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Fase G2

Agosto 23, 2021

La fase G2, o fase Gap 2, es la segunda subfase de la Interfase en el ciclo celular que precede directamente a la mitosis. Sigue a la finalización exitosa de la fase S, durante la cual se replica el ADN de la célula. La fase G termina con el inicio de la profase, la primera fase de la mitosis en la que la cromatina de la célula se condensa en cromosomas.

Ciclo celular
Interfase
División celular
Punto de control del ciclo celular
Otras fases celulares
Ciclina
CDK
Inhibidor de CDK
Otras proteínas del ciclo celular

Visión general

La fase G2 es un período de rápido crecimiento celular y síntesis de proteínas durante el cual la célula se prepara para la mitosis. Curiosamente, la fase G2 no es una parte necesaria del ciclo celular, ya que algunos tipos de células (especialmente los embriones jóvenes de Xenopus[1]​ y algunos cánceres[2]​) proceden directamente de la replicación del ADN a la mitosis. Aunque se sabe mucho sobre la red genética que regula la fase G2 y la posterior entrada en la mitosis, aún queda mucho por descubrir en cuanto a su importancia y regulación, particularmente en lo que respecta al cáncer. Una hipótesis es que el crecimiento en la fase G2 está regulado como un método de control del tamaño celular. Se ha demostrado previamente que la levadura de fisión (Schizosaccharomyces pombe) emplea un mecanismo de este tipo, a través de la regulación espacial mediada por Cdr2 de la actividad Wee1.[3]​ Aunque Wee1 es un regulador negativo bastante conservado de la entrada mitótica, aún no se ha dilucidado ningún mecanismo general de control del tamaño celular en G2.

Bioquímicamente, el final de la fase G2 se produce cuando se alcanza un nivel umbral del complejo ciclina B1/CDK1 activo, también conocido como factor promotor de la maduración (MPF).[4]​ La actividad de este complejo está estrechamente regulada durante G2. En particular, el punto de control G2 detiene las células en G2 en respuesta al daño del ADN a través de la regulación inhibitoria de CDK1.

Punto de control G2/M

En células de vertebrados, el punto de control de daño del ADN G2/M consiste en una detención de la célula en G2 justo antes de la entrada mitótica en respuesta al estrés genotóxico (como radiación UV, estrés oxidativo, agentes de intercalación de ADN, etc.) tanto en p53-dependiente y p53-independiente.[5]​ Las señales de daño en el ADN causan la activación del factor de transcripción p53. CDK1 está directamente inhibido por tres objetivos de transcripción de p53: p21, Gadd45 y 14-3-3σ. La ciclina B1/CDK1 inactiva es secuestrada en el núcleo por p21,[6]​ mientras que los complejos de la ciclina B1 / CDK1 activos son secuestrados en el citoplasma por 14-3-3σ.[5]​ Gadd45 interrumpe la unión de Cyclin B1 y CDK1 a través de la interacción directa con CDK1. P53 también reprime transcripcionalmente CDK1.[5]​

La detención de G2 independiente de P53 se ve afectada principalmente por las acciones de la quinasa Chk1. El daño en el ADN es detectado por ATM y ATR (Rad3 y Mec1 en la levadura), que luego envían señales a Chk1 y Chk2. Chk1 luego media la degradación de cdc25A, un activador de CDK1.[7]​ ATR / ATM también activa p53, lo que indica que estas vías pueden actuar de forma sinérgica en la regulación de la detención de G2.[5]​

Tanto la detención del ciclo celular dependiente de p53 como la independiente de p53 no son específicas de G2; Estas mismas proteínas funcionan en sentido ascendente en los puntos de control de daños en el ADN en las fases G1 y S también. En la levadura, que no tiene homólogo de p53, el paro de G2 funciona a través de la vía independiente de p53.[5]​

Fin de G2/entrada en mitosis.

La entrada mitótica está determinada por un nivel de umbral del complejo activo ciclina B1/CDK1. En los vertebrados, hay cinco isoformas de ciclina B (B1, B2, B3, B4 y B5), pero aún no está claro el papel específico de cada una de estas isoformas en la regulación de la entrada mitótica. Se sabe que la ciclina B1 puede compensar la pérdida de ambas ciclinas B2 (y viceversa en las Drosophila). La actividad de la ciclina B1 / CDK1 se regula tanto espacial como temporalmente durante la fase G2 para asegurar la entrada adecuada a la mitosis.[8]​

La transcripción de ciclina B1 comienza al final de la fase S después de la replicación del ADN. Su promotor contiene secuencias de unión de consenso para varios factores de transcripción, incluidos p53, p21, Ets, Ap-1, NF-Y, c-Myc, TFE3 y USF.[8]​ La ciclina B1 se acumula en el citoplasma a lo largo de G2, donde se une y activa la actividad de la quinasa de CDK1. La actividad de CDK1 se modula principalmente a través de la regulación de sus sitios de fosforilación inhibitoria en Thr14 y Tyr15. Wee1 y Myt1 fosforilan estos dos residuos, con Wee1 actuando en el sitio Tyr15 y Myt1 actuando predominantemente en el sitio Thr14. Sin embargo, Myt1 tiene un efecto inhibitorio separado en CDK1; también puede secuestrar CDK1 en el citoplasma a través de la interacción con el dominio C-terminal de Myt1.[9]​ CDK1 se desfosforila principalmente a través de las acciones de Cdc25, que puede desfosforilar tanto los residuos Thr14 como Tyr15 de CDK1.[9]​Hay tres isoformas de Cdc25 (A, B y C) en células de mamíferos, todas las cuales han demostrado tener roles en la regulación de la fase G2.[8]​[9]​

CDK1, a su vez, fosforila y modula la actividad de las isoformas A y C de Wee1 y Cdc25. Específicamente, la fosforilación de CDK1 inhibe la actividad de la quinasa Wee1,[8]​ activa la actividad de la fosfatasa Cdc25C y estabiliza el Cdc25A.[10]​ Por lo tanto, CDK1 forma un bucle de retroalimentación positiva con Cdc25 y un doble bucle de retroalimentación negativa con Wee1 (esencialmente un bucle de retroalimentación positiva neta). Estos bucles codifican un interruptor biestable histérico en la actividad de CDK1 en relación con los niveles de ciclina B1. Se piensa que este comportamiento histerético asegura que las células se comprometan con la mitosis incluso si los niveles de ciclina B1 disminuyen.[4]​

En mamíferos, la translocación de ciclina B1/CDK1 al núcleo se activa por fosforilación de cinco sitios de serina en el sitio de retención citoplásmica de ciclina B1 (SRI): S116, S26, S128, S133 y S147. En Xenopus laevis, la ciclina B1 contiene cuatro sitios análogos de la fosforilación de serina (S94, S96, S101 y S113) que indican que este mecanismo está altamente conservado. La exportación nuclear también se desactiva mediante la fosforilación de la señal de exportación nuclear (NES) de la ciclina B1.[8]​ Los reguladores de estos sitios de fosforilación aún son en gran parte desconocidos, pero se han identificado varios factores, incluidas las quinasas extracelulares reguladas por señales (ERK), PLK1 y CDK1 en sí.[8]​[11]​ Al alcanzar algún nivel umbral de fosforilación, la translocación de la ciclina B1/CDK1 al núcleo es extremadamente rápida.[12]​ Una vez en el núcleo, la ciclina B1/CDK1 fosforila muchas dianas en preparación para la mitosis, incluidas la histona H1, las láminas nucleares, las proteínas centrosomal y las proteínas asociadas a los microtúbulos (MAP).[8]​

Recientemente, ha surgido evidencia que sugiere un papel más importante para los complejos de ciclina A2/CDK en la regulación de la entrada en la mitosis. La actividad de ciclina A2/CDK2 comienza en la fase S temprana y aumenta durante G2.[13]​ Se ha demostrado que Cdc25B desfosforila Tyr15 en CDK2 en G2 temprano a medio de manera similar al mecanismo de CDK1 mencionado anteriormente.[14]​ La regulación a la baja de la ciclina A2 en las células U2OS aumenta la actividad de Wee1 y disminuye la actividad de Plk1 y Cdc25C.[15]​ Sin embargo, los complejos de ciclina A2/CDK no funcionan estrictamente como activadores de ciclina B1/CDK1 en G2, ya que se ha demostrado que CDK2 se requiere para la activación de la actividad del punto de control G2 independiente de p53, tal vez a través de una fosforilación estabilizadora en Cdc6.[16]​ Las células CDK2 - / - también tienen niveles aberrantemente altos de Cdc25A.[16]​ También se ha demostrado que la ciclina A2/CDK1 media en la destrucción proteosomal de Cdc25B.[17]​ Estas vías a menudo están desreguladas en el cáncer.[15]​

Referencias

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  2. Liskay, R. M. (1977). «Absence of a measurable G2 phase in two Chinese hamster cell lines». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 74 (4): 1622-1625. Bibcode:1977PNAS...74.1622L. PMC 430843. PMID 266201. doi:10.1073/pnas.74.4.1622. 
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  6. Charrier-Savournin, F. B.; Château, M.; Gire, V.; Sedivy, J.; Piette, J.; Dulić, V. (2004). «p21-Mediated Nuclear Retention of Cyclin B1-Cdk1 in Response to Genotoxic Stress». Molecular Biology of the Cell 15 (9): 3965-3976. PMC 515331. PMID 15181148. doi:10.1091/mbc.E03-12-0871. 
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  •   Datos: Q306379
  •   Multimedia: G2 phase

Agosto 23, 2021
fase, fase, fase, segunda, subfase, interfase, ciclo, celular, precede, directamente, mitosis, sigue, finalización, exitosa, fase, durante, cual, replica, célula, fase, termina, inicio, profase, primera, fase, mitosis, cromatina, célula, condensa, cromosomas, . La fase G2 o fase Gap 2 es la segunda subfase de la Interfase en el ciclo celular que precede directamente a la mitosis Sigue a la finalizacion exitosa de la fase S durante la cual se replica el ADN de la celula La fase G termina con el inicio de la profase la primera fase de la mitosis en la que la cromatina de la celula se condensa en cromosomas Ciclo celularInterfaseFase G1 Fase S Fase G2Division celularPunto de control del ciclo celularOtras fases celularesMitosis Preprofase Profase Prometafase Metafase Anafase Telofase Citocinesis Apoptosis Fase G0 MeiosisCiclinaA A1 A2 B B1 B2 B3 D D1 D2 D3 E E1 E2 CDK1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Quinasa activadora de CDKInhibidor de CDKINK4a ARF p14arf p16 p15 p18 p19 cip kip p21 p27 p57 Otras proteinas del ciclo celularFamilia P53 p63 p73 p53 p63 p73 Cdc2 Cdc25 Cdc42 Proteina de susceptibilidad de la apoptosis celular E2F Factor promotor de la maduracion Wee Cullin CUL7 Indice 1 Vision general 2 Punto de control G2 M 3 Fin de G2 entrada en mitosis 4 ReferenciasVision general EditarLa fase G2 es un periodo de rapido crecimiento celular y sintesis de proteinas durante el cual la celula se prepara para la mitosis Curiosamente la fase G2 no es una parte necesaria del ciclo celular ya que algunos tipos de celulas especialmente los embriones jovenes de Xenopus 1 y algunos canceres 2 proceden directamente de la replicacion del ADN a la mitosis Aunque se sabe mucho sobre la red genetica que regula la fase G2 y la posterior entrada en la mitosis aun queda mucho por descubrir en cuanto a su importancia y regulacion particularmente en lo que respecta al cancer Una hipotesis es que el crecimiento en la fase G2 esta regulado como un metodo de control del tamano celular Se ha demostrado previamente que la levadura de fision Schizosaccharomyces pombe emplea un mecanismo de este tipo a traves de la regulacion espacial mediada por Cdr2 de la actividad Wee1 3 Aunque Wee1 es un regulador negativo bastante conservado de la entrada mitotica aun no se ha dilucidado ningun mecanismo general de control del tamano celular en G2 Bioquimicamente el final de la fase G2 se produce cuando se alcanza un nivel umbral del complejo ciclina B1 CDK1 activo tambien conocido como factor promotor de la maduracion MPF 4 La actividad de este complejo esta estrechamente regulada durante G2 En particular el punto de control G2 detiene las celulas en G2 en respuesta al dano del ADN a traves de la regulacion inhibitoria de CDK1 Punto de control G2 M EditarEn celulas de vertebrados el punto de control de dano del ADN G2 M consiste en una detencion de la celula en G2 justo antes de la entrada mitotica en respuesta al estres genotoxico como radiacion UV estres oxidativo agentes de intercalacion de ADN etc tanto en p53 dependiente y p53 independiente 5 Las senales de dano en el ADN causan la activacion del factor de transcripcion p53 CDK1 esta directamente inhibido por tres objetivos de transcripcion de p53 p21 Gadd45 y 14 3 3s La ciclina B1 CDK1 inactiva es secuestrada en el nucleo por p21 6 mientras que los complejos de la ciclina B1 CDK1 activos son secuestrados en el citoplasma por 14 3 3s 5 Gadd45 interrumpe la union de Cyclin B1 y CDK1 a traves de la interaccion directa con CDK1 P53 tambien reprime transcripcionalmente CDK1 5 La detencion de G2 independiente de P53 se ve afectada principalmente por las acciones de la quinasa Chk1 El dano en el ADN es detectado por ATM y ATR Rad3 y Mec1 en la levadura que luego envian senales a Chk1 y Chk2 Chk1 luego media la degradacion de cdc25A un activador de CDK1 7 ATR ATM tambien activa p53 lo que indica que estas vias pueden actuar de forma sinergica en la regulacion de la detencion de G2 5 Tanto la detencion del ciclo celular dependiente de p53 como la independiente de p53 no son especificas de G2 Estas mismas proteinas funcionan en sentido ascendente en los puntos de control de danos en el ADN en las fases G1 y S tambien En la levadura que no tiene homologo de p53 el paro de G2 funciona a traves de la via independiente de p53 5 Fin de G2 entrada en mitosis EditarLa entrada mitotica esta determinada por un nivel de umbral del complejo activo ciclina B1 CDK1 En los vertebrados hay cinco isoformas de ciclina B B1 B2 B3 B4 y B5 pero aun no esta claro el papel especifico de cada una de estas isoformas en la regulacion de la entrada mitotica Se sabe que la ciclina B1 puede compensar la perdida de ambas ciclinas B2 y viceversa en las Drosophila La actividad de la ciclina B1 CDK1 se regula tanto espacial como temporalmente durante la fase G2 para asegurar la entrada adecuada a la mitosis 8 La transcripcion de ciclina B1 comienza al final de la fase S despues de la replicacion del ADN Su promotor contiene secuencias de union de consenso para varios factores de transcripcion incluidos p53 p21 Ets Ap 1 NF Y c Myc TFE3 y USF 8 La ciclina B1 se acumula en el citoplasma a lo largo de G2 donde se une y activa la actividad de la quinasa de CDK1 La actividad de CDK1 se modula principalmente a traves de la regulacion de sus sitios de fosforilacion inhibitoria en Thr14 y Tyr15 Wee1 y Myt1 fosforilan estos dos residuos con Wee1 actuando en el sitio Tyr15 y Myt1 actuando predominantemente en el sitio Thr14 Sin embargo Myt1 tiene un efecto inhibitorio separado en CDK1 tambien puede secuestrar CDK1 en el citoplasma a traves de la interaccion con el dominio C terminal de Myt1 9 CDK1 se desfosforila principalmente a traves de las acciones de Cdc25 que puede desfosforilar tanto los residuos Thr14 como Tyr15 de CDK1 9 Hay tres isoformas de Cdc25 A B y C en celulas de mamiferos todas las cuales han demostrado tener roles en la regulacion de la fase G2 8 9 CDK1 a su vez fosforila y modula la actividad de las isoformas A y C de Wee1 y Cdc25 Especificamente la fosforilacion de CDK1 inhibe la actividad de la quinasa Wee1 8 activa la actividad de la fosfatasa Cdc25C y estabiliza el Cdc25A 10 Por lo tanto CDK1 forma un bucle de retroalimentacion positiva con Cdc25 y un doble bucle de retroalimentacion negativa con Wee1 esencialmente un bucle de retroalimentacion positiva neta Estos bucles codifican un interruptor biestable histerico en la actividad de CDK1 en relacion con los niveles de ciclina B1 Se piensa que este comportamiento histeretico asegura que las celulas se comprometan con la mitosis incluso si los niveles de ciclina B1 disminuyen 4 En mamiferos la translocacion de ciclina B1 CDK1 al nucleo se activa por fosforilacion de cinco sitios de serina en el sitio de retencion citoplasmica de ciclina B1 SRI S116 S26 S128 S133 y S147 En Xenopus laevis la ciclina B1 contiene cuatro sitios analogos de la fosforilacion de serina S94 S96 S101 y S113 que indican que este mecanismo esta altamente conservado La exportacion nuclear tambien se desactiva mediante la fosforilacion de la senal de exportacion nuclear NES de la ciclina B1 8 Los reguladores de estos sitios de fosforilacion aun son en gran parte desconocidos pero se han identificado varios factores incluidas las quinasas extracelulares reguladas por senales ERK PLK1 y CDK1 en si 8 11 Al alcanzar algun nivel umbral de fosforilacion la translocacion de la ciclina B1 CDK1 al nucleo es extremadamente rapida 12 Una vez en el nucleo la ciclina B1 CDK1 fosforila muchas dianas en preparacion para la mitosis incluidas la histona H1 las laminas nucleares las proteinas centrosomal y las proteinas asociadas a los microtubulos MAP 8 Recientemente ha surgido evidencia que sugiere un papel mas importante para los complejos de ciclina A2 CDK en la regulacion de la entrada en la mitosis La actividad de ciclina A2 CDK2 comienza en la fase S temprana y aumenta durante G2 13 Se ha demostrado que Cdc25B desfosforila Tyr15 en CDK2 en G2 temprano a medio de manera similar al mecanismo de CDK1 mencionado anteriormente 14 La regulacion a la baja de la ciclina A2 en las celulas U2OS aumenta la actividad de Wee1 y disminuye la actividad de Plk1 y Cdc25C 15 Sin embargo los complejos de ciclina A2 CDK no funcionan estrictamente como activadores de ciclina B1 CDK1 en G2 ya que se ha demostrado que CDK2 se requiere para la activacion de la actividad del punto de control G2 independiente de p53 tal vez a traves de una fosforilacion estabilizadora en Cdc6 16 Las celulas CDK2 tambien tienen niveles aberrantemente altos de Cdc25A 16 Tambien se ha demostrado que la ciclina A2 CDK1 media en la destruccion proteosomal de Cdc25B 17 Estas vias a menudo estan desreguladas en el cancer 15 Referencias Editar Alberts B et al Biologia molecular de la Celula Nueva York Garland Ciencia 3 º Ed 1994 Liskay R M 1977 Absence of a measurable G2 phase in two Chinese hamster cell lines Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 74 4 1622 1625 Bibcode 1977PNAS 74 1622L PMC 430843 PMID 266201 doi 10 1073 pnas 74 4 1622 Moseley J B Mayeux A Paoletti A Nurse P 2009 A spatial gradient coordinates cell size and mitotic entry in fission yeast Nature 459 7248 857 860 Bibcode 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CDC25B phosphatase by CDK1 cyclin a triggers its proteasome dependent degradation The Journal of Biological Chemistry 272 52 32731 32734 PMID 9407044 doi 10 1074 jbc 272 52 32731 Datos Q306379 Multimedia G2 phaseObtenido de https es wikipedia org w index php title Fase G2 amp oldid 133719396, wikipedia, wiki, leyendo, leer, libro, biblioteca,

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