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Efecto Warburg (oncología)

Abril 23, 2022

En oncología, el efecto Warburg es el hecho de que la mayor parte de las células cancerosas producen energía principalmente en el citosol, por un proceso de glicólisis anaeróbica, es decir, gracias a altas tasas de glicólisis seguidas por un proceso de fermentación láctica; en vez de producir energía por la vía de oxidación aeróbica del piruvato en las mitocondrias como es lo habitual en la mayor parte de las células normales. Este último proceso hace uso del oxígeno como aceptor final de electrones en la cadena respiratoria.[1]​[2]​ Las células malignas tienen, típicamente, unas tasas de consumo de glucosa unas 200 veces mayores que las de las células normales que les dieron origen; y esto ocurre aún con un aporte pleno de oxígeno. Otto Heinrich Warburg postuló que este cambio en el metabolismo es la causa fundamental del cáncer,[3]​ hipótesis que actualmente se conoce como hipótesis de Warburg.

De forma paradójica, sin embargo, las células anaeróbicas no pueden desarrollar cáncer pues no tienen mitocondria y son dependientes únicamente del proceso de fermentación láctica. Por ejemplo, el cristalino, la córnea, algunas partes de la retina y los glóbulos rojos.

Actualmente se reconoce como causa del cáncer a mutaciones en los llamados oncogenes y genes supresores tumorales.[4]​[5]​ Sin embargo, el paradigma metabólico está tomando fuerza en los últimos años frente a la mutación genómica como origen verdadero del cáncer, siendo la inestabilidad genómica un derivado del proceder de las células tumorales, y el resto de características reconocibles de esta, se consideran desde este enfoque epifenómenos secundarios de la alteración metabólica principal y de la fermentación compensatoria de la célula tumoral. [6]​

Historia

En 1942, Otto Heinrich Warburg observó que las células normales metabolizan la glucosa de forma distinta a las células cancerosas. Esto, se puede explicar porque las células cancerosas en presencia de oxígeno tienen tasas glucolíticas mucho más altas de lo normal. Con base en lo anterior, Warburg planteo una teoría en la cual la función bioenergética de la mitocondria de la célula tumoral se encuentra alterada.

Por otra parte el efecto Pasteur, indica que en las células aerobias, el flujo metabólico de la glucólisis, determinado ya sea por el aumento del uso de glucosa o por el aumento en la producción de lactato, depende de proporción de energía obtenida por fosforilación oxidativa. Y ya que la fosforilación oxidativa se produce en la mitocondria; si se origina una restricción en la capacidad de aporte energético mitocondrial, se debe incrementar el flujo de la glicólisis con el fin de aportar el ATP necesario para suplir las necesidades energéticas. Esto es indistinto, ya sea por una deficiencia en la disponibilidad de oxígeno, o por una alteración genética que daña la actividad de respiración celular normal.

Uso en diagnóstico

El efecto Warburg tiene importantes aplicaciones médicas, la alta tasa de metabolismo de los tumores malignos es utilizada clínicamente para diagnosticar su presencia y monitorear la respuesta del cáncer al tratamiento, utilizando para ello herramientas de diagnóstico por imágenes. Estas herramientas producen una imagen del consumo de 2-18F-2-deoxiglucosa la cual es un sustrato para la hexoquinasa además de que es un importante emisor de positrones, permitiendo de esta manera elaborar una imagen por tomografía de emisión de positrones (TEP) de los sitios donde existe un alto consumo metabólico.[7]​[8]​

Posible explicación del efecto

El efecto Warburg podría ser simplemente la consecuencia de un daño en las mitocondrias debido al cáncer, o una adaptación al ambiente bajo en oxígeno que existe dentro del tumor, o el resultado de que los genes cancerosos apagan las mitocondrias debido al rol que desempeñan estas en el programa de apoptosis y que de otra forma terminaría por matar a las células cancerosas. Podría tratarse también de un efecto asociado a la proliferación celular. Partiendo del punto de que la glicólisis provee la mayor parte de los bloques de construcción requeridos para la proliferación celular, se ha propuesto que tanto las células cancerosas (como las células normales), necesitan activar la vía de glicólisis láctica, aún en presencia de oxígeno, para proliferar.[9]​

La evidencia atribuye una parte de la alta tasa de glicólisis aeróbica a una sobreexpresión de un tipo de hexoquinasa unida a la mitocondria[10]​ que sería la principal responsable de la alta actividad glicolítica.

En marzo de 2008, Lewis C. Cantley y colegas del Harvard Medical School anunciaron haber identificado la enzima responsable del efecto Warburg.[11]​[12]​ Los investigadores determinaron que la M2-PK tumoral, una isoforma de la enzima piruvato kinasa, se produce en todas las células que se encuentran en rápida división, y que es la responsable de capacitar a las células cancerosas para consumir glucosa a un ritmo acelerado; y que inhibiendo la producción de la M2-PK tumoral, y forzando a la célula a utilizar formas alternativas de la piruvato kinasa, se frena su crecimiento. Los investigadores también acordaron el hecho de que la química exacta del metabolismo de la glucosa muy probablemente varíe entre diferentes formas de cáncer; pero la PKM2 fue identificada en todas las células cancerosas que fueron evaluadas. Esta isoenzima normalmente no se encuentra en los tejidos sanos, aunque aparentemente es muy necesaria cuando las células necesitan multiplicarse con mucha rapidez, por ejemplo para sanar heridas o en el caso de la hematopoyesis.

Inhibidores glucolíticos

Se han desarrollado muchas sustancias capaces de inhibir la glicólisis, y estos inhibidores actualmente son foco de atención por su potencial uso como agentes anticancerianos,[13]​ entre estos se incluyen al SB-204990, la 2-deoxi-D-glucosa (2DG), 2-bromopiruvato (3BP), la 5-tioglucosa y el ácido dicloroacético (DCA). Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos con la 2DG y el DCA.[14]​

El ácido alfa-cianocinámico, un inhibidor del transportador de monocarboxilato se ha utilizado exitosamente para hacer blanco sobre tumores cerebrales en una investigación con ratones.Colen CB El DCA, una pequeña molécula inhibidora de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial es capaz de regular a la baja el proceso de glicólisis tanto in vitro como in vivo. Unos investigadores de la Universidad de Alberta teorizaron en 2007 que el DCA podría tener beneficios terapéuticos contra muchos tipos de cáncer.[15]​[16]​

Modelos alternativos

Un modelo llamado efecto Warburg inverso describe a otras células produciendo energía por glicólisis, pero no las células tumorales, sino fibroblastos en los estromas de los tejidos. A pesar de que el efecto Warburg podría existir potencialmente en ciertos tipos de cáncer, es de resaltar la necesidad de un estudio más profundo en el metabolismo tumoral.[17]​[18]​

Referencias

  1. Gatenby RA; Gillies RJ (2004). «Why do cancers have high aerobic glycolysis?». Nature Reviews Cancer 4 (11). PMID 15516961. 
  2. Kim JW, Dang CV (2006). «Cancer's molecular sweet tooth and the Warburg effect». Cancer Res. 66 (18): 8927-8930. PMID 16982728. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-1501. 
  3. Warburg O (1956). «On the origin of cancer cells». Science 123 (3191): 309-314. Bibcode:1956Sci...123..309W. PMID 13298683. doi:10.1126/science.123.3191.309. 
  4. Bertram JS (2000). «The molecular biology of cancer». Mol. Aspects Med. 21 (6): 167-223. PMID 11173079. doi:10.1016/S0098-2997(00)00007-8. 
  5. Grandér D (1998). «How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer?». Med. Oncol. 15 (1): 20-26. PMID 9643526. doi:10.1007/BF02787340. 
  6. Thomas N, Seyfried, Roberto E. Flores, Angela M. Poff, Dominic P. D’Agostino (2014). «Cancer as a metabolic disease: implications for novel therapeutics». Carcinogenesis. 35 (3): 515-527. PMID 24343361. doi:10.1093/carcin/bgt480. 
  7. «PET Scan: PET Scan Info Reveals ...». Consultado el 5 de diciembre de 2005. 
  8. «4320139 549..559». Consultado el 5 de diciembre de 2005. 
  9. Lopez-Lazaro M (2008). «The Warburg effect: why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen?». Anticancer Agents Med. Chem. 8 (3): 305-312. PMID 18393789. doi:10.2174/187152008783961932. 
  10. Bustamante E, Pedersen PL (septiembre de 1977). «High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture: role of mitochondrial hexokinase». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 74 (9): 3735-3739. Bibcode:1977PNAS...74.3735B. PMC 431708. PMID 198801. doi:10.1073/pnas.74.9.3735. 
  11. Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC (2008). «The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth». Nature 452 (7184): 230-233. Bibcode:2008Natur.452..230C. PMID 18337823. doi:10.1038/nature06734. 
  12. Pedersen PL (2007). «Warburg, me and Hexokinase 2: Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers' most common phenotypes, the "Warburg Effect", i.e., elevated glycolysis in the presence of oxygen». J. Bioenerg. Biomembr. 39 (3): 211-222. PMID 17879147. doi:10.1007/s10863-007-9094-x. 
  13. Pelicano H, Martin DS, Xu RH, Huang P (2006). «Glycolysis inhibition for anticancer treatment». Oncogene 25 (34): 4633-4646. PMID 16892078. doi:10.1038/sj.onc.1209597. 
  14. See ClinicalTrials.gov el 5 de abril de 2012 en Wayback Machine..
  15. Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J, Haromy A, Beaulieu C, Thompson R, Lee CT, Lopaschuk GD, Puttagunta L, Bonnet S, Harry G, Hashimoto K, Porter CJ, Andrade MA, Thebaud B, Michelakis ED (2007). «A mitochondria-K+ channel axis is suppressed in cancer and its normalization promotes apoptosis and inhibits cancer growth». Cancer Cell 11 (1): 37-51. PMID 17222789. doi:10.1016/j.ccr.2006.10.020. 
  16. Pan JG, Mak TW (2007). «Metabolic targeting as an anticancer strategy: dawn of a new era?». Sci. STKE 2007 (381): pe14-pe14. PMID 17426345. doi:10.1126/stke.3812007pe14. 
  17. Pavlides S, Whitaker-Menezes D, Castello-Cros R, Flomenberg N, Witkiewicz AK, Frank PG, Casimiro MC, Wang C, Fortina P, Addya S, Pestell RG, Martinez-Outschoorn UE, Sotgia F, Lisanti MP (diciembre de 2009). «The reverse Warburg effect: aerobic glycolysis in cancer associated fibroblasts and the tumor stroma». Cell Cycle 8 (23): 3984-4001. PMID 19923890. doi:10.4161/cc.8.23.10238. 
  18. Alfarouk KO, Shayoub ME, Muddathir AK, Elhassan GO, Bashir AH. Evolution of Tumor Metabolism might Reflect Carcinogenesis as a Reverse Evolution process (Dismantling of Multicellularity). Cancers. 2011; 3(3):3002-3017.
  •   Datos: Q2904886

Abril 23, 2022
efecto, warburg, oncología, oncología, efecto, warburg, hecho, mayor, parte, células, cancerosas, producen, energía, principalmente, citosol, proceso, glicólisis, anaeróbica, decir, gracias, altas, tasas, glicólisis, seguidas, proceso, fermentación, láctica, p. En oncologia el efecto Warburg es el hecho de que la mayor parte de las celulas cancerosas producen energia principalmente en el citosol por un proceso de glicolisis anaerobica es decir gracias a altas tasas de glicolisis seguidas por un proceso de fermentacion lactica en vez de producir energia por la via de oxidacion aerobica del piruvato en las mitocondrias como es lo habitual en la mayor parte de las celulas normales Este ultimo proceso hace uso del oxigeno como aceptor final de electrones en la cadena respiratoria 1 2 Las celulas malignas tienen tipicamente unas tasas de consumo de glucosa unas 200 veces mayores que las de las celulas normales que les dieron origen y esto ocurre aun con un aporte pleno de oxigeno Otto Heinrich Warburg postulo que este cambio en el metabolismo es la causa fundamental del cancer 3 hipotesis que actualmente se conoce como hipotesis de Warburg De forma paradojica sin embargo las celulas anaerobicas no pueden desarrollar cancer pues no tienen mitocondria y son dependientes unicamente del proceso de fermentacion lactica Por ejemplo el cristalino la cornea algunas partes de la retina y los globulos rojos Actualmente se reconoce como causa del cancer a mutaciones en los llamados oncogenes y genes supresores tumorales 4 5 Sin embargo el paradigma metabolico esta tomando fuerza en los ultimos anos frente a la mutacion genomica como origen verdadero del cancer siendo la inestabilidad genomica un derivado del proceder de las celulas tumorales y el resto de caracteristicas reconocibles de esta se consideran desde este enfoque epifenomenos secundarios de la alteracion metabolica principal y de la fermentacion compensatoria de la celula tumoral 6 Indice 1 Historia 2 Uso en diagnostico 3 Posible explicacion del efecto 4 Inhibidores glucoliticos 5 Modelos alternativos 6 ReferenciasHistoria EditarEn 1942 Otto Heinrich Warburg observo que las celulas normales metabolizan la glucosa de forma distinta a las celulas cancerosas Esto se puede explicar porque las celulas cancerosas en presencia de oxigeno tienen tasas glucoliticas mucho mas altas de lo normal Con base en lo anterior Warburg planteo una teoria en la cual la funcion bioenergetica de la mitocondria de la celula tumoral se encuentra alterada Por otra parte el efecto Pasteur indica que en las celulas aerobias el flujo metabolico de la glucolisis determinado ya sea por el aumento del uso de glucosa o por el aumento en la produccion de lactato depende de proporcion de energia obtenida por fosforilacion oxidativa Y ya que la fosforilacion oxidativa se produce en la mitocondria si se origina una restriccion en la capacidad de aporte energetico mitocondrial se debe incrementar el flujo de la glicolisis con el fin de aportar el ATP necesario para suplir las necesidades energeticas Esto es indistinto ya sea por una deficiencia en la disponibilidad de oxigeno o por una alteracion genetica que dana la actividad de respiracion celular normal Uso en diagnostico EditarEl efecto Warburg tiene importantes aplicaciones medicas la alta tasa de metabolismo de los tumores malignos es utilizada clinicamente para diagnosticar su presencia y monitorear la respuesta del cancer al tratamiento utilizando para ello herramientas de diagnostico por imagenes Estas herramientas producen una imagen del consumo de 2 18F 2 deoxiglucosa la cual es un sustrato para la hexoquinasa ademas de que es un importante emisor de positrones permitiendo de esta manera elaborar una imagen por tomografia de emision de positrones TEP de los sitios donde existe un alto consumo metabolico 7 8 Posible explicacion del efecto EditarEl efecto Warburg podria ser simplemente la consecuencia de un dano en las mitocondrias debido al cancer o una adaptacion al ambiente bajo en oxigeno que existe dentro del tumor o el resultado de que los genes cancerosos apagan las mitocondrias debido al rol que desempenan estas en el programa de apoptosis y que de otra forma terminaria por matar a las celulas cancerosas Podria tratarse tambien de un efecto asociado a la proliferacion celular Partiendo del punto de que la glicolisis provee la mayor parte de los bloques de construccion requeridos para la proliferacion celular se ha propuesto que tanto las celulas cancerosas como las celulas normales necesitan activar la via de glicolisis lactica aun en presencia de oxigeno para proliferar 9 La evidencia atribuye una parte de la alta tasa de glicolisis aerobica a una sobreexpresion de un tipo de hexoquinasa unida a la mitocondria 10 que seria la principal responsable de la alta actividad glicolitica En marzo de 2008 Lewis C Cantley y colegas del Harvard Medical School anunciaron haber identificado la enzima responsable del efecto Warburg 11 12 Los investigadores determinaron que la M2 PK tumoral una isoforma de la enzima piruvato kinasa se produce en todas las celulas que se encuentran en rapida division y que es la responsable de capacitar a las celulas cancerosas para consumir glucosa a un ritmo acelerado y que inhibiendo la produccion de la M2 PK tumoral y forzando a la celula a utilizar formas alternativas de la piruvato kinasa se frena su crecimiento Los investigadores tambien acordaron el hecho de que la quimica exacta del metabolismo de la glucosa muy probablemente varie entre diferentes formas de cancer pero la PKM2 fue identificada en todas las celulas cancerosas que fueron evaluadas Esta isoenzima normalmente no se encuentra en los tejidos sanos aunque aparentemente es muy necesaria cuando las celulas necesitan multiplicarse con mucha rapidez por ejemplo para sanar heridas o en el caso de la hematopoyesis Inhibidores glucoliticos EditarSe han desarrollado muchas sustancias capaces de inhibir la glicolisis y estos inhibidores actualmente son foco de atencion por su potencial uso como agentes anticancerianos 13 entre estos se incluyen al SB 204990 la 2 deoxi D glucosa 2DG 2 bromopiruvato 3BP la 5 tioglucosa y el acido dicloroacetico DCA Actualmente se estan llevando a cabo ensayos clinicos con la 2DG y el DCA 14 El acido alfa cianocinamico un inhibidor del transportador de monocarboxilato se ha utilizado exitosamente para hacer blanco sobre tumores cerebrales en una investigacion con ratones Colen CB El DCA una pequena molecula inhibidora de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial es capaz de regular a la baja el proceso de glicolisis tanto in vitro como in vivo Unos investigadores de la Universidad de Alberta teorizaron en 2007 que el DCA podria tener beneficios terapeuticos contra muchos tipos de cancer 15 16 Modelos alternativos EditarUn modelo llamado efecto Warburg inverso describe a otras celulas produciendo energia por glicolisis pero no las celulas tumorales sino fibroblastos en los estromas de los tejidos A pesar de que el efecto Warburg podria existir potencialmente en ciertos tipos de cancer es de resaltar la necesidad de un estudio mas profundo en el metabolismo tumoral 17 18 Referencias Editar Gatenby RA Gillies RJ 2004 Why do cancers have high aerobic glycolysis Nature Reviews Cancer 4 11 PMID 15516961 Kim JW Dang CV 2006 Cancer s molecular sweet tooth and the Warburg effect Cancer Res 66 18 8927 8930 PMID 16982728 doi 10 1158 0008 5472 CAN 06 1501 Warburg O 1956 On the origin of cancer cells Science 123 3191 309 314 Bibcode 1956Sci 123 309W PMID 13298683 doi 10 1126 science 123 3191 309 Bertram JS 2000 The molecular biology of cancer Mol Aspects Med 21 6 167 223 PMID 11173079 doi 10 1016 S0098 2997 00 00007 8 Grander D 1998 How do mutated oncogenes and tumor suppressor genes cause cancer Med Oncol 15 1 20 26 PMID 9643526 doi 10 1007 BF02787340 Thomas N Seyfried Roberto E Flores Angela M Poff Dominic P D Agostino 2014 Cancer as a metabolic disease implications for novel therapeutics Carcinogenesis 35 3 515 527 PMID 24343361 doi 10 1093 carcin bgt480 PET Scan PET Scan Info Reveals Consultado el 5 de diciembre de 2005 4320139 549 559 Consultado el 5 de diciembre de 2005 Lopez Lazaro M 2008 The Warburg effect why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen Anticancer Agents Med Chem 8 3 305 312 PMID 18393789 doi 10 2174 187152008783961932 Bustamante E Pedersen PL septiembre de 1977 High aerobic glycolysis of rat hepatoma cells in culture role of mitochondrial hexokinase Proc Natl Acad Sci U S A 74 9 3735 3739 Bibcode 1977PNAS 74 3735B PMC 431708 PMID 198801 doi 10 1073 pnas 74 9 3735 Christofk HR Vander Heiden MG Harris MH Ramanathan A Gerszten RE Wei R Fleming MD Schreiber SL Cantley LC 2008 The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth Nature 452 7184 230 233 Bibcode 2008Natur 452 230C PMID 18337823 doi 10 1038 nature06734 Pedersen PL 2007 Warburg me and Hexokinase 2 Multiple discoveries of key molecular events underlying one of cancers most common phenotypes the Warburg Effect i e elevated glycolysis in the presence of oxygen J Bioenerg Biomembr 39 3 211 222 PMID 17879147 doi 10 1007 s10863 007 9094 x 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associated fibroblasts and the tumor stroma Cell Cycle 8 23 3984 4001 PMID 19923890 doi 10 4161 cc 8 23 10238 Alfarouk KO Shayoub ME Muddathir AK Elhassan GO Bashir AH Evolution of Tumor Metabolism might Reflect Carcinogenesis as a Reverse Evolution process Dismantling of Multicellularity Cancers 2011 3 3 3002 3017 Datos Q2904886 Obtenido de https es wikipedia org w index php title Efecto Warburg oncologia amp oldid 140882983, wikipedia, wiki, leyendo, leer, libro, biblioteca,

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