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Sistema endocannabinoide

Junio 27, 2022

El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema formado por un grupo de receptores cannabinoides endógenos localizados en el cerebro de los mamíferos y a través de los sistemas nerviosos central y periférico. Están constituidos por lípidos neuromoduladores y sus receptores. Conocido como el «propio sistema cannabinoide del cuerpo»,[1]​ el SEC está involucrado en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo el apetito, sensación al dolor, efecto placebo,[2]​ humor y mediando los efectos psicoactivos del cannabis.[3]​

Los dos primeros receptores endocannabinoides han sido identificados: CB1, clonado por primera vez en 1990; y CB2, clonado en 1993. Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro y el sistema nervioso, al igual que tejidos y órganos periféricos, y son el objetivo molecular principal del ligando endocannabinoide (molécula de unión), la anandamida, al igual que su fitocannabinoide mimético, THC. Otro endocannabinoide principal es 2-araquidonilglicerol (2-AG) que es activo en ambos receptores cannabinoides, junto con su propio fitoendocannabinoide mimético, CBD. 2-AG y CBD están involucrados en la regulación del apetito, en el sistema inmune y el control del dolor.[1]​[4]​[5]​

Información general básica

El sistema endocannabinoide incluye:

  • Los lípidos basados en araquidonato endógenos, anandamida (N-araquidonoiletanolamida, AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG); estos son conocidos como «endocannabinoides» y son ligandos fisiológicos para los receptores cannabinoides. Los endocannabinoides, son todos eicosanoides.[6]​
  • Las enzimas que sintetizan y degradan a los endocannabinoides, como la ácido graso amida hidrolasa o monoglicerol lipasa.
  • Los receptores cannabinoides CB1 y CB2, son dos receptores acoplados a proteínas que se localizan en los sistemas nerviosos central y periférico.

El sistema endocannabinoide ha sido estudiado usando métodos genéticos y farmacológicos. Estos estudios han revelado que los cannabinoides actúan como neuromoduladores[7]​[8]​[9]​ para una variedad de procesos, incluyendo el aprendizaje motor,[10]​ el apetito,[11]​ y la sensación de dolor,[12]​ entre otros procesos cognitivos y físicos. La localización del receptor CB1 en el sistema endocannabinoide tiene un gran grado de empalme con el sistema orexinérgico, el cual media muchas de las mismas funciones, tanto físicas como cognitivas.[13]​ Además, CB1 está colocalizado en neuronas de proyección de orexina en el hipotálamo lateral y en muchas estructuras fuera del sistema de orexina,[13]​[14]​ donde los receptores CB1 y de orexina (OX1) se unen física y funcionalmente para formar el receptor heterodímero CB1–OX1.[13]​[15]​[16]​

Expresión de los receptores

Los sitios de unión de los cannabinoides existen a través de los sistemas nerviosos periférico y central. Los dos receptores más importantes para los cannabinoides son el CB1 y CB2, que se expresan predominantemente en el cerebro y el sistema inmune respectivamente.[17]​ La densidad de expresión varía dependiendo de la especie y se correlaciona con la eficacia que los cannabinoides tendrán en modular aspectos específicos del comportamiento relacionados al sitio de expresión. Por ejemplo, en roedores, la concentración más alta los sitios de unión de cannabinoides están en los ganglios basales y el cerebelo, regiones del cerebro involucradas en la iniciación y coordinación de movimiento.[18]​ En humanos, los receptores de cannabinoides existen en una concentración más baja en estas regiones, lo que ayuda a explicar porque los cannabinoides tienen mayor eficacia en alterar los movimientos motrices de los roedores que los de los humanos.

Un análisis reciente de la unión de los cannabinoides a los receptores CB1 y CB2 en ratones knockout, encontró respuesta cannabinoide aun cuando estos receptores no estaban siendo expresados, indicando que una unión adicional debe estar presente en el cerebro.[18]​ La unión ha sido demostrada por 2-araquidonilglicerol (2-AG) en el receptor TRPV1 sugiriendo que este receptor puede ser un candidato por la respuesta establecida.[19]​

Aparte de CB1 y CB2, se sabe que ciertos receptores huérfanos se unen a los endocannabinoides también, incluyendo GPR18, GPR55 (un regulador de una función neuroinmune), y GPR119. Se ha observado también que CB1 forma un receptor heterodimérico funcional humano en neuronas de orexina con OX1, el receptor de CB1–OX1, que medía el comportamiento de la alimentación y ciertos procesos físicos como las respuestas supresoras inducidas por cannabinoides que se sabe suele ocurrir en la señalización en la médula ventrolateral rostral.[20]​[21]​

La síntesis, liberación y degradación de los endocannabinoides

Durante la neurotransmisión, la neurona pre-sináptica libera neurotransmisores hacia la hendidura sináptica, que une a receptores afines expresados en la neurona post-sináptica. Basado en la interacción entre el transmisor y el receptor, los neurotransmisores pueden activar una variedad de efectos en la célula post-sináptica, como excitación, inhibición o la iniciación de cascadas de segundos mensajeros. Dependiendo de la célula, los efectos pueden ocasionar en el sitio, la síntesis de cannabinoides endógenos anadamida o 2-AG por un proceso que no es enteramente claro, pero resulta del incremento de calcio intracelular.[17]​ La expresión parece ser exclusiva, así que ambos tipos de endocannabinoides no son co-sintetizados. Esta exclusión está basada la activación de canales de síntesis específica; un estudio reciente encontró que en el núcleo del lecho de la estría terminal, la entrada de calcio a través de los canales de calcio sensibles al voltaje produce una corriente de tipo L que resulta en la producción de 2 - AG , mientras que la activación de / 5 receptores mGluR1 desencadena la síntesis de la anandamida.[19]​

La evidencia sugiere que la afluencia inducida por despolarización del calcio hacia la neurona post-sináptica causa la activación de una enzima llamada transaciclasa. Se ha sugerido que esta enzima cataliza el primer paso de la biosíntesis de endocannabinoides al convertir fosfatidiletanolamina, un fosfolípido residente de la membrana, en N-acil-fosfatidiletanolamina (NAPE). Experimentos han demostrado que la fosfolipasa D corta NAPE para producir anandamida.[22]​[23]​ Este proceso es mediado por ácido biliar.[24]​ En ratones knockout de NAPE-fosfolipasa D (NAPEPLD), el corte de NAPE se reduce en concentraciones pequeñas de calcio, pero no abolido, lo que sugiere múltiples y distintas rutas están involucradas en la síntesis de anadamida.[25]​ La síntesis de 2-AG no está tan establecida y justifica una mayor investigación.

Una vez liberados en el espacio extracelular por un transportador putativo de endocannabinoide, los mensajeros son vulnerables a la inactivación de la células gliales. Los endocannabinoides son tomados por un transportador en las células gliales y degradados por la amida de ácido graso hidrolasa, la cual cortan anandamida en ácido araquidónico y etanolamina o monoacilglicerol lipasa (MAGL), y 2-AG en ácido araquidónico y glicerol.[26]​ Mientras que los ácidos araquidónicos son un substrato para la síntesis de leucotrina y prostaglandina, es incierto si este biproducto degradativo tiene funciones únicas en el sistema nervioso central.[27]​[28]​ Información nueva en el campo también apunta a que la amida de ácido graso hidrolasa esté expresada en neuronas postsinápticas complementarias a neuronas presinápticas expresando receptores de cannabinoides, apoyando la conclusión que es un gran contribuyente al limpiado e inactivado de la anandamida y de 2-AG después de la retoma de endocannabinoides.[18]​ Un estudio neurofarmacológico demostró que un inhibidor de la amida de ácido graso hidrolasa (URB597) incrementa selectivamente los niveles de anandamida en el cerebro de los roedores y de los primates. Dichos acercamientos podrían dirigir al desarrollo de nuevos fármacos con analgésico, de tipo ansiolítico y efectos antidepresivos, que no están acompañados por signos manifiestos de riesgo de abuso.[29]​

La unión y los efectos intracelulares

Los receptores de cannabinoides son receptores acoplados a proteínas-G localizados en la membrana pre-sináptica. Mientras que ha habido algunos trabajos que ligan la estimulación simultánea de dopamina y receptores CB1 a un aumento agudo en la producción de adenosín monfosfato cíclico (AMPc), generalmente es aceptado que la activación de CB1 vía cannabinoides causa un decremento en la concentración de AMPc al inhibir anilil ciclasa y un aumento en la concentración de la proteína kinasa activada por mitógeno (MAPK).[6]​[18]​ La potencia relativa de diferentes cannabinoides en la inhibición del anilil ciclasa se correlaciona con su variada eficacia en ensayos de comportamiento. La inhibición de AMPc es seguida por la fosforilación y la activación subsecuente de no solo conjunto de MAPK (p38/p42/p44), pero también los mecanismos PI3/PKB y MEK/ER (Galve-Roperh et al., 2002; Davis et al., 2005; Jones et al., 2005; Graham et al., 2006).

Unión y excitabilidad neuronal

Los mecanismos moleculares de los cambios mediados por CB1 al potencial de membrana han sido estudiados a detalle. los agonistas de CB1 reducen la afluencia de calcio al bloquear la actividad dependiente de voltaje, canales de calcio N-, P/Q-L-t.[30]​[31]​ Además de actuar en canales de calcio, la activación de Gi/o y de Gs, las dos proteínas más acopladas a los receptores de cannabinoides, ha demostrado modular la actividad del canal de potasio.[31]​ Experimentos de inmunohistoquímica demostraron que CB1 está co-localizado con los canales de potasio GIRK y Kv1.4, sugiriendo que estos dos pueden interactuar en contextos fisiológicos.[32]​

En el sistema nervioso central, los receptores CB1 influencian la excitabilidad neuronal, reduciendo la entrada sináptica.[33]​ Este mecanismo, conocido como la inhibición presináptica, ocurre cuando una neurona postsináptica libera endocannabinoides en transmisión retrógrada, que entonces se une a receptores de cannabinoides en la terminal pre-sináptica. Los receptores CB1 entonces, reducen la cantidad de neurotransmisores liberados, para que la excitación subsecuente en la neurona pre-sináptica resulte en efectos disminuidos en la neurona post-sináptica. Es probable que la inhibición pre-sináptica use muchos de los mismos mecanismos de los canales de iones mencionados arriba, aunque evidencia reciente ha demostrado que los receptores CB1 también pueden regular la liberación de neurotransmisores por un mecanismo de un canal que no sea de iones.[34]​

Los efectos directos de los receptores CB1 en la excitabilidad de la membrana han sido reportados e impactan de manera importante la activación de las neuronas corticales.[35]​

Una serie de experimentos de comportamiento demostraron que NMDAR, un receptor de glutamato iontrópico, y receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) trabajan en conjunto con CB1 para inducir analgesia en ratones, aunque el mecanismo bajo el cual trabaja este efecto es incierto.

Funciones del sistema endocannabinoide

Memoria

Los ratones tratados con tetrahydrocannabinol (THC) muestran una supresión de una potenciación de largo plazo en el hipocampo, un proceso que es esencial para la formación y almacenamiento de memoria de largo plazo.[36]​ Estos resultados están de acuerdo con la evidencia que sugiere que fumar Cannabis inhabilita la memoria de corto plazo.[37]​ Consistente con este descubrimiento, los ratones sin el receptor CB1 muestran memoria mejorada y potenciación de largo plazo indicando que el sistema endocannabinoide juega un rol esencial en la extinción de viejos recuerdos. Un estudio encontró que el tratamiento de ratas con altas dosis del cannabinoide sintético HU-210 en el transcurso de varias semanas resultó en la estimulación del crecimiento de la región neural del hipocampo en ratas, una parte del sistema límbico que juega un papel en la formación de recuerdos espaciales y declarativos, pero no se investigaron los efectos en memoria de corto o largo plazo.[38]​ Considerando estos descubrimiento en conjunto, es posible sugerir que los efectos de los endocannabinoides en varias de las redes cerebrales relacionadas con aprendizaje y memoria pueden variar.

Rol en neurogénesis en el hipocampo

En el cerebro adulto, el sistema endocannabinoide facilita la neurogénesis adulta en las células granulosas.[38]​[39]​ En la zona subgranulosa del giro dentado, progenitores multipotentes neurales (NP) dan origen a células hijas, que en el transcurso de varias semanas, maduran en células granulosas cuyos axones se proyectan y sinapsan en la dendritas de la región CA3.[40]​ NPs en el hipocampo han demostrado poseer amida de ácido graso hidrolasa (FAAH) y expresan CB1 y utilizan 2-AG.[39]​ Curiosamente, la activación de CB1, por cannabinoides endógenos o exógenos promueven la proliferación de NP y la diferenciación: esta activación está ausente en ratones knockout CB1 y es abolida en la presencia del antagonista.[38]​[39]​

Inducción de depresión sináptica

Los efectos inhibidores de la estimulación de receptores de cannabinoides en la liberación de neurotransmisores ha causado que este sistema esté conectado a varias formas de plasticidad depresiva. Un estudio reciente dirigido con el núcleo del lecho de la estría terminal, encontró que la resistencia de los efectos depresivos era mediada por dos rutas de señalización diferentes, basados en el tipo de receptores activados. 2-AG se encontró en los receptores presinápticos CB1 para mediar la depresión retrograda de corto plazo seguida de la activación de corrientes de calcio tipo L, mientras la anadamida se sintetiza después de la activación de mGluR5 y se activa la señalización autocrina en los receptores post-sinápticos TRPV1 que inducen la depresión de largo plazo. Dependencias de receptores post-sinápticos similares se encontraron en el estriado, pero aquí ambos efectos dependieron de los efectos en los receptores presinápticos CB1.[19]​ Estos descubrimientos proporcionan al cerebro con un mecanismo directo para inhibir selectivamente la excitabilidad neuronal sobre diferentes períodos de tiempo. Al seleccionar diferentes receptores, el cerebro puede limitar la producción de endocannabinoides específicos para favorecer la escala de tiempo de acuerdo con sus necesidades.

Apetito

La evidencia del papel del sistema endocannabinoide en el comportamiento al momento de buscar alimento viene de una variedad de estudios de cannabinoides. Información reciente sugiere que el THC actúa a través del receptor CB1 en el núcleo hipotalámico para aumentar el apetito.[41]​ Se cree que la neuronas hipotalámicas producen endocannabinoides que trabajar para regular el hambre. La cantidad de endocannabinoides producidos está correlacionado inversamente con la cantidad de leptina en la sangre.[42]​ Por ejemplo, los ratones sin leptina no solo se convierten masivamente en obesos sino que expresan niveles anormales de endocannabinoides hipotalámicos como un mecanismo de compensación.[11]​ De manera similar, cuando estos ratones estaban siendo tratado con un agonista inverso a los endocannabinoides, como rimonabant, el consumo de comida se redujo.[11]​ Cuando el receptor CB1 se retira de los ratones, estos animales tienden a ser más delgados y menos hambrientos. Un estudio relacionado examinó los efectos del THC en el valor hedónico (placer) de la comida y encontró mejora de liberación de dopamina en el nucleus accumbens incrementó el comportamiento relacionado con el placer después de la administración de una solución de sacarosa.[43]​ Un estudio relacionado encontró que los endocannabinoides afectan las percepción en las células del gusto.[44]​ En las células del gusto, los endocannabinoides mostraron mejorar selectivamente la fuerza de la señalización neural para sabores dulces, mientras que la leptina disminuía la fuerza de esta misma respuesta. Mientras que no haya necesidad de más investigación, estos resultados sugieren que la actividad de cannabinoides en el hipotálamo y el nucleus accumbens se relaciona al apetito, el comportamiento de búsqueda de alimentos.[41]​

Balance de energía y metabolismo

El sistema endocannabinoide ha demostrado tener un papel homeostático al controlar varias funciones metabólicas, como almacenamiento de energía y transporte de electrones. Actúa en tejidos periféricos como adipocitos, hepatocitos, el tracto gastrointestinal, los músculos esqueléticos y el páncreas endocrino. También ha sido implicado en la modulación la sensibilidad de la insulina. A través de todo esto, el sistema endocannabinoides puede jugar un rol en condiciones clínicas, como obesidad, diabetes, y ateroesclerosis, lo cual también puede darle un papel cardiovascular .[45]​

Respuesta al estrés

Mientras que la secreción de glucocorticoides en respuesta a un estímulo estresante es una respuesta adaptativa para que un organismo responda de manera apropiada al estrés, la secreción persistente puede ser dañina. El sistema endocannabinoide ha sido implicado en la habituación del eje hipotalámico-pituitario adrenal (eje HPA) para la exposición repetitiva para el control del estrés. Estudios han demostrado síntesis diferencial de anandamida y 2-AG durante el estrés crónico. Una disminución de anadamida fue encontrada a lo largo del eje que contribuye a la hipersecreción basal de corticosterona; en contraste, un aumento de 2-AG se encontró en la amígdala después de estrés repetitivo, que se correlacionó negativamente a la magnitud de la respuesta de la corticosterona. Todos los efectos fueron abolidos por el antagonista de CB1, AM251, apoyando la conclusión que estos efectos son dependientes de los receptores de cannabinoides.[46]​ Estos descubrimientos demuestran que la anandamida y 2-AG regulan divergentemente la respuesta al estrés del eje HPA: mientras que la habituación del estrés inducido al eje HPA a través de 2-AG previene la secreción excesiva de glucocorticoides a estímulos no amenazantes, el incremento de la secreción de corticosterona basal resultando del decremento de anandamida permite la respuesta facilitada del eje HPA a estímulos nobles.[47]​

Función inmune

La evidencia sugiere que los endocannabinoides pueden funcionar, tanto como neuromoduladores e inmunomoduladores en el sistema inmune. Aquí, parecen servir a un papel autoprotectivo para mejorar los espasmos musculares, inflamación y otros síntomas de la esclerosis múltiple y espasmos de músculos esqueléticos.[6]​ Funcionalmente, la activación de los receptores de cannabinoides ha demostrado tener un papel en la activación de GTPasas en macrófagos, neutrófilos, y células de la médula ósea. Estos receptores también han sido implicados en la migración apropiada de células B en la zona marginal y la regulación de niveles saludables de IgM .[48]​ Interesantemente, algunos desórdenes parecen activar una regulación al alza de receptores de cannabinoides selectivamente en células o tejidos relacionados con la mejora de síntomas e inhibición de la progresión de la enfermedad, como en el modelo del dolo neuropático de los roedores, donde los receptores aumentan en la microglia de la médula espinal, en el ganglio de la raíz dorsal y en neuronas talámicas.[17]​

Esclerosis múltiple

Reportes históricos de la antigua China y Grecia sugieren que las preparaciones de Cannabis indica eran prescritas para mejorar síntomas de la esclerosis múltiple como temblores y dolor muscular. La investigación reciente ha confirmado estos efectos en un estudio en ratones, donde tanto los agonistas endógenos como exógenos mostraron mejorar los efectos de los temblores y espasticidad. Queda por verse si las preparaciones farmacéuticas como dronabinol tienen el mismo efecto en los humanos.[49]​[50]​ Debido al incremento del uso de Cannabis medicinal y la creciente incidencia de pacientes con escleroris múltiple que se auto medican con la droga, ha habido gran interés en explorar el sistema endocannabinoide en el cerebelo para proporcionar un arreglo legal y efectivo.[37]​ En modelos de esclerosis múltiple en ratones, hay una profunda reducción y reorganización de receptores CB1 en el cerebelo.[51]​ Secciones seriales de tejido cerebelar sujetas a inmunohistoquímica revelaron que está aberrante expresión ocurrió durante la fase de recaída pero regresó a la normalidad durante la fase de remisión de la enfermedad.[51]​ Otros estudios sugieren que los agonistas de CB1 promueven la supervivencia de oligodendrocitos in vitroen la ausencia de factores de crecimiento y tróficos; además, estos agonistas han mostrado promover la expresión de ARNm de proteínas de lípidos de mielina. (Kittler et al., 2000; Mollna-Holgado et al., 2002). Tomados juntos, estos estudios apuntan la posibilidad existente que el tratamiento con cannabinoides sea, no solo capaz de atenuar los síntomas de la esclerosis múltiple, sino también mejorar la función de oligodendrocitos (Pertwee, 2001; Mollna-Holgado et al., 2002). 2-AG estimula la proliferación de una línea celular microglial, por un mecanismo dependiente del recepetor CB2, y el número de células microgliales aumentan en la esclerosis múltiple.[52]​

Reproducción femenina

El embrión en desarrollo expresa receptores de cannabinoides en etapas tempranas del desarrollo, que son responsivos a la anandamida secretada el en útero. Esta señalización es importante en regular el tiempo de la implantación embriónica y la recepción uterina. En ratones, se ha demostrado que la anandamida modula la probabilidad de implantación en la pared uterina. Por ejemplo, en humanos, la posibilidad de un aborto aumenta si los niveles anandamida uterina son muy altos o muy bajos.[53]​ Estos resultados sugieren que la toma de cannabinoides exógenos (p. ej. marihuana) puede disminuir la posibilidad de embarazo para mujeres con niveles de anandamida muy altos, y alternativamente, puede aumentar la posibilidad de un embarazo en mujeres cuyos niveles de anandamida sean muy bajos.[54]​[55]​

Sistema nervioso autónomo

La expresión periférica de los receptores de cannabinoides dirigieron a los investigadores a investigar el rol de los cannabinoides en el sistema nervioso autónomo. Se encontró que el receptor CB1 se expresa presinápticamente por neuronas motoras que inervan órganos viscerales. La inhibición mediada con cannabinoides de potenciales eléctricos resulta en la reducción en la liberación de noradrenalina de los nervios del sistema nervioso simpático. Otros estudios han encontrado efectos similares en la regulación de endocannabinoides de la motilidad intestinal, incluyendo la inervación de músculos lisos asociados con los sistemas digestivos, urinario y reproductivo.[18]​

Analgesia

En la médula espinal, los cannabinoides suprimen respuestas nocivas, provocadas por el estímulo de las neuronas en el asta dorsal, posiblemente al modular entrada descendente de la noradrenalina del tronco cerebral.[18]​ Como muchas de estas fibras son GABAérgicas, la estimulación de cannabinoides en la columna espinal resulta en la desinhibición que debería incrementar la liberación de noradrenalina y la atenuación de los estímulos nocivos procesado en la periferia y en el ganglio dorsal de la raíz.

El endocannabinoide más investigado en cuanto al dolor es palmitoiletanolamida. La palmitoiletanolamida es una amina grasa relacionada con la anadamida, pero saturada y aunque inicialmente se pensaba que palmitoiletanolamida se uniría a los receptores CB1 y CB2, después se descubrió que los receptores más importante son el receptor PPAR alfa, el receptor TRPV y el receptor GRP55. La palmitoiletanolamida ha sido evaluada por sus acciones analgésicas en una gran variedad de indicaciones de dolor[56]​ y se encontró que es segura y efectiva. Básicamente esta información es un concepto de prueba para los endocannabinoides y sus aminas grasas en ser analgésicos útiles terapéuticamente; la palmitoiletanolamida está disponible bajo los nombres de la marca Normast, PeaPure y Aragesic como nutracéuticos.

Los endocannabinoides están involucrados en respuestas placebo inducidas a analgésicos.

Termorregulación

La anandamida y N-araquidonoil dopamina (NADA) han mostrado actuar en los canales de sensibilidad de temperatura de TRPV1, que están involucrados en la termorregulación.[57]​ TRPV1 es activado por el ligando exógeno, capsaicina, el componente activo en los chiles, que es estructuralmente similar a los endocannabinoides. NADA activa el canal TRPV1 channel. La alta potencia lo hace el agonista endógeno putativo de TRPV1.[58]​ La anandamida también ha sido capaz de activar TRPV1 en la terminales de las neuronas sensoriales, y subsecuentemente causando vasodilatación.[18]​ TRPV1 también puede ser activado por metanandamida y araquidonil-2'-cloroetilamida (ACEA).[6]​

Sueño

La señalización aumentada de endocannabinoides en el sistema nervioso central promueve efectos inductores de sueño. La administración intercerebroventricular de anandamida en ratas ha mostrado disminuir el desvelo e incrementar ondas lentas del sueño y del ciclo REM.[59]​ La administración de anandamida en el prosencéfalo basal de ratas ha mostrado incrementar los niveles de adenosina, que juega un papel importante en la promoción del sueño y suprimiendo excitación.[60]​ La privación del sueño REM en ratas ha demostrado incrementar la expresión de receptores CB1 en el sistema nervioso central.[61]​ Además, los niveles de anandamida, poseen un ritmo circadiano en la rata, lo que nivela que estén más altos durante la fase de luz en el día, que es cuando las ratas están normalmente dormidas o menos activa, ya que son nocturnas.[62]​

Uso experimental de CB1 -/- fenotipo

Los neurocientíficos normalmente utilizan ratones knockout transgénicos de CB1 para discernir roles nobles para el sistema endocannabinoide. Mientras que los ratones knockout de CB1 son saludables y viven hasta la etapa adulta, hay diferencias significativas entre los CB1 knockout y de tipo salvaje. Cuando son sometidos a dietas altas en grasas, los ratones knockout CB1 tienden a ser sesenta por ciento más delgados y menos hambrientos que los salvajes.[63]​ Comparado con wildtype, los ratones knockout CB1 exhiben severos déficit en el aprendizaje motriz, recuperación de la memoria, y una dificultad aumentada al completar el laberinto acuático de Morris.[10]​[64]​[65]​ También hay evidencia indicando que estos animales knockout tienen una incidencia y severidad aumentada de embolias y convulsiones.[66]​[67]​

Referencias

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    Plantilla:BullFigure 1: Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2
    Plantilla:BullFigure 2: Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systems
    Plantilla:BullFigure 3: Schematic of brain pathways involved in food intake
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Enlaces externos

  • Homepage of the ICRS - The International Cannabinoid Research Society
  • - The Endocannabinoid System Network
  • hey-cbd.com - Qué es el sistema endocannabinoide?

Véase también

  •   Datos: Q368952
  •   Multimedia: Endocannabinoid system

Junio 27, 2022
sistema, endocannabinoide, sistema, endocannabinoide, sistema, formado, grupo, receptores, cannabinoides, endógenos, localizados, cerebro, mamíferos, través, sistemas, nerviosos, central, periférico, están, constituidos, lípidos, neuromoduladores, receptores, . El sistema endocannabinoide SEC es un sistema formado por un grupo de receptores cannabinoides endogenos localizados en el cerebro de los mamiferos y a traves de los sistemas nerviosos central y periferico Estan constituidos por lipidos neuromoduladores y sus receptores Conocido como el propio sistema cannabinoide del cuerpo 1 el SEC esta involucrado en una variedad de procesos fisiologicos incluyendo el apetito sensacion al dolor efecto placebo 2 humor y mediando los efectos psicoactivos del cannabis 3 Los dos primeros receptores endocannabinoides han sido identificados CB1 clonado por primera vez en 1990 y CB2 clonado en 1993 Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro y el sistema nervioso al igual que tejidos y organos perifericos y son el objetivo molecular principal del ligando endocannabinoide molecula de union la anandamida al igual que su fitocannabinoide mimetico THC Otro endocannabinoide principal es 2 araquidonilglicerol 2 AG que es activo en ambos receptores cannabinoides junto con su propio fitoendocannabinoide mimetico CBD 2 AG y CBD estan involucrados en la regulacion del apetito en el sistema inmune y el control del dolor 1 4 5 Indice 1 Informacion general basica 1 1 Expresion de los receptores 1 2 La sintesis liberacion y degradacion de los endocannabinoides 1 3 La union y los efectos intracelulares 1 4 Union y excitabilidad neuronal 2 Funciones del sistema endocannabinoide 2 1 Memoria 2 1 1 Rol en neurogenesis en el hipocampo 2 1 2 Induccion de depresion sinaptica 2 2 Apetito 2 3 Balance de energia y metabolismo 2 4 Respuesta al estres 2 5 Funcion inmune 2 5 1 Esclerosis multiple 2 6 Reproduccion femenina 2 7 Sistema nervioso autonomo 2 8 Analgesia 2 9 Termorregulacion 2 10 Sueno 3 Uso experimental de CB1 fenotipo 4 Referencias 5 Bibliografia adicional 6 Enlaces externos 7 Vease tambienInformacion general basica EditarEl sistema endocannabinoide incluye Los lipidos basados en araquidonato endogenos anandamida N araquidonoiletanolamida AEA y 2 araquidonilglicerol 2 AG estos son conocidos como endocannabinoides y son ligandos fisiologicos para los receptores cannabinoides Los endocannabinoides son todos eicosanoides 6 Las enzimas que sintetizan y degradan a los endocannabinoides como la acido graso amida hidrolasa o monoglicerol lipasa Los receptores cannabinoides CB1 y CB2 son dos receptores acoplados a proteinas que se localizan en los sistemas nerviosos central y periferico El sistema endocannabinoide ha sido estudiado usando metodos geneticos y farmacologicos Estos estudios han revelado que los cannabinoides actuan como neuromoduladores 7 8 9 para una variedad de procesos incluyendo el aprendizaje motor 10 el apetito 11 y la sensacion de dolor 12 entre otros procesos cognitivos y fisicos La localizacion del receptor CB1 en el sistema endocannabinoide tiene un gran grado de empalme con el sistema orexinergico el cual media muchas de las mismas funciones tanto fisicas como cognitivas 13 Ademas CB1 esta colocalizado en neuronas de proyeccion de orexina en el hipotalamo lateral y en muchas estructuras fuera del sistema de orexina 13 14 donde los receptores CB1 y de orexina OX1 se unen fisica y funcionalmente para formar el receptor heterodimero CB1 OX1 13 15 16 Expresion de los receptores Editar Los sitios de union de los cannabinoides existen a traves de los sistemas nerviosos periferico y central Los dos receptores mas importantes para los cannabinoides son el CB1 y CB2 que se expresan predominantemente en el cerebro y el sistema inmune respectivamente 17 La densidad de expresion varia dependiendo de la especie y se correlaciona con la eficacia que los cannabinoides tendran en modular aspectos especificos del comportamiento relacionados al sitio de expresion Por ejemplo en roedores la concentracion mas alta los sitios de union de cannabinoides estan en los ganglios basales y el cerebelo regiones del cerebro involucradas en la iniciacion y coordinacion de movimiento 18 En humanos los receptores de cannabinoides existen en una concentracion mas baja en estas regiones lo que ayuda a explicar porque los cannabinoides tienen mayor eficacia en alterar los movimientos motrices de los roedores que los de los humanos Un analisis reciente de la union de los cannabinoides a los receptores CB1 y CB2 en ratones knockout encontro respuesta cannabinoide aun cuando estos receptores no estaban siendo expresados indicando que una union adicional debe estar presente en el cerebro 18 La union ha sido demostrada por 2 araquidonilglicerol 2 AG en el receptor TRPV1 sugiriendo que este receptor puede ser un candidato por la respuesta establecida 19 Aparte de CB1 y CB2 se sabe que ciertos receptores huerfanos se unen a los endocannabinoides tambien incluyendo GPR18 GPR55 un regulador de una funcion neuroinmune y GPR119 Se ha observado tambien que CB1 forma un receptor heterodimerico funcional humano en neuronas de orexina con OX1 el receptor de CB1 OX1 que media el comportamiento de la alimentacion y ciertos procesos fisicos como las respuestas supresoras inducidas por cannabinoides que se sabe suele ocurrir en la senalizacion en la medula ventrolateral rostral 20 21 La sintesis liberacion y degradacion de los endocannabinoides Editar Durante la neurotransmision la neurona pre sinaptica libera neurotransmisores hacia la hendidura sinaptica que une a receptores afines expresados en la neurona post sinaptica Basado en la interaccion entre el transmisor y el receptor los neurotransmisores pueden activar una variedad de efectos en la celula post sinaptica como excitacion inhibicion o la iniciacion de cascadas de segundos mensajeros Dependiendo de la celula los efectos pueden ocasionar en el sitio la sintesis de cannabinoides endogenos anadamida o 2 AG por un proceso que no es enteramente claro pero resulta del incremento de calcio intracelular 17 La expresion parece ser exclusiva asi que ambos tipos de endocannabinoides no son co sintetizados Esta exclusion esta basada la activacion de canales de sintesis especifica un estudio reciente encontro que en el nucleo del lecho de la estria terminal la entrada de calcio a traves de los canales de calcio sensibles al voltaje produce una corriente de tipo L que resulta en la produccion de 2 AG mientras que la activacion de 5 receptores mGluR1 desencadena la sintesis de la anandamida 19 La evidencia sugiere que la afluencia inducida por despolarizacion del calcio hacia la neurona post sinaptica causa la activacion de una enzima llamada transaciclasa Se ha sugerido que esta enzima cataliza el primer paso de la biosintesis de endocannabinoides al convertir fosfatidiletanolamina un fosfolipido residente de la membrana en N acil fosfatidiletanolamina NAPE Experimentos han demostrado que la fosfolipasa D corta NAPE para producir anandamida 22 23 Este proceso es mediado por acido biliar 24 En ratones knockout de NAPE fosfolipasa D NAPEPLD el corte de NAPE se reduce en concentraciones pequenas de calcio pero no abolido lo que sugiere multiples y distintas rutas estan involucradas en la sintesis de anadamida 25 La sintesis de 2 AG no esta tan establecida y justifica una mayor investigacion Una vez liberados en el espacio extracelular por un transportador putativo de endocannabinoide los mensajeros son vulnerables a la inactivacion de la celulas gliales Los endocannabinoides son tomados por un transportador en las celulas gliales y degradados por la amida de acido graso hidrolasa la cual cortan anandamida en acido araquidonico y etanolamina o monoacilglicerol lipasa MAGL y 2 AG en acido araquidonico y glicerol 26 Mientras que los acidos araquidonicos son un substrato para la sintesis de leucotrina y prostaglandina es incierto si este biproducto degradativo tiene funciones unicas en el sistema nervioso central 27 28 Informacion nueva en el campo tambien apunta a que la amida de acido graso hidrolasa este expresada en neuronas postsinapticas complementarias a neuronas presinapticas expresando receptores de cannabinoides apoyando la conclusion que es un gran contribuyente al limpiado e inactivado de la anandamida y de 2 AG despues de la retoma de endocannabinoides 18 Un estudio neurofarmacologico demostro que un inhibidor de la amida de acido graso hidrolasa URB597 incrementa selectivamente los niveles de anandamida en el cerebro de los roedores y de los primates Dichos acercamientos podrian dirigir al desarrollo de nuevos farmacos con analgesico de tipo ansiolitico y efectos antidepresivos que no estan acompanados por signos manifiestos de riesgo de abuso 29 La union y los efectos intracelulares Editar Los receptores de cannabinoides son receptores acoplados a proteinas G localizados en la membrana pre sinaptica Mientras que ha habido algunos trabajos que ligan la estimulacion simultanea de dopamina y receptores CB1 a un aumento agudo en la produccion de adenosin monfosfato ciclico AMPc generalmente es aceptado que la activacion de CB1 via cannabinoides causa un decremento en la concentracion de AMPc al inhibir anilil ciclasa y un aumento en la concentracion de la proteina kinasa activada por mitogeno MAPK 6 18 La potencia relativa de diferentes cannabinoides en la inhibicion del anilil ciclasa se correlaciona con su variada eficacia en ensayos de comportamiento La inhibicion de AMPc es seguida por la fosforilacion y la activacion subsecuente de no solo conjunto de MAPK p38 p42 p44 pero tambien los mecanismos PI3 PKB y MEK ER Galve Roperh et al 2002 Davis et al 2005 Jones et al 2005 Graham et al 2006 Union y excitabilidad neuronal Editar Los mecanismos moleculares de los cambios mediados por CB1 al potencial de membrana han sido estudiados a detalle los agonistas de CB1 reducen la afluencia de calcio al bloquear la actividad dependiente de voltaje canales de calcio N P Q L t 30 31 Ademas de actuar en canales de calcio la activacion de Gi o y de Gs las dos proteinas mas acopladas a los receptores de cannabinoides ha demostrado modular la actividad del canal de potasio 31 Experimentos de inmunohistoquimica demostraron que CB1 esta co localizado con los canales de potasio GIRK y Kv1 4 sugiriendo que estos dos pueden interactuar en contextos fisiologicos 32 En el sistema nervioso central los receptores CB1 influencian la excitabilidad neuronal reduciendo la entrada sinaptica 33 Este mecanismo conocido como la inhibicion presinaptica ocurre cuando una neurona postsinaptica libera endocannabinoides en transmision retrograda que entonces se une a receptores de cannabinoides en la terminal pre sinaptica Los receptores CB1 entonces reducen la cantidad de neurotransmisores liberados para que la excitacion subsecuente en la neurona pre sinaptica resulte en efectos disminuidos en la neurona post sinaptica Es probable que la inhibicion pre sinaptica use muchos de los mismos mecanismos de los canales de iones mencionados arriba aunque evidencia reciente ha demostrado que los receptores CB1 tambien pueden regular la liberacion de neurotransmisores por un mecanismo de un canal que no sea de iones 34 Los efectos directos de los receptores CB1 en la excitabilidad de la membrana han sido reportados e impactan de manera importante la activacion de las neuronas corticales 35 Una serie de experimentos de comportamiento demostraron que NMDAR un receptor de glutamato iontropico y receptores de glutamato metabotropicos mGluRs trabajan en conjunto con CB1 para inducir analgesia en ratones aunque el mecanismo bajo el cual trabaja este efecto es incierto Funciones del sistema endocannabinoide EditarMemoria Editar Los ratones tratados con tetrahydrocannabinol THC muestran una supresion de una potenciacion de largo plazo en el hipocampo un proceso que es esencial para la formacion y almacenamiento de memoria de largo plazo 36 Estos resultados estan de acuerdo con la evidencia que sugiere que fumar Cannabis inhabilita la memoria de corto plazo 37 Consistente con este descubrimiento los ratones sin el receptor CB1 muestran memoria mejorada y potenciacion de largo plazo indicando que el sistema endocannabinoide juega un rol esencial en la extincion de viejos recuerdos Un estudio encontro que el tratamiento de ratas con altas dosis del cannabinoide sintetico HU 210 en el transcurso de varias semanas resulto en la estimulacion del crecimiento de la region neural del hipocampo en ratas una parte del sistema limbico que juega un papel en la formacion de recuerdos espaciales y declarativos pero no se investigaron los efectos en memoria de corto o largo plazo 38 Considerando estos descubrimiento en conjunto es posible sugerir que los efectos de los endocannabinoides en varias de las redes cerebrales relacionadas con aprendizaje y memoria pueden variar Rol en neurogenesis en el hipocampo Editar En el cerebro adulto el sistema endocannabinoide facilita la neurogenesis adulta en las celulas granulosas 38 39 En la zona subgranulosa del giro dentado progenitores multipotentes neurales NP dan origen a celulas hijas que en el transcurso de varias semanas maduran en celulas granulosas cuyos axones se proyectan y sinapsan en la dendritas de la region CA3 40 NPs en el hipocampo han demostrado poseer amida de acido graso hidrolasa FAAH y expresan CB1 y utilizan 2 AG 39 Curiosamente la activacion de CB1 por cannabinoides endogenos o exogenos promueven la proliferacion de NP y la diferenciacion esta activacion esta ausente en ratones knockout CB1 y es abolida en la presencia del antagonista 38 39 Induccion de depresion sinaptica Editar Los efectos inhibidores de la estimulacion de receptores de cannabinoides en la liberacion de neurotransmisores ha causado que este sistema este conectado a varias formas de plasticidad depresiva Un estudio reciente dirigido con el nucleo del lecho de la estria terminal encontro que la resistencia de los efectos depresivos era mediada por dos rutas de senalizacion diferentes basados en el tipo de receptores activados 2 AG se encontro en los receptores presinapticos CB1 para mediar la depresion retrograda de corto plazo seguida de la activacion de corrientes de calcio tipo L mientras la anadamida se sintetiza despues de la activacion de mGluR5 y se activa la senalizacion autocrina en los receptores post sinapticos TRPV1 que inducen la depresion de largo plazo Dependencias de receptores post sinapticos similares se encontraron en el estriado pero aqui ambos efectos dependieron de los efectos en los receptores presinapticos CB1 19 Estos descubrimientos proporcionan al cerebro con un mecanismo directo para inhibir selectivamente la excitabilidad neuronal sobre diferentes periodos de tiempo Al seleccionar diferentes receptores el cerebro puede limitar la produccion de endocannabinoides especificos para favorecer la escala de tiempo de acuerdo con sus necesidades Apetito Editar La evidencia del papel del sistema endocannabinoide en el comportamiento al momento de buscar alimento viene de una variedad de estudios de cannabinoides Informacion reciente sugiere que el THC actua a traves del receptor CB1 en el nucleo hipotalamico para aumentar el apetito 41 Se cree que la neuronas hipotalamicas producen endocannabinoides que trabajar para regular el hambre La cantidad de endocannabinoides producidos esta correlacionado inversamente con la cantidad de leptina en la sangre 42 Por ejemplo los ratones sin leptina no solo se convierten masivamente en obesos sino que expresan niveles anormales de endocannabinoides hipotalamicos como un mecanismo de compensacion 11 De manera similar cuando estos ratones estaban siendo tratado con un agonista inverso a los endocannabinoides como rimonabant el consumo de comida se redujo 11 Cuando el receptor CB1 se retira de los ratones estos animales tienden a ser mas delgados y menos hambrientos Un estudio relacionado examino los efectos del THC en el valor hedonico placer de la comida y encontro mejora de liberacion de dopamina en el nucleus accumbens incremento el comportamiento relacionado con el placer despues de la administracion de una solucion de sacarosa 43 Un estudio relacionado encontro que los endocannabinoides afectan las percepcion en las celulas del gusto 44 En las celulas del gusto los endocannabinoides mostraron mejorar selectivamente la fuerza de la senalizacion neural para sabores dulces mientras que la leptina disminuia la fuerza de esta misma respuesta Mientras que no haya necesidad de mas investigacion estos resultados sugieren que la actividad de cannabinoides en el hipotalamo y el nucleus accumbens se relaciona al apetito el comportamiento de busqueda de alimentos 41 Balance de energia y metabolismo Editar El sistema endocannabinoide ha demostrado tener un papel homeostatico al controlar varias funciones metabolicas como almacenamiento de energia y transporte de electrones Actua en tejidos perifericos como adipocitos hepatocitos el tracto gastrointestinal los musculos esqueleticos y el pancreas endocrino Tambien ha sido implicado en la modulacion la sensibilidad de la insulina A traves de todo esto el sistema endocannabinoides puede jugar un rol en condiciones clinicas como obesidad diabetes y ateroesclerosis lo cual tambien puede darle un papel cardiovascular 45 Respuesta al estres Editar Mientras que la secrecion de glucocorticoides en respuesta a un estimulo estresante es una respuesta adaptativa para que un organismo responda de manera apropiada al estres la secrecion persistente puede ser danina El sistema endocannabinoide ha sido implicado en la habituacion del eje hipotalamico pituitario adrenal eje HPA para la exposicion repetitiva para el control del estres Estudios han demostrado sintesis diferencial de anandamida y 2 AG durante el estres cronico Una disminucion de anadamida fue encontrada a lo largo del eje que contribuye a la hipersecrecion basal de corticosterona en contraste un aumento de 2 AG se encontro en la amigdala despues de estres repetitivo que se correlaciono negativamente a la magnitud de la respuesta de la corticosterona Todos los efectos fueron abolidos por el antagonista de CB1 AM251 apoyando la conclusion que estos efectos son dependientes de los receptores de cannabinoides 46 Estos descubrimientos demuestran que la anandamida y 2 AG regulan divergentemente la respuesta al estres del eje HPA mientras que la habituacion del estres inducido al eje HPA a traves de 2 AG previene la secrecion excesiva de glucocorticoides a estimulos no amenazantes el incremento de la secrecion de corticosterona basal resultando del decremento de anandamida permite la respuesta facilitada del eje HPA a estimulos nobles 47 Funcion inmune Editar La evidencia sugiere que los endocannabinoides pueden funcionar tanto como neuromoduladores e inmunomoduladores en el sistema inmune Aqui parecen servir a un papel autoprotectivo para mejorar los espasmos musculares inflamacion y otros sintomas de la esclerosis multiple y espasmos de musculos esqueleticos 6 Funcionalmente la activacion de los receptores de cannabinoides ha demostrado tener un papel en la activacion de GTPasas en macrofagos neutrofilos y celulas de la medula osea Estos receptores tambien han sido implicados en la migracion apropiada de celulas B en la zona marginal y la regulacion de niveles saludables de IgM 48 Interesantemente algunos desordenes parecen activar una regulacion al alza de receptores de cannabinoides selectivamente en celulas o tejidos relacionados con la mejora de sintomas e inhibicion de la progresion de la enfermedad como en el modelo del dolo neuropatico de los roedores donde los receptores aumentan en la microglia de la medula espinal en el ganglio de la raiz dorsal y en neuronas talamicas 17 Esclerosis multiple Editar Reportes historicos de la antigua China y Grecia sugieren que las preparaciones de Cannabis indica eran prescritas para mejorar sintomas de la esclerosis multiple como temblores y dolor muscular La investigacion reciente ha confirmado estos efectos en un estudio en ratones donde tanto los agonistas endogenos como exogenos mostraron mejorar los efectos de los temblores y espasticidad Queda por verse si las preparaciones farmaceuticas como dronabinol tienen el mismo efecto en los humanos 49 50 Debido al incremento del uso de Cannabis medicinal y la creciente incidencia de pacientes con escleroris multiple que se auto medican con la droga ha habido gran interes en explorar el sistema endocannabinoide en el cerebelo para proporcionar un arreglo legal y efectivo 37 En modelos de esclerosis multiple en ratones hay una profunda reduccion y reorganizacion de receptores CB1 en el cerebelo 51 Secciones seriales de tejido cerebelar sujetas a inmunohistoquimica revelaron que esta aberrante expresion ocurrio durante la fase de recaida pero regreso a la normalidad durante la fase de remision de la enfermedad 51 Otros estudios sugieren que los agonistas de CB1 promueven la supervivencia de oligodendrocitos in vitroen la ausencia de factores de crecimiento y troficos ademas estos agonistas han mostrado promover la expresion de ARNm de proteinas de lipidos de mielina Kittler et al 2000 Mollna Holgado et al 2002 Tomados juntos estos estudios apuntan la posibilidad existente que el tratamiento con cannabinoides sea no solo capaz de atenuar los sintomas de la esclerosis multiple sino tambien mejorar la funcion de oligodendrocitos Pertwee 2001 Mollna Holgado et al 2002 2 AG estimula la proliferacion de una linea celular microglial por un mecanismo dependiente del recepetor CB2 y el numero de celulas microgliales aumentan en la esclerosis multiple 52 Reproduccion femenina Editar El embrion en desarrollo expresa receptores de cannabinoides en etapas tempranas del desarrollo que son responsivos a la anandamida secretada el en utero Esta senalizacion es importante en regular el tiempo de la implantacion embrionica y la recepcion uterina En ratones se ha demostrado que la anandamida modula la probabilidad de implantacion en la pared uterina Por ejemplo en humanos la posibilidad de un aborto aumenta si los niveles anandamida uterina son muy altos o muy bajos 53 Estos resultados sugieren que la toma de cannabinoides exogenos p ej marihuana puede disminuir la posibilidad de embarazo para mujeres con niveles de anandamida muy altos y alternativamente puede aumentar la posibilidad de un embarazo en mujeres cuyos niveles de anandamida sean muy bajos 54 55 Sistema nervioso autonomo Editar La expresion periferica de los receptores de cannabinoides dirigieron a los investigadores a investigar el rol de los cannabinoides en el sistema nervioso autonomo Se encontro que el receptor CB1 se expresa presinapticamente por neuronas motoras que inervan organos viscerales La inhibicion mediada con cannabinoides de potenciales electricos resulta en la reduccion en la liberacion de noradrenalina de los nervios del sistema nervioso simpatico Otros estudios han encontrado efectos similares en la regulacion de endocannabinoides de la motilidad intestinal incluyendo la inervacion de musculos lisos asociados con los sistemas digestivos urinario y reproductivo 18 Analgesia Editar En la medula espinal los cannabinoides suprimen respuestas nocivas provocadas por el estimulo de las neuronas en el asta dorsal posiblemente al modular entrada descendente de la noradrenalina del tronco cerebral 18 Como muchas de estas fibras son GABAergicas la estimulacion de cannabinoides en la columna espinal resulta en la desinhibicion que deberia incrementar la liberacion de noradrenalina y la atenuacion de los estimulos nocivos procesado en la periferia y en el ganglio dorsal de la raiz El endocannabinoide mas investigado en cuanto al dolor es palmitoiletanolamida La palmitoiletanolamida es una amina grasa relacionada con la anadamida pero saturada y aunque inicialmente se pensaba que palmitoiletanolamida se uniria a los receptores CB1 y CB2 despues se descubrio que los receptores mas importante son el receptor PPAR alfa el receptor TRPV y el receptor GRP55 La palmitoiletanolamida ha sido evaluada por sus acciones analgesicas en una gran variedad de indicaciones de dolor 56 y se encontro que es segura y efectiva Basicamente esta informacion es un concepto de prueba para los endocannabinoides y sus aminas grasas en ser analgesicos utiles terapeuticamente la palmitoiletanolamida esta disponible bajo los nombres de la marca Normast PeaPure y Aragesic como nutraceuticos Los endocannabinoides estan involucrados en respuestas placebo inducidas a analgesicos Termorregulacion Editar La anandamida y N araquidonoil dopamina NADA han mostrado actuar en los canales de sensibilidad de temperatura de TRPV1 que estan involucrados en la termorregulacion 57 TRPV1 es activado por el ligando exogeno capsaicina el componente activo en los chiles que es estructuralmente similar a los endocannabinoides NADA activa el canal TRPV1 channel La alta potencia lo hace el agonista endogeno putativo de TRPV1 58 La anandamida tambien ha sido capaz de activar TRPV1 en la terminales de las neuronas sensoriales y subsecuentemente causando vasodilatacion 18 TRPV1 tambien puede ser activado por metanandamida y araquidonil 2 cloroetilamida ACEA 6 Sueno Editar La senalizacion aumentada de endocannabinoides en el sistema nervioso central promueve efectos inductores de sueno La administracion intercerebroventricular de anandamida en ratas ha mostrado disminuir el desvelo e incrementar ondas lentas del sueno y del ciclo REM 59 La administracion de anandamida en el prosencefalo basal de ratas ha mostrado incrementar los niveles de adenosina que juega un papel importante en la promocion del sueno y suprimiendo excitacion 60 La privacion del sueno REM en ratas ha demostrado incrementar la expresion de receptores CB1 en el sistema nervioso central 61 Ademas los niveles de anandamida poseen un ritmo circadiano en la rata lo que nivela que esten mas altos durante la fase de luz en el dia que es cuando las ratas estan normalmente dormidas o menos activa ya que son nocturnas 62 Uso experimental de CB1 fenotipo EditarLos neurocientificos normalmente utilizan ratones knockout transgenicos de CB1 para discernir roles nobles para el sistema endocannabinoide Mientras que los ratones knockout de CB1 son saludables y viven hasta la etapa adulta hay diferencias significativas entre los CB1 knockout y de tipo salvaje Cuando son sometidos a dietas altas en grasas los ratones knockout CB1 tienden a ser sesenta por ciento mas delgados y menos hambrientos que los salvajes 63 Comparado con wildtype los ratones knockout CB1 exhiben severos deficit en el aprendizaje motriz recuperacion de la memoria y una dificultad aumentada al completar el laberinto acuatico de Morris 10 64 65 Tambien hay evidencia indicando que estos animales knockout tienen una incidencia y severidad aumentada de embolias y convulsiones 66 67 Referencias Editar a b Grotenhermen Franjo 23 de julio de 2012 The Therapeutic Potential of Cannabis and Cannabinoids Dtsch Arztebl 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Indeed a 100 fold increase in the potency of hypocretin 1 to activate the ERK signaling was observed when CB1 and HcrtR1 were co expressed In this study a higher potency of hypocretin 1 to regulate CB1 HcrtR1 heteromer compared with the HcrtR1 HcrtR1 homomer was reported Ward et al 2011b These data provide unambiguous identification of CB1 HcrtR1 heteromerization which has a substantial functional impact The existence of a cross talk between the hypocretinergic and endocannabinoid systems is strongly supported by their partially overlapping anatomical distribution and common role in several physiological and pathological processes However little is known about the mechanisms underlying this interaction Plantilla BullFigure 1 Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2Plantilla BullFigure 2 Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systemsPlantilla BullFigure 3 Schematic of brain pathways involved in food intake Watkins BA Kim J 2014 The 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Orexin receptor subtypes readily formed homo and hetero di mers as suggested by significant BRET signals CB1 receptors formed homodimers and they also heterodimerized with both orexin receptors In conclusion orexin receptors have a significant propensity to make homo and heterodi oligomeric complexes However it is unclear whether this affects their signaling As orexin receptors efficiently signal via endocannabinoid production to CB1 receptors dimerization could be an effective way of forming signal complexes with optimal cannabinoid concentrations available for cannabinoid receptors a b c Pertwee RG January 2008 The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids delta9 tetrahydrocannabinol cannabidiol and delta9 tetrahydrocannabivarin Br J Pharmacol 153 2 199 215 PMC 2219532 PMID 17828291 doi 10 1038 sj bjp 0707442 a b c d e f g Elphick MR Egertova M March 2001 The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 356 1407 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extracellular signal regulated kinase1 2 ERK1 2 phosphorylation in the RVLM We tested the novel hypothesis that brainstem orexin A OX1R signaling plays a pivotal role in the central CB1R mediated pressor response Our multiple labeling immunofluorescence findings revealed co localization of CB1R OX1R and the peptide orexin A within the C1 area of the rostral ventrolateral medulla RVLM Activation of central CB1R following intracisternal i c WIN55 212 2 15mg rat in conscious rats caused significant increases in BP and orexin A level in RVLM neuronal tissue Additional studies established a causal role for orexin A in the central CB1R mediated pressor response Okamoto Y Morishita J Tsuboi K Tonai T Ueda N February 2004 Molecular characterization of a phospholipase D generating anandamide and its congeners J Biol Chem 279 7 5298 305 PMID 14634025 doi 10 1074 jbc M306642200 Liu J Wang L Harvey White J Osei Hyiaman D Razdan R Gong Q Chan AC Zhou Z Huang BX Kim HY Kunos G September 2006 A 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