Ciclina B1

La ciclina B1 (CCNB1) es una enzima codificada en humanos por el gen ccnb1.^[1]​ Su función es reguladora sobre ciertos eventos de control de la mitosis.

Ciclina B1
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Identificadores
Símbolo	CCNB1 (HGNC: 1579)
Identificadores externos	OMIM: 123836 HomoloGene: 68982 ChEMBL: 2412 EBI: CCNB1 GeneCards: Gen CCNB1 UniProt: CCNB1
Locus	Cr. 5 q12
Ontología génica Función molecular • uniones parciales • unión proteica • unión a proteína quinasa • relación con histona quinasa activity Componente celular • polo mitótico • quinetocoro externo • núcleo • nucleoplasma • citoplasma • centrosoma • citosol • membrana Referencias: AmiGO / QuickGO
Patrón de expresión de ARNm
Más información
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	891 268697
Ensembl	Véase HS Véase MM
UniProt	P14635 P24860
RefSeq (ARNm)	NM_031966 NM_172301
RefSeq (proteína) NCBI	NP_114172 NP_758505
Ubicación (UCSC)	Cr. 5: 69.17 – 69.18 Mb Cr. 13: 100.78 – 100.79 Mb
PubMed (Búsqueda)	[1] [2]
v t e
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Función

Las proteínas codificadas por ciertos genes forman complejos con p34, que funciona como la quinasa dependiente de ciclina 1 (Cdk1), para formar el llamado factor promotor de la maduración (MPF). Se han encontrado dos transcripciones alternativas, una transcripción expresada constitutivamente y otra regulada por el ciclo celular que se expresa predominantemente entre la fase G2/M del ciclo celular. Estos diferentes transcritos son el resultado de la activación de sitios de iniciación alternativos de la secuencia de transcripción.^[2]​

La ciclina B1 contribuye a la decisión “todo o nada” de la célula en la entrada a un nuevo ciclo celular mitótico. Su activación es bien regulada. Una vez que está activado el complejo ciclina B1/Cdk1 se emplean puntos de retroalimentación positiva para asegurar que permanezca activo el complejo. Ciclina B1-Cdk1 está involucrado en los primeros eventos de la mitosis: tales como la condensación de cromosomas, desglose de la envoltura nuclear y el ensamblaje de huso polar. Una vez activada, la ciclina B1-Cdk1 promueve varios eventos iniciales de la mitosis. El complejo activo fosforila y activa a condensina 13S, que ayuda a condensar los cromosomas.^[3]​

Otra función importante del complejo ciclina B1-Cdk1 es romper la envoltura nuclear. La envoltura nuclear es una estructura que funciona como contenedor membranoso de los grandes complejos de proteínas con el apoyo de una red de laminas nucleares. La fosforilación de las laminas nucleares por la ciclina B1-Cdk1 hace que estas se disocien,^[4]​ comprometiendo la integridad estructural de la envoltura nuclear. Esta destrucción de la envoltura nuclear es importante porque permite el acceso al husillo mitótico de los cromosomas.

Control

 

La ciclina B1 se acumula durante el ciclo celular pero tiene que ser activado primero. Es degradado al final de la mitosis y se acumula otra vez durante el próximo ciclo celular.

Como todas las ciclinas, los niveles de ciclina B1 oscilan en el transcurso del ciclo celular. Justo antes de la mitosis, una gran cantidad de ciclina B1 está presente en la célula, pero permanece inactivo debido a la fosforilación de Cdk1 por la quinasa Wee1. El complejo es activado por desfosforilación por parte de la fosfatasa Cdc25.^[5]​ Cdc25 está siempre presente en la célula, pero debe ser activada por el mismo proceso de fosforilación. Una posible señal que inicie la secuencia de activación es la fosforilación por parte del complejo ciclina A-Cdk, que actúa antes del complejo ciclina B1-Cdk en el ciclo celular. Cdk1 ya activado es también capaz de fosforilar y activar a Cdc25 y así promover su propia activación, lo que resulta en un ciclo de retroalimentación positiva. Una vez que la ciclina B1-Cdk1 se activa, se mantiene en forma estable durante el resto de la mitosis.

Otro mecanismo por el que se regula la actividad de la ciclina Cdk1-B1 es a través de su localización subcelular. Antes de la mitosis casi todas las ciclina B1 en la célula se encuentran en el citoplasma, pero a finales de la profase se trasladan al núcleo. Ello es regulado por la fosforilación directa de la ciclina B1, en contraste a la fosforilación que ocurre a nivel de Cdk1 para la regulación de la actividad del complejo ciclina B-Cdk1. La fosforilación de la ciclina B1 hace que sea transportado al núcleo e impide también su salida del núcleo al bloquear la señal de exportación nuclear.^[6]​^[7]​ La ciclina B1 es fosforilada por la quinasa Polo y Cdk1, creando una vez más una retroalimentación positiva que restringe la ciclina B1-Cdk1 a su destino molecular.

Al final de la mitosis, la ciclina B1 está destinada a la degradación por APC/C a través de su secuencia de localización APC, lo que le permite a la célula finalizar la mitosis.

Cáncer

Una de las características del cáncer es la falta de regulación en el ciclo celular. El papel de la ciclina B1 es permitir la transición de la célula de la fase G2 a la fase M, pero en las células cancerosas permanece sin regulación, donde la sobreexpresión de la ciclina B1 puede conducir a un crecimiento celular sin control mediante la unión perpetua a Cdk. La unión de Cdk puede conducir a la fosforilación de otros sustratos en el momento apropiado y la proliferación celular no regulada.^[8]​ Esto es consecuencia de que p53, la proteína supresora de tumores, permanece inactiva durante el ciclo celular. Se ha demostrado que el p53 en estado inalterado suprime la expresión la ciclina B1.^[9]​^[10]​

Estudios de investigación han demostrado que altos niveles de expresión de la ciclina B1 se encuentran presentes en una variedad de cánceres como el cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de estómago, cáncer colorrectal, y una variedad de carcinoma de células escamosas.^[8]​^[11]​^[12]​^[13]​^[14]​ Estos altos niveles de expresión se ven generalmente antes de que las células tumorales se conviertan a estados inmortales y aneuploides que pueden contribuir a la inestabilidad cromosómica y la naturaleza agresiva de ciertos tipos de cáncer.^[15]​ Estos altos niveles de ciclina B1 también pueden estar asociados a la extensión de la invasión y la agresividad del tumor, por lo tanto, la concentración de ciclina B1 puede ser utilizada para determinar el pronóstico de los pacientes con cáncer.^[11]​^[16]​ Por ejemplo, un aumento en la expresión de la ciclina B1/cdc2 es significativamente mayor en el tejido tumoral de tejido mamario y se ha demostrado que ello aumenta la metástasis del cáncer de mama a los ganglios linfáticos.^[11]​^[17]​

La ciclina B1 puede residir en el núcleo o en el citoplasma teniendo ello un efecto sobre el potencial maligno de la ciclina B1 cuando se sobreexpresa en cada ubicación. Si es expresado de manera dominante a nivel nuclear, conduce a un peor pronóstico debido a su débil actividad en comparación con su presencia citoplasmática.^[15]​ Esta tendencia se ha observado en el cáncer de esófago, cáncer de cabeza y el cáncer de células de mama y escamosas del cuello.^[8]​^[18]​

Inhibición y supresión tumoral

Aunque no se entiende muy bien cual es el mecanismo exacto que explica cómo la ciclina B1 se sobreexpresa, se ha demostrado que la regulación de la ciclina B1 puede conducir a la regresión tumoral. Una posible opción de tratamiento para la supresión del cáncer es presentar un gen o una proteína que dirija la degradación de la ciclina B1. Estudios previos han demostrado que la ciclina B1 es esencial para la supervivencia y la proliferación de células tumorales y que una disminución en los niveles de expresión sólo conduce a la muerte de las células tumorales y no a las normales.^[19]​

La reducción de los niveles celulares de la ciclina B1 puede detener al ciclo celular en la fase G2 y desencadena la muerte celular mediante la prevención de la condensación y alineación de los cromosomas. Sin embargo, la inhibición de la ciclina B1 de manera específica, no influye sobre otras moléculas que facilitan la transición desde la fase G2 a la M, incluyendo Cdk1, Cdc25C, Plk1 y la ciclina A. Es por ello que el uso de un gen terapéutico para corregir estas mutaciones es una opción viable para el tratamiento y supresión de tumores.^[8]​

Antígeno tumoral

La ciclina B1 es reconocida por el sistema inmune en etapas tempranas del cáncer cuando su concentración es alta, dando lugar a la producción de anticuerpos y células T. Por ello, sería posible tomar ventaja de este tipo de reconocimiento de la ciclina B1 para valorar la respuesta inmune en la detección temprana del cáncer.^[20]​

Cáncer de mama

Los niveles de expresión de ciclina B1 se pueden utilizar como una herramienta para determinar el pronóstico de los pacientes con cáncer de mama. La concentración intracelular de la ciclina B1 puede tener implicaciones importantes para el pronóstico del cáncer. Los altos niveles de ciclina B1 nuclear se asocia con un grado tumoral elevado, un mayor tamaño del tumor y una mayor probabilidad de metástasis, por lo tanto, altos nivel de ciclina B1 predice un pronóstico sombrío.^[15]​

Cáncer de pulmón

Estudios en cáncer de pulmón de células no pequeñas han demostrado que los altos niveles de concentración celular de ciclina B1 se asocia con un peor pronóstico de sobrevida ante este tipo de cáncer. Se ha demostrado también que esta correlación directa entre los niveles de expresión y el pronóstico de sobrevida sólo se encuentra en pacientes con carcinoma de células escamosas del pulmón. Este hallazgo indica la posibilidad de utilizar la expresión de ciclina B1 como marcador pronóstico para los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios tempranos.^[21]​

Interacciones

La ciclina B1 ha demostrado ser capaz de interaccionar con:

• Cdk1,
• GADD45A^[22]​^[23]​ y
• RALBP1.^[24]​^[25]​^[26]​^[27]​^[28]​

Véase también

• Ciclina B2
• Ciclina B3

Referencias

1. Sartor H, Ehlert F, Grzeschik KH, Müller R, Adolph S (Ago 1992). «Assignment of two human cell cycle genes, CDC25C and CCNB1, to 5q31 and 5q12, respectively». Genomics 13 (3): 911-2. PMID 1386342. doi:10.1016/0888-7543(92)90190-4. 
2. «Entrez Gene: CCNB1 cyclin B1». 
3. Kimura K, Hirano M, Kobayashi R, Hirano T (Octubre de 1998). «Phosphorylation and activation of 13S condensin by Cdc2 in vitro». Science 282 (5388): 487-90. Bibcode:1998Sci...282..487K. PMID 9774278. doi:10.1126/science.282.5388.487. 
4. Heald R, McKeon F (Mayo de 1990). «Mutations of phosphorylation sites in lamin A that prevent nuclear lamina disassembly in mitosis». Cell 61 (4): 579-89. PMID 2344612. doi:10.1016/0092-8674(90)90470-Y. 
5. Berry LD, Gould KL (1996). «Regulation of Cdc2 activity by phosphorylation at T14/Y15». Prog Cell Cycle Res 2: 99-105. ISBN 978-1-4613-7693-4. PMID 9552387. doi:10.1007/978-1-4615-5873-6_10. 
6. Hagting A, Jackman M, Simpson K, Pines J (Julio de 1999). «Translocation of cyclin B1 to the nucleus at prophase requires a phosphorylation-dependent nuclear import signal». Curr. Biol. 9 (13): 680-9. PMID 10395539. doi:10.1016/S0960-9822(99)80308-X. 
7. Yang J, Song H, Walsh S, Bardes ES, Kornbluth S (Feb 2001). «Combinatorial control of cyclin B1 nuclear trafficking through phosphorylation at multiple sites». J. Biol. Chem. 276 (5): 3604-9. PMID 11060306. doi:10.1074/jbc.M008151200. 
8. Yuan J, Krämer A, Matthess Y, Yan R, Spänkuch B, Gätje R, Knecht R, Kaufmann M, Strebhardt K (Marzo de 2006). «Stable gene silencing of cyclin B1 in tumor cells increases susceptibility to taxol and leads to growth arrest in vivo». Oncogene 25 (12): 1753-62. PMID 16278675. doi:10.1038/sj.onc.1209202. 
9. Yu M, Zhan Q, Finn OJ (mayo de 2002). «Immune recognition of cyclin B1 as a tumor antigen is a result of its overexpression in human tumors that is caused by non-functional p53». Mol. Immunol. 38 (12-13): 981-7. PMID 12009577. doi:10.1016/S0161-5890(02)00026-3. 
10. Innocente SA, Abrahamson JL, Cogswell JP, Lee JM (Marzo de 1999). «p53 regulates a G2 checkpoint through cyclin B1». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (5): 2147-52. Bibcode:1999PNAS...96.2147I. PMC 26751. PMID 10051609. doi:10.1073/pnas.96.5.2147. 
11. Kawamoto H, Koizumi H, Uchikoshi T (Ene 1997). «Expression of the G2-M checkpoint regulators cyclin B1 and cdc2 in nonmalignant and malignant human breast lesions: immunocytochemical and quantitative image analyses». Am. J. Pathol. 150 (1): 15-23. PMC 1858517. PMID 9006317. 
12. Wang A, Yoshimi N, Ino N, Tanaka T, Mori H (1997). «Overexpression of cyclin B1 in human colorectal cancers». J. Cancer Res. Clin. Oncol. 123 (2): 124-7. PMID 9030252. doi:10.1007/BF01269891. 
13. Mashal RD, Lester S, Corless C, Richie JP, Chandra R, Propert KJ, Dutta A (Sep 1996). «Expression of cell cycle-regulated proteins in prostate cancer». Cancer Res. 56 (18): 4159-63. PMID 8797586. 
14. Kushner J, Bradley G, Young B, Jordan RC (Feb 1999). «Aberrant expression of cyclin A and cyclin B1 proteins in oral carcinoma». J. Oral Pathol. Med. 28 (2): 77-81. PMID 9950254. doi:10.1111/j.1600-0714.1999.tb02000.x. 
15. Suzuki T, Urano T, Miki Y, Moriya T, Akahira J, Ishida T, Horie K, Inoue S, Sasano H (mayo de 2007). «Nuclear cyclin B1 in human breast carcinoma as a potent prognostic factor». Cancer Sci. 98 (5): 644-51. PMID 17359284. doi:10.1111/j.1349-7006.2007.00444.x. 
16. Dutta A, Chandra R, Leiter LM, Lester S (Junio de 1995). «Cyclins as markers of tumor proliferation: immunocytochemical studies in breast cancer». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92 (12): 5386-90. Bibcode:1995PNAS...92.5386D. PMC 41699. PMID 7539916. doi:10.1073/pnas.92.12.5386. 
17. Winters ZE, Hunt NC, Bradburn MJ, Royds JA, Turley H, Harris AL, Norbury CJ (Dic 2001). «Subcellular localisation of cyclin B, Cdc2 and p21(WAF1/CIP1) in breast cancer. association with prognosis». Eur. J. Cancer 37 (18): 2405-12. PMID 11720835. doi:10.1016/S0959-8049(01)00327-6. 
18. Nozoe T, Korenaga D, Kabashima A, Ohga T, Saeki H, Sugimachi K (Marzo de 2002). «Significance of cyclin B1 expression as an independent prognostic indicator of patients with squamous cell carcinoma of the esophagus». Clin. Cancer Res. 8 (3): 817-22. PMID 11895914. 
19. Yuan J, Yan R, Krämer A, Eckerdt F, Roller M, Kaufmann M, Strebhardt K (Julio de 2004). «Cyclin B1 depletion inhibits proliferation and induces apoptosis in human tumor cells». Oncogene 23 (34): 5843-52. PMID 15208674. doi:10.1038/sj.onc.1207757. 
20. Egloff AM, Weissfeld J, Land SR, Finn OJ (Dic 2005). «Evaluation of anticyclin B1 serum antibody as a diagnostic and prognostic biomarker for lung cancer». Ann. N. Y. Acad. Sci. 1062: 29-40. Bibcode:2005NYASA1062...29E. PMID 16461786. doi:10.1196/annals.1358.005. 
21. Soria JC, Jang SJ, Khuri FR, Hassan K, Liu D, Hong WK, Mao L (agosto de 2000). «Overexpression of cyclin B1 in early-stage non-small cell lung cancer and its clinical implication». Cancer Res. 60 (15): 4000-4. PMID 10945597. 
22. Zhan Q, Antinore MJ, Wang XW, Carrier F, Smith ML, Harris CC, Fornace AJ (mayo de 1999). «Association with Cdc2 and inhibition of Cdc2/Cyclin B1 kinase activity by the p53-regulated protein Gadd45». Oncogene 18 (18): 2892-900. PMID 10362260. doi:10.1038/sj.onc.1202667. 
23. Vairapandi M, Balliet AG, Hoffman B, Liebermann DA (Sep 2002). «GADD45b and GADD45g are cdc2/cyclinB1 kinase inhibitors with a role in S and G2/M cell cycle checkpoints induced by genotoxic stress». J. Cell. Physiol. 192 (3): 327-38. PMID 12124778. doi:10.1002/jcp.10140. 
24. Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (febrero de 1999). «Cyclin E associates with BAF155 and BRG1, components of the mammalian SWI-SNF complex, and alters the ability of BRG1 to induce growth arrest». Mol. Cell. Biol. 19 (2): 1460-9. PMC 116074. PMID 9891079. 
25. Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW (Nov 2000). «Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint». J. Biol. Chem. 275 (47): 36892-8. PMID 10973963. doi:10.1074/jbc.M005319200. 
26. Pines J, Hunter T (Sep 1989). «Isolation of a human cyclin cDNA: evidence for cyclin mRNA and protein regulation in the cell cycle and for interaction with p34cdc2». Cell 58 (5): 833-46. PMID 2570636. doi:10.1016/0092-8674(89)90936-7. 
27. Kong M, Barnes EA, Ollendorff V, Donoghue DJ (Marzo de 2000). «Cyclin F regulates the nuclear localization of cyclin B1 through a cyclin-cyclin interaction». EMBO J. 19 (6): 1378-88. PMC 305678. PMID 10716937. doi:10.1093/emboj/19.6.1378. 
28. Rossé C, L'Hoste S, Offner N, Picard A, Camonis J (Ago 2003). «RLIP, an effector of the Ral GTPases, is a platform for Cdk1 to phosphorylate epsin during the switch off of endocytosis in mitosis». J. Biol. Chem. 278 (33): 30597-604. PMID 12775724. doi:10.1074/jbc.M302191200. 

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