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Insulina

La insulina (del latín insula, "isla") es una hormona polipeptídica formada por 51 aminoácidos,[1]​ producida y secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas.

Insulina
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Símbolo INS (HGNC: 6081)
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Locus Cr. 11 p15.5
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Entrez
3630 16334
Ensembl
Véase HS Véase MM
UniProt
P01308 P01326
RefSeq
(ARNm)
NM_000207 NM_001185083
RefSeq
(proteína) NCBI
NP_000198 NP_001172012
Ubicación (UCSC)
Cr. 11:
2.18 – 2.18 Mb
Cr. 7:
142.68 – 142.7 Mb
PubMed (Búsqueda)

La insulina interviene en el aprovechamiento metabólico de los nutrientes, sobre todo con el anabolismo de los glúcidos.

La síntesis de la insulina pasa por una serie de etapas. Primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el retículo endoplasmático rugoso (RER), que pasa a ser (cuando pierde su secuencia señal) proinsulina. Esta es importada al aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro.

Gran número de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura, efectiva, bien tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2, incluso desde el primer día del diagnóstico.[2]

Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip, y J.J.R. Macleod de la Universidad de Toronto, Canadá, descubrieron la insulina en 1921; fue aislada por primera vez el 30 de julio. Otros investigadores habían producido antes extractos con efectos similares, pero se habían detenido al comprobar que causaban reacciones tóxicas, mientras que en Toronto se logró su purificación.[3]​ Banting recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923 por el descubrimiento.

Funciones

La insulina es una hormona que interviene en el anabolismo: permite disponer a las células del aporte necesario de glucosa para los procesos de síntesis con gasto de energía. De esta manera, mediante glucólisis y respiración celular se obtendrá la energía necesaria en forma de ATP. Su función es la de favorecer la incorporación de glucosa de la sangre hacia las células: actúa siendo la insulina liberada por las células beta del páncreas cuando el nivel de glucosa en sangre es alto. El glucagón, al contrario, actúa cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces liberado a la sangre. Por su parte, la somatostatina es la hormona encargada de regular la producción y liberación tanto de glucagón como de insulina. La insulina se produce en el páncreas en los islotes de Langerhans, mediante unas células llamadas beta. Una manera de detectar si las células beta producen insulina, es haciendo una prueba para detectar la presencia del péptido C en sangre. El péptido C se libera a la sangre cuando las células beta procesan la proinsulina, convirtiéndola en insulina. Cuando solo entre un 10 y un 20 % de las células beta están en buen estado, comienzan a aparecer los síntomas de la diabetes, pasando primero por un estado previo denominado luna de miel, en el que el páncreas aún segrega algo de insulina.

 
1.Preproinsulina (Lguía, B cadena, C cadena, A cadena); proinsulina consiste BCA, sin L 2.Plegamiento espontáneo 3.Cadenas A y B unidas por puentes sulfuros 4.Guía y la cadena C son cortadas 5.Restos de insulina.

La insulina tiene una importante función reguladora sobre el metabolismo, sobre el que tiene los siguientes efectos:

  • Inhibe la gluconeogénesis.
  • Inhibe la glucogenólisis y promueve la glucogenogénesis.
  • Aumenta el transporte de glucosa en el músculo esquelético y en el tejido adiposo.
  • Aumenta la retención de sodio en los riñones.
  • Aumenta la re-captación celular de potasio y amino-ácidos.
  • Disminuye la gluco-secreción hepática.
  • Promueve la glucólisis.
  • Favorece la síntesis de triacilgleceroles (triglicéridos). Para ello, estimula la producción de acetil-CoA (por ejemplo, al acelerar la glucólisis), y también estimula la síntesis de ácidos grasos (componentes de los triacilgliceroles) a partir de la acetil-CoA.

Los efectos fisiológicos de esta hormona son complejos y de largo alcance; en aras de la sencillez, se les ha dividido en acciones rápida, intermedia y tardía.

Rápida (segundos)

  • Mayor transporte de glucosa, aminoácidos y potasio en células sensibles a la insulina.

Intermedia (min)

  • Estimulación de la síntesis de proteínas.
  • Inhibición de la desintegración de proteínas.
  • Activación de enzimas glucolíticas y la glucógeno sintasa.
  • Inhibición de la fosforilasa y de enzimas gluconeogénicas.

Tardías (horas)

  • Aumento en la concentración de mRNA para las enzimas lipógenas y de otro tipo.

Genética

La proinsulina, precursora de la insulina, es codificada por el gen INS,[4][5][6]​ localizado en el cromosoma 11p15.5.[7]​ Se han identificado una variedad de alelos mutantes en la región que codifica al gen. También se han descrito varias secuencias reguladoras a nivel de la región promotora del gen de la insulina humana sobre la cual se unen los factores de transcripción. En general, se sabe que las cajas A se unen a factores Pdx1, que las cajas E se unen a NeuroD, las cajas C sobre MafA y que las secuencias denominadas elementos de respuesta al cAMP se unen sobre los factores de transcripción CREB. Se han descubierto también varios silenciadores genéticos que inhiben la transcripción de la insulina.

Secuencias reguladoras y sus factores de transcripción para el gen de la insulina.[8]
Secuencias reguladoras Factores de transcripción
ILPR Par1
Caja A5 Pdx1
Elemento regulatorio negativo (NRE)[9] Receptor glucocorticoide, Oct1
Caja Z (sobrepuesto a NRE y C2) ISF
C2 Pax4, MafA(?)
E2 USF1/USF2
A3 Pdx1
A2 -
CAAT enhancer binding (CEB) (parcialmente sobrepuesto a A2 y C1) -
C1 -
E1 E2A, NeuroD1, HEB
A1 Pdx1
G1 -

Estructura

 
Ilustración de la configuración hexamérica de la insulina, es decir, producida por agregados de tres pares de hormonas unidas entre sí a través de la cadena B en presencia de zinc, en forma antiparalela, no covalente, pero estable.[10]

Entre los vertebrados, la insulina conserva una íntima similitud estructural. Por ejemplo, la insulina bovina difiere de la humana en solo tres aminoácidos, mientras que la porcina difiere solo en uno, por lo tanto, las insulinas de procedencia animal tienen la misma efectividad que la humana.[11]​ La insulina de ciertas especies de peces es lo suficientemente similar a la humana que es clínicamente efectiva para uso en humanos. Aún la insulina del invertebrado Caenorhabditis elegans una nematoda, es muy similar en estructura, tiene efectos celulares muy parecidos y se produce de manera análoga a la de los humanos. De modo que es una proteína que se ha preservado a lo largo de la evolución del tiempo, sugiriendo su rol fundamental en el control metabólico animal. El péptido C, producto del desdoblamiento de la proinsulina, difiere considerablemente entre las diferentes especies, por lo que, aunque es también una hormona, tiene un papel secundario.

La conformación estructural de la insulina es esencial para su actividad como hormona. La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un hexámero, es decir, una unidad compuesta por seis insulinas, mientras que su forma activa es la de una hormona monomérica, es decir, la molécula de insulina sola.[11]​ Seis moléculas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en su forma hexamérica, como forma de almacenamiento de disponibilidad rápida y protección de la altamente reactiva molécula de insulina. Dentro del aparato de Golgi, la proinsulina es enviada al interior de vesículas secretoras y de almacenamiento ricas en Zn2+ y Ca2+. Una vez en la vesícula se forman especies hexaméricas de la proinsulina con dos átomos de zinc por cada hexámero de proinsulina: (Zn2+)2(Ca2+)(Proin)6, las cuales son posteriormente convertidas en el hexámero de insulina: (Zn2+)2(Ca2+)(In)6 —por acción de enzimas proteolíticas y produciendo también la proteína C—.[12]

La conversión entre la forma hexamérica y la monomérica es una de las características fundamentales de las fórmulas de inyección de la insulina. El hexámero es mucho más estable que la hormona sola, por lo que sería una presentación más práctica, sin embargo, el monómero es la forma más reactiva de la hormona porque su difusión es mucho más rápida haciendo que no se tenga que administrar varios minutos (30-60) antes de las comidas.[13]​ La presentación con la insulina más reactiva le da a los diabéticos la opción de tener comidas diarias en horas más flexibles. Ciertos preparados de insulina tienen variaciones en al menos dos aminoácidos de modo que cuando la insulina se inyecta, ésta tenga una menor tendencia de formar agregados hexaméricos y su acción sea rápida y su efecto breve.

Síntesis

 
Variaciones en los niveles de glucosa e insulina antes y después de las comidas diarias en un sujeto sano.

La insulina se sintetiza en las células beta del páncreas y se libera bajo la influencia de varios estímulos, entre ellos, la ingesta de proteínas, carbohidratos y su paso a la sangre a partir de los alimentos digeridos. Muchos carbohidratos producen glucosa, aumentando sus niveles en el plasma sanguíneo y estimulando de inmediato la liberación de insulina a la circulación portal.[10]​ También se ha demostrado que la hormona de crecimiento es capaz de aumentar la secreción de insulina humana.[14]​ En las células diana—principalmente en el hígado, músculo y tejido adiposo—se inicia una transducción de señales cuyo efecto es el incremento en la captación de glucosa y su posterior almacenamiento, evitando así un ascenso excesivo de la glucemia postprandial.[15]​ Con la reducción de la concentración circulante de glucosa, se degrada la insulina secretada, finalizando así la respuesta unas 2 o 3 horas después de la ingesta.[10]

La porción exocrina del páncreas está conformada por acinos serosos que representan la mayor parte de la masa de la glándula. Las células beta forman parte de los islotes de Langerhans (Las células beta son el 70 % de todas las células endocrinas) que constituyen la porción endocrina del páncreas (2 % de todo el parénquima), haciendo entonces que el páncreas sea fundamentalmente una glándula mixta.

En las células beta, la insulina se sintetiza a partir de proinsulina, una molécula precursora, por acción de enzimas proteolíticas conocidas como convertasas prohormonas, específicamente la convertasa proproteína 1 y la convertasa proproteína 2, así como la exoproteasa carboxipeptidasa E.[16]​ Ciertas modificaciones ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una región del centro de la molécula denominada péptido C quedando libres los extremos C-terminal y N-terminal. Estos extremos libres tienen 51 aminoácidos en total y se denominan cadenas A (21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos), los cuales terminan unidas entre sí por medio de enlaces disulfuro.[10]​ De modo que la proinsulina consta de las cadenas B-C-A y los gránulos secretorios liberan las tres cadenas simultáneamente.

La producción endógena de insulina es regulada en varios pasos a lo largo de una ruta sintética. Primero sobre la transcripción del ADN, específicamente a nivel del gen de la insulina. Luego a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la traducción del ARNm. Finalmente, también se regula a nivel de las modificaciones postransducción.

Se ha demostrado que la insulina y sus proteínas relacionadas son producidas también dentro del cerebro y que niveles muy reducidas de estas proteínas pueden estar asociadas a la enfermedad de Alzheimer.[17][18][19]

Liberación de la insulina

 
Mecanismo de liberación de insulina dependiente de glucosa en las células β del páncreas.
 
La liberación de insulina desde el páncreas oscila con un período de 3-6 minutos.

Las células beta de los islotes de Langerhans liberan la insulina en dos fases. La primera fase de la liberación de insulina se desencadena rápidamente en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en la sangre. La segunda fase produce una liberación sostenida y lenta de las recién formadas vesículas que se activan independientemente de la cantidad de azúcar en la sangre.

En la primera fase la liberación de la insulina ocurre de manera inmediata:[20]

  1. La glucosa entra en las células beta a través del transportador de glucosa GLUT2[13]
  2. La glucosa pasa a la glucólisis y el ciclo respiratorio, donde se producen, por oxidación, varias moléculas de ATP de alta energía
  3. Los canales de potasio (K+) dependientes de los niveles de ATP y, por tanto, de los niveles de glucosa en sangre, se cierran y la membrana celular se despolariza[13][20]
  4. Con la despolarización de la membrana, los canales de calcio (Ca2+) dependientes de voltaje se abren y el calcio entra la célula[20]
  5. Un aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activación de fosfolipasa C, que desdobla los fosfolípidos de membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfato en inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol[21]
  6. El inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) se une a los receptores proteicos sobre la membrana del retículo endoplásmico (RE). Esto permite la liberación de Ca2+ del RE a través de los canales IP3 aumentando más aún la concentración intracelular de calcio
  7. Estas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de las células provoca la activación de la sinaptotagmina, que ayuda a la liberación de la insulina previamente sintetizada y almacenada en las vesículas secretoras.

Este es el principal mecanismo para la liberación de insulina. Cierta liberación de insulina ocurre además con la ingesta de alimentos, no solo de glucosa o hidratos de carbono, y las células beta son también en cierta medida influenciadas por el sistema nervioso autónomo. Los mecanismos de señalización que controlan estos vínculos no son del todo comprendidos.

Otras sustancias que pueden estimular la liberación de insulina incluyen los aminoácidos de las proteínas ingeridas, la acetilcolina—liberada de las terminaciones nervio vago (sistema nervioso parasimpático)—, la colecistoquinina—secretada por células enteroendocrinas de la mucosa intestinal—y el péptido insulinotrópico dependiende de glucosa (GIP). Tres aminoácidos (alanina, glicina y arginina) actúan de manera similar a la glucosa alterando el potencial de membrana de la célula beta. La acetilcolina desencadena la liberación de insulina a través de la fosfolipasa C, mientras que la colecistoquinina actúa a través del mecanismo de adenilato ciclasa.

El sistema nervioso simpático, a través de la estimulación de receptores adrenérgicos alfa 2, como lo demuestran los agonistas de la clonidina o la alfametildopa, inhiben la liberación de insulina. Sin embargo, cabe señalar que la adrenalina circulante activará los receptores Beta 2 en las células beta de los islotes pancreáticos para promover la liberación de insulina. Esto es importante, ya que los músculos no pueden beneficiarse de los incrementos de glucosa en la sangre como consecuencia de la estimulación adrenérgica (aumento de la gluconeogénesis y glucogenolisis con los niveles bajos de la insulina en sangre: por el glucagón) a menos que la insulina está presente para permitir la translocación GLUT-4 a nivel de los tejidos. Por lo tanto, comenzando con la inervación directa, la noradrenalina inhibe la liberación de insulina a través de los receptores alfa2 y, subsecuentemente, la adrenalina circulante proveniente de la médula suprarrenal estimulará los receptores beta2-promoviendo así la liberación de insulina.

Cuando el nivel de glucosa se reduce al valor fisiológico normal, la liberación de insulina de las células beta frena o se detiene. Si los niveles de glucosa en sangre se vuelven inferior a ese nivel, especialmente a niveles peligrosamente bajos, la liberación de hormonas hiperglicémicas, la más prominente de las cuales es el glucagón de los mismos islotes de Langerhans, pero de células alfa, obligan a la liberación de glucosa en la sangre a partir de los almacenes celulares, principalmente el almacenamiento de glucógeno en las células del hígado. Mediante el aumento de glucosa en la sangre, las hormonas hiperglucémicas previenen o corrigen la hipoglucemia que pone en peligro la vida del individuo. La liberación de insulina está fuertemente inhibida por la hormona del estrés noradrenalina, lo que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en sangre durante momentos de estrés.

Evidencias de alteración de la primera fase de liberación de insulina se pueden detectar en la prueba de tolerancia a la glucosa, demostrado por una sustancial elevación de nivel de glucosa en sangre en los primeros 30 minutos, un marcado descenso durante los siguientes 60 minutos, y un constante ascenso de nuevo a los niveles de referencia en las siguientes horas.

Clasificación

Normalmente las insulinas sintéticas se sintetizan por medio de ingeniería genética a través de ADN. Hay un cierto desacuerdo sobre la eficacia de la insulina sintética comparada con la insulina derivada de las fuentes animales.

En la diabetes tipo I, y en algunos casos en la tipo II se hace necesaria la inyección de insulina para mantener un nivel correcto de glucosa en sangre. Existen los siguientes tipos de insulinas:

  • Insulinas de acción rápida.
  • Insulinas de acción corta llamada regular.
  • Insulinas de acción intermedia o NPH.
  • Insulinas de acción prolongada.

En muchos casos se combina el tratamiento con estos tipos de insulina.

También por su zona de inyección las podemos clasificar como:

  • Insulinas subcutáneas: Cualquier insulina, ya sea de acción rápida o retardada.
  • Insulinas endovenosas: Solo las insulinas de acción rápida que no poseen retardantes.

Dependiendo del retardante utilizado podemos clasificar las insulinas de la siguiente manera:

  • Insulinas que utilizan zinc como retardante.
  • Insulinas que utilizan otras proteínas como la protamina como retardantes.

Unidad de insulina

La unidad de insulina se define como la cantidad necesaria para disminuir la glucemia en ayunas de un conejo de 2 kg, desde 120 hasta 45 mg/dL. Se ha visto que corresponde a la 22ª parte de un mg del producto cristalino puro adoptado como norma. O sea: 45,4545 (periodo) microgramos

Nuevos tipos de insulina

Los científicos han intentado por todos los medios conseguir tipos de insulina que no tengan que ser inyectados, procurando así hacer la vida de los enfermos algo más fácil.

Insulina inhalada

En enero de 2006 se aprobó por la Comisión Europea la primera versión de insulina inhalada para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2. Se trataba de la primera opción terapéutica inhalada y por tanto no inyectable desde el descubrimiento de la insulina. Se planteó como una alternativa para aquellos pacientes que por diversas razones no toleraban aceptablemente un tratamiento mediante inyecciones o pastillas. Desde su introducción, no se consideró por algunos tan eficaz como la tradicional (subcutánea), ya que ésta se mide en centímetros cúbicos (cc) y la actual, en unidades (UI). Además al ser inhalada, no se sabe la cantidad exacta que se absorbe. Este tipo de insulina podría mejorar la calidad de vida del paciente diabético y disminuir las inyecciones y lo invasivo que resultan. No está recomendada en niños ni en ancianos. Por otra parte, no excluiría de todas las inyecciones de insulina; los diabéticos insulinodependientes deberían seguir inyectándose, siguiendo la pauta de su médico. La utilidad y valor de la insulina inhalada era más clara para quienes disfrutan de menos inyecciones en las piernas, brazos, abdomen, etc.

Sin embargo, en octubre de 2007, apenas a unos meses de haber comenzado su comercialización en España, Pfizer, laboratorio responsable de Exubera (nombre comercial de la insulina inhalada), decidió la retirada del mercado mundial del producto por no haber satisfecho sus expectativas económicas.

Noticias sobre la insulina

Últimamente, en 2007, se ha descubierto que en las células madre del cordón umbilical se produce insulina. Un estudio realizado por investigadores estadounidenses y británicos concluye que las células madre obtenidas del cordón umbilical de recién nacidos pueden ser manipuladas para producir insulina y que en el futuro es posible que se empleen para tratar la diabetes.

La investigación fue dirigida por el Dr. Randall Urban, de la University of Texas Medical Branch (Estados Unidos), quien explican que fueron los primeros en conseguir cultivar grandes cantidades de células madre y dirigirlas para que se asemejaran a células beta productoras de insulina. A juicio del Dr. Urban, "este descubrimiento nos muestra que tenemos el potencial de producir insulina a partir de células madre adultas para ayudar a las personas con diabetes".

El estudio se publica en "Cell Proliferation" y, según los investigadores, ofrece una alternativa al uso de células madre embrionaria.[22]

Científicos de University of Missouri, pertenecientes a la School of Medicine, en 2013, descubrieron que la combinación de células de la médula ósea con un nuevo medicamento puede ayudar a curar la diabetes de tipo 1.

Zaghouani, uno de los investigadores, comentó: "Hemos descubierto que la diabetes tipo 1 no sólo destruye las células productoras de insulina, sino también los vasos sanguíneos que los apoyan".

Cuando el equipo de investigadores se dio cuenta de la importancia que tienen los vasos sanguíneos para la producción de insulina, desarrolló una cura que combina un fármaco de creación propia con células madre adultas de la médula ósea. Parece que el fármaco detiene el ataque del sistema inmune y que las células madre generan nuevos vasos sanguíneos que ayudan a que las células productoras de insulina se multipliquen y prosperen. En definitiva, descubrieron que la cura de la diabetes tipo 1 necesita reparar los vasos sanguíneos para que las células beta del sujeto crezcan y distribuyan la insulina por todo el cuerpo.[23]

Véase también

Referencias

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  3. Rosenfeld, Louis (1 de diciembre de 2002). «Insulin: Discovery and Controversy». Oxford University Press (en inglés). doi:10.1093/clinchem/48.12.2270. Consultado el 23 de julio de 2021. 
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Bibliografía adicional

Enlaces externos

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Este articulo o seccion tiene referencias pero necesita mas para complementar su verificabilidad Este aviso fue puesto el 20 de marzo de 2020 Para otros usos de este termino vease Insulinoterapia La insulina del latin insula isla es una hormona polipeptidica formada por 51 aminoacidos 1 producida y secretada por las celulas beta de los islotes de Langerhans del pancreas InsulinaEstructuras disponiblesPDBBuscar ortologos IdentificadoresSimboloINS HGNC 6081 IdentificadoresexternosOMIM 176730EBI INSGeneCards Gen INSUniProt INSLocusCr 11 p15 5 Ontologia genicaReferencias AmiGO QuickGOPatron de expresion de ARNmMas informacionOrtologosEspeciesHumano RatonEntrez3630 16334EnsemblVease HS Vease MMUniProtP01308 P01326RefSeq ARNm NM 000207 NM 001185083RefSeq proteina NCBINP 000198 NP 001172012Ubicacion UCSC Cr 11 2 18 2 18 Mb Cr 7 142 68 142 7 MbPubMed Busqueda 2 3 vte editar datos en Wikidata La insulina interviene en el aprovechamiento metabolico de los nutrientes sobre todo con el anabolismo de los glucidos La sintesis de la insulina pasa por una serie de etapas Primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el reticulo endoplasmatico rugoso RER que pasa a ser cuando pierde su secuencia senal proinsulina Esta es importada al aparato de Golgi donde se modifica eliminando una parte y uniendo los dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro Gran numero de estudios demuestran que la insulina es una alternativa segura efectiva bien tolerada y aceptada para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 incluso desde el primer dia del diagnostico 2 Frederick Grant Banting Charles Best James Collip y J J R Macleod de la Universidad de Toronto Canada descubrieron la insulina en 1921 fue aislada por primera vez el 30 de julio Otros investigadores habian producido antes extractos con efectos similares pero se habian detenido al comprobar que causaban reacciones toxicas mientras que en Toronto se logro su purificacion 3 Banting recibio el Premio Nobel de Fisiologia o Medicina en 1923 por el descubrimiento Indice 1 Funciones 2 Genetica 3 Estructura 4 Sintesis 5 Liberacion de la insulina 6 Clasificacion 6 1 Unidad de insulina 6 2 Nuevos tipos de insulina 6 2 1 Insulina inhalada 6 2 2 Noticias sobre la insulina 7 Vease tambien 8 Referencias 9 Bibliografia adicional 10 Enlaces externosFunciones EditarLa insulina es una hormona que interviene en el anabolismo permite disponer a las celulas del aporte necesario de glucosa para los procesos de sintesis con gasto de energia De esta manera mediante glucolisis y respiracion celular se obtendra la energia necesaria en forma de ATP Su funcion es la de favorecer la incorporacion de glucosa de la sangre hacia las celulas actua siendo la insulina liberada por las celulas beta del pancreas cuando el nivel de glucosa en sangre es alto El glucagon al contrario actua cuando el nivel de glucosa disminuye y es entonces liberado a la sangre Por su parte la somatostatina es la hormona encargada de regular la produccion y liberacion tanto de glucagon como de insulina La insulina se produce en el pancreas en los islotes de Langerhans mediante unas celulas llamadas beta Una manera de detectar si las celulas beta producen insulina es haciendo una prueba para detectar la presencia del peptido C en sangre El peptido C se libera a la sangre cuando las celulas beta procesan la proinsulina convirtiendola en insulina Cuando solo entre un 10 y un 20 de las celulas beta estan en buen estado comienzan a aparecer los sintomas de la diabetes pasando primero por un estado previo denominado luna de miel en el que el pancreas aun segrega algo de insulina 1 Preproinsulina Lguia B cadena C cadena A cadena proinsulina consiste BCA sin L 2 Plegamiento espontaneo 3 Cadenas A y B unidas por puentes sulfuros 4 Guia y la cadena C son cortadas 5 Restos de insulina La insulina tiene una importante funcion reguladora sobre el metabolismo sobre el que tiene los siguientes efectos Inhibe la gluconeogenesis Inhibe la glucogenolisis y promueve la glucogenogenesis Aumenta el transporte de glucosa en el musculo esqueletico y en el tejido adiposo Aumenta la retencion de sodio en los rinones Aumenta la re captacion celular de potasio y amino acidos Disminuye la gluco secrecion hepatica Promueve la glucolisis Favorece la sintesis de triacilgleceroles trigliceridos Para ello estimula la produccion de acetil CoA por ejemplo al acelerar la glucolisis y tambien estimula la sintesis de acidos grasos componentes de los triacilgliceroles a partir de la acetil CoA Los efectos fisiologicos de esta hormona son complejos y de largo alcance en aras de la sencillez se les ha dividido en acciones rapida intermedia y tardia Rapida segundos Mayor transporte de glucosa aminoacidos y potasio en celulas sensibles a la insulina Intermedia min Estimulacion de la sintesis de proteinas Inhibicion de la desintegracion de proteinas Activacion de enzimas glucoliticas y la glucogeno sintasa Inhibicion de la fosforilasa y de enzimas gluconeogenicas Tardias horas Aumento en la concentracion de mRNA para las enzimas lipogenas y de otro tipo Genetica EditarLa proinsulina precursora de la insulina es codificada por el gen INS 4 5 6 localizado en el cromosoma 11p15 5 7 Se han identificado una variedad de alelos mutantes en la region que codifica al gen Tambien se han descrito varias secuencias reguladoras a nivel de la region promotora del gen de la insulina humana sobre la cual se unen los factores de transcripcion En general se sabe que las cajas A se unen a factores Pdx1 que las cajas E se unen a NeuroD las cajas C sobre MafA y que las secuencias denominadas elementos de respuesta al cAMP se unen sobre los factores de transcripcion CREB Se han descubierto tambien varios silenciadores geneticos que inhiben la transcripcion de la insulina Secuencias reguladoras y sus factores de transcripcion para el gen de la insulina 8 Secuencias reguladoras Factores de transcripcionILPR Par1Caja A5 Pdx1Elemento regulatorio negativo NRE 9 Receptor glucocorticoide Oct1Caja Z sobrepuesto a NRE y C2 ISFC2 Pax4 MafA E2 USF1 USF2A3 Pdx1A2 CAAT enhancer binding CEB parcialmente sobrepuesto a A2 y C1 C1 E1 E2A NeuroD1 HEBA1 Pdx1G1 Estructura Editar Ilustracion de la configuracion hexamerica de la insulina es decir producida por agregados de tres pares de hormonas unidas entre si a traves de la cadena B en presencia de zinc en forma antiparalela no covalente pero estable 10 Entre los vertebrados la insulina conserva una intima similitud estructural Por ejemplo la insulina bovina difiere de la humana en solo tres aminoacidos mientras que la porcina difiere solo en uno por lo tanto las insulinas de procedencia animal tienen la misma efectividad que la humana 11 La insulina de ciertas especies de peces es lo suficientemente similar a la humana que es clinicamente efectiva para uso en humanos Aun la insulina del invertebrado Caenorhabditis elegans una nematoda es muy similar en estructura tiene efectos celulares muy parecidos y se produce de manera analoga a la de los humanos De modo que es una proteina que se ha preservado a lo largo de la evolucion del tiempo sugiriendo su rol fundamental en el control metabolico animal El peptido C producto del desdoblamiento de la proinsulina difiere considerablemente entre las diferentes especies por lo que aunque es tambien una hormona tiene un papel secundario La conformacion estructural de la insulina es esencial para su actividad como hormona La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un hexamero es decir una unidad compuesta por seis insulinas mientras que su forma activa es la de una hormona monomerica es decir la molecula de insulina sola 11 Seis moleculas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en su forma hexamerica como forma de almacenamiento de disponibilidad rapida y proteccion de la altamente reactiva molecula de insulina Dentro del aparato de Golgi la proinsulina es enviada al interior de vesiculas secretoras y de almacenamiento ricas en Zn2 y Ca2 Una vez en la vesicula se forman especies hexamericas de la proinsulina con dos atomos de zinc por cada hexamero de proinsulina Zn2 2 Ca2 Proin 6 las cuales son posteriormente convertidas en el hexamero de insulina Zn2 2 Ca2 In 6 por accion de enzimas proteoliticas y produciendo tambien la proteina C 12 La conversion entre la forma hexamerica y la monomerica es una de las caracteristicas fundamentales de las formulas de inyeccion de la insulina El hexamero es mucho mas estable que la hormona sola por lo que seria una presentacion mas practica sin embargo el monomero es la forma mas reactiva de la hormona porque su difusion es mucho mas rapida haciendo que no se tenga que administrar varios minutos 30 60 antes de las comidas 13 La presentacion con la insulina mas reactiva le da a los diabeticos la opcion de tener comidas diarias en horas mas flexibles Ciertos preparados de insulina tienen variaciones en al menos dos aminoacidos de modo que cuando la insulina se inyecta esta tenga una menor tendencia de formar agregados hexamericos y su accion sea rapida y su efecto breve Sintesis Editar Variaciones en los niveles de glucosa e insulina antes y despues de las comidas diarias en un sujeto sano La insulina se sintetiza en las celulas beta del pancreas y se libera bajo la influencia de varios estimulos entre ellos la ingesta de proteinas carbohidratos y su paso a la sangre a partir de los alimentos digeridos Muchos carbohidratos producen glucosa aumentando sus niveles en el plasma sanguineo y estimulando de inmediato la liberacion de insulina a la circulacion portal 10 Tambien se ha demostrado que la hormona de crecimiento es capaz de aumentar la secrecion de insulina humana 14 En las celulas diana principalmente en el higado musculo y tejido adiposo se inicia una transduccion de senales cuyo efecto es el incremento en la captacion de glucosa y su posterior almacenamiento evitando asi un ascenso excesivo de la glucemia postprandial 15 Con la reduccion de la concentracion circulante de glucosa se degrada la insulina secretada finalizando asi la respuesta unas 2 o 3 horas despues de la ingesta 10 La porcion exocrina del pancreas esta conformada por acinos serosos que representan la mayor parte de la masa de la glandula Las celulas beta forman parte de los islotes de Langerhans Las celulas beta son el 70 de todas las celulas endocrinas que constituyen la porcion endocrina del pancreas 2 de todo el parenquima haciendo entonces que el pancreas sea fundamentalmente una glandula mixta En las celulas beta la insulina se sintetiza a partir de proinsulina una molecula precursora por accion de enzimas proteoliticas conocidas como convertasas prohormonas especificamente la convertasa proproteina 1 y la convertasa proproteina 2 asi como la exoproteasa carboxipeptidasa E 16 Ciertas modificaciones ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una region del centro de la molecula denominada peptido C quedando libres los extremos C terminal y N terminal Estos extremos libres tienen 51 aminoacidos en total y se denominan cadenas A 21 aminoacidos y B 30 aminoacidos los cuales terminan unidas entre si por medio de enlaces disulfuro 10 De modo que la proinsulina consta de las cadenas B C A y los granulos secretorios liberan las tres cadenas simultaneamente La produccion endogena de insulina es regulada en varios pasos a lo largo de una ruta sintetica Primero sobre la transcripcion del ADN especificamente a nivel del gen de la insulina Luego a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la traduccion del ARNm Finalmente tambien se regula a nivel de las modificaciones postransduccion Se ha demostrado que la insulina y sus proteinas relacionadas son producidas tambien dentro del cerebro y que niveles muy reducidas de estas proteinas pueden estar asociadas a la enfermedad de Alzheimer 17 18 19 Liberacion de la insulina Editar Mecanismo de liberacion de insulina dependiente de glucosa en las celulas b del pancreas La liberacion de insulina desde el pancreas oscila con un periodo de 3 6 minutos Las celulas beta de los islotes de Langerhans liberan la insulina en dos fases La primera fase de la liberacion de insulina se desencadena rapidamente en respuesta al aumento de los niveles de glucosa en la sangre La segunda fase produce una liberacion sostenida y lenta de las recien formadas vesiculas que se activan independientemente de la cantidad de azucar en la sangre En la primera fase la liberacion de la insulina ocurre de manera inmediata 20 La glucosa entra en las celulas beta a traves del transportador de glucosa GLUT2 13 La glucosa pasa a la glucolisis y el ciclo respiratorio donde se producen por oxidacion varias moleculas de ATP de alta energia Los canales de potasio K dependientes de los niveles de ATP y por tanto de los niveles de glucosa en sangre se cierran y la membrana celular se despolariza 13 20 Con la despolarizacion de la membrana los canales de calcio Ca2 dependientes de voltaje se abren y el calcio entra la celula 20 Un aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activacion de fosfolipasa C que desdobla los fosfolipidos de membrana fosfatidil inositol 4 5 bifosfato en inositol 1 4 5 trifosfato y diacilglicerol 21 El inositol 1 4 5 trifosfato IP3 se une a los receptores proteicos sobre la membrana del reticulo endoplasmico RE Esto permite la liberacion de Ca2 del RE a traves de los canales IP3 aumentando mas aun la concentracion intracelular de calcio Estas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de las celulas provoca la activacion de la sinaptotagmina que ayuda a la liberacion de la insulina previamente sintetizada y almacenada en las vesiculas secretoras Este es el principal mecanismo para la liberacion de insulina Cierta liberacion de insulina ocurre ademas con la ingesta de alimentos no solo de glucosa o hidratos de carbono y las celulas beta son tambien en cierta medida influenciadas por el sistema nervioso autonomo Los mecanismos de senalizacion que controlan estos vinculos no son del todo comprendidos Otras sustancias que pueden estimular la liberacion de insulina incluyen los aminoacidos de las proteinas ingeridas la acetilcolina liberada de las terminaciones nervio vago sistema nervioso parasimpatico la colecistoquinina secretada por celulas enteroendocrinas de la mucosa intestinal y el peptido insulinotropico dependiende de glucosa GIP Tres aminoacidos alanina glicina y arginina actuan de manera similar a la glucosa alterando el potencial de membrana de la celula beta La acetilcolina desencadena la liberacion de insulina a traves de la fosfolipasa C mientras que la colecistoquinina actua a traves del mecanismo de adenilato ciclasa El sistema nervioso simpatico a traves de la estimulacion de receptores adrenergicos alfa 2 como lo demuestran los agonistas de la clonidina o la alfametildopa inhiben la liberacion de insulina Sin embargo cabe senalar que la adrenalina circulante activara los receptores Beta 2 en las celulas beta de los islotes pancreaticos para promover la liberacion de insulina Esto es importante ya que los musculos no pueden beneficiarse de los incrementos de glucosa en la sangre como consecuencia de la estimulacion adrenergica aumento de la gluconeogenesis y glucogenolisis con los niveles bajos de la insulina en sangre por el glucagon a menos que la insulina esta presente para permitir la translocacion GLUT 4 a nivel de los tejidos Por lo tanto comenzando con la inervacion directa la noradrenalina inhibe la liberacion de insulina a traves de los receptores alfa2 y subsecuentemente la adrenalina circulante proveniente de la medula suprarrenal estimulara los receptores beta2 promoviendo asi la liberacion de insulina Cuando el nivel de glucosa se reduce al valor fisiologico normal la liberacion de insulina de las celulas beta frena o se detiene Si los niveles de glucosa en sangre se vuelven inferior a ese nivel especialmente a niveles peligrosamente bajos la liberacion de hormonas hiperglicemicas la mas prominente de las cuales es el glucagon de los mismos islotes de Langerhans pero de celulas alfa obligan a la liberacion de glucosa en la sangre a partir de los almacenes celulares principalmente el almacenamiento de glucogeno en las celulas del higado Mediante el aumento de glucosa en la sangre las hormonas hiperglucemicas previenen o corrigen la hipoglucemia que pone en peligro la vida del individuo La liberacion de insulina esta fuertemente inhibida por la hormona del estres noradrenalina lo que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en sangre durante momentos de estres Evidencias de alteracion de la primera fase de liberacion de insulina se pueden detectar en la prueba de tolerancia a la glucosa demostrado por una sustancial elevacion de nivel de glucosa en sangre en los primeros 30 minutos un marcado descenso durante los siguientes 60 minutos y un constante ascenso de nuevo a los niveles de referencia en las siguientes horas Clasificacion EditarArticulo principal Insulinoterapia Normalmente las insulinas sinteticas se sintetizan por medio de ingenieria genetica a traves de ADN Hay un cierto desacuerdo sobre la eficacia de la insulina sintetica comparada con la insulina derivada de las fuentes animales En la diabetes tipo I y en algunos casos en la tipo II se hace necesaria la inyeccion de insulina para mantener un nivel correcto de glucosa en sangre Existen los siguientes tipos de insulinas Insulinas de accion rapida Insulinas de accion corta llamada regular Insulinas de accion intermedia o NPH Insulinas de accion prolongada En muchos casos se combina el tratamiento con estos tipos de insulina Tambien por su zona de inyeccion las podemos clasificar como Insulinas subcutaneas Cualquier insulina ya sea de accion rapida o retardada Insulinas endovenosas Solo las insulinas de accion rapida que no poseen retardantes Dependiendo del retardante utilizado podemos clasificar las insulinas de la siguiente manera Insulinas que utilizan zinc como retardante Insulinas que utilizan otras proteinas como la protamina como retardantes Unidad de insulina Editar La unidad de insulina se define como la cantidad necesaria para disminuir la glucemia en ayunas de un conejo de 2 kg desde 120 hasta 45 mg dL Se ha visto que corresponde a la 22ª parte de un mg del producto cristalino puro adoptado como norma O sea 45 4545 periodo microgramos Nuevos tipos de insulina Editar Los cientificos han intentado por todos los medios conseguir tipos de insulina que no tengan que ser inyectados procurando asi hacer la vida de los enfermos algo mas facil Insulina inhalada Editar En enero de 2006 se aprobo por la Comision Europea la primera version de insulina inhalada para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2 Se trataba de la primera opcion terapeutica inhalada y por tanto no inyectable desde el descubrimiento de la insulina Se planteo como una alternativa para aquellos pacientes que por diversas razones no toleraban aceptablemente un tratamiento mediante inyecciones o pastillas Desde su introduccion no se considero por algunos tan eficaz como la tradicional subcutanea ya que esta se mide en centimetros cubicos cc y la actual en unidades UI Ademas al ser inhalada no se sabe la cantidad exacta que se absorbe Este tipo de insulina podria mejorar la calidad de vida del paciente diabetico y disminuir las inyecciones y lo invasivo que resultan No esta recomendada en ninos ni en ancianos Por otra parte no excluiria de todas las inyecciones de insulina los diabeticos insulinodependientes deberian seguir inyectandose siguiendo la pauta de su medico La utilidad y valor de la insulina inhalada era mas clara para quienes disfrutan de menos inyecciones en las piernas brazos abdomen etc Sin embargo en octubre de 2007 apenas a unos meses de haber comenzado su comercializacion en Espana Pfizer laboratorio responsable de Exubera nombre comercial de la insulina inhalada decidio la retirada del mercado mundial del producto por no haber satisfecho sus expectativas economicas Noticias sobre la insulina Editar Este articulo o seccion necesita referencias que aparezcan en una publicacion acreditada Este aviso fue puesto el 26 de octubre de 2015 Ultimamente en 2007 se ha descubierto que en las celulas madre del cordon umbilical se produce insulina Un estudio realizado por investigadores estadounidenses y britanicos concluye que las celulas madre obtenidas del cordon umbilical de recien nacidos pueden ser manipuladas para producir insulina y que en el futuro es posible que se empleen para tratar la diabetes La investigacion fue dirigida por el Dr Randall Urban de la University of Texas Medical Branch Estados Unidos quien explican que fueron los primeros en conseguir cultivar grandes cantidades de celulas madre y dirigirlas para que se asemejaran a celulas beta productoras de insulina A juicio del Dr Urban este descubrimiento nos muestra que tenemos el potencial de producir insulina a partir de celulas madre adultas para ayudar a las personas con diabetes El estudio se publica en Cell Proliferation y segun los investigadores ofrece una alternativa al uso de celulas madre embrionaria 22 Cientificos de University of Missouri pertenecientes a la School of Medicine en 2013 descubrieron que la combinacion de celulas de la medula osea con un nuevo medicamento puede ayudar a curar la diabetes de tipo 1 Zaghouani uno de los investigadores comento Hemos descubierto que la diabetes tipo 1 no solo destruye las celulas productoras de insulina sino tambien los vasos sanguineos que los apoyan Cuando el equipo de investigadores se dio cuenta de la importancia que tienen los vasos sanguineos para la produccion de insulina desarrollo una cura que combina un farmaco de creacion propia con celulas madre adultas de la medula osea Parece que el farmaco detiene el ataque del sistema inmune y que las celulas madre generan nuevos vasos sanguineos que ayudan a que las celulas productoras de insulina se multipliquen y prosperen En definitiva descubrieron que la cura de la diabetes tipo 1 necesita reparar los vasos sanguineos para que las celulas beta del sujeto crezcan y distribuyan la insulina por todo el cuerpo 23 Vease tambien EditarPluma de insulina Receptor de insulina Glucagon InsulinodependenciaReferencias Editar Ronald J Gillespie Aurelio Beltran David A Humphreys N Colin Baird Edward A Robinson 1988 Quimica Reverte S A p 550 ISBN 9788429171884 Megan Brooks Reuters Health citado por MedlinePlus septiembre de 2009 Medicos de EEUU derriban mitos sobre la insulina Enciclopedia medica en espanol Archivado desde el original el 24 de septiembre de 2009 Consultado el 22 de septiembre de 2009 Rosenfeld Louis 1 de diciembre de 2002 Insulin Discovery and Controversy Oxford University Press en ingles doi 10 1093 clinchem 48 12 2270 Consultado el 23 de julio de 2021 Entrez Gene INS insulin Bell GI Pictet RL Rutter WJ Cordell B Tischer E Goodman HM marzo 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