 30 Vease tambien EditarHiperbilirrubinemia IctericiaReferencias Editar Hirschfield G M Alexander G J 2006 Gilbert s syndrome an overview for clinical biochemists Sindrome de Gilbert una perspectiva para los bioquimicos clinicos Ann Clin Biochem 2006 43 en ingles 43 340 343 Consultado el 13 de 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ictericia casi siempre aparece durante momentos de esfuerzo estres e infeccion o cuando no comen Version en ingles revisada por David C Dugdale III MD Professor of Medicine Division of General Medicine Department of Medicine University of Washington School of Medicine Enfermedad de Gilbert MedlinePlus Actualizado 5 13 2013 El sindrome de Gilbert por lo general no presenta sintomas aunque una leve ictericia puede aparecer en condiciones de esfuerzo excesivo estres insomnio cirugias ayuno cuando hay infecciones o tras la ingesta de algunos medicamentos como el paracetamol ya que la concentracion de bilirrubina en la sangre aumenta en estas situaciones El sindrome causa fatiga y depresion Facultad de Medicina de la Universidad Francisco Marroquin Los sintomas del sindrome de Gilbert incluyen ictericia cansancio y a veces no hay sintomas en absoluto Ananya Mandal MD Sintomas del sindrome de Gilbert News Medical 2012 a b Marcuello E Altes A Menoyo A Del Rio E Gomez Pardo M Baiget M 2004 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