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ADN no codificante

Enero 20, 2022

Las secuencias de ADN no codificante son componentes del ácido desoxirribonucleico de un organismo que no codifican secuencias de proteínas. Parte del ADN no codificante se transcribe en moléculas de ARN no codificantes funcionales (por ejemplo, ARN de transferencia, ARN ribosómico y ARN regulador). Otras funciones del ADN no codificante incluyen: la regulación transcripcional y traduccional de secuencias codificantes de proteínas, las regiones de unión de andamios, los orígenes de replicación de ADN, los centrómeros y los  telómeros.[1]​[2]​

La cantidad de ADN no codificante varía mucho entre especies. A menudo, solo un pequeño porcentaje del genoma es responsable de codificar las proteínas, pero se muestra que un porcentaje creciente de ese ADN tiene funciones reguladoras. Cuando hay mucho ADN no codificante, una gran proporción de él parecería no tener función biológica, como se postuló en la década de 1960. Desde entonces, esta porción no funcional ha sido controvertidamente llamada "ADN basura".[3]​

El proyecto internacional Encyclopedia of DNA Elements (ENCODE) descubrió, mediante enfoques bioquímicos directos, que al menos el 80% del ADN del genoma humano tiene actividad bioquímica.[4]​ Aunque esto no fue inesperado debido a décadas anteriores de investigación que descubrieron muchas regiones no codificantes funcionales,[5]​ algunos científicos criticaron la conclusión por combinar la actividad bioquímica con la función biológica.[6]​ [7]​ [8]​ [9]​ [10]​ Las estimaciones para la fracción biológicamente funcional del genoma humano basadas en genómica comparativa oscilan entre 8 y 15%.[11]​ [12]​ [13]​ Sin embargo, otros han argumentado en contra de confiar únicamente en estimaciones de genómica comparativa debido a su alcance limitado. Se ha descubierto que el ADN no codificante, está involucrado en la actividad epigenética y en redes complejas de interacciones genéticas y se está explorando en la biología evolutiva del desarrollo.[14]​[15]​[16]​

Fracción de ADN genómico no codificante

 
Utricularia gibba tiene solo un 3% de ADN no codificante. [17]​

La cantidad de ADN genómico total varía ampliamente entre los organismos, y la proporción de ADN codificante y no codificante dentro de estos genomas también varía enormemente. Por ejemplo, originalmente se sugirió que más del 98% del genoma humano no codifica secuencias de proteínas, incluidas la mayoría de las secuencias dentro de los intrones y la mayoría del ADN intergénico,[18]​ mientras que el 20% de un genoma procariota típico no se codifica.[5]​

En las eucariotas, el tamaño del genoma, y por extensión la cantidad de ADN no codificante, no está correlacionado con la complejidad del organismo, una observación conocida como el enigma del valor C.[19]​ Por ejemplo, se ha informado que el genoma del Polychaos dubium unicelular (anteriormente conocido como Amoeba dubia) contiene más de 200 veces la cantidad de ADN en humanos.[20]​ El genoma del pez globo Takifugu rubripes tiene solo un octavo del tamaño del genoma humano, pero parece tener un número comparable de genes; aproximadamente el 90% del genoma de Takifugu es ADN no codificante.[18]​ Por lo tanto, la mayor parte de la diferencia en el tamaño del genoma no se debe a la variación en la cantidad de ADN codificante, sino a una diferencia en la cantidad de ADN no codificante.

En 2013, se descubrió un nuevo "registro" para el genoma eucariota más eficiente con Utricularia gibba, que tiene solo un 3% de ADN no codificante y un 97% de ADN codificante. La planta estaba eliminando partes del ADN no codificante y esto sugirió que el ADN no codificador puede no ser tan crítico para las plantas, aunque el ADN no codificante sea útil para los humanos.[17]​ Otros estudios en plantas han descubierto funciones cruciales en porciones de ADN no codificante que anteriormente se consideraba insignificante y han agregado una nueva capa a la comprensión de la regulación génica.[21]​

Tipos de secuencias de ADN no codificantes

Artículo principal: Secuencia no codificante conservada

Elementos cis y transregulatorios

Los elementos reguladores de cis son secuencias que controlan la transcripción de un gen cercano. Muchos de estos elementos están involucrados en la evolución y el control del desarrollo.[22]​ Los elementos cis pueden estar ubicados en regiones no traducidas 5' o 3' o dentro de intrones. Los elementos transreguladores controlan la transcripción de un gen distante.

Los promotores facilitan la transcripción de un gen particular y están típicamente aguas arriba de la región de codificación. Las secuencias potenciadoras también pueden ejercer efectos muy distantes sobre los niveles de transcripción de genes.[23]​

Intrones

Los intrones son secciones no codificantes de un gen, transcritas en la secuencia precursora de ARNm, pero finalmente eliminadas por empalme de ARN durante el procesamiento para madurar ARN mensajero. Muchos intrones parecen ser elementos genéticos móviles.[24]​

Los estudios de intrones del grupo I de los protozoos de Tetrahymena indican que algunos intrones parecen ser elementos genéticos egoístas, neutrales para el huésped porque se eliminan de los exones flanqueantes durante el procesamiento del ARN y no producen un sesgo de expresión entre alelos con y sin el intrón.[24]​ Algunos intrones parecen tener una función biológica significativa, posiblemente a través de la funcionalidad de la ribozima que puede regular la actividad de ARNt y ARNr, así como la expresión de genes que codifican proteínas, evidente en los huéspedes que se han vuelto dependientes de tales intrones durante largos períodos de tiempo; por ejemplo, el intrón trnL se encuentra en todas las plantas verdes y parece haber sido heredado verticalmente durante varios miles de millones de años, incluidos más de mil millones de años dentro de los cloroplastos y otros 2-3 billones de años antes en los ancestros cianobacterianos de los cloroplastos.

 
Ilustración simple de un precursor de ARNm no empalmado, con dos intrones y tres exones (arriba). Después de que los intrones se hayan eliminado mediante empalme, la secuencia de ARNm maduro está lista para la traducción (abajo).

Pseudogenes

Los pseudogenes son secuencias de ADN, relacionadas con genes conocidos, que han perdido su capacidad de codificación de proteínas o ya no se expresan en la célula. Los pseudogenes surgen de la retrotransposición o la duplicación genómica de genes funcionales, y se convierten en "fósiles genómicos" que no funcionan debido a mutaciones que impiden la transcripción del gen, como dentro de la región promotora del gen, o alteran fatalmente la traducción del gen, como codones de parada prematura o cambios de marco.[25]​ Los pseudogenes resultantes de la retrotransposición de un ARN intermedio se conocen como pseudogenes procesados; los pseudogenes que surgen de los restos genómicos de genes duplicados o residuos de genes inactivados son pseudogenes no procesados. transposiciones de genes mitocondriales que alguna vez fueron funcionales desde el citoplasma al núcleo, también conocidos como NUMT, también califican como un tipo de pseudogén común.[26]​ Números ocurren en muchos taxones eucariotas.

Si bien la Ley de Dollo sugiere que la pérdida de función en los pseudogenes es probablemente permanente, los genes silenciados pueden retener la función durante varios millones de años y pueden "reactivarse" en secuencias codificantes de proteínas[27]​ y se transcribe activamente un número sustancial de pseudogenes.[25]​[28]​ Debido a que se presume que los pseudogenes cambian sin restricción evolutiva, pueden servir como un modelo útil del tipo y las frecuencias de diversas mutaciones genéticas espontáneas.[29]​

Secuencias repetidas, transposones y elementos virales

 
Elementos genéticos móviles en la célula (izquierda) y cómo se pueden adquirir (derecha)

Los transposones y retrotransposones son elementos genéticos móviles. Las secuencias repetidas de retrotransposón, que incluyen elementos nucleares intercalados largos (LINE) y elementos nucleares intercalados cortos (SINE), representan una gran proporción de las secuencias genómicas en muchas especies. Las secuencias Alu, clasificadas como un elemento nuclear corto intercalado, son los elementos móviles más abundantes en el genoma humano. Se han encontrado algunos ejemplos de SINE que ejercen control transcripcional de algunos genes que codifican proteínas.[30]​[31]​[32]​

Las secuencias endógenas de retrovirus son el producto de la transcripción inversa de genomas de retrovirus en genomas de células germinales. La mutación dentro de estas secuencias retro-transcritas puede inactivar el genoma viral.[33]​

Más del 8% del genoma humano está formado por secuencias de retrovirus endógenas (en su mayoría descompuestas), como parte de la fracción de más del 42% que se deriva de los retrotransposones, mientras que otro 3% puede identificarse como restos de transposones de ADN. Se espera que gran parte de la mitad restante del genoma que actualmente no tiene un origen explicado haya encontrado su origen en elementos transponibles que estuvieron activos hace tanto tiempo (> 200 millones de años) que las mutaciones aleatorias los han vuelto irreconocibles.[34]​ La variación del tamaño del genoma en al menos dos tipos de plantas es principalmente el resultado de secuencias de retrotransposones.[35]​[36]​

Telómeros

Los telómeros son regiones de ADN repetitivo al final de un cromosoma, que proporcionan protección contra el deterioro cromosómico durante la replicación del ADN. Estudios recientes han demostrado que los telómeros funcionan para ayudar en su propia estabilidad. El ARN que contiene repetición telomérica (TERRA) son transcripciones derivadas de los telómeros. Se ha demostrado que TERRA mantiene la actividad de la telomerasa y alarga los extremos de los cromosomas.[37]​

ADN basura

El término "ADN basura" se hizo popular en la década de 1960.[38]​[39]​ Según T. Ryan Gregory, la naturaleza del ADN basura se discutió por primera vez explícitamente en 1972 por un biólogo genómico, David Comings, quien aplicó el término a todo el ADN no codificante.[40]​ El término fue formalizado ese mismo año por Susumu Ohno,[41]​ quien señaló que la carga mutacional de mutaciones perjudiciales colocaba un límite superior en el número de loci funcionales que podría esperarse dada una tasa de mutación típica. Ohno planteó la hipótesis de que los genomas de mamíferos no podían tener más de 30,000 loci bajo selección antes de que el "costo" de la carga mutacional causara una disminución inevitable en la aptitud física y, finalmente, la extinción. Esta predicción sigue siendo sólida, con el genoma humano que contiene aproximadamente 20,000 genes. Otra fuente de la teoría de Ohno fue la observación de que incluso las especies estrechamente relacionadas pueden tener tamaños genómicos muy diferentes (órdenes de magnitud), lo que se denominó la paradoja del valor C en 1971.[42]​ Aunque la utilidad del término "ADN basura" se ha cuestionado "porque provoca una fuerte suposición a priori de la no funcionalidad total y, aunque algunos han recomendado utilizar una terminología más neutral como ADN no codificante"; a pesar de ello la denominación "ADN basura" sigue siendo una etiqueta para las porciones de una secuencia del genoma para las cuales no se ha identificado ninguna función discernible y que a través del análisis genómico comparativo no aparecen bajo ninguna restricción funcional, lo que sugiere que la secuencia en sí no ha proporcionado ninguna ventaja adaptativa. Desde finales de los años 70, se ha hecho evidente que la mayoría del ADN no codificante en genomas grandes tiene su origen en la amplificación egoísta de elementos transponibles, de los cuales W. Ford Doolittle y Carmen Sapienza en 1980 escribieron en la revista Nature:

"Cuando se puede demostrar que un ADN dado, o clase de ADN, de función fenotípica no probada ha desarrollado una estrategia (como la transposición) que asegura su supervivencia genómica, entonces no es necesaria otra explicación para su existencia."[43]​

Se puede esperar que la cantidad de ADN basura dependa de la velocidad de amplificación de estos elementos y la velocidad a la que se pierde el ADN no funcional.[44]​ En el mismo número de Nature, Leslie Orgel y Francis Crick escribieron que el ADN basura tiene "poca especificidad y transmite poca o ninguna ventaja selectiva al organismo".[45]​ El término aparece principalmente en la ciencia popular y de manera coloquial en publicaciones científicas, y se ha sugerido que sus connotaciones pueden haber retrasado el interés en las funciones biológicas del ADN no codificante.[46]​[nota 1]​ Varias líneas de evidencia indican que algunas secuencias de "ADN basura" es probable que tengan actividad funcional no identificada y que el proceso de exaptación de fragmentos de ADN originalmente egoísta o no funcional ha sido común a lo largo de la evolución.[47]​

Proyecto ENCODE

En 2012, el proyecto ENCODE, un programa de investigación apoyado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, informó que el 76% de las secuencias de ADN no codificantes del genoma humano fueron transcritas y que casi la mitad del genoma era de alguna manera accesible a proteínas reguladoras genéticas como factores de transcripción.[3]​ Sin embargo, la sugerencia de ENCODE de que más del 80% del genoma humano es bioquímicamente funcional ha sido criticada por otros científicos,[6]​ quienes sostienen que ni la accesibilidad de los segmentos del genoma a los factores de transcripción ni su transcripción garantiza que esos segmentos tienen una función bioquímica y su transcripción es selectivamente ventajosa. Además, las estimaciones mucho más bajas de la funcionalidad antes de ENCODE se basaron en estimaciones de conservación genómica en linajes de mamíferos.[7]​[8]​[9]​[10]​ En respuesta, otros científicos argumentan que la transcripción generalizada y el empalme que se observa directamente en el genoma humano mediante pruebas bioquímicas es un indicador más preciso de la función genética que la conservación genómica. Debido a que las estimaciones de conservación son relativas debido a variaciones increíbles en los tamaños del genoma de especies incluso estrechamente relacionadas, es parcialmente tautológico, y estas estimaciones no se basan en pruebas directas de funcionalidad en el genoma.[12]​[15]​Las estimaciones de conservación pueden usarse para proporcionar pistas para identificar posibles elementos funcionales en el genoma, pero no limita ni limita la cantidad total de elementos funcionales que podrían existir en el genoma ya que los elementos que hacen cosas en el nivel molecular puede perderse por la genómica comparativa. Además, gran parte del ADN basura aparente está involucrado en la regulación epigenética y parece ser necesario para el desarrollo de organismos complejos.[14]​[16]​

En un artículo de 2014, los investigadores de ENCODE intentaron abordar "la cuestión de si las regiones no conservadas pero bioquímicamente activas son realmente funcionales". Señalaron que en la literatura, las partes funcionales del genoma se han identificado de manera diferente en estudios anteriores, dependiendo de los enfoques utilizados. Se han utilizado tres enfoques generales para identificar partes funcionales del genoma humano: enfoques genéticos (que se basan en cambios en el fenotipo), enfoques evolutivos (que se basan en la conservación) y enfoques bioquímicos (que se basan en pruebas bioquímicas y fueron utilizados por ENCODE). Los tres tienen limitaciones:

  • Los enfoques genéticos pueden pasar por alto elementos funcionales que no se manifiestan físicamente en el organismo.
  • Los enfoques evolutivos tienen dificultades para utilizar alineamientos precisos de secuencias de múltiples especies, ya que los genomas de especies incluso estrechamente relacionadas varían considerablemente, y con enfoques bioquímicos, aunque tienen una alta reproducibilidad.

Las firmas bioquímicas no siempre significan automáticamente una función. Señalaron que el 70% de la cobertura de transcripción era inferior a 1 transcripción por celda. Señalaron que esta "mayor proporción de genoma con potencia de señal bioquímica reproducible pero baja y menor conservación evolutiva es difícil de analizar entre funciones específicas y ruido biológico". Además, la resolución del ensayo a menudo es mucho más amplia que los sitios funcionales subyacentes, por lo que es improbable que algunas de las secuencias reproduciblemente “bioquímicamente activas pero selectivamente neutrales” cumplan funciones críticas, especialmente aquellas con señal bioquímica de nivel inferior. A esto añadieron:

"Sin embargo, también reconocemos limitaciones sustanciales en nuestra detección actual de restricciones, dado que algunas funciones específicas de humanos son esenciales pero no conservadas y que las regiones relevantes para la enfermedad no necesitan ser selectivamente restringidas para ser funcionales".

Por otro lado, argumentaron que la fracción de 12-15% de ADN humano bajo restricción funcional, según lo estimado por una variedad de métodos evolutivos extrapolativos, aún puede ser una subestimación. Llegaron a la conclusión de que, en contraste con la evidencia evolutiva y genética, los datos bioquímicos ofrecen pistas sobre la función molecular que cumplen los elementos de ADN subyacentes y los tipos de células en los que actúan. En última instancia, los enfoques genéticos, evolutivos y bioquímicos se pueden utilizar de forma complementaria para identificar regiones que pueden ser funcionales en la biología y la enfermedad humanas. Algunos críticos han argumentado que la funcionalidad solo puede evaluarse en referencia a una hipótesis nula apropiada. En este caso, la hipótesis nula sería que estas partes del genoma no son funcionales y tienen propiedades, ya sea sobre la base de la actividad bioquímica o de conservación, que cabría esperar de dichas regiones en función de nuestra comprensión general de la evolución molecular y bioquímica Según estos críticos, hasta que se haya demostrado que una región en cuestión tiene características adicionales, más allá de lo que se espera de la hipótesis nula, debe etiquetarse provisionalmente como no funcional.[48]​

Evidencia de funcionalidad

Muchas secuencias de ADN no codificantes deben tener alguna función biológica importante. Esto está indicado por estudios comparativos de genómica que informan regiones altamente conservadas de ADN no codificante, a veces en escalas de tiempo de cientos de millones de años. Esto implica que estas regiones no codificadas están bajo una fuerte presión evolutiva y una selección positiva.[49]​ Por ejemplo, en los genomas de humanos y ratones, que divergieron de un ancestro común hace 65-75 millones de años, las secuencias de ADN que codifican proteínas representan solo alrededor del 20% del ADN conservado, con el 80% restante de ADN conservado representado en regiones no codificantes. El mapeo de enlaces a menudo identifica regiones cromosómicas asociadas con una enfermedad sin evidencia de variantes de codificación funcional de genes dentro de la región, lo que sugiere que las variantes genéticas causantes de enfermedad se encuentran en el ADN no codificante.[50]​ La importancia de las mutaciones de ADN no codificantes en el cáncer se exploró en abril de 2013.[51]​

Los polimorfismos genéticos no codificantes desempeñan un papel en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas, como la hepatitis C.[52]​ Además, los polimorfismos genéticos no codificantes contribuyen a la susceptibilidad al sarcoma de Ewing, un cáncer óseo pediátrico agresivo.[53]​

Algunas secuencias específicas de ADN no codificante pueden ser características esenciales para la estructura cromosómica, la función del centrómero y el reconocimiento de cromosomas homólogos durante la meiosis.[54]​

Según un estudio comparativo de más de 300 genomas procariotas y más de 30 eucariotas,[55]​ eucariotas parecen requerir una cantidad mínima de ADN no codificante. La cantidad puede predecirse utilizando un modelo de crecimiento para redes genéticas reguladoras, lo que implica que se requiere para fines regulatorios. En humanos, el mínimo previsto es aproximadamente el 5% del genoma total.

Más del 10% de los 32 genomas de mamíferos pueden funcionar mediante la formación de estructuras secundarias específicas del ARN.[56]​ El estudio utilizó genómica comparativa para identificar mutaciones compensatorias de ADN que mantienen pares de bases de ARN, una característica distintiva de las moléculas de ARN. Más del 80% de las regiones genómicas que presentan evidencia evolutiva de la conservación de la estructura del ARN no presentan una fuerte conservación de la secuencia de ADN.

El ADN no codificante separa los genes entre sí con espacios largos, por lo que la mutación en un gen o parte de un cromosoma, por ejemplo, la eliminación o inserción, no tiene un efecto de cambio de marco en todo el cromosoma. Cuando la complejidad del genoma es relativamente alta, como en el caso del genoma humano, no solo entre diferentes genes, sino también dentro de muchos genes, hay lagunas de intrones para proteger todo el segmento de codificación y minimizar los cambios causados por la mutación. El ADN no codificante quizás sirva para disminuir la probabilidad de disrupción génica durante el cruce cromosómico.[57]​

Regulación de la expresión génica

Artículo principal: Regulación de la expresión génica

Algunas secuencias de ADN no codificantes determinan los niveles de expresión de varios genes, tanto los que se transcriben a proteínas como los que están involucrados en la regulación génica.[58]​[59]​[60]​

Factores de transcripción

Artículo principal: Factor de transcripción

Algunas secuencias de ADN no codificantes determinan dónde se unen los factores de transcripción.[58]​ Un factor de transcripción es una proteína que se une a secuencias específicas de ADN no codificantes, controlando así el flujo (o transcripción) de información genética del ADN al ARNm.[61]​[62]​

Operadores

Un operador es un segmento de ADN al que se une un represor. Un represor es una proteína de unión al ADN que regula la expresión de uno o más genes uniéndose al operador y bloqueando la unión de la ARN polimerasa al promotor, evitando así la transcripción de los genes. Este bloqueo de la expresión se llama represión.[63]​

Potenciadores

Artículo principal: Enhancer

Un potenciador es una región corta de ADN que se puede unir a proteínas (factores de acción trans), al igual que un conjunto de factores de transcripción, para mejorar los niveles de transcripción de genes en un grupo de genes.[64]​

Silenciadores

Un silenciador es una región de ADN que inactiva la expresión génica cuando se une a una proteína reguladora. Funciona de manera muy similar a los potenciadores, solo difiere en la inactivación de genes.[65]​

Promotores

Artículo principal: Promotor (genética)

Un promotor es una región de ADN que facilita la transcripción de un gen particular cuando un factor de transcripción se une a él. Los promotores generalmente se ubican cerca de los genes que regulan y corriente arriba de ellos.[66]​

Aisladores

Un aislante genético es un elemento límite que juega dos papeles distintos en la expresión génica, ya sea como un código de bloqueo del potenciador, o raramente como una barrera contra la cromatina condensada. Un aislante en una secuencia de ADN es comparable a un divisor de palabras lingüísticas, como una coma en una oración, porque el aislante indica dónde termina una secuencia potenciada o reprimida.[67]​

Usos

Evolución

Las secuencias compartidas de ADN aparentemente no funcional son una importante línea de evidencia de descendencia común.[68]​

Las secuencias de pseudogén parecen acumular mutaciones más rápidamente que las secuencias de codificación debido a una pérdida de presión selectiva.[29]​ Esto permite la creación de alelos mutantes que incorporan nuevas funciones que pueden ser favorecidas por la selección natural; así, los pseudogenes pueden servir como materia prima para la evolución y pueden considerarse "protogenes".[69]​

Correlaciones de largo alcance

Se ha encontrado una distinción estadística entre secuencias de ADN codificantes y no codificantes. Se ha observado que los nucleótidos en secuencias de ADN no codificantes muestran correlaciones de la ley de potencia de largo alcance mientras que las secuencias codificantes no lo hacen.[70]​[71]​[72]​

Antropología Forense

La policía a veces recolecta ADN como evidencia para propósitos de identificación forense. Como se describe en Maryland v. King,[73]​ una decisión de la Corte Suprema de EE. UU. de 2013:  

El estándar actual para las pruebas forenses de ADN se basa en un análisis de los cromosomas ubicados dentro del núcleo de todas las células humanas. El material de ADN en los cromosomas se compone de regiones "codificantes" y "no codificantes". Las regiones de codificación se conocen como genes y contienen la información necesaria para que una célula produzca proteínas... las regiones no codificantes de proteínas... no están directamente relacionados con la producción de proteínas, [y] se han denominado ADN "basura". El adjetivo "basura" puede inducir a error al laico, ya que de hecho esta es la región del ADN que se usa con casi certeza para identificar a una persona.[73]​  

Véase también

Notas

  1. El término "ADN basura" fue rechazado por los principales investigadores de estudiar material genético no codificante durante muchos años. http://dx.doi.org/10.1038%2Fscientificamerican0307-104

Referencias

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Otras lecturas

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  • Shabalina SA, Spiridonov NA (2004). «The mammalian transcriptome and the function of non-coding DNA sequences». Genome Biology 5 (4): 105. PMC 395773. PMID 15059247. doi:10.1186/gb-2004-5-4-105. 
  • Castillo-Davis CI (October 2005). «The evolution of noncoding DNA: how much junk, how much func?». Trends in Genetics 21 (10): 533-6. PMID 16098630. doi:10.1016/j.tig.2005.08.001. 

Enlaces externos

  • ADN No codificante, Revista Galenus (en español).
  • El ADN basura protege. Revista Investigación y Ciencia. (en español).
  • de en Royal Botanic Gardens, Kew
  • Base de datos sobre el tamaño del genoma fúngico en el Instituto de Zoología y Botánica de Estonia
  • ENCODE: La enciclopedia humana en Nature ENCODE
  •   Datos: Q1458444

Enero 20, 2022
codificante, secuencias, componentes, ácido, desoxirribonucleico, organismo, codifican, secuencias, proteínas, parte, transcribe, moléculas, codificantes, funcionales, ejemplo, transferencia, ribosómico, regulador, otras, funciones, incluyen, regulación, trans. Las secuencias de ADN no codificante son componentes del acido desoxirribonucleico de un organismo que no codifican secuencias de proteinas Parte del ADN no codificante se transcribe en moleculas de ARN no codificantes funcionales por ejemplo ARN de transferencia ARN ribosomico y ARN regulador Otras funciones del ADN no codificante incluyen la regulacion transcripcional y traduccional de secuencias codificantes de proteinas las regiones de union de andamios los origenes de replicacion de ADN los centromeros y los telomeros 1 2 La cantidad de ADN no codificante varia mucho entre especies A menudo solo un pequeno porcentaje del genoma es responsable de codificar las proteinas pero se muestra que un porcentaje creciente de ese ADN tienefunciones reguladoras Cuando hay mucho ADN no codificante una gran proporcion de el pareceria no tener funcion biologica como se postulo en la decada de 1960 Desde entonces esta porcion no funcional ha sido controvertidamente llamada ADN basura 3 El proyecto internacional Encyclopedia of DNA Elements ENCODE descubrio mediante enfoques bioquimicos directos que al menos el 80 del ADN del genoma humano tiene actividad bioquimica 4 Aunque esto no fue inesperado debido a decadas anteriores de investigacion que descubrieron muchas regiones no codificantes funcionales 5 algunos cientificos criticaron la conclusion por combinar la actividad bioquimica con la funcion biologica 6 7 8 9 10 Las estimaciones para la fraccion biologicamente funcional del genoma humano basadas en genomica comparativa oscilan entre 8 y 15 11 12 13 Sin embargo otros han argumentado en contra de confiar unicamente en estimaciones de genomica comparativa debido a su alcance limitado Se ha descubierto que el ADN no codificante esta involucrado en la actividad epigenetica y en redes complejas de interacciones geneticas y se esta explorando en la biologia evolutiva del desarrollo 14 15 16 Indice 1 Fraccion de ADN genomico no codificante 2 Tipos de secuencias de ADN no codificantes 2 1 Elementos cis y transregulatorios 2 2 Intrones 2 3 Pseudogenes 2 4 Secuencias repetidas transposones y elementos virales 2 5 Telomeros 3 ADN basura 3 1 Proyecto ENCODE 4 Evidencia de funcionalidad 5 Regulacion de la expresion genica 5 1 Factores de transcripcion 5 2 Operadores 5 3 Potenciadores 5 4 Silenciadores 5 5 Promotores 5 6 Aisladores 6 Usos 6 1 Evolucion 6 2 Correlaciones de largo alcance 6 3 Antropologia Forense 7 Vease tambien 8 Notas 9 Referencias 10 Otras lecturas 11 Enlaces externosFraccion de ADN genomico no codificante Editar Utricularia gibba tiene solo un 3 de ADN no codificante 17 La cantidad de ADN genomico total varia ampliamente entre los organismos y la proporcion de ADN codificante y no codificante dentro de estos genomas tambien varia enormemente Por ejemplo originalmente se sugirio que mas del 98 del genoma humano no codifica secuencias de proteinas incluidas la mayoria de las secuencias dentro de los intrones y la mayoria del ADN intergenico 18 mientras que el 20 de un genoma procariota tipico no se codifica 5 En las eucariotas el tamano del genoma y por extension la cantidad de ADN no codificante no esta correlacionado con la complejidad del organismo una observacion conocida como el enigma del valor C 19 Por ejemplo se ha informado que el genoma del Polychaos dubium unicelular anteriormente conocido como Amoeba dubia contiene mas de 200 veces la cantidad de ADN en humanos 20 El genoma del pez globo Takifugu rubripes tiene solo un octavo del tamano del genoma humano pero parece tener un numero comparable de genes aproximadamente el 90 del genoma de Takifugu es ADN no codificante 18 Por lo tanto la mayor parte de la diferencia en el tamano del genoma no se debe a la variacion en la cantidad de ADN codificante sino a una diferencia en la cantidad de ADN no codificante En 2013 se descubrio un nuevo registro para el genoma eucariota mas eficiente con Utricularia gibba que tiene solo un 3 de ADN no codificante y un 97 de ADN codificante La planta estaba eliminando partes del ADN no codificante y esto sugirio que el ADN no codificador puede no ser tan critico para las plantas aunque el ADN no codificante sea util para los humanos 17 Otros estudios en plantas han descubierto funciones cruciales en porciones de ADN no codificante que anteriormente se consideraba insignificante y han agregado una nueva capa a la comprension de la regulacion genica 21 Tipos de secuencias de ADN no codificantes EditarArticulo principal Secuencia no codificante conservada Elementos cis y transregulatorios Editar Los elementos reguladores de cis son secuencias que controlan la transcripcion de un gen cercano Muchos de estos elementos estan involucrados en la evolucion y el control del desarrollo 22 Los elementos cis pueden estar ubicados en regiones no traducidas 5 o 3 o dentro de intrones Los elementos transreguladores controlan la transcripcion de un gen distante Los promotores facilitan la transcripcion de un gen particular y estan tipicamente aguas arriba de la region de codificacion Las secuencias potenciadoras tambien pueden ejercer efectos muy distantes sobre los niveles de transcripcion de genes 23 Intrones Editar Los intrones son secciones no codificantes de un gen transcritas en la secuencia precursora de ARNm pero finalmente eliminadas por empalme de ARN durante el procesamiento para madurar ARN mensajero Muchos intrones parecen ser elementos geneticos moviles 24 Los estudios de intrones del grupo I de los protozoos de Tetrahymena indican que algunos intrones parecen ser elementos geneticos egoistas neutrales para el huesped porque se eliminan de los exones flanqueantes durante el procesamiento del ARN y no producen un sesgo de expresion entre alelos con y sin el intron 24 Algunos intrones parecen tener una funcion biologica significativa posiblemente a traves de la funcionalidad de la ribozima que puede regular la actividad de ARNt y ARNr asi como la expresion de genes que codifican proteinas evidente en los huespedes que se han vuelto dependientes de tales intrones durante largos periodos de tiempo por ejemplo el intron trnL se encuentra en todas las plantas verdes y parece haber sido heredado verticalmente durante varios miles de millones de anos incluidos mas de mil millones de anos dentro de los cloroplastos y otros 2 3 billones de anos antes en los ancestros cianobacterianos de los cloroplastos Ilustracion simple de un precursor de ARNm no empalmado con dos intrones y tres exones arriba Despues de que los intrones se hayan eliminado mediante empalme la secuencia de ARNm maduro esta lista para la traduccion abajo Pseudogenes Editar Los pseudogenes son secuencias de ADN relacionadas con genes conocidos que han perdido su capacidad de codificacion de proteinas o ya no se expresan en la celula Los pseudogenes surgen de la retrotransposicion o la duplicacion genomica de genes funcionales y se convierten en fosiles genomicos que no funcionan debido a mutaciones que impiden la transcripcion del gen como dentro de la region promotora del gen o alteran fatalmente la traduccion del gen como codones de parada prematura o cambios de marco 25 Los pseudogenes resultantes de la retrotransposicion de un ARN intermedio se conocen como pseudogenes procesados los pseudogenes que surgen de los restos genomicos de genes duplicados o residuos de genes inactivados son pseudogenes no procesados transposiciones de genes mitocondriales que alguna vez fueron funcionales desde el citoplasma al nucleo tambien conocidos como NUMT tambien califican como un tipo de pseudogen comun 26 Numeros ocurren en muchos taxones eucariotas Si bien la Ley de Dollo sugiere que la perdida de funcion en los pseudogenes es probablemente permanente los genes silenciados pueden retener la funcion durante varios millones de anos y pueden reactivarse en secuencias codificantes de proteinas 27 y se transcribe activamente un numero sustancial de pseudogenes 25 28 Debido a que se presume que los pseudogenes cambian sin restriccion evolutiva pueden servir como un modelo util del tipo y las frecuencias de diversas mutaciones geneticas espontaneas 29 Secuencias repetidas transposones y elementos virales Editar Elementos geneticos moviles en la celula izquierda y como se pueden adquirir derecha Los transposones y retrotransposones son elementos geneticos moviles Las secuencias repetidas de retrotransposon que incluyen elementos nucleares intercalados largos LINE y elementos nucleares intercalados cortos SINE representan una gran proporcion de las secuencias genomicas en muchas especies Las secuencias Alu clasificadas como un elemento nuclear corto intercalado son los elementos moviles mas abundantes en el genoma humano Se han encontrado algunos ejemplos de SINE que ejercen control transcripcional de algunos genes que codifican proteinas 30 31 32 Las secuencias endogenas de retrovirus son el producto de la transcripcion inversa de genomas de retrovirus en genomas de celulas germinales La mutacion dentro de estas secuencias retro transcritas puede inactivar el genoma viral 33 Mas del 8 del genoma humano esta formado por secuencias de retrovirus endogenas en su mayoria descompuestas como parte de la fraccion de mas del 42 que se deriva de los retrotransposones mientras que otro 3 puede identificarse como restos de transposones de ADN Se espera que gran parte de la mitad restante del genoma que actualmente no tiene un origen explicado haya encontrado su origen en elementos transponibles que estuvieron activos hace tanto tiempo gt 200 millones de anos que las mutaciones aleatorias los han vuelto irreconocibles 34 La variacion del tamano del genoma en al menos dos tipos de plantas es principalmente el resultado de secuencias de retrotransposones 35 36 Telomeros Editar Los telomeros son regiones de ADN repetitivo al final de un cromosoma que proporcionan proteccion contra el deterioro cromosomico durante la replicacion del ADN Estudios recientes han demostrado que los telomeros funcionan para ayudar en su propia estabilidad El ARN que contiene repeticion telomerica TERRA son transcripciones derivadas de los telomeros Se ha demostrado que TERRA mantiene la actividad de la telomerasa y alarga los extremos de los cromosomas 37 ADN basura EditarEl termino ADN basura se hizo popular en la decada de 1960 38 39 Segun T Ryan Gregory la naturaleza del ADN basura se discutio por primera vez explicitamente en 1972 por un biologo genomico David Comings quien aplico el termino a todo el ADN no codificante 40 El termino fue formalizado ese mismo ano por Susumu Ohno 41 quien senalo que la carga mutacional de mutaciones perjudiciales colocaba un limite superior en el numero de loci funcionales que podria esperarse dada una tasa de mutacion tipica Ohno planteo la hipotesis de que los genomas de mamiferos no podian tener mas de 30 000 loci bajo seleccion antes de que el costo de la carga mutacional causara una disminucion inevitable en la aptitud fisica y finalmente la extincion Esta prediccion sigue siendo solida con el genoma humano que contiene aproximadamente 20 000 genes Otra fuente de la teoria de Ohno fue la observacion de que incluso las especies estrechamente relacionadas pueden tener tamanos genomicos muy diferentes ordenes de magnitud lo que se denomino la paradoja del valor C en 1971 42 Aunque la utilidad del termino ADN basura se ha cuestionado porque provoca una fuerte suposicion a priori de la no funcionalidad total y aunque algunos han recomendado utilizar una terminologia mas neutral como ADN no codificante a pesar de ello la denominacion ADN basura sigue siendo una etiqueta para las porciones de una secuencia del genoma para las cuales no se ha identificado ninguna funcion discernible y que a traves del analisis genomico comparativo no aparecen bajo ninguna restriccion funcional lo que sugiere que la secuencia en si no ha proporcionado ninguna ventaja adaptativa Desde finales de los anos 70 se ha hecho evidente que la mayoria del ADN no codificante en genomas grandes tiene su origen en la amplificacion egoista de elementos transponibles de los cuales W Ford Doolittle y Carmen Sapienza en 1980 escribieron en la revista Nature Cuando se puede demostrar que un ADN dado o clase de ADN de funcion fenotipica no probada ha desarrollado una estrategia como la transposicion que asegura su supervivencia genomica entonces no es necesaria otra explicacion para su existencia 43 Se puede esperar que la cantidad de ADN basura dependa de la velocidad de amplificacion de estos elementos y la velocidad a la que se pierde el ADN no funcional 44 En el mismo numero de Nature Leslie Orgel y Francis Crick escribieron que el ADN basura tiene poca especificidad y transmite poca o ninguna ventaja selectiva al organismo 45 El termino aparece principalmente en la ciencia popular y de manera coloquial en publicaciones cientificas y se ha sugerido que sus connotaciones pueden haber retrasado el interes en las funciones biologicas del ADN no codificante 46 nota 1 Varias lineas de evidencia indican que algunas secuencias de ADN basura es probable que tengan actividad funcional no identificada y que el proceso de exaptacion de fragmentos de ADN originalmente egoista o no funcional ha sido comun a lo largo de la evolucion 47 Proyecto ENCODE Editar En 2012 el proyecto ENCODE un programa de investigacion apoyado por el Instituto Nacional de Investigacion del Genoma Humano informo que el 76 de las secuencias de ADN no codificantes del genoma humano fueron transcritas y que casi la mitad del genoma era de alguna manera accesible a proteinas reguladoras geneticas como factores de transcripcion 3 Sin embargo la sugerencia de ENCODE de que mas del 80 del genoma humano es bioquimicamente funcional ha sido criticada por otros cientificos 6 quienes sostienen que ni la accesibilidad de los segmentos del genoma a los factores de transcripcion ni su transcripcion garantiza que esos segmentos tienen una funcion bioquimica y su transcripcion es selectivamente ventajosa Ademas las estimaciones mucho mas bajas de la funcionalidad antes de ENCODE se basaron en estimaciones de conservacion genomica en linajes de mamiferos 7 8 9 10 En respuesta otros cientificos argumentan que la transcripcion generalizada y el empalme que se observa directamente en el genoma humano mediante pruebas bioquimicas es un indicador mas preciso de la funcion genetica que la conservacion genomica Debido a que las estimaciones de conservacion son relativas debido a variaciones increibles en los tamanos del genoma de especies incluso estrechamente relacionadas es parcialmente tautologico y estas estimaciones no se basan en pruebas directas de funcionalidad en el genoma 12 15 Las estimaciones de conservacion pueden usarse para proporcionar pistas para identificar posibles elementos funcionales en el genoma pero no limita ni limita la cantidad total de elementos funcionales que podrian existir en el genoma ya que los elementos que hacen cosas en el nivel molecular puede perderse por la genomica comparativa Ademas gran parte del ADN basura aparente esta involucrado en la regulacion epigenetica y parece ser necesario para el desarrollo de organismos complejos 14 16 En un articulo de 2014 los investigadores de ENCODE intentaron abordar la cuestion de si las regiones no conservadas pero bioquimicamente activas son realmente funcionales Senalaron que en la literatura las partes funcionales del genoma se han identificado de manera diferente en estudios anteriores dependiendo de los enfoques utilizados Se han utilizado tres enfoques generales para identificar partes funcionales del genoma humano enfoques geneticos que se basan en cambios en el fenotipo enfoques evolutivos que se basan en la conservacion y enfoques bioquimicos que se basan en pruebas bioquimicas y fueron utilizados por ENCODE Los tres tienen limitaciones Los enfoques geneticos pueden pasar por alto elementos funcionales que no se manifiestan fisicamente en el organismo Los enfoques evolutivos tienen dificultades para utilizar alineamientos precisos de secuencias de multiples especies ya que los genomas de especies incluso estrechamente relacionadas varian considerablemente y con enfoques bioquimicos aunque tienen una alta reproducibilidad Las firmas bioquimicas no siempre significan automaticamente una funcion Senalaron que el 70 de la cobertura de transcripcion era inferior a 1 transcripcion por celda Senalaron que esta mayor proporcion de genoma con potencia de senal bioquimica reproducible pero baja y menor conservacion evolutiva es dificil de analizar entre funciones especificas y ruido biologico Ademas la resolucion del ensayo a menudo es mucho mas amplia que los sitios funcionales subyacentes por lo que es improbable que algunas de las secuencias reproduciblemente bioquimicamente activas pero selectivamente neutrales cumplan funciones criticas especialmente aquellas con senal bioquimica de nivel inferior A esto anadieron Sin embargo tambien reconocemos limitaciones sustanciales en nuestra deteccion actual de restricciones dado que algunas funciones especificas de humanos son esenciales pero no conservadas y que las regiones relevantes para la enfermedad no necesitan ser selectivamente restringidas para ser funcionales Por otro lado argumentaron que la fraccion de 12 15 de ADN humano bajo restriccion funcional segun lo estimado por una variedad de metodos evolutivos extrapolativos aun puede ser una subestimacion Llegaron a la conclusion de que en contraste con la evidencia evolutiva y genetica los datos bioquimicos ofrecen pistas sobre la funcion molecular que cumplen los elementos de ADN subyacentes y los tipos de celulas en los que actuan En ultima instancia los enfoques geneticos evolutivos y bioquimicos se pueden utilizar de forma complementaria para identificar regiones que pueden ser funcionales en la biologia y la enfermedad humanas Algunos criticos han argumentado que la funcionalidad solo puede evaluarse en referencia a una hipotesis nula apropiada En este caso la hipotesis nula seria que estas partes del genoma no son funcionales y tienen propiedades ya sea sobre la base de la actividad bioquimica o de conservacion que cabria esperar de dichas regiones en funcion de nuestra comprension general de la evolucion molecular y bioquimica Segun estos criticos hasta que se haya demostrado que una region en cuestion tiene caracteristicas adicionales mas alla de lo que se espera de la hipotesis nula debe etiquetarse provisionalmente como no funcional 48 Evidencia de funcionalidad EditarMuchas secuencias de ADN no codificantes deben tener alguna funcion biologica importante Esto esta indicado por estudios comparativos de genomica que informan regiones altamente conservadas de ADN no codificante a veces en escalas de tiempo de cientos de millones de anos Esto implica que estas regiones no codificadas estan bajo una fuerte presion evolutiva y una seleccion positiva 49 Por ejemplo en los genomas de humanos y ratones que divergieron de un ancestro comun hace 65 75 millones de anos las secuencias de ADN que codifican proteinas representan solo alrededor del 20 del ADN conservado con el 80 restante de ADN conservado representado en regiones no codificantes El mapeo de enlaces a menudo identifica regiones cromosomicas asociadas con una enfermedad sin evidencia de variantes de codificacion funcional de genes dentro de la region lo que sugiere que las variantes geneticas causantes de enfermedad se encuentran en el ADN no codificante 50 La importancia de las mutaciones de ADN no codificantes en el cancer se exploro en abril de 2013 51 Los polimorfismos geneticos no codificantes desempenan un papel en la susceptibilidad a enfermedades infecciosas como la hepatitis C 52 Ademas los polimorfismos geneticos no codificantes contribuyen a la susceptibilidad al sarcoma de Ewing un cancer oseo pediatrico agresivo 53 Algunas secuencias especificas de ADN no codificante pueden ser caracteristicas esenciales para la estructura cromosomica la funcion del centromero y el reconocimiento de cromosomas homologos durante la meiosis 54 Segun un estudio comparativo de mas de 300 genomas procariotas y mas de 30 eucariotas 55 eucariotas parecen requerir una cantidad minima de ADN no codificante La cantidad puede predecirse utilizando un modelo de crecimiento para redes geneticas reguladoras lo que implica que se requiere para fines regulatorios En humanos el minimo previsto es aproximadamente el 5 del genoma total Mas del 10 de los 32 genomas de mamiferos pueden funcionar mediante la formacion de estructuras secundarias especificas del ARN 56 El estudio utilizo genomica comparativa para identificar mutaciones compensatorias de ADN que mantienen pares de bases de ARN una caracteristica distintiva de las moleculas de ARN Mas del 80 de las regiones genomicas que presentan evidencia evolutiva de la conservacion de la estructura del ARN no presentan una fuerte conservacion de la secuencia de ADN El ADN no codificante separa los genes entre si con espacios largos por lo que la mutacion en un gen o parte de un cromosoma por ejemplo la eliminacion o insercion no tiene un efecto de cambio de marco en todo el cromosoma Cuando la complejidad del genoma es relativamente alta como en el caso del genoma humano no solo entre diferentes genes sino tambien dentro de muchos genes hay lagunas de intrones para proteger todo el segmento de codificacion y minimizar los cambios causados por la mutacion El ADN no codificante quizas sirva para disminuir la probabilidad de disrupcion genica durante el cruce cromosomico 57 Regulacion de la expresion genica EditarArticulo principal Regulacion de la expresion genica Algunas secuencias de ADN no codificantes determinan los niveles de expresion de varios genes tanto los que se transcriben a proteinas como los que estan involucrados en la regulacion genica 58 59 60 Factores de transcripcion Editar Articulo principal Factor de transcripcion Algunas secuencias de ADN no codificantes determinan donde se unen los factores de transcripcion 58 Un factor de transcripcion es una proteina que se une a secuencias especificas de ADN no codificantes controlando asi el flujo o transcripcion de informacion genetica del ADN al ARNm 61 62 Operadores Editar Un operador es un segmento de ADN al que se une un represor Un represor es una proteina de union al ADN que regula la expresion de uno o mas genes uniendose al operador y bloqueando la union de la ARN polimerasa al promotor evitando asi la transcripcion de los genes Este bloqueo de la expresion se llama represion 63 Potenciadores Editar Articulo principal Enhancer Un potenciador es una region corta de ADN que se puede unir a proteinas factores de accion trans al igual que un conjunto de factores de transcripcion para mejorar los niveles de transcripcion de genes en un grupo de genes 64 Silenciadores Editar Un silenciador es una region de ADN que inactiva la expresion genica cuando se une a una proteina reguladora Funciona de manera muy similar a los potenciadores solo difiere en la inactivacion de genes 65 Promotores Editar Articulo principal Promotor genetica Un promotor es una region de ADN que facilita la transcripcion de un gen particular cuando un factor de transcripcion se une a el Los promotores generalmente se ubican cerca de los genes que regulan y corriente arriba de ellos 66 Aisladores Editar Un aislante genetico es un elemento limite que juega dos papeles distintos en la expresion genica ya sea como un codigo de bloqueo del potenciador o raramente como una barrera contra la cromatina condensada Un aislante en una secuencia de ADN es comparable a un divisor de palabras linguisticas como una coma en una oracion porque el aislante indica donde termina una secuencia potenciada o reprimida 67 Usos EditarEvolucion Editar Las secuencias compartidas de ADN aparentemente no funcional son una importante linea de evidencia de descendencia comun 68 Las secuencias de pseudogen parecen acumular mutaciones mas rapidamente que las secuencias de codificacion debido a una perdida de presion selectiva 29 Esto permite la creacion de alelos mutantes que incorporan nuevas funciones que pueden ser favorecidas por la seleccion natural asi los pseudogenes pueden servir como materia prima para la evolucion y pueden considerarse protogenes 69 Correlaciones de largo alcance Editar Se ha encontrado una distincion estadistica entre secuencias de ADN codificantes y no codificantes Se ha observado que los nucleotidos en secuencias de ADN no codificantes muestran correlaciones de la ley de potencia de largo alcance mientras que las secuencias codificantes no lo hacen 70 71 72 Antropologia Forense EditarLa policia a veces recolecta ADN como evidencia para propositos de identificacion forense Como se describe en Maryland v King 73 una decision de la Corte Suprema de EE UU de 2013 El estandar actual para las pruebas forenses de ADN se basa en un analisis de los cromosomas ubicados dentro del nucleo de todas las celulas humanas El material de ADN en los cromosomas se compone de regiones codificantes y no codificantes Las regiones de codificacion se conocen como genes y contienen la informacion necesaria para que una celula produzca proteinas las regiones no codificantes de proteinas no estan directamente relacionados con la produccion de proteinas y se han denominado ADN basura El adjetivo basura puede inducir a error al laico ya que de hecho esta es la region del ADN que se usa con casi certeza para identificar a una persona 73 Vease tambien EditarSecuencia no codificante conservada Estructura fina del cromosoma eucariota Vision de la evolucion centrada en los genes Red reguladora de genes Region intergenica Conflicto intragenomico Huella filogenetica Transcriptoma ARN no codificante Desierto de genesNotas Editar El termino ADN basura fue rechazado por los principales investigadores de estudiar material genetico no codificante durante muchos anos http dx doi org 10 1038 2Fscientificamerican0307 104Referencias Editar El ADN basura protege Investigacion y ciencia 2011 Consultado el 27 de octubre de 2019 Identifican las secuencias de ADN no codificante mas antiguas que se conocen SINC CSIC 2011 Consultado el 27 de octubre de 2019 a b Pennisi Elizabeth 7 de septiembre de 2012 ENCODE Project Writes Eulogy for Junk DNA Science en ingles 337 6099 1159 1161 ISSN 0036 8075 PMID 22955811 doi 10 1126 science 337 6099 1159 Dunham Ian Kundaje Anshul Aldred Shelley F Collins Patrick J Davis Carrie A Doyle Francis Epstein Charles B Frietze Seth et al 2012 09 An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome Nature en ingles 489 7414 57 74 ISSN 1476 4687 PMC 3439153 PMID 22955616 doi 10 1038 nature11247 Se sugiere usar numero autores ayuda a b Morris Kevin V 2012 cap7 Non coding RNAs Epigenomics and Complexity in Human Cells Non coding RNAs and epigenetic regulation of gene expression drivers of 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