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Leucemia mieloide aguda

Agosto 17, 2021


La leucemia mieloide aguda (LMA) o leucemia mielocítica aguda es un tipo de cáncer producido en las células de la línea mieloide de los leucocitos, caracterizado por la rápida proliferación de células anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren en la producción de glóbulos rojos normales. La LMA es el tipo de leucemia aguda más común en adultos y su incidencia aumenta con la edad.[1]​ Aunque la LMA es una enfermedad relativamente rara a nivel global, es responsable de aproximadamente el 1,2 % de las muertes por cáncer en los Estados Unidos,[2]​ y se espera un aumento de su incidencia a medida que la población envejezca.

Leucemia mieloide aguda

Células leucémicas
Especialidad oncología
hematología
Sinónimos
Leucemia mielocítica aguda, LMA
 Aviso médico 
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Los síntomas de la LMA son causados por la invasión de la médula ósea normal, que va siendo reemplazada poco a poco por células leucémicas, lo que conlleva un descenso de glóbulos rojos, plaquetas y leucocitos normales. Los principales síntomas incluyen fatiga, dificultad para respirar, aparición de hematomas, dificultades en la coagulación y un aumento del riesgo de infección. Al igual que en las demás leucemias agudas, la LMA progresa rápidamente y puede ser fatal en semanas o meses si no es adecuadamente tratada. La causa principal, recientemente descubierta por científicos australianos (5-10-11), es la mutación del gen GATA2, que predispone a padecer la LMA.

La LMA es una enfermedad potencialmente curable. Sin embargo, sólo una minoría de pacientes son tratados con la terapia actual. El tratamiento inicial consiste en la administración de quimioterapia, cuyo objetivo es inducir una remisión de las células cancerígenas. Algunos pacientes pueden llegar a recibir un trasplante de médula ósea, si se logra encontrar alguna persona compatible. Actualmente, la investigación relacionada con la LMA se está centrando en elucidar la causa de la LMA, en la identificación de mejores marcadores de diagnóstico, en el desarrollo de nuevos métodos para detectar la enfermedad residual tras el tratamiento y en el desarrollo de nuevas drogas y de terapias dirigidas a dianas específicas.

Historia

El primer artículo publicado que describe un caso de leucemia en la literatura médica data de 1827, cuando un médico francés llamado Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau describió el caso de una florista de 63 años de edad con una enfermedad cuyos principales síntomas eran fiebre, debilidad, cálculos renales y hepatosplenomegalia. Velpeau advirtió que la sangre de esta paciente tenía una consistencia semejante a la "papilla de avena" e hipotetizó que este aspecto de la sangre era debido a los glóbulos blancos.[3]​ En 1845, el patólogo J.H. Bennett reportó una serie de casos similares de pacientes que fallecieron con esplenomegalia y cambios "en el color y la consistencia de la sangre". Bennett utilizó el término "leucocitemia" para describir esta condición patológica.[4]​

El término "leucemia" fue acuñado por Rudolf Virchow, el renombrado patólogo alemán, en 1856. Pionero en el uso del microscopio óptico en el campo de la patología, Virchow fue el primero en describir el anormal exceso de glóbulos blancos en pacientes con el síndrome clínico descrito por Velpeau y Bennett. Virchow no estaba seguro de la causa que producía el exceso de glóbulos blancos, por lo que decidió utilizar el término puramente descriptivo de "leucemia" (del griego sangre blanca), para darle nombre a esta patología.[5]​

Los avances en la comprensión de la LMA progresaban con el desarrollo de las nuevas tecnologías. En 1877, Paul Ehrlich desarrolló una serie de técnicas de tinción de células sanguíneas que le permitieron describir en detalle y diferenciar los glóbulos blancos normales y anormales. Wilhelm Ebstein introdujo el término "leucemia aguda" en 1889 para diferenciar las leucemias progresivas de las leucemias crónicas.[6]​ El término "mieloide" fue acuñado por Neumann en 1869, tras ser el primero en determinar que los glóbulos blancos provenían de la médula ósea (del griego µυєλός, myelos = médula) y no del bazo. Fue Mosler quien, diez años más tarde (1879), describía por primera vez una técnica para examinar la médula ósea y diagnosticar la leucemia.[7]​ Finalmente, en el año 1900, Naegli caracterizó los mieloblastos, que pertenecen a la estirpe celular afectada en la LMA, y dividió los tipos de leucemia en mieloides y linfoides, según la estirpe celular sanguínea que se viera afectada.[8]​

Clasificación

Las dos esquemas más comunes usados para clasificar la LMA desde 2006, son el antiguo sistema FAB (French-American-British: francoangloestadounidense) y el nuevo sistema de la OMS (Organización Mundial de la Salud).

Clasificación FAB (franco-anglo-estadounidense)

La clasificación FAB (franco-anglo-estadounidense) divide la LMA en 8 subtipos, desde el M0 al M7, basándose en el tipo de células leucémicas que aparecen y en su grado de madurez. Esto se lleva a cabo mediante un examen de la apariencia de las células leucémicas al microscopio óptico o mediante técnicas citogenéticas, con el fin de caracterizar las posibles anomalías cromosómicas. Los subtipos de LMA han mostrado diferencias en el pronóstico y en la respuesta a terapia. Aunque la clasificación de la OMS (véase más abajo) parece ser más útil en muchos aspectos, el sistema FAB sigue siendo ampliamente utilizado.

Los 8 subtipos de LMA según la FAB son:[9]​

M0 Mieloblástica: AML mínimamente diferenciada..

https://encrypted-tbn1.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcSS7kIiqMzAyNPaGVhc8e1aiev1K-us9su4BG6SktvQ_nyE8sPkow

M1 Mieloblástica: los mieloblastos son las células leucémicas con maduración mínima dominantes en la médula en el momento del diagnóstico.

http://3.bp.blogspot.com/-hpfY-IIxmt0/UmLMtKSexkI/AAAAAAAAADk/pgp_hrLtOPI/s1600/m2.jpg

M2 Mieloblástica: muchos mieloblastos, pero algunas células están en proceso con maduración de convertirse en células sanguíneas totalmente formadas.

https://encrypted-tbn2.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcSKmEYfvrnaXRyHqnhPX0yMypLaZRgYBEBQU-ChsCjinyEpxZKU

M3 Promielocítica: las células leucémicas tienen una translocación entre los cromosomas 15 y 17..

https://encrypted-tbn1.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQ2Vxl8tLZgF0hEVd2SvDddctGWMsGGTy0qtqDMyypLTvUcjtmF

M4 Mielomonocítica: las células leucémicas suelen tener una translocación o una inversión del cromosoma 16.

https://encrypted-tbn2.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcQPfBD0Zuju2mmX5Uom35SiGeEfWbtiZXKh3ruG1On34TldoTml

M5 Monocítica: las células leucémicas tienen características de monocitos (glóbulos blancos) en desarrollo.

https://encrypted-tbn2.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcRwbC3zbuWWKhdibThQrMjAeuranD6HyTlEKy-p_4BrY6FvKZmR

M6 Eritroleucémica : las células leucémicas tienen características de glóbulos rojos en desarrollo.

https://encrypted-tbn3.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcTMZjgi_ce_uXexg3ACI3mjMI4YMIDyUmpbBoKUvMecZ2pYT7x6 (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).

M7 Megacariocítica : las células leucémicas tienen características de plaquetas en desarrollo.

https://encrypted-tbn3.gstatic.com/images?q=tbn:ANd9GcSRzHXhqEOHWUDLaHpK8tGR-n84aJa8qCXH0iS6nYHizBaXN0dY

Basado en la clasificación FAB Las células de AML pueden tener características de los glóbulos rojos, las plaquetas o los glóbulos blancos (monocitos, eosinófilos o, rara vez, basófilos o mastocitos) además de los mieloblastos o promielocitos. Cuando una línea celular es dominante, puede referirse a la enfermedad como leucemia eritroide, leucemia megacariocítica aguda, leucemia monocítica aguda, etc.

Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS)

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) intenta ser más útil que la FAB desde el punto de vista clínico. Su objetivo es dar más información significativa relacionada con el pronóstico de la LMA. Cada una de las categorías de la OMS contiene numerosas subcategorías descriptivas de gran interés para el hematopatólogo y para el oncólogo. Sin embargo, la mayor parte de la información clínicamente significativa se encuentra categorizada en uno de los cinco subtipos listado a continuación.

Los 5 subtipos de LMA según la OMS son:[10]​

LMA con anomalías genéticas características Incluyen aquellas LMA con translocaciones entre los cromosomas 8 y 21 [t(8;21)], inversiones en el cromosoma 16 [inv(16)] o translocaciones entre los cromosomas 15 y 17 [t(15;17)]. Los pacientes con este tipo de LMA generalmente presentan una elevada tasa de remisión y un mejor pronóstico comparado con otros tipos de LMA.
LMA con displasia multilinaje Esta categoría incluye a los pacientes que han sufrido previamente un síndrome mielodisplásico (SMD) o mieloproliferativo (SMP) y este ha derivado en una LMA. Este tipo de LMA tiene una mayor incidencia en pacientes de edad avanzada y suele presentar un peor pronóstico.
LMA y SMD asociados al tratamiento Esta categoría incluye a los pacientes que han sido sometidos a quimioterapia o radiaciones, y posteriormente desarrollaron LMA o SMD. Estas leucemias pueden ser caracterizadas por anomalías cromosómicas específicas y suelen presentar un mal pronóstico.
LMA no categorizada Incluye subtipos de LMA que no pueden ser incluidos en ninguna de las categorías anteriores.
Leucemias agudas de linaje ambiguo En este tipo de leucemia (también conocido como fenotipo mixto o leucemia aguda bifenotípica) las células leucémicas no pueden ser clasificadas como mieloides o linfoides, o bien ambos tipos de células están presentes.

Síntomas y detección de la leucemia

La mayor parte de los síntomas de la LMA son debidos al incremento de leucocitos cancerosos que desplazan a las células normales e interfieren en la producción de glóbulos rojos normales de la médula ósea.

Hablar de detección de leucemia mieloide aguda puede resultar un poco confuso ya que no nos encontramos hablando de una enfermedad cotidiana, si bien no existen muchos factores que nos ayuden a determinar la presencia de leucemia, si existen algunos que se deben de tomar en cuenta, y que pueden ayudar a lamentar situaciones que se pudieron haber evitado.

Los pacientes con leucemia mieloide aguda con frecuencia presentan varios síntomas generalizados. Estos pueden incluir pérdida de peso, cansancio inusual, fiebre y pérdida del apetito. Por supuesto que éstos no son específicos para la leucemia mieloide aguda y son causados con más frecuencia por algo no relacionado con el cáncer.

Se puede presentar la anemia, es decir escasez de glóbulos rojos (esto ocasiona dificultad para respirar, cansancio excesivo y color "pálido" en la piel).

Cuando las células de la leucemia se propagan fuera de la médula ósea, se le llama propagación extramedular. Esto puede ocurrir después que la leucemia mieloide aguda ha sido diagnosticada. Con menos frecuencia, la propagación extramedular puede ser el primer signo de cáncer en alguien que todavía no haya sido diagnosticado con leucemia mieloide aguda.

Si las células de la leucemia se propagan a la piel, puede dar origen a pequeños puntos pigmentados (coloreados) que pueden parecer una erupción común. Una acumulación parecida a un tumor de células de la leucemia mieloide aguda debajo de la piel o en otras partes del cuerpo recibe el nombre de cloroma o sarcoma granulocítico.

Las células de la leucemia que se propagan al cerebro y a la médula espinal (sistema nervioso central, CNS) pueden causar dolor de cabeza, debilidad, convulsiones, vómito, dificultad para mantener el equilibrio y visión borrosa.

La ausencia de producción de leucocitos normales aumenta la susceptibilidad del paciente a sufrir infecciones, ya que las células leucémicas, a pesar de provenir de precursores leucocíticos, no poseen las características inmunológicas que les permitirían enfrentarse a una infección.[11]​ El descenso de glóbulos rojos causa anemia y el descenso de plaquetas puede dar lugar a problemas de coagulación.

 
Hematoma.

Este tipo de alteraciones no son muy específicas de la LMA y los síntomas que producen podrían confundirse fácilmente con los de una gripe u otras enfermedades comunes. Dichos síntomas incluyen fiebre, fatiga, pérdida de peso, pérdida del apetito, dificultad para respirar, aparición de hematomas por traumas menores, aparición de petequias (pequeños puntos rojos en la piel causados por derrames sanguíneos subcutáneos), dolor en los huesos y en las articulaciones e infecciones frecuentes o persistentes.[11]​

La LMA puede cursar con otros síntomas adicionales. La esplenomegalia suele producirse, aunque de forma suave y asintomática. La hinchazón de los ganglios linfáticos no es común (al contrario de lo que ocurre en la leucemia linfoide aguda), pero puede tener lugar. La piel puede verse afectada por el denominado cutis leucémico, una infiltración de células leucémicas en la dermis. También, aunque más excepcionalmente, puede presentarse el síndrome de Sweet, una inflamación paraneoplásica de la piel producida por hormonas o citoquinas secretadas por las células tumorales o por las células del sistema inmune en respuesta al tumor.[11]​

Algunos pacientes con LMA pueden experimentar una hinchazón de las encías debido a la infiltración de células leucémicas en el tejido blando de la encía. Menos común es que el primer síntoma de la leucemia sea un tumor fuera de la médula ósea, llamado cloroma. También puede darse el caso de que una persona no exteriorice ningún síntoma y la leucemia sea descubierta accidentalmente durante un análisis de sangre rutinario.[12]​

Epidemiología

La leucemia mieloide aguda es un tipo de cáncer relativamente poco frecuente. Su incidencia en Estados Unidos se ha mantenido estable, en torno a 10.500 casos nuevos por año, desde 1995 hasta 2005. La LMA es la responsable del 1,2% de las muertes producidas por cáncer en Estados Unidos.[2]​

La incidencia de la LMA aumenta con la edad, estando en 63 años la edad media a la que se diagnostica. El 90% de las leucemias agudas en adultos son del tipo LMA y solo se produce en niños excepcionalmente.[2]​ La tasa de LMA asociada a un tratamiento previo de quimioterapia está aumentando, siendo actualmente la causante del 10-20% de todos los casos de LMA.[13]​ La incidencia es ligeramente mayor en hombres que en mujeres (1,3:1).[14]​

También existen variaciones en la incidencia de la LMA a nivel geográfico. En la población adulta, las tasas más elevadas de LMA se registran en Norte América, Europa y Oceanía, siendo escasa la incidencia en Asia y Latinoamérica.[15]​[16]​ Por el contrario, en la población infantil, la LMA es menos frecuente en Norte América e India, que en ciertas zonas de Asia.[17]​ Estas diferencias pueden ser debidas a factores genéticos, ambientales o, más probablemente, a una combinación de ambos.

Parece que existe cierto riesgo hereditario para el desarrollo de LMA. Se han descrito numerosos casos de familias cuya incidencia a nivel familiar era más elevada que la media predicha para un individuo.[18]​[19]​[20]​[21]​ El riesgo de desarrollar LMA se ve multiplicado por tres entre pacientes con parentesco en primer grado.[22]​

Etiología

Se han identificado una serie de factores de riesgo para la aparición y desarrollo de la LMA:

 
Podofilotoxina.
  • La exposición frecuente a quimioterapia anticancerígena, en particular la exposición a agentes alquilantes, puede aumentar considerablemente el riesgo a sufrir una LMA. El mayor riesgo sobreviene unos 3-5 años después de haber recibido la quimioterapia.[24]​ Otros agentes quimioterapeúticos, como la epipodofilotoxina y las antraciclinas, también han sido relacionados con la leucemia asociada al tratamiento quimioterapeútico. Este tipo de leucemias asociadas a un tratamiento suelen cursar con anomalías muy específicas de los cromosomas de las células leucémicas.[25]​
 
Penetrabilidad de las radiaciones.
  • La exposición a radiación ionizante también aumenta el riesgo de desarrollar LMA. Esto se ha podido corroborar en diversas ocasiones. Los supervivientes de los bombardeos atómicos sobre Hiroshima y Nagasaki vieron aumentada la tasa de desarrollo de LMA,[26]​ al igual que les sucedió a los primeros radiólogos, que se vieron expuestos a altos niveles de rayos X antes de la adopción de las modernas medidas de seguridad para el manejo de radiación ionizante.[27]​
 
Benceno.
  • El benceno y otros compuestos orgánicos aromáticos han demostrado su capacidad carcinogénica in vitro. Sin embargo, hay cierta controversia en cuanto al protagonismo del benceno en el aumento del riesgo a desarrollar LMA. Mientras que algunos estudios han sugerido cierta relación entre la exposición a benceno y el incremento del riesgo a desarrollar LMA,[28]​ otros estudios afirman que dicho aumento de riesgo es mínimo.[29]​
  • Ciertas enfermedades congénitas pueden aumentar el riesgo de desarrollar algún tipo de leucemia. El caso más común es el del síndrome de Down, cuyo riesgo de desarrollar LMA se ve incrementado en unas 10-18 veces respecto de un individuo normal.[30]​

Fisiopatología

La LMA es causada por la malignización del mieloblasto. En el proceso normal de hematopoyesis, el mieloblasto es un precursor inmaduro de la estirpe mieloide de glóbulos blancos. Un mieloblasto normal madurará gradualmente hasta convertirse en alguno de los tipos de glóbulo blanco maduro. Sin embargo, en la LMA, un mieloblasto acumula una serie de mutaciones en su genoma que le impiden seguir su proceso de diferenciación celular, por lo que queda "congelado" en este estado inmaduro.[31]​ Esto aún no es suficiente para producir la leucemia. Sin embargo, cuando a la ausencia de diferenciación del mieloblasto se suman otras mutaciones de los genes que controlan la proliferación celular, el resultado es la división incontrolada de clones del mieloblasto, que desemboca en la patología denominada LMA.[32]​

La gran diversidad y heterogeneidad de tipos celulares que pueden observarse en la LMA viene dada por el hecho de que la transformación leucémica puede ocurrir en diferentes estadios a lo largo del proceso de diferenciación, lo que condiciona el tipo de células cancerígenas que se podrán encontrar en un determinado paciente.[33]​ Los esquemas modernos de clasificación de la LMA reconocen que las características y el comportamiento de las células leucémicas (y de la leucemia) pueden depender de la etapa en la que la diferenciación haya sido interrumpida.

 
Esquema de una translocación cromosómica.

Muchos pacientes con LMA suelen presentar una serie de anomalías citogenéticas específicas. Los tipos de anomalías cromosómicas encontradas pueden ser suficientes para obtener un pronóstico significativo.[34]​ Dichas translocaciones cromosómicas pueden generar nuevas proteínas de fusión que, o bien pierden su función original, o bien ejercen la misma función, pero de forma incontrolada, escapando a los sistemas de regulación de la expresión génica. Cuando estas proteínas alteradas son ciertos factores de transcripción las consecuencias son la interrupción de la diferenciación y la posterior proliferación incontrolada.[35]​ Por ejemplo, en la leucemia promielocítica aguda (un subtipo de la LMA), la translocación t(15;17) produce una proteína de fusión (PML-RARα) incapaz de responder a ácido retinoico. En condiciones normales, la proteína RARα se encuentra inhibiendo la transcripción de una serie de genes relacionados con el proceso de diferenciación celular. Cuando el ácido retionoico se une a la proteína RARα, esta se despega del ADN (concretamente de la región promotora), permitiendo así la transcripción de dichos genes y con ello el proceso de diferenciación celular del mieloblasto. Por el contrario, la proteína de fusión PML-RARα no es capaz de unir ácido retinoico a concentraciones fisiológicas, razón por la cual permanece constantemente unida al ADN, impidiendo en todo momento la transcripción de los genes y con ello el proceso de diferenciación celular.[36]​

Los síntomas de la LMA se deben básicamente a la proliferación descontrolada de células leucémicas que van desplazando a las células sanas e interfieren en el desarrollo de todos los tipos celulares sanguíneos que son originados en la médula ósea.[37]​ A medida que progresa la enfermedad se van haciendo patentes una serie de desórdenes relacionados con la cantidad de células sanas en sangre, como son la anemia, la neutropenia y la trombocitopenia. En casos excepcionales, los pacientes pueden desarrollar un cloroma, que es un tumor sólido de células leucémicas establecido fuera de la médula ósea. Esto puede causar diversos síntomas según la zona que se vea afectada.[11]​

Diagnóstico

 
Aguja utilizada en la aspiración de médula ósea.

El primer indicio en un diagnóstico de LMA es encontrar anomalías en un análisis de sangre o hemograma. Además del típico exceso de glóbulos blancos (leucocitosis), la LMA suele cursar con disminuciones esporádicas de plaquetas, eritrocitos e incluso glóbulos blancos (leucopenia).[38]​ Estos datos unidos a la información obtenida tras realizar un frotis de sangre periférica, pueden servir para hacer un primer diagnóstico de LMA, pero para obtener un diagnóstico definitivo suele ser necesario llevar a cabo un aspiración de médula ósea y una biopsia.

El examen de médula ósea tiene como objetivo identificar el tipo de glóbulos blancos anómalos. Sin embargo, si hay muchas células leucémicas circulantes en sangre periférica, podría llegar a evitarse la biopsia de médula ósea. La sangre, o la médula en su caso, es examinada al microscopio óptico así como por citometría de flujo con el fin de poder diagnosticar qué tipo de leucemia sufre el paciente (LMA u otras) y clasificar el subtipo. Además, se llevan a cabo de forma rutinaria exámenes citogenéticos e hibridación in situ fluorescente (FISH) con el fin de determinar las posibles translocaciones cromosómicas de las células leucémicas.

 
Marcaje de cromosomas en metafase mediante la técnica de FISH.

El diagnóstico y la clasificación de la LMA pueden llegar a ser realmente complicados, por lo que siempre deberían ser realizados por un hematólogo o hematopatólogo cualificado. En los casos de diagnósticos sencillos, la presencia de ciertas características morfológicas (como los bastones de Auer) o ciertos resultados específicos de la citometría de flujo nos pueden permitir distinguir fácilmente la LMA de otros tipos de leucemias. Sin embargo, en ausencia de estas características, el diagnóstico puede ser bastante más difícil de llevar a cabo.[39]​

Según los criterios ampliamente aceptados de la OMS, el diagnóstico de la LMA queda establecido cuando más del 20% de las células observadas en sangre o en médula ósea son mieloblastos leucémicos.[40]​ La LMA debe ser diferenciada sin ningún género de duda respecto de ciertas patologías "preleucémicas" como los síndromes mielodisplásico y mieloproliferativo, ya que en estos casos el tratamiento a seguir por el paciente es diferente.

La leucemia promielocítica aguda (LPA) tiene la tasa de curación más alta y requiere una forma única de tratamiento, por lo que es muy importante establecer rápidamente el diagnóstico para determinar si nos encontramos frente a este subtipo de leucemia. La hibridación in situ fluorescente es la técnica más adecuada para este propósito, ya que nos permite identificar fácilmente si se ha producido la translocación cromosómica [t(15;17)] que caracteriza a la LPA.[41]​

Tratamiento

El tratamiento de la LMA se basa principalmente en la quimioterapia y está dividido en dos fases, terapia de inducción y terapia de posremisión (o consolidación). El objetivo de la terapia de inducción es llevar a cabo una reducción del número de células leucémicas hasta niveles indetectables. El objetivo de la terapia de consolidación es la completa eliminación de cualquier resto de la enfermedad y lograr la curación completa del paciente.

Terapia de inducción

 
Estructura de la citarabina.
 
Estructura de la idarubicina.

Desde 2006, todos los subtipos FAB de LMA, salvo el M3, reciben normalmente el mismo tratamiento quimioterapéutico con citarabina (Ara-C) y antraciclina (daunorubicina o idarubicina).[42]​ Otras alternativas incluyen únicamente altas dosis de Ara-C.[43]​[44]​ Sin embargo, estas terapias producen también efectos secundarios tóxicos como la mielosupresión y el incremento del riesgo de infección, por lo que no se recomienda su uso en personas de edad avanzada. Esta primera fase de inducción suele requerir un mes de hospitalización desde el comienzo del tratamiento quimioterapéutico hasta la recuperación de sus efectos secundarios.

La quimioterapia de inducción presenta un esquema de administración denominado "7 + 3", en el que la citarabina es administrada de forma continuada durante los 7 primeros días y la antraciclina durante los 3 siguientes. Alrededor del 70% de los pacientes logran una remisión con este protocolo de administración.[45]​

En cuanto al subtipo M3 (FAB) de LMA, también conocido como leucemia promielocítica aguda, es casi universalmente tratado con la droga ATRA (all-trans-retinoic acid) de forma adicional a la quimioterapia de inducción.[46]​[47]​[48]​ Estos casos requieren de mucha atención para prevenir la coagulación intravascular diseminada (CID), una complicación asociada a este tratamiento, que puede darse si los promielocitos liberan su contenido al torrente sanguíneo. Sin embargo, la LPA suele curarse en la mayoría de los casos si se sigue un buen protocolo de tratamiento.

El objetivo de la fase de inducción es alcanzar una remisión completa, pero esto no quiere decir que la enfermedad sea curada, sino que los métodos de diagnóstico disponibles no sean capaces de detectar indicios de LMA (por ejemplo, <5% de células leucémicas en la médula ósea). La remisión completa se suele conseguir en el 50-75% de los pacientes adultos diagnosticados, pero estos valores pueden verse modificados por algunos de los factores relacionados con el pronóstico descritos anteriormente.[49]​

La durabilidad de la remisión depende en gran medida del pronóstico de la leucemia original. Generalmente, todas las remisiones fallan si no van seguidas de una quimioterapia de consolidación (posremisión). Esto hace que la consolidación sea una fase tan importante como la inducción para lograr la curación de la leucemia.[50]​

En ciertas ocasiones, el proceso de inducción debe administrarse más de una vez. En estos casos, lograr una remisión tras una segunda inducción no altera las posibilidades de supervivencia del paciente, pero el fracaso de la remisión tras la segunda inducción reduce considerablemente posteriores remisiones de la enfermedad.[51]​

Terapia de consolidación

Tras conseguir una remisión completa de la leucemia, podría parecer que la enfermedad ha desaparecido, pero realmente aún quedan células leucémicas no detectables por las técnicas de diagnóstico actuales. Si en este punto no se aplica una terapia de consolidación (o posremisión) prácticamente el 100% de los pacientes sufrirán una recaída.[52]​ Por ello, es imprescindible administrar esta segunda terapia para eliminar cualquier residuo de la enfermedad y prevenir una recaída.

 
Extracción de médula ósea.

El tipo de terapia de consolidación utilizado en cada caso suele ser específico e individualizado, basado en cada paciente en particular, según el pronóstico que presente, su estado de salud, su edad, etc. Para aquellas leucemias que presentan un buen pronóstico (por ejemplo, inv(16) y t(15;17)) los pacientes son sometidos a una quimioterapia intensiva adicional de 3-5 ciclos, conocida como quimioterapia de consolidación.[53]​[54]​ Sin embargo, para pacientes con un elevado riesgo de recaída (como aquellos con un mal pronóstico citogenético, con un síndrome mielodisplásico o con LMA asociada al tratamiento) se suele recomendar el trasplante de médula ósea, si el paciente es capaz de tolerar un trasplante y existe un donante compatible. En cuanto a la mejor terapia de consolidación aplicable a la LMA de riesgo intermedio (basando dicho riesgo en un pronóstico citogenético) parece ser que no está tan claro y entran más factores en juego como la edad, el estado previo de salud del paciente y la posibilidad de recibir un trasplante de médula ósea.[54]​

Recaídas de LMA

A pesar de la agresividad de las terapias de inducción y de consolidación, sólo un 20-30% de los pacientes logran eliminar la enfermedad, por lo menos, durante largos períodos. Para los pacientes que sufren una recaída, la única terapia probada potencialmente curativa es el trasplante de médula ósea, suponiendo que aún no hayan recibido dicho trasplante.[55]​[56]​[57]​ En el año 2000, un fármaco llamado Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) fue aprobado en los Estados Unidos para pacientes mayores de 60 años con una recaída de LMA e incapaces de soportar altas dosis de quimioterapia.[58]​

 
Estructura de la clofarabina.

Para aquellos pacientes que presenten una recaída de LMA y no sean candidatos a recibir un trasplante de médula ósea, o bien sufran una recaída después de haber recibido dicho trasplante (lo cual reduce notablemente las posibilidades de recibir un tratamiento convencional), existe la posibilidad de ofrecerse voluntario para ensayos clínicos. En estos ensayos se prueban drogas citotóxicas como la clofarabina y dianas terapéuticas como los inhibidores de farnesil transferasa, decitabina e inhibidores de MDR1 (proteína de resistencia a múltiples drogas). Otra opción para los pacientes en recaída de LMA es simplemente recibir cuidados paliativos.

En cuanto al tratamiento para aquellos pacientes que sufran una recaída de leucemia promielocítica aguda (LPA), cabe destacar el trióxido de arsénico, probado en diversos ensayos y aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos. Al igual que el ATRA, el trióxido de arsénico no funciona con otros subtipos de LMA.[59]​

Pronóstico

 
Translocación cromosómica t(9;11), asociada a la LMA.

La leucemia mieloide aguda es una enfermedad curable, lo cual depende en gran medida del pronóstico de la enfermedad.[60]​

Ciertos factores afectan el pronóstico (probabilidad de recuperación) y las opciones de tratamiento.

El pronóstico (probabilidad de recuperación) y las opciones de tratamiento para la LMA infantil dependen de los siguientes aspectos:

Edad del niño en el momento del diagnóstico. Raza o grupo étnico del niño. Si el niño tiene un mucho sobrepeso. Número de glóbulos blancos en la sangre en el momento del diagnóstico. Si la LMA se presentó después del tratamiento contra el cáncer. Subtipo de LMA. Si hay ciertos cambios en los cromosomas o los genes de las células con leucemia. Si el niño presenta síndrome de Down. La mayoría de los niños con LMA y síndrome de Down se pueden curar de su leucemia. Si la leucemia se encuentra en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). Rapidez con que la leucemia responda al tratamiento inicial. Si la LMA está recién diagnosticada (sin tratamiento) o recidivó (volvió) después del tratamiento. Tiempo que transcurre entre la terminación del tratamiento y la recidiva de la LMA.

Citogenética y pronóstico en la LMA

La citogenética es uno de los factores más importantes para poder obtener un pronóstico fiable de la enfermedad, ya que existen ciertas anomalías cromosómicas estrechamente relacionadas con subtipos concretos de leucemia (por ejemplo la translocación t(15;17) con la leucemia promielocítica aguda). Sin embargo, cerca de la mitad de los pacientes con LMA presentan análisis citogenéticos "normales", por lo que son incluidos dentro del grupo de riesgo intermedio. Por otro lado, existen ciertas anomalías citogenéticas conocidas y asociadas a un pronóstico adverso, ya que presentan un elevado riesgo de recaída tras el tratamiento.[61]​[62]​[63]​

El primer estudio que trató de relacionar las pruebas citogenéticas con el pronóstico fue llevado a cabo por el Medical Research Council, analizando muestras de 1.612 pacientes. Su trabajo fue publicado en 1998 y puede resumirse en la siguiente tabla:[64]​

Grupo de riesgo Anomalía Supervivencia tras 5 años Tasa de recidiva
Favorable t(8;21), t(15;17), inv(16) 70% 33%
Intermedio Normal, +8, +21, +22, del(7q), del(9q), Anormal 11q23, cualquier otro cambio estructural o numérico 48% 50%
Adverso -5, -7, del(5q), Anormal 3q, Citogenética compleja 15% 78%

Más tarde, el Southwest Oncology Group y el Eastern Cooperative Oncology Group,[65]​ y, más tarde aún, el Cancer and Leukemia Group B, publicaron, solapándose entre sí, una serie de listas acerca del pronóstico citogenético en la leucemia.[63]​

Pronóstico en caso de SMD preexistente

La LMA proveniente de un síndrome mielodisplásico o mieloproliferativo preexistente (también llamada LMA secundaria) presenta un peor pronóstico, al igual que ocurre con la LMA asociada al tratamiento, tras haber recibido quimioterapia con el fin de erradicar un cáncer previo. Ambos casos se encuentran asociados con una elevada tasa de anomalías citogenéticas desfavorables.[66]​[67]​[68]​

Otros marcadores utilizados para el pronóstico

Al igual que ocurre en todos los tipos de cáncer, la condición física y el nivel de actividad del paciente juegan un importante papel en el pronóstico de la LMA. En algunos estudios, los pacientes mayores de 60 años y con niveles altos de lactato deshidrogenasa presentan peor pronóstico.[69]​

Las duplicaciones en tándem internas (ITDs) FLT3 han demostrado ir asociados con un mal pronóstico en la LMA.[70]​ Aunque estos pacientes sean tratados con las terapias más agresivas, como el trasplante de células madre en la primera remisión, no se ve aumentada su esperanza de vida respecto de los no tratados, por lo que el pronóstico en estos casos es adverso e incierto.[71]​

Otro tema en el que se han centrado las investigaciones ha sido la búsqueda del significado clínico de las mutaciones del gen c-KIT, que codifica una proteína tirosín-kinasa implicada en procesos de regulación de la proliferación celular, en la LMA.[72]​ Estas mutaciones son frecuentes y clínicamente relevantes debido a la disponibilidad de ciertos inhibidores tirosín-kinasa, como el sunitinib y el imatinib, cuya acción puede bloquear farmacológicamente la actividad de c-KIT.

Otros genes que están siendo estudiados como posibles factores de pronóstico o como dianas terapéuticas son CEBPA, BAALC, ERG y NPM1.

Expectativas de curación

Las tasas de curación en ensayos clínicos varían entre el 30% y el 50%[73]​[74]​ Sin embargo, es necesario remarcar que dichos ensayos clínicos suelen incluir únicamente pacientes jóvenes, que son capaces de tolerar terapias más agresivas. Por ello, es muy probable que la tasa global de curación de todos los pacientes con LMA (incluyendo a personas de edad avanzada y a personas incapaces de tolerar una terapia agresiva) sea bastante inferior. Por el contrario, la tasa de curación para la leucemia promielocítica aguda se encuentra en torno al 50% [75]​

Véase también

Notas

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Enlaces externos

  • Sociedad Americana del Cáncer: información sobre la Leucemia Mieloide Aguda.
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  • Sociedad Leucemia y Linfoma: información sobre la Leucemia Mieloide Aguda.
  • Leucemia Mieloide Aguda Infantil (inglés).
  • Leucemia Mieloide en Adultos
  • .
  • Información sobre el trasplante de médula
  • Instituto Nacional del Cáncer
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Agosto 17, 2021
leucemia, mieloide, aguda, leucemia, mieloide, aguda, leucemia, mielocítica, aguda, tipo, cáncer, producido, células, línea, mieloide, leucocitos, caracterizado, rápida, proliferación, células, anormales, acumulan, médula, ósea, interfieren, producción, glóbul. La leucemia mieloide aguda LMA o leucemia mielocitica aguda es un tipo de cancer producido en las celulas de la linea mieloide de los leucocitos caracterizado por la rapida proliferacion de celulas anormales que se acumulan en la medula osea e interfieren en la produccion de globulos rojos normales La LMA es el tipo de leucemia aguda mas comun en adultos y su incidencia aumenta con la edad 1 Aunque la LMA es una enfermedad relativamente rara a nivel global es responsable de aproximadamente el 1 2 de las muertes por cancer en los Estados Unidos 2 y se espera un aumento de su incidencia a medida que la poblacion envejezca Leucemia mieloide agudaCelulas leucemicasEspecialidadoncologiahematologiaSinonimosLeucemia mielocitica aguda LMA Aviso medico editar datos en Wikidata Escucha este articulo info source source Esta narracion de audio fue creada a partir de una version especifica de este articulo y no refleja las posibles ediciones subsiguientes Mas articulos grabados Problemas al reproducir este archivo Los sintomas de la LMA son causados por la invasion de la medula osea normal que va siendo reemplazada poco a poco por celulas leucemicas lo que conlleva un descenso de globulos rojos plaquetas y leucocitos normales Los principales sintomas incluyen fatiga dificultad para respirar aparicion de hematomas dificultades en la coagulacion y un aumento del riesgo de infeccion Al igual que en las demas leucemias agudas la LMA progresa rapidamente y puede ser fatal en semanas o meses si no es adecuadamente tratada La causa principal recientemente descubierta por cientificos australianos 5 10 11 es la mutacion del gen GATA2 que predispone a padecer la LMA La LMA es una enfermedad potencialmente curable Sin embargo solo una minoria de pacientes son tratados con la terapia actual El tratamiento inicial consiste en la administracion de quimioterapia cuyo objetivo es inducir una remision de las celulas cancerigenas Algunos pacientes pueden llegar a recibir un trasplante de medula osea si se logra encontrar alguna persona compatible Actualmente la investigacion relacionada con la LMA se esta centrando en elucidar la causa de la LMA en la identificacion de mejores marcadores de diagnostico en el desarrollo de nuevos metodos para detectar la enfermedad residual tras el tratamiento y en el desarrollo de nuevas drogas y de terapias dirigidas a dianas especificas Indice 1 Historia 2 Clasificacion 2 1 Clasificacion FAB franco anglo estadounidense 2 2 Clasificacion de la Organizacion Mundial de la Salud OMS 3 Sintomas y deteccion de la leucemia 4 Epidemiologia 5 Etiologia 6 Fisiopatologia 7 Diagnostico 8 Tratamiento 8 1 Terapia de induccion 8 2 Terapia de consolidacion 8 3 Recaidas de LMA 9 Pronostico 9 1 Citogenetica y pronostico en la LMA 9 2 Pronostico en caso de SMD preexistente 9 3 Otros marcadores utilizados para el pronostico 9 4 Expectativas de curacion 10 Vease tambien 11 Notas 12 Referencias 13 Enlaces externosHistoria EditarEl primer articulo publicado que describe un caso de leucemia en la literatura medica data de 1827 cuando un medico frances llamado Alfred Armand Louis Marie Velpeau describio el caso de una florista de 63 anos de edad con una enfermedad cuyos principales sintomas eran fiebre debilidad calculos renales y hepatosplenomegalia Velpeau advirtio que la sangre de esta paciente tenia una consistencia semejante a la papilla de avena e hipotetizo que este aspecto de la sangre era debido a los globulos blancos 3 En 1845 el patologo J H Bennett reporto una serie de casos similares de pacientes que fallecieron con esplenomegalia y cambios en el color y la consistencia de la sangre Bennett utilizo el termino leucocitemia para describir esta condicion patologica 4 El termino leucemia fue acunado por Rudolf Virchow el renombrado patologo aleman en 1856 Pionero en el uso del microscopio optico en el campo de la patologia Virchow fue el primero en describir el anormal exceso de globulos blancos en pacientes con el sindrome clinico descrito por Velpeau y Bennett Virchow no estaba seguro de la causa que producia el exceso de globulos blancos por lo que decidio utilizar el termino puramente descriptivo de leucemia del griego sangre blanca para darle nombre a esta patologia 5 Los avances en la comprension de la LMA progresaban con el desarrollo de las nuevas tecnologias En 1877 Paul Ehrlich desarrollo una serie de tecnicas de tincion de celulas sanguineas que le permitieron describir en detalle y diferenciar los globulos blancos normales y anormales Wilhelm Ebstein introdujo el termino leucemia aguda en 1889 para diferenciar las leucemias progresivas de las leucemias cronicas 6 El termino mieloide fue acunado por Neumann en 1869 tras ser el primero en determinar que los globulos blancos provenian de la medula osea del griego µyyelos myelos medula y no del bazo Fue Mosler quien diez anos mas tarde 1879 describia por primera vez una tecnica para examinar la medula osea y diagnosticar la leucemia 7 Finalmente en el ano 1900 Naegli caracterizo los mieloblastos que pertenecen a la estirpe celular afectada en la LMA y dividio los tipos de leucemia en mieloides y linfoides segun la estirpe celular sanguinea que se viera afectada 8 Clasificacion EditarLas dos esquemas mas comunes usados para clasificar la LMA desde 2006 son el antiguo sistema FAB French American British francoangloestadounidense y el nuevo sistema de la OMS Organizacion Mundial de la Salud Clasificacion FAB franco anglo estadounidense Editar La clasificacion FAB franco anglo estadounidense divide la LMA en 8 subtipos desde el M0 al M7 basandose en el tipo de celulas leucemicas que aparecen y en su grado de madurez Esto se lleva a cabo mediante un examen de la apariencia de las celulas leucemicas al microscopio optico o mediante tecnicas citogeneticas con el fin de caracterizar las posibles anomalias cromosomicas Los subtipos de LMA han mostrado diferencias en el pronostico y en la respuesta a terapia Aunque la clasificacion de la OMS vease mas abajo parece ser mas util en muchos aspectos el sistema FAB sigue siendo ampliamente utilizado Los 8 subtipos de LMA segun la FAB son 9 M0 Mieloblastica AML minimamente diferenciada https encrypted tbn1 gstatic com images q tbn ANd9GcSS7kIiqMzAyNPaGVhc8e1aiev1K us9su4BG6SktvQ nyE8sPkowM1 Mieloblastica los mieloblastos son las celulas leucemicas con maduracion minima dominantes en la medula en el momento del diagnostico http 3 bp blogspot com hpfY IIxmt0 UmLMtKSexkI AAAAAAAAADk pgp hrLtOPI s1600 m2 jpgM2 Mieloblastica muchos mieloblastos pero algunas celulas estan en proceso con maduracion de convertirse en celulas sanguineas totalmente formadas https encrypted tbn2 gstatic com images q tbn ANd9GcSKmEYfvrnaXRyHqnhPX0yMypLaZRgYBEBQU ChsCjinyEpxZKUM3 Promielocitica las celulas leucemicas tienen una translocacion entre los cromosomas 15 y 17 https encrypted tbn1 gstatic com images q tbn ANd9GcQ2Vxl8tLZgF0hEVd2SvDddctGWMsGGTy0qtqDMyypLTvUcjtmFM4 Mielomonocitica las celulas leucemicas suelen tener una translocacion o una inversion del cromosoma 16 https encrypted tbn2 gstatic com images q tbn ANd9GcQPfBD0Zuju2mmX5Uom35SiGeEfWbtiZXKh3ruG1On34TldoTmlM5 Monocitica las celulas leucemicas tienen caracteristicas de monocitos globulos blancos en desarrollo https encrypted tbn2 gstatic com images q tbn ANd9GcRwbC3zbuWWKhdibThQrMjAeuranD6HyTlEKy p 4BrY6FvKZmRM6 Eritroleucemica las celulas leucemicas tienen caracteristicas de globulos rojos en desarrollo https encrypted tbn3 gstatic com images q tbn ANd9GcTMZjgi ce uXexg3ACI3mjMI4YMIDyUmpbBoKUvMecZ2pYT7x6 enlace roto disponible en Internet Archive vease el historial la primera version y la ultima M7 Megacariocitica las celulas leucemicas tienen caracteristicas de plaquetas en desarrollo https encrypted tbn3 gstatic com images q tbn ANd9GcSRzHXhqEOHWUDLaHpK8tGR n84aJa8qCXH0iS6nYHizBaXN0dYBasado en la clasificacion FAB Las celulas de AML pueden tener caracteristicas de los globulos rojos las plaquetas o los globulos blancos monocitos eosinofilos o rara vez basofilos o mastocitos ademas de los mieloblastos o promielocitos Cuando una linea celular es dominante puede referirse a la enfermedad como leucemia eritroide leucemia megacariocitica aguda leucemia monocitica aguda etc Clasificacion de la Organizacion Mundial de la Salud OMS Editar La clasificacion de la Organizacion Mundial de la Salud OMS intenta ser mas util que la FAB desde el punto de vista clinico Su objetivo es dar mas informacion significativa relacionada con el pronostico de la LMA Cada una de las categorias de la OMS contiene numerosas subcategorias descriptivas de gran interes para el hematopatologo y para el oncologo Sin embargo la mayor parte de la informacion clinicamente significativa se encuentra categorizada en uno de los cinco subtipos listado a continuacion Los 5 subtipos de LMA segun la OMS son 10 LMA con anomalias geneticas caracteristicas Incluyen aquellas LMA con translocaciones entre los cromosomas 8 y 21 t 8 21 inversiones en el cromosoma 16 inv 16 o translocaciones entre los cromosomas 15 y 17 t 15 17 Los pacientes con este tipo de LMA generalmente presentan una elevada tasa de remision y un mejor pronostico comparado con otros tipos de LMA LMA con displasia multilinaje Esta categoria incluye a los pacientes que han sufrido previamente un sindrome mielodisplasico SMD o mieloproliferativo SMP y este ha derivado en una LMA Este tipo de LMA tiene una mayor incidencia en pacientes de edad avanzada y suele presentar un peor pronostico LMA y SMD asociados al tratamiento Esta categoria incluye a los pacientes que han sido sometidos a quimioterapia o radiaciones y posteriormente desarrollaron LMA o SMD Estas leucemias pueden ser caracterizadas por anomalias cromosomicas especificas y suelen presentar un mal pronostico LMA no categorizada Incluye subtipos de LMA que no pueden ser incluidos en ninguna de las categorias anteriores Leucemias agudas de linaje ambiguo En este tipo de leucemia tambien conocido como fenotipo mixto o leucemia aguda bifenotipica las celulas leucemicas no pueden ser clasificadas como mieloides o linfoides o bien ambos tipos de celulas estan presentes Sintomas y deteccion de la leucemia EditarLa mayor parte de los sintomas de la LMA son debidos al incremento de leucocitos cancerosos que desplazan a las celulas normales e interfieren en la produccion de globulos rojos normales de la medula osea Hablar de deteccion de leucemia mieloide aguda puede resultar un poco confuso ya que no nos encontramos hablando de una enfermedad cotidiana si bien no existen muchos factores que nos ayuden a determinar la presencia de leucemia si existen algunos que se deben de tomar en cuenta y que pueden ayudar a lamentar situaciones que se pudieron haber evitado Los pacientes con leucemia mieloide aguda con frecuencia presentan varios sintomas generalizados Estos pueden incluir perdida de peso cansancio inusual fiebre y perdida del apetito Por supuesto que estos no son especificos para la leucemia mieloide aguda y son causados con mas frecuencia por algo no relacionado con el cancer Se puede presentar la anemia es decir escasez de globulos rojos esto ocasiona dificultad para respirar cansancio excesivo y color palido en la piel Cuando las celulas de la leucemia se propagan fuera de la medula osea se le llama propagacion extramedular Esto puede ocurrir despues que la leucemia mieloide aguda ha sido diagnosticada Con menos frecuencia la propagacion extramedular puede ser el primer signo de cancer en alguien que todavia no haya sido diagnosticado con leucemia mieloide aguda Si las celulas de la leucemia se propagan a la piel puede dar origen a pequenos puntos pigmentados coloreados que pueden parecer una erupcion comun Una acumulacion parecida a un tumor de celulas de la leucemia mieloide aguda debajo de la piel o en otras partes del cuerpo recibe el nombre de cloroma o sarcoma granulocitico Las celulas de la leucemia que se propagan al cerebro y a la medula espinal sistema nervioso central CNS pueden causar dolor de cabeza debilidad convulsiones vomito dificultad para mantener el equilibrio y vision borrosa La ausencia de produccion de leucocitos normales aumenta la susceptibilidad del paciente a sufrir infecciones ya que las celulas leucemicas a pesar de provenir de precursores leucociticos no poseen las caracteristicas inmunologicas que les permitirian enfrentarse a una infeccion 11 El descenso de globulos rojos causa anemia y el descenso de plaquetas puede dar lugar a problemas de coagulacion Hematoma Este tipo de alteraciones no son muy especificas de la LMA y los sintomas que producen podrian confundirse facilmente con los de una gripe u otras enfermedades comunes Dichos sintomas incluyen fiebre fatiga perdida de peso perdida del apetito dificultad para respirar aparicion de hematomas por traumas menores aparicion de petequias pequenos puntos rojos en la piel causados por derrames sanguineos subcutaneos dolor en los huesos y en las articulaciones e infecciones frecuentes o persistentes 11 La LMA puede cursar con otros sintomas adicionales La esplenomegalia suele producirse aunque de forma suave y asintomatica La hinchazon de los ganglios linfaticos no es comun al contrario de lo que ocurre en la leucemia linfoide aguda pero puede tener lugar La piel puede verse afectada por el denominado cutis leucemico una infiltracion de celulas leucemicas en la dermis Tambien aunque mas excepcionalmente puede presentarse el sindrome de Sweet una inflamacion paraneoplasica de la piel producida por hormonas o citoquinas secretadas por las celulas tumorales o por las celulas del sistema inmune en respuesta al tumor 11 Algunos pacientes con LMA pueden experimentar una hinchazon de las encias debido a la infiltracion de celulas leucemicas en el tejido blando de la encia Menos comun es que el primer sintoma de la leucemia sea un tumor fuera de la medula osea llamado cloroma Tambien puede darse el caso de que una persona no exteriorice ningun sintoma y la leucemia sea descubierta accidentalmente durante un analisis de sangre rutinario 12 Epidemiologia EditarLa leucemia mieloide aguda es un tipo de cancer relativamente poco frecuente Su incidencia en Estados Unidos se ha mantenido estable en torno a 10 500 casos nuevos por ano desde 1995 hasta 2005 La LMA es la responsable del 1 2 de las muertes producidas por cancer en Estados Unidos 2 La incidencia de la LMA aumenta con la edad estando en 63 anos la edad media a la que se diagnostica El 90 de las leucemias agudas en adultos son del tipo LMA y solo se produce en ninos excepcionalmente 2 La tasa de LMA asociada a un tratamiento previo de quimioterapia esta aumentando siendo actualmente la causante del 10 20 de todos los casos de LMA 13 La incidencia es ligeramente mayor en hombres que en mujeres 1 3 1 14 Tambien existen variaciones en la incidencia de la LMA a nivel geografico En la poblacion adulta las tasas mas elevadas de LMA se registran en Norte America Europa y Oceania siendo escasa la incidencia en Asia y Latinoamerica 15 16 Por el contrario en la poblacion infantil la LMA es menos frecuente en Norte America e India que en ciertas zonas de Asia 17 Estas diferencias pueden ser debidas a factores geneticos ambientales o mas probablemente a una combinacion de ambos Parece que existe cierto riesgo hereditario para el desarrollo de LMA Se han descrito numerosos casos de familias cuya incidencia a nivel familiar era mas elevada que la media predicha para un individuo 18 19 20 21 El riesgo de desarrollar LMA se ve multiplicado por tres entre pacientes con parentesco en primer grado 22 Etiologia EditarSe han identificado una serie de factores de riesgo para la aparicion y desarrollo de la LMA Ciertos desordenes relacionados con los precursores de las celulas sanguineas tales como el sindrome mielodisplasico o el sindrome mieloproliferativo pueden terminar desencadenando una LMA El mayor o menor riesgo dependera del tipo de la severidad del sindrome 23 Podofilotoxina La exposicion frecuente a quimioterapia anticancerigena en particular la exposicion a agentes alquilantes puede aumentar considerablemente el riesgo a sufrir una LMA El mayor riesgo sobreviene unos 3 5 anos despues de haber recibido la quimioterapia 24 Otros agentes quimioterapeuticos como la epipodofilotoxina y las antraciclinas tambien han sido relacionados con la leucemia asociada al tratamiento quimioterapeutico Este tipo de leucemias asociadas a un tratamiento suelen cursar con anomalias muy especificas de los cromosomas de las celulas leucemicas 25 Penetrabilidad de las radiaciones La exposicion a radiacion ionizante tambien aumenta el riesgo de desarrollar LMA Esto se ha podido corroborar en diversas ocasiones Los supervivientes de los bombardeos atomicos sobre Hiroshima y Nagasaki vieron aumentada la tasa de desarrollo de LMA 26 al igual que les sucedio a los primeros radiologos que se vieron expuestos a altos niveles de rayos X antes de la adopcion de las modernas medidas de seguridad para el manejo de radiacion ionizante 27 Benceno El benceno y otros compuestos organicos aromaticos han demostrado su capacidad carcinogenica in vitro Sin embargo hay cierta controversia en cuanto al protagonismo del benceno en el aumento del riesgo a desarrollar LMA Mientras que algunos estudios han sugerido cierta relacion entre la exposicion a benceno y el incremento del riesgo a desarrollar LMA 28 otros estudios afirman que dicho aumento de riesgo es minimo 29 Ciertas enfermedades congenitas pueden aumentar el riesgo de desarrollar algun tipo de leucemia El caso mas comun es el del sindrome de Down cuyo riesgo de desarrollar LMA se ve incrementado en unas 10 18 veces respecto de un individuo normal 30 Fisiopatologia EditarLa LMA es causada por la malignizacion del mieloblasto En el proceso normal de hematopoyesis el mieloblasto es un precursor inmaduro de la estirpe mieloide de globulos blancos Un mieloblasto normal madurara gradualmente hasta convertirse en alguno de los tipos de globulo blanco maduro Sin embargo en la LMA un mieloblasto acumula una serie de mutaciones en su genoma que le impiden seguir su proceso de diferenciacion celular por lo que queda congelado en este estado inmaduro 31 Esto aun no es suficiente para producir la leucemia Sin embargo cuando a la ausencia de diferenciacion del mieloblasto se suman otras mutaciones de los genes que controlan la proliferacion celular el resultado es la division incontrolada de clones del mieloblasto que desemboca en la patologia denominada LMA 32 La gran diversidad y heterogeneidad de tipos celulares que pueden observarse en la LMA viene dada por el hecho de que la transformacion leucemica puede ocurrir en diferentes estadios a lo largo del proceso de diferenciacion lo que condiciona el tipo de celulas cancerigenas que se podran encontrar en un determinado paciente 33 Los esquemas modernos de clasificacion de la LMA reconocen que las caracteristicas y el comportamiento de las celulas leucemicas y de la leucemia pueden depender de la etapa en la que la diferenciacion haya sido interrumpida Esquema de una translocacion cromosomica Muchos pacientes con LMA suelen presentar una serie de anomalias citogeneticas especificas Los tipos de anomalias cromosomicas encontradas pueden ser suficientes para obtener un pronostico significativo 34 Dichas translocaciones cromosomicas pueden generar nuevas proteinas de fusion que o bien pierden su funcion original o bien ejercen la misma funcion pero de forma incontrolada escapando a los sistemas de regulacion de la expresion genica Cuando estas proteinas alteradas son ciertos factores de transcripcion las consecuencias son la interrupcion de la diferenciacion y la posterior proliferacion incontrolada 35 Por ejemplo en la leucemia promielocitica aguda un subtipo de la LMA la translocacion t 15 17 produce una proteina de fusion PML RARa incapaz de responder a acido retinoico En condiciones normales la proteina RARa se encuentra inhibiendo la transcripcion de una serie de genes relacionados con el proceso de diferenciacion celular Cuando el acido retionoico se une a la proteina RARa esta se despega del ADN concretamente de la region promotora permitiendo asi la transcripcion de dichos genes y con ello el proceso de diferenciacion celular del mieloblasto Por el contrario la proteina de fusion PML RARa no es capaz de unir acido retinoico a concentraciones fisiologicas razon por la cual permanece constantemente unida al ADN impidiendo en todo momento la transcripcion de los genes y con ello el proceso de diferenciacion celular 36 Los sintomas de la LMA se deben basicamente a la proliferacion descontrolada de celulas leucemicas que van desplazando a las celulas sanas e interfieren en el desarrollo de todos los tipos celulares sanguineos que son originados en la medula osea 37 A medida que progresa la enfermedad se van haciendo patentes una serie de desordenes relacionados con la cantidad de celulas sanas en sangre como son la anemia la neutropenia y la trombocitopenia En casos excepcionales los pacientes pueden desarrollar un cloroma que es un tumor solido de celulas leucemicas establecido fuera de la medula osea Esto puede causar diversos sintomas segun la zona que se vea afectada 11 Diagnostico Editar Aguja utilizada en la aspiracion de medula osea El primer indicio en un diagnostico de LMA es encontrar anomalias en un analisis de sangre o hemograma Ademas del tipico exceso de globulos blancos leucocitosis la LMA suele cursar con disminuciones esporadicas de plaquetas eritrocitos e incluso globulos blancos leucopenia 38 Estos datos unidos a la informacion obtenida tras realizar un frotis de sangre periferica pueden servir para hacer un primer diagnostico de LMA pero para obtener un diagnostico definitivo suele ser necesario llevar a cabo un aspiracion de medula osea y una biopsia El examen de medula osea tiene como objetivo identificar el tipo de globulos blancos anomalos Sin embargo si hay muchas celulas leucemicas circulantes en sangre periferica podria llegar a evitarse la biopsia de medula osea La sangre o la medula en su caso es examinada al microscopio optico asi como por citometria de flujo con el fin de poder diagnosticar que tipo de leucemia sufre el paciente LMA u otras y clasificar el subtipo Ademas se llevan a cabo de forma rutinaria examenes citogeneticos e hibridacion in situ fluorescente FISH con el fin de determinar las posibles translocaciones cromosomicas de las celulas leucemicas Marcaje de cromosomas en metafase mediante la tecnica de FISH El diagnostico y la clasificacion de la LMA pueden llegar a ser realmente complicados por lo que siempre deberian ser realizados por un hematologo o hematopatologo cualificado En los casos de diagnosticos sencillos la presencia de ciertas caracteristicas morfologicas como los bastones de Auer o ciertos resultados especificos de la citometria de flujo nos pueden permitir distinguir facilmente la LMA de otros tipos de leucemias Sin embargo en ausencia de estas caracteristicas el diagnostico puede ser bastante mas dificil de llevar a cabo 39 Segun los criterios ampliamente aceptados de la OMS el diagnostico de la LMA queda establecido cuando mas del 20 de las celulas observadas en sangre o en medula osea son mieloblastos leucemicos 40 La LMA debe ser diferenciada sin ningun genero de duda respecto de ciertas patologias preleucemicas como los sindromes mielodisplasico y mieloproliferativo ya que en estos casos el tratamiento a seguir por el paciente es diferente La leucemia promielocitica aguda LPA tiene la tasa de curacion mas alta y requiere una forma unica de tratamiento por lo que es muy importante establecer rapidamente el diagnostico para determinar si nos encontramos frente a este subtipo de leucemia La hibridacion in situ fluorescente es la tecnica mas adecuada para este proposito ya que nos permite identificar facilmente si se ha producido la translocacion cromosomica t 15 17 que caracteriza a la LPA 41 Tratamiento EditarEl tratamiento de la LMA se basa principalmente en la quimioterapia y esta dividido en dos fases terapia de induccion y terapia de posremision o consolidacion El objetivo de la terapia de induccion es llevar a cabo una reduccion del numero de celulas leucemicas hasta niveles indetectables El objetivo de la terapia de consolidacion es la completa eliminacion de cualquier resto de la enfermedad y lograr la curacion completa del paciente Terapia de induccion Editar Estructura de la citarabina Estructura de la idarubicina Desde 2006 todos los subtipos FAB de LMA salvo el M3 reciben normalmente el mismo tratamiento quimioterapeutico con citarabina Ara C y antraciclina daunorubicina o idarubicina 42 Otras alternativas incluyen unicamente altas dosis de Ara C 43 44 Sin embargo estas terapias producen tambien efectos secundarios toxicos como la mielosupresion y el incremento del riesgo de infeccion por lo que no se recomienda su uso en personas de edad avanzada Esta primera fase de induccion suele requerir un mes de hospitalizacion desde el comienzo del tratamiento quimioterapeutico hasta la recuperacion de sus efectos secundarios La quimioterapia de induccion presenta un esquema de administracion denominado 7 3 en el que la citarabina es administrada de forma continuada durante los 7 primeros dias y la antraciclina durante los 3 siguientes Alrededor del 70 de los pacientes logran una remision con este protocolo de administracion 45 En cuanto al subtipo M3 FAB de LMA tambien conocido como leucemia promielocitica aguda es casi universalmente tratado con la droga ATRA all trans retinoic acid de forma adicional a la quimioterapia de induccion 46 47 48 Estos casos requieren de mucha atencion para prevenir la coagulacion intravascular diseminada CID una complicacion asociada a este tratamiento que puede darse si los promielocitos liberan su contenido al torrente sanguineo Sin embargo la LPA suele curarse en la mayoria de los casos si se sigue un buen protocolo de tratamiento El objetivo de la fase de induccion es alcanzar una remision completa pero esto no quiere decir que la enfermedad sea curada sino que los metodos de diagnostico disponibles no sean capaces de detectar indicios de LMA por ejemplo lt 5 de celulas leucemicas en la medula osea La remision completa se suele conseguir en el 50 75 de los pacientes adultos diagnosticados pero estos valores pueden verse modificados por algunos de los factores relacionados con el pronostico descritos anteriormente 49 La durabilidad de la remision depende en gran medida del pronostico de la leucemia original Generalmente todas las remisiones fallan si no van seguidas de una quimioterapia de consolidacion posremision Esto hace que la consolidacion sea una fase tan importante como la induccion para lograr la curacion de la leucemia 50 En ciertas ocasiones el proceso de induccion debe administrarse mas de una vez En estos casos lograr una remision tras una segunda induccion no altera las posibilidades de supervivencia del paciente pero el fracaso de la remision tras la segunda induccion reduce considerablemente posteriores remisiones de la enfermedad 51 Terapia de consolidacion Editar Tras conseguir una remision completa de la leucemia podria parecer que la enfermedad ha desaparecido pero realmente aun quedan celulas leucemicas no detectables por las tecnicas de diagnostico actuales Si en este punto no se aplica una terapia de consolidacion o posremision practicamente el 100 de los pacientes sufriran una recaida 52 Por ello es imprescindible administrar esta segunda terapia para eliminar cualquier residuo de la enfermedad y prevenir una recaida Extraccion de medula osea El tipo de terapia de consolidacion utilizado en cada caso suele ser especifico e individualizado basado en cada paciente en particular segun el pronostico que presente su estado de salud su edad etc Para aquellas leucemias que presentan un buen pronostico por ejemplo inv 16 y t 15 17 los pacientes son sometidos a una quimioterapia intensiva adicional de 3 5 ciclos conocida como quimioterapia de consolidacion 53 54 Sin embargo para pacientes con un elevado riesgo de recaida como aquellos con un mal pronostico citogenetico con un sindrome mielodisplasico o con LMA asociada al tratamiento se suele recomendar el trasplante de medula osea si el paciente es capaz de tolerar un trasplante y existe un donante compatible En cuanto a la mejor terapia de consolidacion aplicable a la LMA de riesgo intermedio basando dicho riesgo en un pronostico citogenetico parece ser que no esta tan claro y entran mas factores en juego como la edad el estado previo de salud del paciente y la posibilidad de recibir un trasplante de medula osea 54 Recaidas de LMA Editar A pesar de la agresividad de las terapias de induccion y de consolidacion solo un 20 30 de los pacientes logran eliminar la enfermedad por lo menos durante largos periodos Para los pacientes que sufren una recaida la unica terapia probada potencialmente curativa es el trasplante de medula osea suponiendo que aun no hayan recibido dicho trasplante 55 56 57 En el ano 2000 un farmaco llamado Mylotarg gemtuzumab ozogamicin fue aprobado en los Estados Unidos para pacientes mayores de 60 anos con una recaida de LMA e incapaces de soportar altas dosis de quimioterapia 58 Estructura de la clofarabina Para aquellos pacientes que presenten una recaida de LMA y no sean candidatos a recibir un trasplante de medula osea o bien sufran una recaida despues de haber recibido dicho trasplante lo cual reduce notablemente las posibilidades de recibir un tratamiento convencional existe la posibilidad de ofrecerse voluntario para ensayos clinicos En estos ensayos se prueban drogas citotoxicas como la clofarabina y dianas terapeuticas como los inhibidores de farnesil transferasa decitabina e inhibidores de MDR1 proteina de resistencia a multiples drogas Otra opcion para los pacientes en recaida de LMA es simplemente recibir cuidados paliativos En cuanto al tratamiento para aquellos pacientes que sufran una recaida de leucemia promielocitica aguda LPA cabe destacar el trioxido de arsenico probado en diversos ensayos y aprobado por la Administracion de Drogas y Alimentos Al igual que el ATRA el trioxido de arsenico no funciona con otros subtipos de LMA 59 Pronostico Editar Translocacion cromosomica t 9 11 asociada a la LMA La leucemia mieloide aguda es una enfermedad curable lo cual depende en gran medida del pronostico de la enfermedad 60 Ciertos factores afectan el pronostico probabilidad de recuperacion y las opciones de tratamiento El pronostico probabilidad de recuperacion y las opciones de tratamiento para la LMA infantil dependen de los siguientes aspectos Edad del nino en el momento del diagnostico Raza o grupo etnico del nino Si el nino tiene un mucho sobrepeso Numero de globulos blancos en la sangre en el momento del diagnostico Si la LMA se presento despues del tratamiento contra el cancer Subtipo de LMA Si hay ciertos cambios en los cromosomas o los genes de las celulas con leucemia Si el nino presenta sindrome de Down La mayoria de los ninos con LMA y sindrome de Down se pueden curar de su leucemia Si la leucemia se encuentra en el sistema nervioso central cerebro y medula espinal Rapidez con que la leucemia responda al tratamiento inicial Si la LMA esta recien diagnosticada sin tratamiento o recidivo volvio despues del tratamiento Tiempo que transcurre entre la terminacion del tratamiento y la recidiva de la LMA Citogenetica y pronostico en la LMA Editar La citogenetica es uno de los factores mas importantes para poder obtener un pronostico fiable de la enfermedad ya que existen ciertas anomalias cromosomicas estrechamente relacionadas con subtipos concretos de leucemia por ejemplo la translocacion t 15 17 con la leucemia promielocitica aguda Sin embargo cerca de la mitad de los pacientes con LMA presentan analisis citogeneticos normales por lo que son incluidos dentro del grupo de riesgo intermedio Por otro lado existen ciertas anomalias citogeneticas conocidas y asociadas a un pronostico adverso ya que presentan un elevado riesgo de recaida tras el tratamiento 61 62 63 El primer estudio que trato de relacionar las pruebas citogeneticas con el pronostico fue llevado a cabo por el Medical Research Council analizando muestras de 1 612 pacientes Su trabajo fue publicado en 1998 y puede resumirse en la siguiente tabla 64 Grupo de riesgo Anomalia Supervivencia tras 5 anos Tasa de recidivaFavorable t 8 21 t 15 17 inv 16 70 33 Intermedio Normal 8 21 22 del 7q del 9q Anormal 11q23 cualquier otro cambio estructural o numerico 48 50 Adverso 5 7 del 5q Anormal 3q Citogenetica compleja 15 78 Mas tarde el Southwest Oncology Group y el Eastern Cooperative Oncology Group 65 y mas tarde aun el Cancer and Leukemia Group B publicaron solapandose entre si una serie de listas acerca del pronostico citogenetico en la leucemia 63 Pronostico en caso de SMD preexistente Editar La LMA proveniente de un sindrome mielodisplasico o mieloproliferativo preexistente tambien llamada LMA secundaria presenta un peor pronostico al igual que ocurre con la LMA asociada al tratamiento tras haber recibido quimioterapia con el fin de erradicar un cancer previo Ambos casos se encuentran asociados con una elevada tasa de anomalias citogeneticas desfavorables 66 67 68 Otros marcadores utilizados para el pronostico Editar Al igual que ocurre en todos los tipos de cancer la condicion fisica y el nivel de actividad del paciente juegan un importante papel en el pronostico de la LMA En algunos estudios los pacientes mayores de 60 anos y con niveles altos de lactato deshidrogenasa presentan peor pronostico 69 Las duplicaciones en tandem internas ITDs FLT3 han demostrado ir asociados con un mal pronostico en la LMA 70 Aunque estos pacientes sean tratados con las terapias mas agresivas como el trasplante de celulas madre en la primera remision no se ve aumentada su esperanza de vida respecto de los no tratados por lo que el pronostico en estos casos es adverso e incierto 71 Otro tema en el que se han centrado las investigaciones ha sido la busqueda del significado clinico de las mutaciones del gen c KIT que codifica una proteina tirosin kinasa implicada en procesos de regulacion de la proliferacion celular en la LMA 72 Estas mutaciones son frecuentes y clinicamente relevantes debido a la disponibilidad de ciertos inhibidores tirosin kinasa como el sunitinib y el imatinib cuya accion puede bloquear farmacologicamente la actividad de c KIT Otros genes que estan siendo estudiados como posibles factores de pronostico o como dianas terapeuticas son CEBPA BAALC ERG y NPM1 Expectativas de curacion Editar Las tasas de curacion en ensayos clinicos varian entre el 30 y el 50 73 74 Sin embargo es necesario remarcar que dichos ensayos clinicos suelen incluir unicamente pacientes jovenes que son capaces de tolerar terapias mas agresivas Por ello es muy probable que la tasa global de curacion de todos los pacientes con LMA incluyendo a personas de edad avanzada y a personas incapaces de tolerar una terapia agresiva sea bastante inferior Por el contrario la tasa de curacion para la leucemia promielocitica aguda se encuentra en torno al 50 75 Vease tambien EditarLeucemia Genoma de la leucemia mieloide aguda Leucemia mieloide cronica Leucemia linfoide cronica Leucemia linfoide aguda Tumores infantiles DecitabinaNotas Editar Fadoo Z Mushtaq N Alvi S Ali M Acute myeloid leukaemia in children experience at a tertiary care facility of Pakistan J Pak Med Assoc 2012 Feb 62 2 125 8 a b c Jemal A Thomas A Murray T Thun M Cancer statistics 2002 CA Cancer J Clin 52 23 2002 id PMID 11814064 Hoffman Ronald et al 2005 Hematology Basic Principles and Practice 4th ed edicion St Louis Mo Elsevier Churchill Livingstone p 1071 ISBN 0 443 06629 9 Bennett JH Two cases of hypertrophy of the spleen and liver in which death took place from suppuration 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obsoleto coautores ayuda Zhen yi Wang 2003 Ham Wasserman Lecture Treatment of Acute Leukemia by Inducing Differentiation and Apoptosis Hematology PMID 14633774 John Walter 2011 Leukemia Lympthoma Society Leucemia mieloide aguda Enlaces externos EditarSociedad Americana del Cancer informacion sobre la Leucemia Mieloide Aguda Asociacion del Cancer de Recursos Online ACOR enlaces relacionados con Leucemia Sociedad Leucemia y Linfoma informacion sobre la Leucemia Mieloide Aguda Leucemia Mieloide Aguda Infantil ingles Leucemia Mieloide en Adultos Programa de donaciones de medula Informacion sobre el trasplante de medula Instituto Nacional del CancerEscucha este articulo info source source Esta narracion de audio fue creada a partir de una version especifica de este articulo y no refleja las posibles ediciones subsiguientes Mas articulos grabados Problemas al reproducir este archivo Datos Q264118 Multimedia Acute myeloid leukemiaObtenido de https es wikipedia org w index php title Leucemia 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