Metilentetrahidrofolato reductasa

La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la enzima limitante de la velocidad en el ciclo del grupo metilo, y se encuentra codificada por el gen MTHFR.^[1]​ La metilentetrahidrofolato reductasa cataliza la conversión del 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato, un cosustrato para la remetilación de la homocisteína a metionina. Son comunes las variaciones naturales en este gen dentro de la gente sana. Sin embargo se ha reportado que algunas variantes otorgan susceptibilidad a la enfermedad vascular periférica, defectos en el tubo neural, enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, cáncer colorrectal, y leucemia aguda, no se han reproducido los hallazgos de otros estudios más pequeños y más tempranos. Algunas mutaciones en este gen se encuentran asociadas con deficiencias en la actividad de la metilentetrahidrofolato reductasa.^[2]​^[3]​^[4]​

Metilentetrahidrofolato reductasa
Estructuras disponibles
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Identificadores
Símbolo	MTHFR (HGNC: 7436)
Identificadores externos	OMIM: 607093 MGI: 106639 HomoloGene: 4349 EBI: MTHFR GeneCards: Gen MTHFR UniProt: MTHFR  Bases de datos de enzimas IntEnz: entrada en IntEnz BRENDA: entrada en BRENDA ExPASy: NiceZime view KEGG: entrada en KEEG PRIAM: perfil PRIAM ExplorEnz: entrada en ExplorEnz MetaCyc: vía metabólica
Número EC	1.5.1.20
Número CAS	9028-69-7
Ontología génica Actividad enzimática AmiGO / EGO Función molecular • methylenetetrahydrofolate reductase (NAD(P)H) activity • protein complex binding • flavin adenine dinucleotide binding • NADP binding • modified amino acid binding Componente celular • cytosol • neuron projection Proceso biológico • response to hypoxia • cellular amino acid metabolic process • methionine metabolic process • vitamin metabolic process • water-soluble vitamin metabolic process • blood circulation • methionine biosynthetic process • regulation of histone methylation • response to vitamin B2 • tetrahydrofolate interconversion • response to drug • small molecule metabolic process • S-adenosylmethionine metabolic process • folic acid metabolic process • homocysteine metabolic process • response to folic acid • oxidation-reduction process • response to interleukin-1 • heterochromatin maintenance Referencias: AmiGO / QuickGO
Patrón de expresión de ARNm
Más información
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	4524 17769
Ensembl	Véase HS Véase MM
UniProt	P42898 Q9WU20
RefSeq (ARNm)	NM_005957 NM_001161798
RefSeq (proteína) NCBI	NP_005948 NP_001155270
Ubicación (UCSC)	Cr. 1: 11.79 – 11.81 Mb Cr. 4: 148.04 – 148.06 Mb
PubMed (Búsqueda)	[1] [2]
v t e
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Bioquímica

La MTHFR cataliza la siguiente reacción química:

 

En el paso limitante de la velocidad del ciclo del grupo metilo, la MTHFR reduce irreversiblemente al 5,10-metilentetrahidrofolato (sustrato) a 5-metiltetrahidrofolato (producto).

• El 5,10-metilentetrahidrofolato es necesario para convertir al dUMP en dTMP en la síntesis de novo de la timidina.
• El 5-Metiltetrahidrofolato se utiliza para convertir a la homocisteína (un aminoácido potencialmente tóxico) en metionina por medio de la enzima metionina sintasa. (Nótese que la homocisteína también puede ser convertida en metionina por la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT); una enzima independiente de folato).

La MTHFR contiene un grupo flavina enlazado como cofactor y hace uso de NAD(P)H como agente reductor.

Estructura

La MTHFR de los mamíferos se encuentra compuesta por un dominio catalítico N-terminal, y un dominio regulatorio C-terminal. La MTHFR tiene al menos dos promotores y dos isoformas (una de 70 KDa y una de 77 KDa).^[5]​

Regulación

La actividad de la MTHFR puede ser inhibida por la unión de dihidrofolato (DHF)^[6]​ y S-adenosilmetionina (SAM, o AdoMet).^[7]​ La MTHFR también puede ser fosforilada, esto disminuye su actividad aproximadamente en un 20% y permite que sea mucho más fácilmente inhibida por la SAM.^[7]​^[8]​

Genética

La enzima se encuentra codificada por el gen con el símbolo MTHFR ubicado en el cromosoma 1 en los seres humanos, más específicamente en la localización p36.3.^[9]​ Hay varias variantes en la secuencia del ADN asociada con este gen (polimorfismo genético). En 2000 un reporte informó que el número de polimorfismos asociados a este gen sería superior a 24.^[10]​

Dos de los polimorfismos más investigados son el C677T (rs1801133) y el A1298C (rs1801131), los cuales son polimorfismos de nucleótido simple (SNP).

Detección de polimorfismos en el gen MTHFR

Se ha desarrollado un método de ARMS-PCR que hace uso de tres juegos de cuatro primers, para la detección simultánea de los polimorfismos C677T y A1298C junto con el polimorfismo A66G MTRR, todo en una única reacción de PCR.^[11]​

Deficiencia severa de MTHFR

La deficiencia severa de MTHFR es muy rara (se han reportado alrededor de 50 casos alrededor del mundo) y la causada por mutaciones retiene entre el 0 y el 20% de la actividad residual de la enzima.^[10]​ Los pacientes con este defecto exhiben un retraso en el crecimiento, en el desarrollo motor y disfunción en la marcha, convulsiones, inconvenientes neurológicos, y se presenta con niveles extremadamente elevados de homocisteína en plasma y orina, como así también niveles bajos de metionina en plasma.

Como diana farmacológica

Se ha propuesto a los inhibidores de la MTHFR y el ARN antisentido que noquean la expresión de la enzima como terapias para el tratamiento del cáncer.^[12]​ La forma activa del folato, el ácido levomefólico, podría ser un fármaco apropiado para el tratamiento de las enfermedades condicionadas por los polimorfismos de la MTHFR.^[13]​

Reacción y metabolismo

 

Metabolismo de la MTHFR: ciclo del folato, ciclo de la metionina, transulfuración e hiperhomocisteinemia. 5-MTHF: 5-metiltetrahidrofolato; 5,10-methiltetrahidrofolato; BAX: Bcl-2-associated X protein; BHMT: betaína-homocisteína S-metiltransferasa; CBS: cistationina beta sintasa; CGL: cistationina gamma-liasa; DHF: dihidrofolato (vitamina B9); DMG: dimetilglicina; dTMP: timidina monofosfato; dUMP: deoxiuridina monofosfato; FAD⁺ flavina adenina dinucleótido; FTHF: 10-formiltetrahidrofolato; MS: metionina sintasa; MTHFR: metilentetrahidrofolato reductasa; SAH: S-adenosil-L-homocisteína; SAME: S-adenosil-L-metionina; THF: tetrahidrofolato.

La reacción global catalizada por la MTHFR se encuentra ilustrada a la derecha de este texto. La reacción hace uso de NAD(P)H como dador de equivalentes de reducción y de un FAD como cofactor. La enzima de E. coli tiene una fuerte preferencia por el NADH como dador, mientras que la enzima de mamíferos es específica para el NADPH.

Lecturas adicionales

• Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV (Feb 2013). «ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing». Genetics in Medicine 15 (2): 153-6. PMID 23288205. doi:10.1038/gim.2012.165. 
• Matthews RG (2003). «Methylenetetrahydrofolate reductase: a common human polymorphism and its biochemical implications». Chemical Record 2 (1): 4-12. PMID 11933257. doi:10.1002/tcr.10006. 
• Schwahn B, Rozen R (2002). «Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences». American Journal of Pharmacogenomics 1 (3): 189-201. PMID 12083967. doi:10.2165/00129785-200101030-00004. 
• Iqbal MP, Frossard PM (Jan 2003). «Methylene tetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease». JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association 53 (1): 33-6. PMID 12666851. 
• Bailey LB (Nov 2003). «Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C-->T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations». The Journal of Nutrition 133 (11 Suppl 1): 3748S-3753S. PMID 14608109. 
• Wiwanitkit V (Jul 2005). «Roles of methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in repeated pregnancy loss». Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 11 (3): 343-5. PMID 16015422. doi:10.1177/107602960501100315. 
• Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den Heijer M (Feb 2006). «Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis». Molecular Psychiatry 11 (2): 143-9. PMID 16172608. doi:10.1038/sj.mp.4001746. 
• Lewis SJ, Lawlor DA, Davey Smith G, Araya R, Timpson N, Day IN, Ebrahim S (Apr 2006). «The thermolabile variant of MTHFR is associated with depression in the British Women's Heart and Health Study and a meta-analysis». Molecular Psychiatry 11 (4): 352-60. PMID 16402130. doi:10.1038/sj.mp.4001790. 
• Pereira TV, Rudnicki M, Pereira AC, Pombo-de-Oliveira MS, Franco RF (Oct 2006). «5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and acute lymphoblastic leukemia risk: a meta-analysis». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 15 (10): 1956-63. PMID 17035405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0334. 
• Leclerc D, Rozen R (Mar 2007). «[Molecular genetics of MTHFR: polymorphisms are not all benign]». Médecine Sciences 23 (3): 297-302. PMID 17349292. doi:10.1051/medsci/2007233297. 

Referencias

25. Lajin, Bassam, Amal Alachkar, and Amir Alhaj Sakur. "Triplex tetra-primer ARMS-PCR method for the simultaneous detection of MTHFR c. 677C> T and c. 1298A> C, and MTRR c. 66A> G polymorphisms of the folate-homocysteine metabolic pathway." Molecular and cellular probes 26.1 (2012): 16-20.

1. Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R (Jun 1994). «Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification». Nature Genetics 7 (2): 195-200. PMID 7920641. doi:10.1038/ng0694-195. 
2. «Entrez Gene: MTHFR methylene tetrahydrofolate reductase (NAD(P)H)». 
3. Födinger M, Hörl WH, Sunder-Plassmann G (2000). «Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase». Journal of Nephrology 13 (1): 20-33. PMID 10720211. 
4. Trimmer EE (2013). «Methylenetetrahydrofolate reductase: biochemical characterization and medical significance». Current Pharmaceutical Design 19 (14): 2574-93. PMID 23116396. 
5. Tran P, Leclerc D, Chan M, Pai A, Hiou-Tim F, Wu Q, Goyette P, Artigas C, Milos R, Rozen R (Sep 2002). «Multiple transcription start sites and alternative splicing in the methylenetetrahydrofolate reductase gene result in two enzyme isoforms». Mammalian Genome 13 (9): 483-92. PMID 12370778. doi:10.1007/s00335-002-2167-6. 
6. Matthews RG, Daubner SC (1982). «Modulation of methylenetetrahydrofolate reductase activity by S-adenosylmethionine and by dihydrofolate and its polyglutamate analogues». Advances in Enzyme Regulation 20: 123-31. PMID 7051769. doi:10.1016/0065-2571(82)90012-7. 
7. Jencks DA, Mathews RG (Feb 1987). «Allosteric inhibition of methylenetetrahydrofolate reductase by adenosylmethionine. Effects of adenosylmethionine and NADPH on the equilibrium between active and inactive forms of the enzyme and on the kinetics of approach to equilibrium». The Journal of Biological Chemistry 262 (6): 2485-93. PMID 3818603. 
8. Yamada K, Strahler JR, Andrews PC, Matthews RG (Jul 2005). «Regulation of human methylenetetrahydrofolate reductase by phosphorylation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 102 (30): 10454-9. PMC 1180802. PMID 16024724. doi:10.1073/pnas.0504786102. 
9. Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R (Aug 1994). «Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA mapping and mutation identification». Nature Genetics 7 (4): 551. PMID 7951330. doi:10.1038/ng0894-551a. 
10. Sibani S, Christensen B, O'Ferrall E, Saadi I, Hiou-Tim F, Rosenblatt DS, Rozen R (2000). «Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria». Human Mutation 15 (3): 280-7. PMID 10679944. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(200003)15:3<280::AID-HUMU9>3.0.CO;2-I. 
11. Lajin B, Alachkar A, Alhaj Sakur A (Aug 2012). «A quadruplex tetra-primer ARMS-PCR method for the simultaneous detection of TP53 Arg72Pro, IVS3 16bp Del/Ins and IVS6+62A>G, and NQO1 C609T polymorphisms». Gene 504 (2): 268-73. PMID 22633876. doi:10.1016/j.gene.2012.05.024. 
12. Stankova J, Lawrance AK, Rozen R (2008). «Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): a novel target for cancer therapy». Current Pharmaceutical Design 14 (11): 1143-50. PMID 18473861. doi:10.2174/138161208784246171. 
13. Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Bottiglieri T, Roffman J, Cassiello C, Stahl SM, Fava M. Effect of adjunctive L-methylfolate 15 mg among inadequate responders to SSRIs in depressed patients who were stratified by biomarker levels and genotype: results from a randomized clinical trial. J Clin Psychiatry. 2014 Aug;75(8):855-63.

•   Datos: Q424709