Interferón gamma
El interferón γ (IFN-γ), también llamado interferón inmunitario o de tipo II, es un tipo de citocina producida por linfocitos T CD4+ y linfocitos natural killer (NK) cuya función más importante es la activación de los macrófagos, con aumento en la capacidad fagocitaria de estos, tanto en las respuestas inmunitaria innatas como las respuestas celulares adaptativas. Previamente interviene en el reclutamiento de monocitos de la circulación. Cuando este es maduro presenta una estructura de homodímero antiparalelo que se une al receptor del interferón-γ (IFNGR). Este receptor está formado por dos subunidades llamadas IFNGR1 e IFNGR2.
| Interferón γ | ||||||
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| Estructuras disponibles | ||||||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB | |||||
| Identificadores | ||||||
| Símbolo | IFNG (HGNC: 5438) | |||||
| Identificadores externos | ||||||
| Locus | Cr. 12 q14 | |||||
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| Ortólogos | ||||||
| Especies | ||||||
| Entrez |
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| UniProt |
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| RefSeq (ARNm) |
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Actividad biológica
El interferón-γ tiene un importante papel en la inmunidad innata. Por lo tanto, ayuda a luchar contra algunas bacterias y, además, inhibe la replicación de virus. Esta citoquina estimula y modula el sistema inmune. Es el único interferón de tipo II, siendo serológicamente distinto del interferón tipo I, se une a diferentes receptores y es codificado por un locus distinto del cromosoma.
Otra de sus funciones es dirigir la diferenciación de linfocitos T CD4+ en linfocitos Th1, lo que ocurre en respuesta a los microbios, activando también a células dendríticas, macrófagos y linfocitos natural killer para inducir mayor secreción de IL-12, la cual promueve más diferenciación a Th1, amplificando fuertemente la reacción.
También aumenta la expresión de complejo mayor de histocompatibilidad I y II en células infectadas por virus, e inhibe a linfocitos Th2 disminuyendo la síntesis de Inmunoglobulina E.
Células implicadas
Interferón-γ es secretado por un gran número de células, participando también en la regulación de otras. Por un lado, en la respuesta inmunitaria, este homodímero es liberado por las células natural killer y células T natural killer (NKT). Cuando se desarrolla el complejo de inmunidad específico, este es producido por las células CD4 Th1 y por los linfocitos T CD8 citotóxicos (CTL). Además las células linfoides innatas no citotóxicas (ILC), las células epiteliales de la mucosa, los macrófagos y las células B también secreta el interferón de tipo II.
La presencia de interferón-γ en las células T hace que las células indiferenciadas CD4+ (Th0) se diferencien en Th1, ocurriendo una retroalimentación positiva que suprime la diferenciación en Th2. La defensa contra infecciones es dirigida por las células NK cuando secretan el interferón, mientras que la inmunidad adaptativa se lleva a cabo por los linfocitos T junto con el interferón γ.
Control por citoquinas
Control positivo
Las células presentadoras de antígeno (APC) liberan un grupo de citoquinas que controlan la producción de IFN-γ. Las citoquinas que regulan un control positivo sobre la producción de este homodímero son IL-12 y IL-18. Estas ayudan a que haya una conexión entre la inmunidad innata y la infección. Una vez el macrófago reconoce el patógeno, este causa la secreción de IL-12 y otras quimioquinas. Estas quimioquinas atraen a las células NK hacia la inflamación y IL-12 causa la síntesis del interferón-γ en estas células. Aparte de los macrófagos y las células NK, la producción de este tipo de interferón por las células T es controlada por estas dos interleuquinas.
Control negativo
Los glucocorticoides, el factor de crecimiento B, IL-4 y IL-10 son reguladores negativos para la producción de INF-γ.
Propiedades del Interferón gamma
Una vez este interferón es expuesto, las principales funciones serán la activación de macrófagos y la inducción de la expresión molecular del complejo mayor de histocompatibilidad de la clase 2 (MHC). No obstante, INF-γ está implicado en diversas funciones dentro del sistema inmune. Tiene propiedades inmunoregulatorias, antivirales y anti-tumorales. Igualmente, lleva a cabo la transcripción de 30 genes que están relacionados con respuestas celulares y fisiológicas. Los principales efectos de esta citoquina son:
- Promover la actividad de las células NK.
- Incrementar la presentación de antígeno y la actividad lisosómica de los macrófagos.
- Activación de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS)
- Inducción de la producción de IgG2 y IgG3 gracias a la activación de las células B plasmáticas.
- Provocar un aumento de la expresión de MHCI en células normales así como de MHCII en las células presentadoras de antígeno.
- Promueve la adhesión de los factores de defensa intrínsecos y extrínsecos
Fuentes y funciones
IFN-γ está implicado en la regulación de la respuesta inflamatoria e inmune; en humanos solo hay un tipo de interferón-γ. Este es producido en las células T y en las células NK activadas, y potencia los efectos de los interferones de tipo I. INF-γ es liberado por Th1 que recluta los leucocitos al sitio de infección, dando lugar a un aumento de la inflamación. Además, estimula a los macrófagos a matar bacterias que han sido capturadas. INF-γ liberado por células Th1 es importante en la regulación de la respuesta de las células Th2. Aunque este interferón sea indispensable para la respuesta inmunitaria, su producción también puede provocar enfermedades autoinmunes.
Se han encontrado homólogos en pájaros, ranas y en peces teleósteos. Por lo tanto, es probable que los peces óseos/tetrápodos óseos codifiquen para IFN-γ. La estructura del gen de IFN-γ es idéntica a la de sus citoquinas relacionadas estructuralmente, excepto que el intrón entre el tercer y cuarto exón no existe.
Notablemente, muchos peces teleósteos codifican dos especies distintas de IFN-γ (llamadas IFN-γ1 e IFN-γ2) que parecen unirse a cadenas de IFN-γR1 genéticamente y físicamente distintas. En todos los tetrápodos investigados, existe un único gen de IFN-γ que se une a una única cadena de IFN-γR1 y (en amniotas) a una única cadena de IFN-γR2. Las ranas parecen codificar dos genes distintos de IFN-γR2 cuyos dominios intracelulares difieren significativamente.
Receptores del Interferón gamma
El receptor de IFN-γ (IFNGR) está formado por dos cadenas de IFNGR1 de unión, unidas a dos cadenas de IFNGR2 transductoras de señal y a una maquinaria de señalización asociada. Ambas cadenas pertenecen a la familia de receptores de citocinas de clase II. La cadena IFNGR2 es generalmente el factor limitante en la respuesta de IFN-γ, mientras que la cadena IFNGR1 generalmente está en exceso.
IFNGR2
IFNGR2 es una región intracelular que tiene un motivo de unión no contiguo para el reclutamiento de JAK2 para la señalización. Esta cadena no es tirosina fosforilada durante la transducción de señales.
La expresión de la cadena IFNGR2 depende del estado de diferenciación o activación celular. Por ejemplo, hay algunas células CD4 Th1 que tienen bajos niveles de expresión de IFNGR2 en su superficie. Esto conduce a una baja expresión o receptor de IFN-γ y, en consecuencia, a un bloqueo funcional de la señalización de IFN-γ.
IFNGR1
El dominio intracelular contiene motivos de unión para JAK1 y el factor citosólico latente, transductor de señal y activador de la transcripción STAT1. JAK1 así como STAT1 son necesarios para la fosforilación del receptor, la transducción de señalización y la inducción de la respuesta biológica.
Relación entre el cáncer colorrectal y la producción del IFN-γ
Se sabe, a partir de diferentes estudios, que la escasez de este homodímero o su receptor promueve el desarrollo del cáncer colorrectal. Se estudió que la activación del mediador sinérgico derivado (SAM) puede causar una expresión específica de interferón γ y, por lo tanto, activa la inmunidad innata e inhibe la tumorogénesis.
Varios estudios muestran que la actividad antiproliferativa de INF-γ es directa a la inhibición del crecimiento o la muerte celular, y la apoptosis a través de la autofagia.
Bibliografía y referencias
- Kosmidis C., Sapalidis K., Koletsa T., Kosmidou M., Efthimiadis C. and Anthimidis G. (2018). Interferon-γ and Colorectal Cancer: an up-to date. Journal of Cancer, 9(2), 232-238.
- Young, H. A. (1996) Regulation of interferon-γ gene expression. J. Interferon Cytokine Res. 16, 563–568.
- Frucht, D. M., Fukao, T., Bogdan, C., Schindler, H., O’Shea, J. J., Koyasu, S. (2001) IFN-γ production by antigen-presenting cells: mechanisms emerge. Trends Immunol. 22, 556–560.
- Gessani, S., Belardelli, F. (1998) IFN-γ expression in macrophages and its possible biological significance. Cytokine Growth Factor Rev. 9, 117–123
- Schroder K., Hertzog P.J., Ravasi T. and Hume D. A. (2004) Interferon-: an overview of signals, mechanisms and functions. Journal of Leukocyte Biology, 75(2), 163-189.
Enlaces externos
- MeSH: Interferón+Type+II (en inglés)