Interferón

Los interferones (IFN) son un grupo de proteínas señalizadoras producidas y secretadas por las células anfitrionas como respuesta a la presencia de diversos patógenos (virus, bacterias, parásitos) e incluso de células tumorales. Generalmente, una célula infectada por un virus secretará interferones, generando una activación en las defensas antivirales en las células cercanas. ^[1]​
Los interferones son glicoproteínas que pertenecen a la gran clase de proteínas conocidas como citocinas, moléculas empleadas para la comunicación entre células para desencadenar las defensas protectoras del sistema inmunitario que participan en la erradicación de patógenos. Los interferones obtienen su nombre por su capacidad de “interferir” con la replicación viral ^[2]​ al proteger a las células de infecciones virales. Los interferones también tienen varias otras funciones: activan células del sistema inmune, como las células asesinas naturales y los macrófagos; incrementan las defensas del hospedador al regular el incremento en la presentación de antígeno a través del aumento en la expresión de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Algunos de los síntomas de las infecciones, como la fiebre, el dolor muscular y síntomas similares a los de la gripe también son causados por la producción de IFN y otras citocinas.^{[cita requerida]}

Interferón
Estructura molecular del interferón-alpha humano
Identificadores
Símbolo	Interferones
Pfam	PF00143
InterPro	IPR000471
SCOP	1au1
Estructuras PDB disponibles: 1b5l :24-187 1ovi :24-185 2hie :24-186 1itf :24-186 1au1 B:22-187 2hif :24-182 1wu3 I:22-18
[editar datos en Wikidata]

Se han identificado más de veinte genes y proteínas de IFN en animales, entre ellos humanos. Suelen dividirse en tres clases: IFN tipo I, IFN tipo II e IFN tipo III. Los IFN que pertenecen a las tres clases simultáneamente son importantes para combatir infecciones virales y para la regulación del sistema inmunitario.^{[cita requerida]}

Reciben su nombre debido a su capacidad para interferir en la replicación de los virus en las células hospedadoras. Se unen a receptores en la superficie de las células infectadas, activando diferentes vías de señalización en las que participan diversas proteínas antivirales (como la PKR), para impedir la replicación de una amplia variedad de virus de ARN y ADN. Cumplen, además, otras funciones: activan células inmunes, como los macrófagos y las células NK; incrementan el reconocimiento de células cancerígenas o infecciones, al dinamizar la presentación de antígenos a los linfocitos T y, finalmente, incrementan la capacidad de las células sanas para resistir a nuevas infecciones víricas.^{[cita requerida]}

El interferón fue descubierto por el virólogo suizo Jean Lindenmann y Alick Isaacs en marzo de 1957, en un laboratorio en Inglaterra. Alick Isaacs dirigía su trabajo posdoctoral.^[3]​

Tipos

Basados en el tipo de receptor a través del cual transducen señales, los interferones humanos han sido clasificados en tres grandes tipos.

Tipo I

Artículo principal: Interferón de tipo I

Todos los IFN tipo I se unen a complejos de receptores en superficies membranales conocidos como el receptor IFN-α/β (IFNAR), que consiste en cadenas de IFNAR1 e IFNAR2.^[4]​

Interferones tipo 1 (IFN-I) en humanos

Nombre	Receptor del IFN-I	Secretados por
IFN-alfa	(IFN-A-R)	Célula dendrítica y Monocito
IFN-beta	(IFN-A-R)	Fibroblastos
IFN-epsilon
IFN-kapa
IFN-omega

Los interferones de tipo I presentes en los humanos son IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-κ y IFN-ω.^[5]​

En general, los interferones de tipo I se producen cuando el cuerpo reconoce que un virus lo ha invadido. Son producidos por fibroblastos y monocitos. Sin embargo, la producción de IFN-α es bloqueada por otra citocina conocida como Interleucina-10. Una vez liberados, los interferones de tipo I activan moléculas que previenen que el virus produzca y replique su ARN y ADN. En general, los IFN-α se pueden usar para tratar infecciones de Hepatitis B y C, mientras que los IFN-β se pueden usar para tratar esclerosis múltiple.^[2]​

Tipo II

El interferón gamma IFN-γ, en humanos también es conocido como el interferón inmune, y es activado por la Interleucina-12.^[2]​

Interferones tipo 2 (IFN-II) en humanos

Nombre	Receptor del IFN-II	Secretados por
IFN-gamma	IFN-G-R	Linfocitos T colaboradores 1

Además, los interferones del tipo II son liberados por linfocitos T colaboradores, de tipo 1. Sin embargo, bloquean la proliferación de linfocitos colaboradores de tipo 2. Lo anterior resulta en la inhibición de la respuesta inmune Th2 (linfocitos colaboradores de tipo 2), y una posterior inducción de respuesta inmune Th1, lo que lleva al desarrollo de enfermedades debilitantes como la esclerosis múltiple.[5] Los IFN tipo II se unen al receptor IFNGR, que consiste de cadenas IFNGR1 e IFNGR2, y tiene un receptor diferente al del IFN tipo I. ^[2]​

Tipo III

Estos señalizan a través de un complejo de receptores que consiste en IL10R2 (también llamado CRF2-4) e IFNLR1 (también llamado CRF2-12). Aunque fue descubierto más recientemente que los IFN de tipo I y II,[6] información reciente demuestra la importancia de los IFN tipo III en algunos tipos de infecciones virales.[7][8]

En general, los interferones de tipo I y II son responsables de regular y activar la respuesta inmune.^[2]​
La expresión de IFNs tipo I y III puede ser inducida en virtualmente todos los tipos celulares tras el reconocimiento de componentes virales, especialmente ácidos nucleicos, a través de receptores endosomales y citoplasmáticos; mientras que el IFN tipo II es inducido por citocinas como la IL-12, y su expresión está restringida a las células inmunes como los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK).

Función

Todos los interferones comparten varios efectos comunes: actúan como agentes antivirales y modulan funciones del sistema inmune. Administración de IFN tipo I ha mostrado experimentalmente que puede inhibir el crecimiento de tumores en animales, pero efectos beneficiosos en tumores humanos no han sido ampliamente documentados. Una célula infectada por un virus libera partículas virales que pueden infectar células vecinas. Sin embargo, la célula infectada puede preparar a las células vecinas contra infecciones por el virus por medio de la liberación de interferones. En respuesta a los interferones, las células producen una gran cantidad de una enzima conocida como Proteína Cinasa R (PKR, por sus siglas en inglés). La enzima fosforila a otra proteína conocida como eIF-2 en respuesta a nuevas infecciones virales; la enzima eIF-2 fosforilada forma un complejo inactivado con otra proteína llamada eIF2B para reducir la síntesis proteica en la célula. Otra enzima celular, RNAsa L - también inducida por la acción de los interferones - destruye ARN dentro de las células para reducir aún más la síntesis de proteínas tanto del virus como de las células hospederas infectadas. La síntesis proteica inhibida destruye tanto al virus como a las células hospederas infectadas. Además, los interferones inducen la producción de cientos de otras proteínas, cuyos genes son conocidos colectivamente como genes estimulados por (ISGs), que tienen papeles para combatir virus y otras acciones producidas por los interferones. [9][10] También limitan el esparcimiento viral incrementando la actividad de p53, que mata células infectadas por virus al promover la apoptosis.[11][12] El efecto del IFN en p53 está ligado también a su rol de protección ante algunos cánceres.[11]

Otra función de los interferones es incrementar la síntesis de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, MHC I y MHC II, e incrementar la actividad del inmunoproteosoma. A mayor expresión del MHC I se incrementa la presentación de péptidos virales a las células T citotóxicas, mientras que el inmunoproteosoma procesa péptidos virales para unirlos a la molécula de MHC I, así incrementando el reconocimiento y la apoptosis de las células infectadas. La expresión aumentada de MHC II incrementa la presentación de péptidos virales a los linfocitos T colaboradores; estas células liberan citocinas (como otros interferones e interleucinas, entre otras) que señalizan y coordinan la actividad de otras células inmunes.

Los interferones, como el gamma, activan de manera directa a otras células inmunes, como los macrófagos y las células asesinas naturales (NK).

Inducción de interferones

La producción de interferones ocurre principalmente en respuesta a microbios, tales como los virus y las bacterias, y sus productos. La unión de moléculas presentes únicamente en microbios - glicoproteínas virales, ARN viral, endotoxinas bacterianas (lipopolisacáridos), flagelos bacterianos, motivos CpG, conocidos colectivamente como Patrones Moleculares asociados a Patógenos (PAMPs) - a través de receptores reconocedores de patrones moleculares, tales como el TLR (Toll-like Receptor) o los receptores citoplasmáticos RIG-i o MDA5, pueden desencadenar la liberación de interferones. El receptor TLR3 es importante para la inducción de interferones en respuesta a virus de doble cadena de ARN; el ligando para este receptor es ARN de doble cadena (dsRNA). Tras unirse con dsRNA, este receptor inicia la transcripción de los factores de transcripción IRF3 y NF-κB, los cuales son importantes para iniciar la síntesis de varias proteínas pro-inflamatorias. Herramientas de interferencia de ARN como siRNA o agentes basados en vectores virales pueden tanto silenciar como estimular vías de .[13] La liberación de IFN por células (específicamente IFN-γ en células linfoides) también es inducida por mitógenos. Otras citocinas, como la interleucina-1, interleucina-2, interleucina-12, factor de necrosis tumoral y factor estimulador de colonias, también pueden mejorar la producción de IFNs.[14]

Señalización celular

Al interactuar con receptores específicos, los IFNs activan complejos de transductores de señales y activadores de transcripción (STAT); los STAT son una familia de factores de transcripción que regulan la expresión de ciertos genes del sistema inmune. Algunos STATs son activados tanto por IFNs de tipo I como por IFNs de tipo II. Sin embargo, cada tipo de IFN también puede activar STATs únicos.[15]

La activación de STATs inicia la vía de señalización mejor definida para todos los IFNs, la clásica vía de señalización Janus cinasa- STAT (JAK-STAT).[15] En esta vía, las proteínas JAK se asocian a receptores de IFN y, después de formarse el complejo entre el receptor y el IFN, fosforilan tanto a STAT1 como a STAT2. Como resultado, se forma un complejo del gen de factor 3 estimulado por IFN - éste contiene STAT1, STAT2 y un tercer factor de transcripción llamado IRF9 - y se mueve al núcleo celular. Dentro del núcleo, el complejo ISGF3 se une a secuencias específicas de nucleótidos llamadas elementos de respuesta estimulados por IFN (ISREs) en los promotores de ciertos genes, conocidos como genes estimulados por IFN (ISGs). La unión de ISGF3 y otros complejos transcripcionales activados por IFN que señalizan para elementos regulatorios induce la transcripción de esos genes.[15] Una colección de ISGs está disponible en Interferome, una base de datos en línea de ISGs (www.interferome.org).[16] Adicionalmente, homodímeros y heterodímeros de STAT se forman a partir de diferentes combinaciones de STAT-1, -3, -4, -5 o -6 durante la señalización de IFN; estos dímeros inician la transcripción de genes al unirse a elementos en los promotores de genes en sitios activados de IFN (GAS).[15] El IFN tipo I puede inducir la expresiones de genes ya sea con elementos de ISRE o de GAS, pero la inducción de genes por IFN tipo II solamente puede ocurrir en la presencia de un elemento GAS.[15]

Además de la vía JAK-STAT, los IFNs pueden activan otras cascadas de señalización. Por ejemplo, ambos tipos de IFN activan a un miembro de la familia CRK de proteínas adaptadoras llamadas CRKL, un adaptador nuclear de STAT5 que también regula la señalización a través de la vía C3G/Rap1.[15] Los IFNs de tipo I también activan ala proteín-cinada p38 activada-por-mitógeno (MAP cinasa) para inducir la transcripción de genes.[15] Efectos antivirales y antiproliferativos específicos del IFN tipo I resultan de la señalización de la MAP cinasa p38. La vía de señalización cinasa 3-fosfatidil-inositol (PI3K) también es regulada por ambos tipos de IFNs. PI3K activa a la cinasa P70-S6 1, una enzima que incrementa la síntesis proteica y la poliferación celular; fosforila a la proteína ribosomal s6, que está involucrada en síntesis proteica; y fosforila una proteína represora de la traducción llamada proteína 1 eucariótica de unión al factor de iniciación de la traducción (EIF4EBP1) para desactivarla.

Resistencia viral a los interferones

Muchos virus han desarrollado evolutivamente mecanismos para resistir la actividad de los interferones.[17] Evaden la respuesta IFN bloqueando eventos de señalización río abajo que ocurren después de que la citocina se une a su receptor, previniendo posterior producción de IFN e inhibiendo las funciones de las proteínas que son inducidas por IFN.[18] Dentro de los virus que inhiben la señalización de IFN se encuentran el Virus de la encefalitis japonesa (JEV), virus del dengue tipo 2 (DEN-2), y virus de la familia de los herpesvirus, como el citomegalovirus humano (HCMV) y el herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV8).[18][19] Proteínas virales que han demostrado afectar la señalización de IFN incluyen a los antígenos nucleares EBV 1 y 2 del virus de Epstein-Barr; el antígeno T grande Poliomavirus, la proteína E7 del virus del papiloma humano (HPV) y la proteína B18R del virus de la vaccinia.[19][20] La reducción de la actividad del IFN-α puede evitar la señalización vía STAT1, STAT2 o IRF9 (tal como en infección por JEV) o a través de la vía JAK/STAT (tal como en infección por DEN-2).[18] Varios poxvirus codifican homólogos solubles de receptores de IFN, como la proteína B18R del virus de la vaccinia, que se une al IFN y evita que interactúe con su receptor celular, impidiendo así la comunicación entre esta citocina y sus células diana.[20] Algunos virus pueden codificar proteínas que se unen a ARN de doble cadena (dsRNA) para evitar la actividad de proteín-cinasas dependientes de ARN. Este es el mecanismo que adopta el reovirus al usar su proteína 3 sigma (σ3); el virus de la vaccinia usa el producto génico de su genE3L, p25.[21][22][23] La capacidad del para inducir la producción de proteínas a partir de genes estimulados por (ISGs) también se puede ver afectada. La producción de la proteín-cinasa R, por ejemplo, se puede ver interrumpida en células infectadas por JEV .[18] Algunos virus se escapan de las actividades antivirales de los interferones a través de la mutación génica (y por ende, proteica). El virus H5N1 de la influenza, también conocido como influenza aviar, presenta resistencia al y a otras citocinas antivirales que se le atribuye a un cambio de un solo aminoácido en su proteína no-estructural 1 (NS1), aunque el mecanismo preciso de cómo esto le confiere inmunidad permanece incierto.[24]

Terapia de interferones

Enfermedades

Los interferones β-1a y β-1b se usan para tratar y controlar la esclerosis múltiple, un trastorno autoinmune. Este tratamiento es efectivo para reducir los ataques en reincidencias-remisiones de esclerosis múltiple y para retrasar el avance de la enfermedad en esclerosis múltiple secundaria progresiva.[25]

La terapia de se usa (en combinación con radiación y quimioterapia) como tratamiento para algunos tipos de cáncer.[26] Este tratamiento puede usarse en tumores malignos hematológicos, leucemias y linfomas que incluyen tricoleucemia, leucemia mieloide crónica, linfoma nodular y linfoma de linfocitos T cutáneos.[26] Pacientes con melanomas recurrentes reciben terapia de IFN-α2b recombinante.[27] Tanto la hepatitis B como la hepatitis C pueden tratarse con IFN-α, a menudo en combinación con otras drogas antivirales.[28][29] Algunas personas tratadas con interferón tienen una respuesta antiviral sostenida y pueden eliminar el virus de la hepatitis. La cepa más dañina -el virus de la hepatitis C genotipo I- puede tratarse con un porcentaje de éxito del 60%-80% con el estándar actual de tratamiento de IFN-α, ribavirina y un inhibidor de proteasa recientemente aprobado como el TElaprevir (Incivek), en mayo de 2011, Boceprevir (Victrelis), en mayo de 2011, o el inhibidor de polimerasa de análogo de nucleótido Sofosbuvir (Sovaldi) en diciembre de 2013.[30] Biopsias de pacientes que recibieron el tratamiento muestran reducciones en daño hepático y cirrosis. Existe evidencia que muestra que el suministro inmediato de interferones tras la adquisición de una infección puede prevenir la hepatitis C crónica, aunque el diagnóstico temprano de infecciones es difícil, ya que los síntomas físicos son escasos en la etapa temprana de la infección por hepatitis C. El control de la hepatitis C crónica a través de IFN está asociado con carcinoma hepatocelular reducido.[31]

El tratamiento con interferón fue evaluado en individuos que sufrían de queratitis epitelial por virus del herpes simplex. La terapia tópica demostró ser un tratamiento efectivo, especialmente al usar concentraciones altas.[32][necesita actualización] El interferón, ya sea usado por sí solo o en combinación con desbridamiento, aparenta ser tan efectivo como un agente antiviral nucleósido.[32] La combinación de interferón y otro agente antiviral nucleósido puede agilizar el proceso de curación.[32]

Cuando se usa en la terapia sistemática, el IFN se suministra a través de una inyección intramuscular. La inyección intramuscular o subcutánea de IFN suele ser bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes son los síntomas similares a los de la gripe: temperatura corporal incrementada, sensación de malestar, fatiga, dolor de cabeza, dolor muscular, convulsiones, mareo, adelgazamiento del cabello y depresión. Eritema, dolor y dureza en el sitio de la inyección también son síntomas observados con frecuencia. La terapia con IFN causa inmunosupresión, en particular a través de neutropenia, y puede hacer que algunas infecciones se manifiesten de maneras poco usuales.[33]

Formas farmacéuticas

Formas farmacéuticas del
Nombre genérico	Nombre comercial
alfa 2a	Roferon A
alfa 2b	Intron A/Reliferon/Urifrón (R)
alfa humano de leucocito (HuIFN-alpha-Le)	Multiferon
beta 1a, forma líquida	Rebif
beta 1a, liofilizado	Avonex
beta 1a, biogenérico (Irán)	Cinnovex
beta 1b	Betaseron / Betaferon
gamma 1b	Actimmune
alfa 2a PEGilado	Pegasys
alfa 2a PEGilado (Egipto)	Reiferon Retard
alfa 2b PEGilado	PegIntron
alfa 2b PEGilado más ribavirina (Canadá)	Pegetron

Varios tipos de interferones están aprobados para su uso en humanos. Uno fue aprobado por primera vez para su uso médico en 1986.[34] Por ejemplo, en enero de 2001, la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) aprobó el uso del alfa PEGilado en los Estados Unidos; en esta fórmula, alfa 2b PEGilado (Pegintron), se une politetilen-glicol a la molécula de para lograr que el dure más tiempo dentro del cuerpo. La aprobación del alfa 2a PEGilado (Pegasys) le sucedió en octubre de 2002. Estos fármacos PEGilados son inyectados una vez a la semana, en vez de su administración dos o tres veces por semana, como es necesario con el alfa convencional. Cuando se utilizan con el fármaco antiviral ribavirina, los interferones PEGilados son efectivos para tratar la hepatitis C; al menos el 75% de las personas con hepatitis C genotipos 2 o 3 se benefician del tratamiento con , aunque este es efectivo en menos del 50% de las personas infectadas con el genotipo 1 (la forma más común del virus de la hepatitis C tanto en los Estados Unidos y en Europa del Este).[35][36][37] Los regímenes que contienen también pueden incluir inhibidores de proteasas como boceprevir y telaprevir.

Historia

Los interferones fueron descritos por primera vez en 1957 por Alick Isaacs y Jean Lindenmann en el Instituto Nacional para la Investigación Médica en Londres;[38][39][40] el descubrimiento fue el resultado de sus estudios sobre interferencia viral. La interferencia viral se refiere a la inhibición del crecimiento viral debido a la previa exposición de las células a un virus activo o un virus inactivo por calor. Isaacs y Lindenmann trabajaron con un sistema que involucró la inhibición del crecimiento del virus de la influenza aviar en las membranas corioalantoideas de embriones de pollo empleando el virus de influenza inactivado por calor. Sus experimentos revelaron que esta interferencia está regulada por una proteína liberada por células en las membranas tratadas con el virus de la influenza inactivado por calor. Publicaron sus resultados en 1957 llamando al factor antiviral que descubrieron. Los descubrimientos de Isaacs y Lindenmann han sido ampliamente confirmadas y corroboradas en la literatura.[41]

Otros investigadores pueden haber llevado a cabo observaciones sobre interferones antes de la publicación de 1957 de Isaacs y Lindenmann. Por ejemplo, mientras investigaban para producir una vacuna más eficiente para la viruela, Yasu-ichi Nagano y Yasuhiko Kojima–dos virólogos japoneses trabajando para el de la Universidad de Tokio– notaron la inhibición de crecimiento viral en un área de piel o testículo de conejo previamente inoculado con un virus inactivado con UV. Presentaron como hipótesis que algún "factor de inhibición viral" estaba presente en el tejido infectado por el virus e intentaron aislar y caracterizar este factor a partir de homogéneos de tejido.[42] Independientemente, Monto Ho, en el laboratorio de John Enders, observó en 1957 que el virus del polio atenuado le confería un efecto antiviral específico para especie a los cultivos de células amnióticas humanas. Describieron estas observaciones en una publicación de 1959, nombrando al factor responsable como factor de inhibición viral (VIF, por sus siglas en inglés).[43] Tomó otros quince a veinte años, usando genética de células somáticas, para demostrar que el gen de acción de y el gen de residen en diferentes cromosomas humanos.[44][45][46] La purificación del interferón β humano no ocurrió sino hasta 1977. Chris Y. H. Tan y colaboradores purificaron y produjeron interferón β humano biológicamente activo marcado con radioactividad al superinducir al gen de en fibroblastos, y mostraron que su sitio activo contiene residuos de tirosina. [47][48] El laboratorio de Tan aisló suficiente cantidad de interferón β humano para llevar a cabo las primeras pruebas de aminoácidos, composición de azúcares y de aminoácidos N-terminal. [49] Demostraron que el interferón β humano es una glicoproteína inusualmente hidrofóbica. Esto explicaba la gran pérdida en actividad de cuando las preparaciones eran transferidas entre tubos de ensayo o de contenedor en contenedor durante la purificación. Las pruebas mostraron la realidad de la actividad de por verificación química. [49][50][51][52]

La purificación del α humano se reportó hasta 1978. Una serie de publicaciones de los laboratorios de Sidney Pestka y Alan Waldman entre 1978 y 1981 describe la purificación de los interferones tipo I IFN-α e IFN-β. Para inicios de la década de 1980, los genes de estos interferones habían sido clonados, añadiendo evidencias definitivas a la noción de que los interferones eran responsables de interferir en la replicación viral. [53][54] La clonación de genes también confirmó que IFN-α estaba codificado por una familia de genes relacionados.[55] El gen del IFN tipo II (IFN-y) también fue aislado en este tiempo.[56]

Los interferones fueron escasos y costosos hasta 1980, cuando el gen del interferón humano fue insertado en una bacteria usando tecnología de ADN recombinante, permitiendo cultivos masivos y purificación a partir de cultivos bacterianos[57] o derivados de levaduras. Los interferones también se pueden producir por medio de células recombinantes de mamíferos.[58] Antes de la década temprana de 1970, la producción a gran escala de interferón humano fue promovida por Kari Cantell, quien produjo grandes cantidades de α humano a partir de cantidades grandes de células blancas humanas colectadas por el Banco Sanguíneo Finlandés.[59] Grandes cantidades de interferón β humano fueron generadas al súper-inducir el gen de interferón β humano en fibroblastos. [60][61]

Los métodos de Cantell y de Tan para generar grandes cantidades de interferón natural fueron críticos para la caracterización química, pruebas clínicas y preparación de pequeñas cantidades de ARN mensajero de para clonar los genes de humano α y β. El ARN mensajero de interferón humano β súper-inducido fue preparado por el laboratorio de Tan para Cetus corp., para clonar el gen de interferón humano β y el recombinante fue desarrollado como 'βseron', y fue aprobado como tratamiento de esclerosis múltiple. La súper-inducción del gen de interferón humano β también fue usada por científicos Israelíes para generar interferón humano β.

Interferones humanos

• IFNA1
• IFNA2
• IFNA4
• IFNA5
• IFNA6
• IFNA7
• IFNA8
• IFNA10
• IFNA13
• IFNA14
• IFNA16
• IFNA17
• IFNA21
• IFNB1
• IFNW
• IFNE1
• IFNK

Usos farmacológicos

 

Tres viales llenados con leucocitario humano.

La producción era cara hasta 1980 cuando los genes de interferón humano fueron expresados en bacterias usando tecnología de recombinación de ADN, permitiendo su purificación a gran escala a partir de cultivos bacterianos.

Actualmente existen varios tipos que han sido aprobados para su uso en humanos, y la terapia se utiliza junto con la quimioterapia y la radioterapia en el tratamiento del cáncer. Cuando se usa de esta manera, el α y el γ se administran generalmente mediante inyecciones intramusculares. La inyección en los músculos, venas o bajo la piel es comúnmente bien tolerada. Los efectos secundarios más frecuentes son síntomas catarrales, aumento de la temperatura corporal, malestar, fatiga, dolor de cabeza, dolor muscular y convulsiones. También se observa frecuentemente eritema, dolor y dureza en el punto de la inyección. Raras veces, los pacientes experimentan caída del cabello, vértigo y depresión. Todos los efectos conocidos son reversibles y desaparecen a los pocos días de abandonar el tratamiento.

El interferón α está indicado en el tratamiento de la hepatitis C y de la leucemia mielógena crónica, utilizándose habitualmente como pegilado.

El interferón β se utiliza en el tratamiento y control de la esclerosis múltiple. Por un mecanismo aún desconocido, inhibe la producción de las citocinas de Th1 y la activación de monocitos. También tiene una labor importante en el shock séptico.

Referencias

1. De Andrea M.; Gariglio, M.; Gioia, D.; Landolfo, S.; Ravera, R. (2002). «The interferon system: an overview".». Eur J Paediatr Neurol 6 (Suppl A (6)): A41-58. PMID 12365360. 
2. Cohen, B; Parkin, J (2001). «An overview of the immune system». Lancet 357 (9270): 1777-1789. ISSN 0140-6736. doi:10.1016/S0140-6736(00)04904-7. 
3. «Descubrimiento del interferón (interferones). Obituario de Jean Lindenmann». http://info-farmacia.com/. publicado a la(s) 30 ene. 2015 4:50 por Lopeztricas Jose-Manuel. Consultado el 24 de marzo de 2020. 
4. De Weerd NA, Samarajiwa SA, Hertzog PJ (2007). «Type I interferon receptors: biochemistry and biological functions». J Biol Chem. 282 (28): 20053-20057. PMID 17502368. doi:10.1074/jbc.R700006200. 
5. Liu, YJ (2005). «IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell Precursors». Annu Rev Immunol. 23: 275-306. PMID 15771572. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633. 

5. Kidd, P. "Th1/Th2 Balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease". Alternative Medicine Review. 8: 223–46.

6. Ivashkiv, LB; Kalliolias, GD (2010). "Overview of the biology of type I interferons". Arthritis Research & Therapy. 12 (Suppl 1): S1. doi:10.1186/ar2881.

7. Vilcek, Novel interferons, Nature Immunol. 4, 8-9. 2003

8. Hermant, P, Michiels, T., Interferon-λ in the Context of Viral Infections: Production, Response and Therapeutic Implications.J Innate Immun (2014) Apr. 17

9. Fensterl V, Sen GC (2009). "Interferons and viral infections". BioFactors. 35 (1): 14–20. doi:10.1002/biof.6. PMID 19319841.

10. De Veer MJ, Holko M, Frevel M, Walker E, Der S, Paranjape JM, Silverman RH, Williams BR (2001). "Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays". Journal of leukocyte biology. 69 (6): 912–20. PMID 11404376.

10.

11. Takaoka A, Hayakawa S, Yanai H, Stoiber D, Negishi H, Kikuchi H, Sasaki S, Imai K, Shibue T, Honda K, Taniguchi T (2003). "Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence" (PDF). Nature. 424 (6948): 516–23. Bibcode:2003Natur.424..516T. doi:10.1038/nature01850. PMID 12872134.

12. Moiseeva O, Mallette FA, Mukhopadhyay UK, Moores A, Ferbeyre G (2006). "DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation". Mol. Biol. Cell. 17 (4): 1583–92. doi:10.1091/mbc.E05-09-0858. PMC 1415317 Freely accessible. PMID 16436515.

13. Whitehead KA, Dahlman JE, Langer RS, Anderson DG (2011). "Silencing or stimulation? siRNA delivery and the immune system". Annu Rev Chem Biomol Eng. 2: 77–96. doi:10.1146/annurev-chembioeng-061010-114133. PMID 22432611.

14. Haller O, Kochs G, Weber F (October–December 2007). "Interferon, Mx, and viral countermeasures". Cytokine Growth Factor Rev. 18 (5–6): 425–33. doi:10.1016/j.cytogfr.2007.06.001. PMID 17683972.

15. Platanias LC (May 2005). "Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling". Nature Reviews. Immunology. 5 (5): 375–386. doi:10.1038/nri1604. PMID 15864272.

16. Samarajiwa SA, Forster S, Auchettl K, Hertzog PJ (January 2009). "INTERFEROME: the database of interferon regulated genes.". Nucleic Acids Res. 37: D852–7. doi:10.1093/nar/gkn732. PMC 2686605 Freely accessible. PMID 18996892.

17. Navratil V, de Chassey B, Meyniel L, Pradezynski F, André P, Rabourdin-Combe C, Lotteau V (2010-11-05). "Systems-level comparison of protein-protein interactions between viruses and the human type I interferon system network". Journal of Proteome Research. 9 (7): 3527–36. doi:10.1021/pr100326j. PMID 20459142.

18. Lin RJ, Liao CL, Lin E, Lin YL (September 2004). "Blocking of the Alpha Interferon-Induced Jak-Stat Signaling Pathway by Japanese Encephalitis Virus Infection". J. Virol. 78 (17): 9285–94. doi:10.1128/JVI.78.17.9285-9294.2004. PMC 506928 Freely accessible. PMID 15308723.

19. Sen GC (2001). "Viruses and interferons". Annu. Rev. Microbiol. 55: 255–81. doi:10.1146/annurev.micro.55.1.255. PMID 11544356.

20. Alcamí A, Symons JA, Smith GL (December 2000). "The Vaccinia virus soluble Alpha/Beta interferon (IFN) receptor binds to the cell surface and protects cells from the antiviral effects of IFN". J. Virol. 74 (23): 11230–9. doi:10.1128/JVI.74.23.11230-11239.2000. PMC 113220 Freely accessible. PMID 11070021.

21. Minks MA, West DK, Benvin S, Baglioni C (October 1979). "Structural requirements of double-stranded RNA for the activation of 2',5'-oligo(A) polymerase and protein kinase of interferon-treated HeLa cells". J. Biol. Chem. 254 (20): 10180–3. PMID 489592.

22. Miller JE, Samuel CE (September 1992). "Proteolytic cleavage of the reovirus sigma 3 protein results in enhanced double-stranded RNA-binding activity: identification of a repeated basic amino acid motif within the C-terminal binding region". J. Virol. 66 (9): 5347–56. PMC 289090 Freely accessible. PMID 1501278.

23. Chang HW, Watson JC, Jacobs BL (June 1992). "The E3L gene of vaccinia virus encodes an inhibitor of the interferon-induced, double-stranded RNA-dependent protein kinase". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89 (11): 4825–9. Bibcode:1992PNAS...89.4825C. doi:10.1073/pnas.89.11.4825. PMC 49180 Freely accessible. PMID 1350676.

24. Seo SH, Hoffmann E, Webster RG (August 2002). "Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses". Nature Medicine. 8 (9): 950–954. doi:10.1038/nm757. PMID 12195436.

25. Paolicelli D, Direnzo V, Trojano M (14 September 2009). "Review of interferon beta-1b in the treatment of early and relapsing multiple sclerosis". Biologics: Targets & Therapy. 3: 369–376. PMC 2726074 Freely accessible. PMID 19707422.

26. Goldstein D, Laszlo J (Sep 1988). "The role of interferon in cancer therapy: a current perspective" (Free full text). CA: A Cancer Journal for Clinicians. 38 (5): 258–277. doi:10.3322/canjclin.38.5.258. PMID 2458171.

27. Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, Middleton MR, Testori A, Dréno B, Kirkwood JM (Mar 2008). "Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion". Cancer. 112 (5): 982–994. doi:10.1002/cncr.23251. PMID 18236459.

28. Cooksley WG (Mar 2004). "The role of interferon therapy in Hepatitis B". MedGenMed : Medscape general medicine. 6 (1): 16. PMC 1140699 Freely accessible. PMID 15208528.

29. Shepherd J, Waugh N, Hewitson P (2000). "Combination therapy (interferon alfa and ribavirin) in the treatment of chronic hepatitis C: a rapid and systematic review" (Free full text). Health technology assessment (Winchester, England). 4 (33): 1–67. PMID 11134916.

30. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB (2009). "Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance". Nature. 461 (7262): 399–401. Bibcode:2009Natur.461..399G. doi:10.1038/nature08309. PMID 19684573.

31. Ishikawa T (Oct 2008). "Secondary prevention of recurrence by interferon therapy after ablation therapy for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients" (Free full text). World Journal of Gastroenterology. 14 (40): 6140–6144. doi:10.3748/wjg.14.6140. PMC 2761574 Freely accessible. PMID 18985803.

32. Wilhelmus KR (2010). "Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis". Cochrane Database Syst Rev. 12: CD002898. doi:10.1002/14651858.CD002898.pub4. PMC 4739528 Freely accessible. PMID 21154352.

33. Bhatti Z, Berenson CS (2007). "Adult systemic cat scratch disease associated with therapy for hepatitis C". BMC Infect Dis. 7: 8. doi:10.1186/1471-2334-7-8. PMC 1810538 Freely accessible. PMID 17319959.

34. Long, Sarah S.; Pickering, Larry K.; Prober, Charles G. (2012). Principles and Practice of Pediatric Infectious Disease. Elsevier Health Sciences. p. 1502. ISBN 1437727026.

35. Jamall IS, Yusuf S, Azhar M, Jamall S (2008). "Is pegylated interferon superior to interferon, with ribavarin, in chronic hepatitis C genotypes 2/3?". World J. Gastroenterol. 14 (43): 6627–31. doi:10.3748/wjg.14.6627. PMC 2773302 Freely accessible. PMID 19034963.

36. "NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C: 2002". NIH Consens State Sci Statements. 19 (3): 1–46. 2002. PMID 14768714.

37. Sharieff KA, Duncan D, Younossi Z (February 2002). "Advances in treatment of chronic hepatitis C: 'pegylated' interferons". Cleve Clin J Med. 69 (2): 155–9. doi:10.3949/ccjm.69.2.155. PMID 11990646.

38. Kolata, Gina (2015-01-22). "Jean Lindenmann, Who Made Interferon His Life's Work, Is Dead at 90". New York Times. Retrieved 2015-02-12.

39. Isaacs, A; Lindenmann, J (September 1957). "Virus interference. I. The interferon". Proc. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 147 (927): 258–67. Bibcode:1957RSPSB.147..258I. doi:10.1098/rspb.1957.0048. PMID 13465720.

40. Pestka, S (2007). "The interferons: 50 years after their discovery, there is much more to learn". J. Biol. Chem. 282 (28): 20047–51. doi:10.1074/jbc.R700004200. PMID 17502369.

41. Stewart II, WE, The Interferon System. Springer Veralg. Vienna 1979.

42. Nagano Y, Kojima Y (October 1954). "Pouvoir immunisant du virus vaccinal inactivé par des rayons ultraviolets". C. R. Seances Soc. Biol. Fil. (in French). 148 (19–20): 1700–2. PMID 14364998.

43. Ho, M, and Enders, JF, An inhibitor of viral activity appearing in infected cell cultures. PNAS 45, 385-389, 1959

44. Tan YH, Tischfield J, Ruddle FH (1973). "The linkage of genes for the human interferon-induced antiviral protein and indophenol oxidase-B traits to chromosome G-21". J. Exp. Med. 137 (2): 317–30. doi:10.1084/jem.137.2.317. PMC 2139494 Freely accessible. PMID 4346649.

45. Tan YH (1976). "Chromosome 21 and the cell growth inhibitory effect of human interferon preparations". Nature. 260 (5547): 141–3. doi:10.1038/260141a0. PMID 176593.

46. Meager A, Graves H, Burke DC, Swallow DM (1979). "Involvement of a gene on chromosome 9 in human fibroblast interferon production". Nature. 280 (5722): 493–5. doi:10.1038/280493a0. PMID 460428.

47. Berthold W, Tan C, Tan YH (1978). "Chemical modifications of tyrosyl residue(s) and action of human-fibroblast interferon". Eur. J. Biochem. 87 (2): 367–70. doi:10.1111/j.1432-1033.1978.tb12385.x. PMID 678325.

48. Berthold W, Tan C, Tan YH (1978). "Purification and in vitro labeling of interferon from a human fibroblastoid cell line". J. Biol. Chem. 253 (14): 5206–12. PMID 670186.

49. Tan YH, Barakat F, Berthold W, Smith-Johannsen H, Tan C (1979). "The isolation and amino acid/sugar composition of human fibroblastoid interferon". J. Biol. Chem. 254 (16): 8067–73. PMID 468807.

50. Zoon KC, Smith ME, Bridgen PJ, Anfinsen CB, Hunkapiller MW, Hood LE (1980). "Amino terminal sequence of the major component of human lymphoblastoid interferon". Science. 207 (4430): 527–8. doi:10.1126/science.7352260. PMID 7352260.

51. Okamura H, Berthold W, Hood L, Hunkapiller M, Inoue M, Smith-Johannsen H, Tan YH (1980). "Human fibroblastoid interferon: immunosorbent column chromatography and N-terminal amino acid sequence". Biochemistry. 19 (16): 3831–5. doi:10.1021/bi00557a028. PMID 6157401.

52. Knight E, Hunkapiller MW, Korant BD, Hardy RW, Hood LE (1980). "Human fibroblast interferon: amino acid analysis and amino terminal amino acid sequence". Science. 207 (4430): 525–6. doi:10.1126/science.7352259. PMID 7352259.

53. Weissenbach J, Chernajovsky Y, Zeevi M, Shulman L, Soreq H, Nir U, Wallach D, Perricaudet M, Tiollais P, Revel M (December 1980). "Two interferon mRNAs in human fibroblasts: in vitro translation and Escherichia coli cloning studies". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77 (12): 7152–6. Bibcode:1980PNAS...77.7152W. doi:10.1073/pnas.77.12.7152. PMC 350459 Freely accessible. PMID 6164058.

54. Taniguchi T, Fujii-Kuriyama Y, Muramatsu M (July 1980). "Molecular cloning of human interferon cDNA". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77 (7): 4003–6. Bibcode:1980PNAS...77.4003T. doi:10.1073/pnas.77.7.4003. PMC 349756 Freely accessible. PMID 6159625.

55. Nagata S, Mantei N, Weissmann C (October 1980). "The structure of one of the eight or more distinct chromosomal genes for human interferon-alpha". Nature. 287 (5781): 401–8. Bibcode:1980Natur.287..401N. doi:10.1038/287401a0. PMID 6159536.

56. Gray PW, Goeddel DV (August 1982). "Structure of the human immune interferon gene". Nature. 298 (5877): 859–63. Bibcode:1982Natur.298..859G. doi:10.1038/298859a0. PMID 6180322.

57. Nagata S, Taira H, Hall A, Johnsrud L, Streuli M, Ecsödi J, Boll W, Cantell K, Weissmann C (March 1980). "Synthesis in E. coli of a polypeptide with human leukocyte interferon activity". Nature. 284 (5754): 316–20. Bibcode:1980Natur.284..316N. doi:10.1038/284316a0. PMID 6987533.

58. US patent 6207146, Tan YH, Hong WJ, "Gene expression in mammalian cells.", issued 2001

59. Cantell K (1998). The story of interferon: the ups and downs in the life of a scientis. Singapore ; New York: World Scientific. ISBN 978-981-02-3148-4.

60. Tan YH, Armstrong JA, Ke YH, Ho M (1970). "Regulation of cellular interferon production: enhancement by antimetabolites". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 67 (1): 464–71. doi:10.1073/pnas.67.1.464. PMC 283227 Freely accessible. PMID 5272327.

61. US patent 3773924, Ho M, Armstrong JA, Ke YH, Tan YH, "Interferon Production", issued 1973

62. Bekisz, J; Goldman, ND; Hernandez, J; Schmeisser, H; Zoon, KC (2004). "Mini Review Human Interferons Alpha, Beta and Omega". Growth Factors. 22 (4): 243–51. doi:10.1080/08977190400000833. PMID 15621727.

•   Datos: Q188269