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Neurogénesis adulta

Agosto 25, 2021

La neurogénesis adulta es el proceso mediante el cual se generan nuevas neuronas a partir de células madre neurales y células progenitoras en la edad adulta.[2]​ La existencia de neurogénesis posnatal, es decir, neurogénesis adulta se ha demostrado recientemente. Este proceso no ocurre en todo el encéfalo sino que solo continúan generándose neuronas en dos partes del cerebro adulto de mamíferos: la zona subgranular (ZSG) del giro dentado del hipocampo y la zona subventricular (ZSV) de los ventrículos laterales. Las neuronas que se producen en la ZSG se integran en el giro dentado, sin embargo las neuronas generadas en la ZSV migran hasta integrarse en el bulbo olfatorio.

BrdU (rojo), un marcador de replicación de ADN, resalta la neurogenesis en la zona subgranular del giro dentado del hipocampo. Fragmento de una ilustración de Faiz et al., 2005.[1]​

Presencia en adultos

 
Expresión de la proteína doblecortina en el giro dentado del cerebro de la rata, día 21 postnatal. Oomen et al., 2009.[3]​

Durante la madurez hay una constante neurodegeneración pero a la vez un constante nacimiento de nuevas neuronas mayormente en dos regiones del cerebro:

Muchas de las células recién nacidas mueren poco después de haber nacido,[6]​ aunque una cierta cantidad de ellas se vuelve funcional dentro del tejido cerebral circundante.[7]​[8]​[9]​

La neurogénesis en adultos es un ejemplo de una teoría científica ampliamente aceptada; actualmente, está siendo estudiada a mayor detalle. Los primeros neuroanatomistas, incluyendo a Santiago Ramón y Cajal, consideraban que el sistema nervioso no sufría cambios y era incapaz de regenerarse. La primera evidencia de neurogénesis en mamíferos adultos en la corteza cerebral fue presentada por Joseph Altman en 1962,[10]​ seguido por el descubrimiento de esta en adultos en el giro dentado del hipocampo en 1963.[11]​ En 1969, Joseph Altman descubrió e identificó al sistema migratorio rostral como la fuente de las células granulosas generadas en adultos en el bulbo olfatorio.[12]​ Hasta la década de 1980, la comunidad científica ignoró estos descubrimientos a pesar de haberse demostrado de manera directa en estudios previos por medio de la técnica autorradiografía con timidina tritiada. Para entonces, Shirley Bayer[13]​[14]​ y Michael Kaplan demostraron nuevamente que existe neurogénesis en mamíferos adultos (ratas), y por otro lado, Nottebohm demostró este fenómeno en aves,[15]​ lo cual contribuyó a generar mayor interés en el tema. Otros estudios en la década de 1990[16]​[17]​ finalmente pusieron la investigación de la neurogénesis en adultos en la mira de la comunidad científica. A principios de la misma década se demostró la neurogénesis en el hipocampo de primates no humanos, así como en humanos.[18]​[19]​ Recientemente ha sido caracterizada la neurogénesis en el cerebelo de conejos adultos.[20]​ Más adelante, algunos autores (particularme Elizabeth Gould) sugirieron que la neurogénesis en adultos podría también tener lugar en regiones del cerebro que generalmente no se asociaban con ella, incluyendo el neocórtex.[21]​[22]​[23]​ Sin embargo, otros[24]​ han cuestionado la evidencia científica y los métodos de estos descubrimientos, argumentando que las células nuevas podrían ser de origen glial. Investigaciones recientes han dilucidado el efecto regulador de GABA en las células madre neurales. Los efectos inhibidores de GABA en el cerebro también afectan a las vías de señalización de las células madre para que estas entren en estado quiescente. Se ha encontrado que el Diazepam o Valium tiene efectos similares.[25]​

Su papel en el aprendizaje

La relevancia funcional de la neurogénesis en adultos es incierta,[26]​ aunque existe evidencia de que la neurogénesis en mamíferos adultos es importante para el proceso de aprendizaje y la formación de memoria.[27]​ Múltiples mecanismos que relacionan un incremento en la neurogénesis con una mejora en los procesos cognitivos han sido propuestos, incluyendo modelos computacionales que demuestran que un incremento en el número de neuronas aumenta la capacidad de memoria,[28]​ disminuye la interferencia entre memorias,[29]​ o agrega información temporal a estas.[30]​ Los experimentos diseñados para probar que no existe neurogénesis en adultos ha sido inconclusos, pero algunos estudios han propuesto algunos tipos de aprendizaje dependientes de la neurogénesis,[31]​ y otros en los que no se observa ninguna relación.[32]​ Ciertos estudios han mostrado que el acto de aprender por sí mismo está asociado a un aumento en la supervivencia de las neuronas.[33]​ Sin embargo, los descubrimientos que apuntan a que la neurogénesis es importante para cualquier tipo de aprendizaje son ambiguos.

Enfermedad de Alzheimer

Algunos estudios han sugerido que la disminución de neurogénesis en el hipocampo puede llevar al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de esto, otros han formulado hipótesis de que los pacientes de la enfermedad de Alzheimer presentan un aumento en la neurogénesis en la región CA1 (cornus ammonis o cuerno de Ammon) del hipocampo, la cual es la región del hipocampo más afectada en la enfermedad de alzheimer, para compensar la pérdida de neuronas.[34]​ Pese a que la verdadera naturaleza de la relación entre la neurogénesis y la enfermedad de Alzheimer es desconocida, la neurogénesis estimulada por el factor de crecimiento insulínico tipo 1 produce grandes cambios en la plasticidad hipocampal y parece estar involucrada en la patología del Alzheimer.[35]​ La alopregnanolona, un neuroesteroide o esteroide neuroactivo, ayuda a la neurogénesis en el cerebro. Los niveles de alopregnanolona en el cerebro disminuyen durante la vejez y en la enfermedad de Alzheimer.[36]​ Se ha demostrado que el aumento de alopregnanolona revierte la disminución de neurogénesis para prevenir el deterioro cognitivo en los modelos de Alzheimer en ratón.[37]​ Se ha demostrado que los receptores Eph (receptores de efrina) y la señalización de efrinas regulan la neurogénesis en el hipocampo de adultos; se están estudiando como posibles blancos para tratar algunos síntomas de la enfermedad de alzheimer.[38]​ Se ha visto que las moléculas asociadas con el Alzheimer, incluyendo a la APOE, PS-1 y APP, también tienen impacto en la neurogénesis en el hipocampo de adultos.[39]​

Su papel en la esquizofrenia

Los estudios sugieren que las personas con esquizofrenia tienen un volumen hipocampal reducido, lo cual se cree que es causado por la reducción de neurogénesis adulta. De igual manera, este fenómeno podría ser la causa subyacente de muchos de los síntomas de la enfermedad. Además, varios artículos sobre la deficiencia en la regeneración de neuronas se la atribuyen a cuatro genes, DTNBP1, NRG1, DISC1 y ERB4.[40]​ Es importante mencionar que, a diferencia de la enfermedad de Alzheimer, la esquizofrenia no se caracteriza por el detrimento de funciones neurales, sino por una tasa de neurogénesis y neuroplasticidad anormales. Por otra parte, los antipsicóticos han mostrado ser una forma prometedora para aumentar la tasa de neurogénesis.[41]​ Estos hallazgos le dan sentido a las similitudes que existen entre la depresión y la esquizofrenia, puesto que estas dos enfermedades podrían estar biológicamente relacionadas. No obstante, se requiere que se lleven a cabo más investigaciones para dilucidar esta relación.[42]​

Implicaciones para la depresión

Se cree que el estrés es el factor más significativo en el inicio de la depresión, además de la genética. Las células del hipocampo son sensibles al estrés, el cual puede desencadenar la disminución de neurogénesis. Esto se considera frecuentemente al analizar las causas y tratamientos para la depresión. Un estudio ha demostrado que la extirpación de la glándula suprarrenal en ratas provoca un aumento en la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo.[43]​ La glándula suprarrenal es responsable de producir cortisol, una sustancia que cuando es producida en cantidades crónicas provoca la disminución de receptores de serotonina y reprime el nacimiento de nuevas neuronas.[44]​ Se demostró en el mismo estudio que la administración de corticosterona a animales normales reprimió la neurogénesis, lo cual es un efecto opuesto.[43]​ La clase más común de antidepresivos que se administran por esta enfermedad son los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI)[45]​ y su eficacia puede explicarse mediante la neurogénesis. En un cerebro normal, un aumento de serotonina inhibe la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa (CRH) mediante de la conexión con el hipocampo. Actúa directamente en el núcleo paraventricular del hipotálamo para disminuir la liberación de la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa y el funcionamiento de la norepinefrina en el locus cerúleo.[43]​ Debido a que la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa es inhibida, la disminución de neurogénesis que está asociada a sus altos niveles, también es revertida. Esto permite la producción de un mayor número de neuronas, particularmente del receptor 5-HT1A en el giro dentado del hipocampo, lo que se ha visto que alivia los síntomas de la depresión. Normalmente les toma entre 3 y 6 meses a las neuronas para madurar,[46]​ lo cual es aproximadamente el mismo tiempo que le toma a los SSRIs en hacer efecto. Esta correlación refuerza la hipótesis de que los SSRIs actúan mediante la neurogénesis para aliviar los síntomas de la depresión.

Efectos del estrés

Las neuronas nacidas en adultos parecen tener un papel en la regulación del estrés.[47]​[48]​ Algunos estudios han relacionado la neurogénesis con los beneficios producidos por los antidepresivos, lo que sugiere que existe una conexión entre la disminución de neurogénesis hipocampal y la depresión.[49]​[50]​ En un estudio pionero, científicos demostraron que los beneficios en el comportamiento en ratas por medio de la administración de antidepresivos, se revierte cuando la neurogénesis es impedida por radiación con rayos x.[51]​ De hecho, las neuronas recién nacidas son más excitables que las neuronas viejas debido a la expresión diferencial de los receptores GABA.[52]​ Un modelo plausible, por lo tanto, es que estas neuronas le confieren un papel más importante al hipocampo en la realimentación negativa del mecanismo del Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (estrés psicológico) y posiblemente en la inhibición de la amígdala (la región del cerebro responsable por las respuestas de temor a un estímulo). En efecto, la inhibición de la neurogénesis en adultos puede llevar a un aumento en la respuesta al estrés del Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en situaciones ligeramente estresantes.[47]​ Esto es consistente con los múltiples descubrimientos que relacionan actividades que alivian el estrés, como el aprendizaje, la exposición a un entorno nuevo y benígno y el ejercicio físico, con un aumento en los niveles de neurogénesis. Además se ha observado que en estas circunstancias los animales expuestos a estrés fisiológico o estrés psicológico (por ejemplo, aislamiento) muestran una marcada disminución de neuronas recién formadas. Curiosamente, bajo condiciones de estrés crónico, el aumento de neuronas recién formadas por antidepresivos mejora el control dependiente del hipocampo sobre la respuesta al estrés; sin neuronas recién formadas, los antidepresivos no logran restaurar la regulación de la respuesta a estrés y la recuperación se vuelve imposible.[48]​

En algunos estudios, se ha propuesto la hipótesis de que el aprendizaje y la memoria están ligados a la depresión y que la neurogénesis puede estimular la neuroplasticidad. En un estudio se propuso que el humor podría estar regulado, a un nivel basal, por la plasticidad. En consecuencia, los efectos del tratamiento con antidepresivos serían secundarios a los cambios en plasticidad.[53]​ Sin embargo, otro estudio demostró que existe una interacción entre los antidepresivos y la plasticidad: el uso del antidepresivo Fluoxetina ha logrado restaurar la plasticidad en el cerebro de la rata adulta.[54]​ Los resultados de este estudio implican que en vez de generar cambios secundarios a la plasticidad, la terapia con antidepresivos puede estimularla.

El efecto de la disminución del sueño

En un determinado estudio se asoció la falta de sueño con la reducción en la neurogénesis del hipocampo. La explicación propuesta para la disminución observada de la neurogénesis es el aumento en los niveles de glucocorticoides. Se ha demostrado que un periodo de dos semanas de privación de sueño funge como inhibidor de la neurogénesis, los cual se revierte una vez que se regresa al ciclo normal de sueño, e incluso hay un aumento temporal de la proliferación celular.[55]​ Concretamente, cuando los niveles de corticosterona se elevan, la privación de sueño inhibe este proceso. No obstante, después de 2 semanas de la privación de sueño se regresa a los niveles normales de neurogénesis, con un aumento temporal de neurogénesis.[56]​ Mientras este fenómeno ya ha sido estudiado, se ha pasado por alto la gran demanda de glucosa en sangre que se presenta durante los estados temporales de hipoglucemia en diabetes. La Asociación Americana de la Diabetes, junto con muchos otros, han documentado la pseudosenilia y agitación que se presenta durante los estados temporales de hipoglucemia en diabetes. Se necesita de más estudios clínicos para poder llegar a una conclusión acerca de la relación entre la glucosa en sangre, la actividad neuronal y el humor.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas (neuronas cuyo neurotransmisor principal es la dopamina) en la sustancia negra. El trasplante de células precursoras dopaminérgicas fetales le ha abierto las puertas a la terapia de reposición celular con el fin de aliviar los síntomas de los pacientes afectados.[57]​ Recientemente, los científicos han encontrado evidencia de la existencia de células madre con el potencial de generar nuevas neuronas, particularmente neuronas dopaminérgicas, en el cerebro de mamíferos adultos.[58]​[59]​[60]​ La reducción de la dopamina en roedores disminuye la proliferación de células precursoras tanto en la zona subependimaria como en la zona subgranular.[61]​ La proliferación regresa completamente a su estado original mediante un agonista selectivo de los receptores tipo D2 (dopamina).[61]​ Las células madre neuronales han sido identificadas en regiones neurogénicas del cerebro, donde la neurogénesis es un proceso constitutivo, pero también en zonas no neurogénicas, tales como el mesencéfalo y el cuerpo estriado, donde se cree que la neurogénesis no se realiza en condiciones fisiológicas normales.[57]​ Una investigación más reciente ha demostrado que existe neurogénesis en el cuerpo estriado.[62]​ Una comprensión detallada de los factores que rigen a las células madre neurales in vivo podría, al final, llevar al desarrollo de elegantes terapias celulares para desórdenes neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson al reemplazar las neuronas dañadas con células madre neurales, que permiten que las nuevas neuronas sean obtenidas del mismo individuo.[57]​

Cambios en la edad adulta

La neurogénesis se reduce sustancialmente en el hipocampo de los animales viejos, planteando la posibilidad de que podría estar asociada al deterioro del hipocampo relacionado con la edad. Por ejemplo, la tasa de neurogénesis en animales viejos puede indicar el estado de la memoria.[63]​ Sin embargo, las células recién nacidas en animales viejos se incorporan de manera normal.[64]​ Dado que la neurogénesis ocurre a lo largo de la vida, se podría esperar que el hipocampo aumentara en tamaño ininterrumpidamente en la adultez, y que por lo tanto el número de células granulosa se incrementara en animales viejos. No obstante, este no es el caso, puesto que la proliferación está balanceada con la muerte celular. Por tanto, no es la adición de nuevas neuronas al hipocampo lo que parece estar asociado a las funciones del mismo, sino la sustitución de células granulosas.[65]​

Efectos del ejercicio

Los científicos han demostrado que la actividad física como ejercicio voluntario da como resultado un aumento en el número de neuronas recién nacidas en el hipocampo de ratones viejos. Se demostró en el mismo estudio una mejoría en el aprendizaje del ratón "corredor" (el que era físicamente activo).[66]​[67]​ Investigaciones recientes han mostrado que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF por sus siglas en inglés) y el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1 por sus siglas en inglés) podrían estar involucrados en la neurogénesis inducida por ejercicio.[68]​ El ejercicio incrementa la captación de IGF-1 del torrente sanguíneo en distintas regiones del cerebro, incluyendo el hipocampo. Además, IGF-1 altera la expresión de la c-fos en el hipocampo. Cuando se bloquea a IGF-1, el ejercicio deja de inducir la neurogénesis.[68]​ Otra investigación demostró que los ratones que se ejercitaban pero no producían betaendorfina, una hormona que mejora el ánimo, no presentaban cambios en la neurogénesis. A pesar de esto, los ratones que no producían esta hormona, pero que se ejercitaban, mostraban un aumento de células nuevas y en el tiempo de vida de estas.[69]​ Mientras que la relación entre la neurogénesis inducida por ejercicio y la mejora del aprendizaje sigue sin ser clara, este estudio podría tener fuertes implicaciones en los campos de estudio del envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer.

Regulación

 
Resumen de las vías de señalización en el microentorno de las células madre neurales.

Muchos factores podrían afectar la tasa de neurogénesis hipocampal. El ejercicio físico y un ambiente enriquecido han demostrado estimular la supervivencia de neuronas y la integración exitosa de las células recientemente generadas al hipocampo.[66]​[70]​[71]​[72]​ Otro factor involucrado son las lesiones del sistema nervioso central ya que se ha observado que la neurogénesis ocurre después de un ataque epiléptico,[73]​ isquemia cerebral,[74]​ y meningitis bacteriana.[75]​ Por otra parte, la senescencia y padecimientos como el estrés crónico pueden resultar en una disminución de la proliferación neuronal.[76]​[77]​[78]​ Algunos compuestos que circulan por la sangre podrían reducir la neurogénesis. En adultos de la tercera edad, los niveles de ciertas quimiocinas en plasma y líquido cefalorraquídeo se elevan. En el modelo de ratón, los niveles de estas quimiocinas en plasma se relacionan con la reducción de neurogénesis, lo que indica que la neurogénesis podría estar regulada por ciertos cambios del sistema nervioso relacionados con la edad. Estas quimiocinas incluyen a la CCL11, CCL2 y la CCL12, las cuales se localizan en lugares muy específicos de ratones y humanos. Esto sugiere que existe un locus genético del envejecimiento.[27]​

La regulación epigenética también desempeña un papel importante en la neurogénesis. La metilación del ADN es crítica en la determinación del destino de las células madre neurales en la zona subventricular para la neurogénesis posnatal a través de la regulación de genes como D1x2, Neurog2 y Sp8. Se ha probado que algunos micro ARN, tales como miR-124 y miR-9, influyen en la determinación del tamaño de la corteza y su estratificación durante el desarrollo.[79]​

Células madre neurales adultas

Las células madre neurales son las células multipotentes con capacidad de autorrenovarse, las cuales generan los fenotipos principales del sistema nervioso.

Efectos de los cannabinoides

Algunos estudios han demostrado que el uso de cannabinoides resulta en el crecimiento de nuevas células nerviosas en el hipocampo a partir de células madre embrionarias o adultas. En 2005, un estudio clínico en ratas en la Universidad de Saskatchewan encontró evidencia de regeneración de células nerviosas en el hipocampo.[80]​ Estudios han demostrado que una compuesto sintético parecido al THC, el compuesto psicoactivo principal de la marihuana, proporciona cierta protección contra la inflamación del cerebro, lo cual podría resultar en una mejor memoria en la vejez. Esto se da gracias a la estimulación de los receptores que influyen en la producción de nuevas neuronas.[81]​ No obstante, un estudio realizado en la Universidad de Rutgers demostró que la administración de THC altera la sincronización de los potenciales de acción de las neuronas hipocampales de las ratas. La falta de esta sincronización corresponde al desempeño ineficiente en una prueba de memoria.[82]​ Estudios recientes indican que un cannabinoide que se encuentra en la marihuana, cannabidiol (CBD), incrementa la neurogénesis en adultos sin tener efecto negativo alguno en el apendizaje. Sin embargo, en este estudio el THC mermó el aprendizaje y no tuvo efecto alguno en la neurogénesis.[83]​ Una mayor proporción de CBD a THC en usuarios de cannabis está relacionado con protección contra la reducción de la materia gris del cerebro en la región derecha del hipocampo.[84]​ También se ha observado que el CBD atenúa la pérdida de memoria verbal y de memoria asociativa visoespacial de aquellos bajo la influencia del cannabis,[85]​[86]​ lo que implica que tiene efectos neuroprotectivos contra la alta exposición a THC. La neurogénesis podría tener un papel en estos efectos neuroprotectivos, sin embargo, se necesita de mayor investigación.

Véase también

Referencias

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Enlaces externos

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  • from Lafayette College
  • Early literature on adult neurogenesis
  • Scholarpedia Article on Adult Neurogenesis
  • New York Times: Studies Find Brains Grow New Cells
  • Michael Specter: Rethinking the Brain - How the songs of canaries upset a fundamental principle of science
  • - Article series on adult human neurogenesis
  • - A historical background on the field of neurogenesis and implications of this research
  • BBC Radio 4: The Memory Experience - Use it or Lose it
  • PBS: Changing Your Mind - Grow Your Own Brain
  • Lobes of Steel: Aerobic exercise appears to promote neurogenesis, New York Times, 19 August 2007.
  •   Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre neurogenesis.
  •   Datos: Q23807835

Agosto 25, 2021
neurogénesis, adulta, neurogénesis, adulta, proceso, mediante, cual, generan, nuevas, neuronas, partir, células, madre, neurales, células, progenitoras, edad, adulta, existencia, neurogénesis, posnatal, decir, neurogénesis, adulta, demostrado, recientemente, e. La neurogenesis adulta es el proceso mediante el cual se generan nuevas neuronas a partir de celulas madre neurales y celulas progenitoras en la edad adulta 2 La existencia de neurogenesis posnatal es decir neurogenesis adulta se ha demostrado recientemente Este proceso no ocurre en todo el encefalo sino que solo continuan generandose neuronas en dos partes del cerebro adulto de mamiferos la zona subgranular ZSG del giro dentado del hipocampo y la zona subventricular ZSV de los ventriculos laterales Las neuronas que se producen en la ZSG se integran en el giro dentado sin embargo las neuronas generadas en la ZSV migran hasta integrarse en el bulbo olfatorio BrdU rojo un marcador de replicacion de ADN resalta la neurogenesis en la zona subgranular del giro dentado del hipocampo Fragmento de una ilustracion de Faiz et al 2005 1 Indice 1 Presencia en adultos 1 1 Su papel en el aprendizaje 1 2 Enfermedad de Alzheimer 1 3 Su papel en la esquizofrenia 1 4 Implicaciones para la depresion 1 5 Efectos del estres 1 6 El efecto de la disminucion del sueno 1 7 Enfermedad de Parkinson 1 8 Cambios en la edad adulta 1 9 Efectos del ejercicio 2 Regulacion 3 Celulas madre neurales adultas 4 Efectos de los cannabinoides 5 Vease tambien 6 Referencias 7 Enlaces externosPresencia en adultos Editar Expresion de la proteina doblecortina en el giro dentado del cerebro de la rata dia 21 postnatal Oomen et al 2009 3 Durante la madurez hay una constante neurodegeneracion pero a la vez un constante nacimiento de nuevas neuronas mayormente en dos regiones del cerebro La zona subventricular ZSV recubriendo los ventriculos laterales donde las celulas madre y las celulas progenitoras generan nuevas neuronas neuroblasto que migran al bulbo olfatorio por medio de la via rostral migratoria No obstante estudios recientes han demostrado que estas celulas migran al cuerpo estriado en humanos 4 y no al bulbo olfatorio 5 La zona subgranular ZSG la cual es parte del giro dentado del hipocampo Muchas de las celulas recien nacidas mueren poco despues de haber nacido 6 aunque una cierta cantidad de ellas se vuelve funcional dentro del tejido cerebral circundante 7 8 9 La neurogenesis en adultos es un ejemplo de una teoria cientifica ampliamente aceptada actualmente esta siendo estudiada a mayor detalle Los primeros neuroanatomistas incluyendo a Santiago Ramon y Cajal consideraban que el sistema nervioso no sufria cambios y era incapaz de regenerarse La primera evidencia de neurogenesis en mamiferos adultos en la corteza cerebral fue presentada por Joseph Altman en 1962 10 seguido por el descubrimiento de esta en adultos en el giro dentado del hipocampo en 1963 11 En 1969 Joseph Altman descubrio e identifico al sistema migratorio rostral como la fuente de las celulas granulosas generadas en adultos en el bulbo olfatorio 12 Hasta la decada de 1980 la comunidad cientifica ignoro estos descubrimientos a pesar de haberse demostrado de manera directa en estudios previos por medio de la tecnica autorradiografia con timidina tritiada Para entonces Shirley Bayer 13 14 y Michael Kaplan demostraron nuevamente que existe neurogenesis en mamiferos adultos ratas y por otro lado Nottebohm demostro este fenomeno en aves 15 lo cual contribuyo a generar mayor interes en el tema Otros estudios en la decada de 1990 16 17 finalmente pusieron la investigacion de la neurogenesis en adultos en la mira de la comunidad cientifica A principios de la misma decada se demostro la neurogenesis en el hipocampo de primates no humanos asi como en humanos 18 19 Recientemente ha sido caracterizada la neurogenesis en el cerebelo de conejos adultos 20 Mas adelante algunos autores particularme Elizabeth Gould sugirieron que la neurogenesis en adultos podria tambien tener lugar en regiones del cerebro que generalmente no se asociaban con ella incluyendo el neocortex 21 22 23 Sin embargo otros 24 han cuestionado la evidencia cientifica y los metodos de estos descubrimientos argumentando que las celulas nuevas podrian ser de origen glial Investigaciones recientes han dilucidado el efecto regulador de GABA en las celulas madre neurales Los efectos inhibidores de GABA en el cerebro tambien afectan a las vias de senalizacion de las celulas madre para que estas entren en estado quiescente Se ha encontrado que el Diazepam o Valium tiene efectos similares 25 Su papel en el aprendizaje Editar La relevancia funcional de la neurogenesis en adultos es incierta 26 aunque existe evidencia de que la neurogenesis en mamiferos adultos es importante para el proceso de aprendizaje y la formacion de memoria 27 Multiples mecanismos que relacionan un incremento en la neurogenesis con una mejora en los procesos cognitivos han sido propuestos incluyendo modelos computacionales que demuestran que un incremento en el numero de neuronas aumenta la capacidad de memoria 28 disminuye la interferencia entre memorias 29 o agrega informacion temporal a estas 30 Los experimentos disenados para probar que no existe neurogenesis en adultos ha sido inconclusos pero algunos estudios han propuesto algunos tipos de aprendizaje dependientes de la neurogenesis 31 y otros en los que no se observa ninguna relacion 32 Ciertos estudios han mostrado que el acto de aprender por si mismo esta asociado a un aumento en la supervivencia de las neuronas 33 Sin embargo los descubrimientos que apuntan a que la neurogenesis es importante para cualquier tipo de aprendizaje son ambiguos Enfermedad de Alzheimer Editar Algunos estudios han sugerido que la disminucion de neurogenesis en el hipocampo puede llevar al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer A pesar de esto otros han formulado hipotesis de que los pacientes de la enfermedad de Alzheimer presentan un aumento en la neurogenesis en la region CA1 cornus ammonis o cuerno de Ammon del hipocampo la cual es la region del hipocampo mas afectada en la enfermedad de alzheimer para compensar la perdida de neuronas 34 Pese a que la verdadera naturaleza de la relacion entre la neurogenesis y la enfermedad de Alzheimer es desconocida la neurogenesis estimulada por el factor de crecimiento insulinico tipo 1 produce grandes cambios en la plasticidad hipocampal y parece estar involucrada en la patologia del Alzheimer 35 La alopregnanolona un neuroesteroide o esteroide neuroactivo ayuda a la neurogenesis en el cerebro Los niveles de alopregnanolona en el cerebro disminuyen durante la vejez y en la enfermedad de Alzheimer 36 Se ha demostrado que el aumento de alopregnanolona revierte la disminucion de neurogenesis para prevenir el deterioro cognitivo en los modelos de Alzheimer en raton 37 Se ha demostrado que los receptores Eph receptores de efrina y la senalizacion de efrinas regulan la neurogenesis en el hipocampo de adultos se estan estudiando como posibles blancos para tratar algunos sintomas de la enfermedad de alzheimer 38 Se ha visto que las moleculas asociadas con el Alzheimer incluyendo a la APOE PS 1 y APP tambien tienen impacto en la neurogenesis en el hipocampo de adultos 39 Su papel en la esquizofrenia Editar Los estudios sugieren que las personas con esquizofrenia tienen un volumen hipocampal reducido lo cual se cree que es causado por la reduccion de neurogenesis adulta De igual manera este fenomeno podria ser la causa subyacente de muchos de los sintomas de la enfermedad Ademas varios articulos sobre la deficiencia en la regeneracion de neuronas se la atribuyen a cuatro genes DTNBP1 NRG1 DISC1 y ERB4 40 Es importante mencionar que a diferencia de la enfermedad de Alzheimer la esquizofrenia no se caracteriza por el detrimento de funciones neurales sino por una tasa de neurogenesis y neuroplasticidad anormales Por otra parte los antipsicoticos han mostrado ser una forma prometedora para aumentar la tasa de neurogenesis 41 Estos hallazgos le dan sentido a las similitudes que existen entre la depresion y la esquizofrenia puesto que estas dos enfermedades podrian estar biologicamente relacionadas No obstante se requiere que se lleven a cabo mas investigaciones para dilucidar esta relacion 42 Implicaciones para la depresion Editar Se cree que el estres es el factor mas significativo en el inicio de la depresion ademas de la genetica Las celulas del hipocampo son sensibles al estres el cual puede desencadenar la disminucion de neurogenesis Esto se considera frecuentemente al analizar las causas y tratamientos para la depresion Un estudio ha demostrado que la extirpacion de la glandula suprarrenal en ratas provoca un aumento en la neurogenesis en el giro dentado del hipocampo 43 La glandula suprarrenal es responsable de producir cortisol una sustancia que cuando es producida en cantidades cronicas provoca la disminucion de receptores de serotonina y reprime el nacimiento de nuevas neuronas 44 Se demostro en el mismo estudio que la administracion de corticosterona a animales normales reprimio la neurogenesis lo cual es un efecto opuesto 43 La clase mas comun de antidepresivos que se administran por esta enfermedad son los Inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina SSRI 45 y su eficacia puede explicarse mediante la neurogenesis En un cerebro normal un aumento de serotonina inhibe la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa CRH mediante de la conexion con el hipocampo Actua directamente en el nucleo paraventricular del hipotalamo para disminuir la liberacion de la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa y el funcionamiento de la norepinefrina en el locus ceruleo 43 Debido a que la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa es inhibida la disminucion de neurogenesis que esta asociada a sus altos niveles tambien es revertida Esto permite la produccion de un mayor numero de neuronas particularmente del receptor 5 HT1A en el giro dentado del hipocampo lo que se ha visto que alivia los sintomas de la depresion Normalmente les toma entre 3 y 6 meses a las neuronas para madurar 46 lo cual es aproximadamente el mismo tiempo que le toma a los SSRIs en hacer efecto Esta correlacion refuerza la hipotesis de que los SSRIs actuan mediante la neurogenesis para aliviar los sintomas de la depresion Efectos del estres Editar Las neuronas nacidas en adultos parecen tener un papel en la regulacion del estres 47 48 Algunos estudios han relacionado la neurogenesis con los beneficios producidos por los antidepresivos lo que sugiere que existe una conexion entre la disminucion de neurogenesis hipocampal y la depresion 49 50 En un estudio pionero cientificos demostraron que los beneficios en el comportamiento en ratas por medio de la administracion de antidepresivos se revierte cuando la neurogenesis es impedida por radiacion con rayos x 51 De hecho las neuronas recien nacidas son mas excitables que las neuronas viejas debido a la expresion diferencial de los receptores GABA 52 Un modelo plausible por lo tanto es que estas neuronas le confieren un papel mas importante al hipocampo en la realimentacion negativa del mecanismo del Eje hipotalamico hipofisario adrenal estres psicologico y posiblemente en la inhibicion de la amigdala la region del cerebro responsable por las respuestas de temor a un estimulo En efecto la inhibicion de la neurogenesis en adultos puede llevar a un aumento en la respuesta al estres del Eje hipotalamico hipofisario adrenal en situaciones ligeramente estresantes 47 Esto es consistente con los multiples descubrimientos que relacionan actividades que alivian el estres como el aprendizaje la exposicion a un entorno nuevo y benigno y el ejercicio fisico con un aumento en los niveles de neurogenesis Ademas se ha observado que en estas circunstancias los animales expuestos a estres fisiologico o estres psicologico por ejemplo aislamiento muestran una marcada disminucion de neuronas recien formadas Curiosamente bajo condiciones de estres cronico el aumento de neuronas recien formadas por antidepresivos mejora el control dependiente del hipocampo sobre la respuesta al estres sin neuronas recien formadas los antidepresivos no logran restaurar la regulacion de la respuesta a estres y la recuperacion se vuelve imposible 48 En algunos estudios se ha propuesto la hipotesis de que el aprendizaje y la memoria estan ligados a la depresion y que la neurogenesis puede estimular la neuroplasticidad En un estudio se propuso que el humor podria estar regulado a un nivel basal por la plasticidad En consecuencia los efectos del tratamiento con antidepresivos serian secundarios a los cambios en plasticidad 53 Sin embargo otro estudio demostro que existe una interaccion entre los antidepresivos y la plasticidad el uso del antidepresivo Fluoxetina ha logrado restaurar la plasticidad en el cerebro de la rata adulta 54 Los resultados de este estudio implican que en vez de generar cambios secundarios a la plasticidad la terapia con antidepresivos puede estimularla El efecto de la disminucion del sueno Editar En un determinado estudio se asocio la falta de sueno con la reduccion en la neurogenesis del hipocampo La explicacion propuesta para la disminucion observada de la neurogenesis es el aumento en los niveles de glucocorticoides Se ha demostrado que un periodo de dos semanas de privacion de sueno funge como inhibidor de la neurogenesis los cual se revierte una vez que se regresa al ciclo normal de sueno e incluso hay un aumento temporal de la proliferacion celular 55 Concretamente cuando los niveles de corticosterona se elevan la privacion de sueno inhibe este proceso No obstante despues de 2 semanas de la privacion de sueno se regresa a los niveles normales de neurogenesis con un aumento temporal de neurogenesis 56 Mientras este fenomeno ya ha sido estudiado se ha pasado por alto la gran demanda de glucosa en sangre que se presenta durante los estados temporales de hipoglucemia en diabetes La Asociacion Americana de la Diabetes junto con muchos otros han documentado la pseudosenilia y agitacion que se presenta durante los estados temporales de hipoglucemia en diabetes Se necesita de mas estudios clinicos para poder llegar a una conclusion acerca de la relacion entre la glucosa en sangre la actividad neuronal y el humor Enfermedad de Parkinson Editar La enfermedad de Parkinson es un desorden neurodegenerativo caracterizado por la perdida progresiva de neuronas dopaminergicas neuronas cuyo neurotransmisor principal es la dopamina en la sustancia negra El trasplante de celulas precursoras dopaminergicas fetales le ha abierto las puertas a la terapia de reposicion celular con el fin de aliviar los sintomas de los pacientes afectados 57 Recientemente los cientificos han encontrado evidencia de la existencia de celulas madre con el potencial de generar nuevas neuronas particularmente neuronas dopaminergicas en el cerebro de mamiferos adultos 58 59 60 La reduccion de la dopamina en roedores disminuye la proliferacion de celulas precursoras tanto en la zona subependimaria como en la zona subgranular 61 La proliferacion regresa completamente a su estado original mediante un agonista selectivo de los receptores tipo D2 dopamina 61 Las celulas madre neuronales han sido identificadas en regiones neurogenicas del cerebro donde la neurogenesis es un proceso constitutivo pero tambien en zonas no neurogenicas tales como el mesencefalo y el cuerpo estriado donde se cree que la neurogenesis no se realiza en condiciones fisiologicas normales 57 Una investigacion mas reciente ha demostrado que existe neurogenesis en el cuerpo estriado 62 Una comprension detallada de los factores que rigen a las celulas madre neurales in vivo podria al final llevar al desarrollo de elegantes terapias celulares para desordenes neurodegenerativos como la enfermedad de Parkinson al reemplazar las neuronas danadas con celulas madre neurales que permiten que las nuevas neuronas sean obtenidas del mismo individuo 57 Cambios en la edad adulta Editar La neurogenesis se reduce sustancialmente en el hipocampo de los animales viejos planteando la posibilidad de que podria estar asociada al deterioro del hipocampo relacionado con la edad Por ejemplo la tasa de neurogenesis en animales viejos puede indicar el estado de la memoria 63 Sin embargo las celulas recien nacidas en animales viejos se incorporan de manera normal 64 Dado que la neurogenesis ocurre a lo largo de la vida se podria esperar que el hipocampo aumentara en tamano ininterrumpidamente en la adultez y que por lo tanto el numero de celulas granulosa se incrementara en animales viejos No obstante este no es el caso puesto que la proliferacion esta balanceada con la muerte celular Por tanto no es la adicion de nuevas neuronas al hipocampo lo que parece estar asociado a las funciones del mismo sino la sustitucion de celulas granulosas 65 Efectos del ejercicio Editar Los cientificos han demostrado que la actividad fisica como ejercicio voluntario da como resultado un aumento en el numero de neuronas recien nacidas en el hipocampo de ratones viejos Se demostro en el mismo estudio una mejoria en el aprendizaje del raton corredor el que era fisicamente activo 66 67 Investigaciones recientes han mostrado que el factor neurotrofico derivado del cerebro BDNF por sus siglas en ingles y el factor de crecimiento insulinico tipo 1 IGF 1 por sus siglas en ingles podrian estar involucrados en la neurogenesis inducida por ejercicio 68 El ejercicio incrementa la captacion de IGF 1 del torrente sanguineo en distintas regiones del cerebro incluyendo el hipocampo Ademas IGF 1 altera la expresion de la c fos en el hipocampo Cuando se bloquea a IGF 1 el ejercicio deja de inducir la neurogenesis 68 Otra investigacion demostro que los ratones que se ejercitaban pero no producian betaendorfina una hormona que mejora el animo no presentaban cambios en la neurogenesis A pesar de esto los ratones que no producian esta hormona pero que se ejercitaban mostraban un aumento de celulas nuevas y en el tiempo de vida de estas 69 Mientras que la relacion entre la neurogenesis inducida por ejercicio y la mejora del aprendizaje sigue sin ser clara este estudio podria tener fuertes implicaciones en los campos de estudio del envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer Regulacion Editar Resumen de las vias de senalizacion en el microentorno de las celulas madre neurales Muchos factores podrian afectar la tasa de neurogenesis hipocampal El ejercicio fisico y un ambiente enriquecido han demostrado estimular la supervivencia de neuronas y la integracion exitosa de las celulas recientemente generadas al hipocampo 66 70 71 72 Otro factor involucrado son las lesiones del sistema nervioso central ya que se ha observado que la neurogenesis ocurre despues de un ataque epileptico 73 isquemia cerebral 74 y meningitis bacteriana 75 Por otra parte la senescencia y padecimientos como el estres cronico pueden resultar en una disminucion de la proliferacion neuronal 76 77 78 Algunos compuestos que circulan por la sangre podrian reducir la neurogenesis En adultos de la tercera edad los niveles de ciertas quimiocinas en plasma y liquido cefalorraquideo se elevan En el modelo de raton los niveles de estas quimiocinas en plasma se relacionan con la reduccion de neurogenesis lo que indica que la neurogenesis podria estar regulada por ciertos cambios del sistema nervioso relacionados con la edad Estas quimiocinas incluyen a la CCL11 CCL2 y la CCL12 las cuales se localizan en lugares muy especificos de ratones y humanos Esto sugiere que existe un locus genetico del envejecimiento 27 La regulacion epigenetica tambien desempena un papel importante en la neurogenesis La metilacion del ADN es critica en la determinacion del destino de las celulas madre neurales en la zona subventricular para la neurogenesis posnatal a traves de la regulacion de genes como D1x2 Neurog2 y Sp8 Se ha probado que algunos micro ARN tales como miR 124 y miR 9 influyen en la determinacion del tamano de la corteza y su estratificacion durante el desarrollo 79 Celulas madre neurales adultas EditarLas celulas madre neurales son las celulas multipotentes con capacidad de autorrenovarse las cuales generan los fenotipos principales del sistema nervioso Efectos de los cannabinoides EditarAlgunos estudios han demostrado que el uso de cannabinoides resulta en el crecimiento de nuevas celulas nerviosas en el hipocampo a partir de celulas madre embrionarias o adultas En 2005 un estudio clinico en ratas en la Universidad de Saskatchewan encontro evidencia de regeneracion de celulas nerviosas en el hipocampo 80 Estudios han demostrado que una compuesto sintetico parecido al THC el compuesto psicoactivo principal de la marihuana proporciona cierta proteccion contra la inflamacion del cerebro lo cual podria resultar en una mejor memoria en la vejez Esto se da gracias a la estimulacion de los receptores que influyen en la produccion de nuevas neuronas 81 No obstante un estudio realizado en la Universidad de Rutgers demostro que la administracion de THC altera la sincronizacion de los potenciales de accion de las neuronas hipocampales de las ratas La falta de esta sincronizacion corresponde al desempeno ineficiente en una prueba de memoria 82 Estudios recientes indican que un cannabinoide que se encuentra en la marihuana cannabidiol CBD incrementa la neurogenesis en adultos sin tener efecto negativo alguno en el apendizaje Sin embargo en este estudio el THC mermo el aprendizaje y no tuvo efecto alguno en la neurogenesis 83 Una mayor proporcion de CBD a THC en usuarios de cannabis esta relacionado con proteccion contra la reduccion de la materia gris del cerebro en la region derecha del hipocampo 84 Tambien se ha observado que el CBD atenua la perdida de memoria verbal y de memoria asociativa visoespacial de aquellos bajo la influencia del cannabis 85 86 lo que implica que tiene efectos neuroprotectivos contra la alta exposicion a THC La neurogenesis podria tener un papel en estos efectos neuroprotectivos sin embargo se necesita de mayor investigacion Vease tambien EditarDesarrollo neural Plasticidad neuronal NeurotrofinaReferencias Editar Faiz M Acarin L Castellano B Gonzalez B 2005 Proliferation dynamics of germinative zone cells in the intact and excitotoxically lesioned postnatal rat brain BMC Neurosci 6 26 PMC 1087489 PMID 15826306 doi 10 1186 1471 2202 6 26 Birbrair Alexander Zhang Tan Wang Zhong Min Messi Maria Laura Enikolopov Grigori N Mintz Akiva Delbono Osvaldo 2013 Skeletal muscle neural progenitor cells exhibit properties of NG2 glia Experimental Cell Research 319 1 45 63 PMC 3597239 PMID 22999866 doi 10 1016 j yexcr 2012 09 008 Oomen CA Girardi CE Cahyadi R et al 2009 Opposite effects of early maternal deprivation on neurogenesis in male versus female rats En Baune Bernhard ed PLoS ONE 4 1 e3675 Bibcode 2009PLoSO 4 3675O PMC 2629844 PMID 19180242 doi 10 1371 journal pone 0003675 Ernst A Alkass K Bernard S Salehpour M Perl S Tisdale J Possnert G Druid H and Fisen J 2014 Neurogenesis in the striatum of the adult human brain 156 pp 1072 1083 Bergmann O Liebel 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