SMAD7

SMAD7 (por su siglas en inglés Mothers Against Decantaplegic homolog, donde "Decapentaplegic" se refiere a una proteína descubierta en moscas que es homóloga a la proteína morfogénica ósea humana), es una proteína, uno de nueve miembros de la familia Smad, codificado, en loshhumanos, por el gen SMAD9.^[1]​

Miembro de la familia Smad tipo 6
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 2DJY , 2KXQ , 2LTV , 2LTW , 2LTX , 2LTY , 2LTZ
Identificadores
Símbolos	SMAD7 (HGNC: 6773) ; CRCS3; MADH7; MADH8
Identificadores externos	OMIM: 602932 MGI: 1100518 HomoloGene: 4314 EBI: SMAD7 GeneCards: Gen SMAD7 UniProt: SMAD7
Locus	Cr. 18 q21.1
Ontología génica Función molecular • Factor de transcripción • unión proteica Componente celular • núcleo • nucleoplasma Referencias: AmiGO / QuickGO
Patrón de expresión de ARNm
Más información
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	4092 17131
Ensembl	Véase HS Véase MM
UniProt	O15105 O35253
RefSeq (ARNm)	NM_001190821 NM_001042660
RefSeq (proteína) NCBI	NP_001177750 NP_001036125
Ubicación (UCSC)	Cr. 18: 48.92 – 48.95 Mb Cr. 18: 75.37 – 75.4 Mb
PubMed (Búsqueda)	[1] [2]
v t e
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La Smad7 pertenece a la familia de proteínas SMAD implicadas como moduladores de la expresión de genes de múltiples vías de señalización celular.^[2]​ Específicamente bloquea, en función de antagonista, al receptor de TGF-beta 1 (TGFβ1) así como el receptor de la activina, bloqueando el acceso de estos a la proteína SMAD2. Por su función antagonista, se considera al Smad7 como un Smad inhibitorio (por sus siglas en inglés, I-SMAD). Las funciones de Smad7 son amplificadas por la proteína SMURF2. Smad7 reside en el núcleo celular hasta que es traslocado al citoplasma por estimulación del TGF-β.^[3]​

Nomenclatura

El nombre Smad deriva de la contracción del nombre de dos proteínas, la primera inicialmente identificada en la Drosophila melanogaster (MAD o «Mothers against decantaplegic» y la expresión "mothers against" adicionada como un apunte de humor a la anécdota anglosajona que las madres usualmente forman organizaciones de protesta) y la segunda es una proteína del nemátodo Caenorhabditis elegans (SMA o "small body size", que corresponde a genes mutados que alteran el tamaño corporal). Combinando las dos siglas Sma + Mad se obtine el de la proteína en cuestión: Smad, que es notoriamente homóloga a las anteriores.^[4]​

Estructura

Las proteínas Smad contienen dos dominios conservados entre sus miembros. El dominio de Homología Mad1 (MH1) ubicado en el extremo N-terminal de la proteína y el dominio de Homología Mad2 (MH2) en el extremo C-terminal. Los dos dominios de homología están separados por zonas reguladoras ricas en el aminoácido prolina, cuyo tamaño y proporción varían entre los diferentes miembros de la familia Smad. El dominio MH1 le confiere a la proteína actividad de localización hacia el núcleo, unión al ADN y unión a factores de transcripción, mientras que el dominio MH2 permite la unión de la proteína a su receptor y, aguas abajo en la vía de señalización actividad transcripcional.^[5]​

Entre los dominios MH1 y MH2 existen motivos que le confieren a la proteína importantes puntos de regulación que incluyen sitios de fosforilación para la vías de la MAP cinasas (MAPK), la familia de cinasas reguladas por señales extracelulares (Erk), el Ca²⁺/calmodulina dependiente de cinasa II (CamKII) y la proteína quinasa C (PKC).^[6]​^[7]​^[8]​ Las R-Smad y el Smad4 contienen MH1, más no Smad7.^[4]​

Otra característica de la Smad7 es la presencia de motivos ricos en residuos prolina-tirosina (PY) que habilitan la interacción con los dominios WW de la ligasa de ubiquitinas E3 conocida como Smurf2.^[4]​

Función

SMAD7 inhibe la Vía de señalización del TGF-beta al impedir la formación de complejos Smad2/Smad4 qué inician la vía el TGF-β. Una vez unido al receptor de TGF-beta 1, bloquea la asociación, fosforilación y activación de Smad2.^[9]​ Por otro lado, al hacer interacción con el receptor de la activina 1 y de la proteína morfogénica ósea (BMP), participa también en la retroalimentación negativa de estas vías.^[10]​^[11]​

Al unirse al receptor TGF-β, Smad7 hace interacción con regiones discretas «Pellino-1» por medio de regiones específicas de los dominios MH2 de Smad7. Esta interacción bloquea la formación del complejo de señalización IL-1R/TLR madiada por IRAK1 por lo que abroga la actividad del NF-κB, el cual posteriormente causa una reducida expresión de genes pro-inflamatorios.^[12]​

Smad7 es también activado por otros estímulos, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el interferón-γ y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α). Por motivo de ello, Smad7 proporciona una encrucijada molecular entre la señalización del TGF-β y otras vías de señalización celular.^[13]​

Importancia clínica

Cáncer

Una mutación localizada en el gen SMAD7 es causa de susceptibilidad al cáncer colorrectal tipo 3.^[1]​ Trastornos a nivel de Smad7 y la supresión de la señalización TGF-β son vistas en casos de cáncer colorrectal.^[14]​ Estudios de casos y controles y meta-análisis en poblaciones asiáticas y europeas también han puesto en evidencia que esta mutación está asociada con riesgos elevados de cáncer colorectal.^[15]​

El TGF-β es un importante factor de crecimiento en casos de cáncer pancreático. En su control de la vía del TGF-β, se cree que el Smad7 tiene relación causal con esa enfermedad. Algunas investigaciones han podido demostrar una sobre-expresión de Smad7 en células pancreáticas pero, ha habido estudios recientes que muestran lo contrario, una baja expresión de Smad7 en células pancreáticas malignas.^[16]​^[17]​^[18]​ Es por ello que el papel de Smad7 en el desarrollo de cáncer pancreático permanece todavía como un tema polémico.^[19]​

La sobre-expresión o la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede promover la aparición de procesos tumorales.^[20]​^[21]​ La expresión de MMP-9 inducido por EGF realza la invasión tumoral a tejidos y la metástasis en algunas clases de células malignas como las del cáncer de mama y del cáncer de ovario.^[22]​^[23]​ Smad7 ejerce un efecto inhibitorio en EGF señalización pathway. Por lo tanto pueda jugar una función en prevención de metástasis de cáncer.^[24]​

Uso en Farmacología

La vía de señalización de SMAD7 ha sido estudiada en fase 2 de investigación por los laboratorios Celgene. El fármaco GED-0301 hace asiciación con la vía de SMAD7. Este medicamento fue estudiado en pacientes con enfermedad de Crohn.^[25]​

Interacciones

La proteína Smad7 ha demostrado ser capaz de interaccionar con:

• CTNNB1,^[26]​
• EP300,^[27]​
• MAPA3K7IP1,^[28]​^[29]​
• PIAS4,^[30]​
• RNF111,^[31]​
• SMAD3.^[32]​^[33]​
• SMAD6,^[34]​
• SMURF1 y SMURF2,^[35]​^[36]​^[37]​
• STRAP,^[32]​
• TGFBR1, y^[9]​^[31]​^[32]​^[35]​^[36]​^[38]​
• YAP1.^[39]​

Referencias

1. «Entrez Gene: SMAD6 SMAD family member 6». 
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•   Datos: Q14904375