Elemento regulador en cis

Los elementos reguladores en cis son regiones no codificantes del ADN que regulan la transcripción de los genes cercanos. El concepto surge para diferenciarlos de los elementos reguladores en trans. Los elementos reguladores cis están presentes en la misma molécula de ADN como gen regulador, mientras que los elementos reguladores en trans pueden regular genes distantes a partir del gen por las que fueron transcritas.

El prefijo latino cis se traduce como "de este lado". Estos elementos reguladores se encuentran en las proximidades del gen, o genes, que regulan. Normalmente regulan la transcripción de genes al funcionar como sitios de unión para factores transcripción

Visión general

El genoma de un organismo contiene en cualquier lugar desde unos pocos cientos a miles de genes diferentes, todos codifica una o más proteínas. Por numerosas razones, incluyendo el mantenimiento de la organización, la conservación de energía y la generación de variaciones fenotípicas (polimorfismo), es importante que los genes se expresen únicamente cuando son necesarios. La manera más eficiente para que un organismo pueda regular la expresión genética es en el nivel transcripcional. La función de los elementos reguladores en cis es controlar la transcripción, actuando cerca o dentro de un gen. Los tipos más bien caracterizado de elementos reguladores en cis son los potenciadores (enhancers) y los promotores. Ambos de estos elementos de la secuencia son las regiones estructurales del ADN que sirven como reguladores transcripcionales.

Estos elementos reguladores pueden actuar regulando la transcripción génica de elementos distales gracias a la estructura tridimensional de la cromatina, la cual permite que regiones distales en un mismo cromosoma puedan acercarse en el espacio e interactuar.^[1]​

Promotores

Los promotores son secuencias relativamente cortas de ADN, aproximadamente de 40 pares de bases (pb), que normalmente se encuentran upstream ("río arriba" o "corriente arriba") del sitio de inicio de la transcripción.^[2]​ Esta región reguladora incluye el sitio donde se inicia la transcripción y la región de aproximadamente 35 pb upstream o downstream ("río abajo" o "corriente abajo") desde el sitio de iniciación.^[2]​ por lo general los promotores tienen cuatro componentes: la TATA box, el sitio de reconocimiento de TFIIB, un iniciador, y el elemento promotor central downstream.^[2]​ Curiosamente, se ha encontrado que un solo gen puede contener múltiples sitios de promotor.^[3]​ Con el fin de iniciar la transcripción del gen downstream, una gran cantidad de proteínas de unión al ADN, llamadas factores de transcripción (TFS) debe unirse de forma secuencial a esta región.^[2]​ Sólo una vez que esta región se ha unido con el conjunto adecuado de TFS y en el orden correcto, el ARN polimerasa puede unirse y comenzar la transcripción del gen. En contraste, los potenciadores influyen en la transcripción de genes en la misma molécula de ADN y se pueden encontrar upstream, downstream, dentro de los intrones, o incluso relativamente lejos del gen que regulan. Múltiples potenciadores (enhancers) pueden actuar de una manera coordinada para regular la transcripción de un gen.^[4]​

Recientemente se ha visto que existen promotores que actúan como potenciadores regulando la transcripción de genes que se encuentran a cierta distancia.^[5]​Esto es importante debido a que polimorfismos que se encuentren en estos promotores no van a tener consecuencia en la transcripción del gen al que acompañan sino que van a afectar a la expresión génica de genes distales.

Identificación y caracterización

Los elementos reguladores en cis presentan marcas epigenéticas que permite su caracterización a través de distintas técnicas como puede ser la técnica ChIP-seq. Esos elementos son susceptibles de digestión por la DNasa I (Sitio hipersensible a DNasa I) y presentan marcas de modificación de histonas características que nos permiten diferenciar entre potenciadores, promotores y regiones silenciadoras:^[1]​

• Los promotores se caracterizan por la trimetilación de la lisina 4 de la histona 3 (H3K4me3) y la acetilación de lisina 27 la histona 3 (H3K27ac).
• Los potenciadores se caracterizan por sufrir monometilación de la lisina 4 de la histona 3 (H3K4me1) y la acetilación de lisina 27 la histona 3 (H3K27ac).
• Las regiones silenciadoras, en cambio, son ricas en trimetilación de la lisina 27 de la histona 3 (H3K27me3) y la trimetilación de la lisina 9 de la histona 3 (H3K9me3).

Función evolutiva

Los elementos reguladores de cis tienen un papel evolutivo importante. Las regiones codificantes de los genes están a menudo bien conservadas entre organismos; sin embargo, diferentes organismos muestran la diversidad fenotípica marcada. Se ha encontrado que los polimorfismos que se producen dentro de las secuencias no codificantes tienen un profundo efecto sobre el fenotipo mediante la alteración de la expresión génica.^[4]​ Las mutaciones que surgen dentro de un elemento regulador de cis pueden generar variedades fenotípicas cambiando la forma de enlazarse a los factores de transcripción. La intensidad de la unión de las proteínas reguladoras tendrán un efecto en la intensidad de la regulación de la transcripción.

Ejemplos

Un ejemplo de una acción de la secuencia reguladora en cis es el operador en el operón lac. Esta secuencia de ADN está enlazada por el represor lac, que, a su vez, impide la transcripción de los genes adyacentes en la misma molécula de ADN. El operador lac, por lo tanto, se considera que "actúan en cis" sobre la regulación de los genes cercanos. El operador por sí mismo no codifica proteínas o ARN.

En contraste, los elementos de regulación trans son factores difusibles, generalmente proteínas, que pueden modificar la expresión de genes distantes a partir del gen que se transcribe originalmente para crearlas. Por ejemplo, un factor de transcripción que regula un gen en el cromosoma 6 podría en sí se han transcrito a partir de un gen en el cromosoma 11. El término regulador de trans se construye a partir de la raíz latina trans, que significa "frente a".

Hay elementos reguladores en cis y elementos reguladores en trans. Los elementos reguladores en cis son a menudo los sitios vinculantes para uno o más factores reguladores en trans.

Para resumir, los elementos reguladores cis están presentes en la misma molécula de ADN como el gen que regulan mientras que los elementos reguladores en trans puede regular genes distantes a partir del gen por las que fueron transcritas.

Ejemplos en ARN

RNA elements

Type	Abbr.	Function	Distribution	Ref.
Frameshift element		Regula el uso del marco alternativo con ARN mensajero	Archaea, bacteria, eucariota, virus RNA	^[6]​^[7]​^[8]​
Sitio de entrada de ribosoma interno	IRES	Inicia la traducción en medio de un ARN mensajero	Eucariota, virus RNA	^[9]​
Iron response element	IRE	Regula la expresión de genes asociados al hierro	Eucariota	^[10]​
Leader peptide		Regula la transcripción de genes y/o operones asociados	Bacteria	^[11]​
Pyrrolysine insertion sequence	PYLIS	Dirige la célula para traducir inmediatamente codones adyacentes UAG de terminación en pirrolisina	Archaea	^[12]​
Riboswitch		Regulación génica	Bacteria, eucariota	^[13]​
RNA thermometer		Regulación génica	Bacteria	^[14]​
Selenocysteine insertion sequence	SECIS	Dirige la célula a traducir los codones de parada UGA como selenocisteinas	Metazoa	^[15]​

Véase también

• DNA
  • TATA_box
  • Pribnow_box
  • SOS_box
  • CAAT_box
  • Operator (biology)
  • Upstream_activation_sequence
• RNA
  • List_of_cis-regulatory_RNA_elements
  • Polyadenylation signals, mRNA
  • AU-rich element, mRNA
• Otros
  • Regulación de la expresión génica
  • Cis-regulatory_module
  • Red de regulación génica
  • Operon
  • Promotor (genética)
  • Trans-acting_factor
  • Rfam
  • Transterm

Referencias

1. Agrawal, Puja; Heimbruch, Katelyn E.; Rao, Sridhar (13 de diciembre de 2018). «Genome‐Wide Maps of Transcription Regulatory Elements and Transcription Enhancers in Development and Disease». Comprehensive Physiology: 439-455. doi:10.1002/cphy.c180028. Consultado el 23 de enero de 2020. 
2. Butler, J. E.F. (2002). «The RNA polymerase II core promoter: a key component in the regulation of gene expression». Genes & Development 16 (20): 2583-2592. ISSN 0890-9369. PMID 12381658. doi:10.1101/gad.1026202. 
3. Sangdun Choi (17 de mayo de 2008). Introduction to Systems Biology. Springer Science & Business Media. p. 78. ISBN 978-1-59745-531-2. 
4. Wittkopp, Patricia J.; Kalay, Gizem (2011). «Cis-regulatory elements: molecular mechanisms and evolutionary processes underlying divergence». Nature Reviews Genetics. ISSN 1471-0056. doi:10.1038/nrg3095. 
5. Jung, Inkyung; Schmitt, Anthony; Diao, Yarui; Lee, Andrew J.; Liu, Tristin; Yang, Dongchan; Tan, Catherine; Eom, Junghyun et al. (2019-10). «A compendium of promoter-centered long-range chromatin interactions in the human genome». Nature Genetics (en inglés) 51 (10): 1442-1449. ISSN 1546-1718. PMC 6778519. PMID 31501517. doi:10.1038/s41588-019-0494-8. Consultado el 23 de enero de 2020.  Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
6. Bekaert M, Firth AE, Zhang Y, Gladyshev VN, Atkins JF, Baranov PV (2010). «Recode-2: new design, new search tools, and many more genes.». Nucleic Acids Res 38 (Database issue): D69-74. PMC 2808893. PMID 19783826. doi:10.1093/nar/gkp788. 
7. Chung BY, Firth AE, Atkins JF (2010). «Frameshifting in alphaviruses: a diversity of 3' stimulatory structures.». J Mol Biol 397 (2): 448-56. PMID 20114053. doi:10.1016/j.jmb.2010.01.044. 
8. Giedroc DP, Cornish PV (2009). «Frameshifting RNA pseudoknots: structure and mechanism.». Virus Res 139 (2): 193-208. PMC 2670756. PMID 18621088. doi:10.1016/j.virusres.2008.06.008. 
9. Mokrejs M, Vopálenský V, Kolenaty O (January 2006). «IRESite: the database of experimentally verified IRES structures (www.iresite.org)». Nucleic Acids Res. 34 (Database issue): D125-30. PMC 1347444. PMID 16381829. doi:10.1093/nar/gkj081. 
10. Hentze MW, Kühn LC (August 1996). «Molecular control of vertebrate iron metabolism: mRNA-based regulatory circuits operated by iron, nitric oxide, and oxidative stress». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (16): 8175-82. PMC 38642. PMID 8710843. doi:10.1073/pnas.93.16.8175. 
11. Platt T (1986). «Transcription termination and the regulation of gene expression.». Annu Rev Biochem 55: 339-72. PMID 3527045. doi:10.1146/annurev.bi.55.070186.002011. 
12. Théobald-Dietrich A, Giegé R, Rudinger-Thirion J (2005). «Evidence for the existence in mRNAs of a hairpin element responsible for ribosome dependent pyrrolysine insertion into proteins». Biochimie 87 (9-10): 813-7. PMID 16164991. doi:10.1016/j.biochi.2005.03.006. 
13. Breaker RR (2008). «Complex riboswitches». Science 319 (5871): 1795-7. PMID 18369140. doi:10.1126/science.1152621. 
14. Kortmann, J; Narberhaus, F (16 de marzo de 2012). «Bacterial RNA thermometers: molecular zippers and switches.». Nature reviews. Microbiology 10 (4): 255-65. PMID 22421878. doi:10.1038/nrmicro2730. 
15. Walczak, R; Westhof E; Carbon P; Krol A (1996). «A novel RNA structural motif in the selenocysteine insertion element of eukaryotic selenoprotein mRNAs». RNA 2 (4): 367-379. PMC 1369379. PMID 8634917. 

•   Datos: Q1093165