El Ácido Torreyánico es una quinona dimérica, aislada por primera vez por Lee et al. en 1996 del hongo endófito Pestalotisopsis microspora. Este endófito es responsable de enfermedades en la torreya de Florida(Torreya taxifolia), una especie en peligro de extinción emparentada taxonómicamente con el tejo del Pacífico (Taxus brevifolia), del cual se aisló el compuesto utilizado en quimioterapia taxol.[2] Este producto natural es citotóxico en 25 líneas celulares de cáncer humano en un valor promedio de IC50=9.4µg/mL, que van desde 3.5 (NEC) a 45 (A549) µg/mL.[2][3] Se ha encontrado que el ácido torreyánico es de cinco a diez veces más potente en líneas celulares sensibles a los agonistas de la proteína quinasa C (PKC), 12-o-tetradecanoil forbol-13-acetato (TPA), y se ha visto que causa muerte celular vía apoptosis.[4] El ácido torreyánico también promueve el proceso de "G1 arrest" en células sincronizadas G0 a niveles de 1-5 µg/mL, dependiendo de la línea celular.[2] Se ha propuesto que el factor EIF-4a de iniciación de la traducción eucariótica es un blanco potencial para el compuesto natural.[4]
Se han descubierto 50 productos naturales que proceden a través de una cicloadición tipo [4+2] (Reacción de Diels-Alder)[5] Los productos naturales que son biosintetizados via Diels-Alder ocurren tanto en condiciones no enzimáticas como enzimáticas. Dichas enzimas se conocen como Diels-Alderasas y ARN Diels-Alderasas.[6]
Lee propuso en su estudio que la biosíntesis del ácido torreyánico procede a través de una cicloadición [4+2] endo-selectiva acompañada de una dimerización Diels-Alder de los monómeros del 2H-pirano (2a y 2b).[2] Las observaciones fundamentales que indican que un producto natural es biosintetizado por una reacción de Diels-Alder incluyen: (a) Aislamiento de un aducto con su precursor correspondiente, (b) Presencia de los regio- y diastereoisómeros permitidos en la cicloadición, (c) Un estudio de viabilidad no enzimática de una cicloadición probable (d) Quiralidad de los aductos.[5]
La ruta biosintética propuesta implica tres pasos: (a) Un cierre electrocíclico de anillo de 3, (b) Una oxidación enzimática para proporcionar los diasteroisómeros2a and 2b, (c) Una ciclodimerización [4+2], para así generar el ácido torreyánico 1.[6]
La biosíntesis del ácido torreyánico fue estudiada por Porco et al. al tratar de establecer una síntesis total para el producto natural.[5] Dado que el monómero del ácido torreyánico, el Ácido Ambuico también fue aislado del mismo hongo, se toma como evidencia para establecer que durante la biosíntesis del ácido torreyánico se llevó a cabo una reacción de Diels-Alder.[7] La síntesis biomimética del ácido torreyánico incluye la conversión rápida del aldehído 3 a los piranos syn- y anti- (2a y 2b) a través de una oxaelectrociclización, en donde los piranos se encuentran como una mezcla en equilibrio. Posteriormente, una dimerización Diels-Alder espontánea de 2a y 2b procedió con la regio- and diastereoselectividad, dándose así la formación del aducto endo. Seguido de esto, se llevó a cabo una reacción retro Diels-Alder a 60 °C, lo cual probó que el ácido torreyánico provenía de los reactivos 2a y 2b, mientras que el espectro ¹H-NMR mostró que no se encontraba el aldehído 3. El estado de transición estable en la reacción de Diels-Alder tiene una energía de 9.4kcal/mol, y se acopló con la alta reactividad de los diasteroisómeros, por lo que este paso no se lleva a cabo de manera enzimática.[5]
Síntesis total
La primera síntesis total del ácido torreyánico fue reportada por Porco y colaboradores en el año 2000[4] Esta síntesis confirmó el argumento propuesto por Lee.[2] Los monómeros fueron preparados por litiación con n-butil litio del intermediario del 1,3-dioxano (4). Posteriormente se sometió el producto a bromación con BrCF2CF2Br y a hidrólisis para obtener el benzaldehído5. La metilación selectiva de 5 con ácido sulfúrico produce el compuesto aromático 6 con 52% de rendimiento. Al compuesto 6 se le añadió un grupo alilo con bromuro de alilo, se redujo con borhidruro de sodio y se protegió con un grupo sililo para obtener el compuesto 7. El dimetoxiacetal 8 se obtuvo con una transposición de Claisen de 7. El fenol alílico fue sometido a una oxidación con yodo hipervalente, utilizando PhI(OAc)2 en metanol. El producto 8 fue sometido a un intercambio acetálico con 1,3-propanodiol para obtenerse el 1,3-dioxano 9, el cual fue monoepoxidado en condiciones suaves con Ph3COOH, KHMDS, -78 °C a -20 °C por 6 horas para dar el producto 10. Un fragmento de ácido 2-metil-2-butenoico se añadió para dar el compuesto 11, el cual se le agregó un grupo vinilo con una reacción de Stille, utilizándose estannato de (E)-tributil-1-heptenil; subsecuentemente se removió el grupo sililo con TBAF/AcOH y el acetal por hidrólisis para obtenerse el epóxido de la quinona12. El tratamiento de 12 con el reactivo de Dess-Martin promovió la dimerización y electrociclización para obtenerse 13 and 14. Por tratamiento de 13 y 14 con TFA para remover el ester de ter-butilo se obtuvieron el ácido isotorreyánico 15 y el ácido torreyánico 1 respectivamente.[4]
Referencias
Número CAS
↑ Lee, J.C., et al. (1996). «Torreyanic Acid: A Selectively Cytotoxic Quinone Dimer from the Endophytic Fungus Pestalotiopsis microspora.». The Journal of Organic Chemistry61: 3232-3233. doi:10.1021/jo960471x.
Mehta, G. and S.C. Pan (2004). «Total Synthesis of the Novel, Biologically Active Epoxyquinone Dimer (±)-Torreyanic Acid: A Biomimetic Approach.». Organic Letters6 (22): 3985-3988. PMID 15496080. doi:10.1021/ol0483551.
↑ Li, C., R.P. Johnson, and J.A. Porco (2003). «Total Synthesis of the Quinone Epoxide Dimer Torreyanic Acid: Application of a Biomimetic Oxidation/Electrocyclization/Diels-Alder Dimerization Cascade». Journal of the American Chemical Society125 (17): 5095-5106. PMID 12708860. doi:10.1021/ja021396c.
↑ Oikawa, H. and T. Tokiwano (2004). «Enzymatic catalysis of the Diels-Alder reaction in the biosynthesis of natural products.». Natural Products Reports21 (3): 321-352. PMID 15162222. doi:10.1039/b305068h.
↑ Stocking, E.M. and R.M. Williams (2003). «Chemistry and Biology of Biosynthetic Diels-Alder Reactions.». Angewandte Chemie International Edition42 (27): 3078-3115. PMID 12866094. doi:10.1002/anie.200200534.
Li, J.Y., et al. (2001). «Ambuic acid, a highly functionalized cyclohexenone with antifungal activity from Pestalotiopsis spp. and Monochaetia sp.». Phytochemistry56 (5): 463-468. PMID 11261579. doi:10.1016/S0031-9422(00)00408-8.
Datos:Q388948
Enero 16, 2023
Ácido, torreyánico, Ácido, torreyánico, quinona, dimérica, aislada, primera, 1996, hongo, endófito, pestalotisopsis, microspora, este, endófito, responsable, enfermedades, torreya, florida, torreya, taxifolia, especie, peligro, extinción, emparentada, taxonómi. El Acido Torreyanico es una quinona dimerica aislada por primera vez por Lee et al en 1996 del hongo endofito Pestalotisopsis microspora Este endofito es responsable de enfermedades en la torreya de Florida Torreya taxifolia una especie en peligro de extincion emparentada taxonomicamente con el tejo del Pacifico Taxus brevifolia del cual se aislo el compuesto utilizado en quimioterapia taxol 2 Este producto natural es citotoxico en 25 lineas celulares de cancer humano en un valor promedio de IC50 9 4µg mL que van desde 3 5 NEC a 45 A549 µg mL 2 3 Se ha encontrado que el acido torreyanico es de cinco a diez veces mas potente en lineas celulares sensibles a los agonistas de la proteina quinasa C PKC 12 o tetradecanoil forbol 13 acetato TPA y se ha visto que causa muerte celular via apoptosis 4 El acido torreyanico tambien promueve el proceso de G1 arrest en celulas sincronizadas G0 a niveles de 1 5 µg mL dependiendo de la linea celular 2 Se ha propuesto que el factor EIF 4a de iniciacion de la traduccion eucariotica es un blanco potencial para el compuesto natural 4 Acido torreyanicoNombre IUPACAcido 2E 2 E 4 4 1aR 5R 5aS 7aS 8aR 10aS 11aS 2 7 9 11 tetraoxo 5 13 dipentil 1a 2 5a 6 7 8a 9 10 octahidro 10 6 epoximetano bis 1 benzoxireno 3 4 d 3 4 g isocromeno 7a 11a 5H 11H diil bis 2 metilbut 2 enoico GeneralFormula semidesarrolladaC38H44O12Formula molecular IdentificadoresNumero CAS176260 42 7 1 ChemSpider10307511Propiedades fisicasMasa molar692 7488 g molValores en el SI y en condiciones estandar 25 y 1 atm salvo que se indique lo contrario editar datos en Wikidata Biosintesis EditarSe han descubierto 50 productos naturales que proceden a traves de una cicloadicion tipo 4 2 Reaccion de Diels Alder 5 Los productos naturales que son biosintetizados via Diels Alder ocurren tanto en condiciones no enzimaticas como enzimaticas Dichas enzimas se conocen como Diels Alderasas y ARN Diels Alderasas 6 Lee propuso en su estudio que la biosintesis del acido torreyanico procede a traves de una cicloadicion 4 2 endo selectiva acompanada de una dimerizacion Diels Alder de los monomeros del 2H pirano 2a y 2b 2 Las observaciones fundamentales que indican que un producto natural es biosintetizado por una reaccion de Diels Alder incluyen a Aislamiento de un aducto con su precursor correspondiente b Presencia de los regio y diastereoisomeros permitidos en la cicloadicion c Un estudio de viabilidad no enzimatica de una cicloadicion probable d Quiralidad de los aductos 5 La ruta biosintetica propuesta implica tres pasos a Un cierre electrociclico de anillo de 3 b Una oxidacion enzimatica para proporcionar los diasteroisomeros 2a and 2b c Una ciclodimerizacion 4 2 para asi generar el acido torreyanico 1 6 La biosintesis del acido torreyanico fue estudiada por Porco et al al tratar de establecer una sintesis total para el producto natural 5 Dado que el monomero del acido torreyanico el Acido Ambuico tambien fue aislado del mismo hongo se toma como evidencia para establecer que durante la biosintesis del acido torreyanico se llevo a cabo una reaccion de Diels Alder 7 La sintesis biomimetica del acido torreyanico incluye la conversion rapida del aldehido 3 a los piranos syn y anti 2a y 2b a traves de una oxaelectrociclizacion en donde los piranos se encuentran como una mezcla en equilibrio Posteriormente una dimerizacion Diels Alder espontanea de 2a y 2b procedio con la regio and diastereoselectividad dandose asi la formacion del aducto endo Seguido de esto se llevo a cabo una reaccion retro Diels Alder a 60 C lo cual probo que el acido torreyanico provenia de los reactivos 2a y 2b mientras que el espectro H NMR mostro que no se encontraba el aldehido 3 El estado de transicion estable en la reaccion de Diels Alder tiene una energia de 9 4kcal mol y se acoplo con la alta reactividad de los diasteroisomeros por lo que este paso no se lleva a cabo de manera enzimatica 5 Sintesis total EditarLa primera sintesis total del acido torreyanico fue reportada por Porco y colaboradores en el ano 2000 4 Esta sintesis confirmo el argumento propuesto por Lee 2 Los monomeros fueron preparados por litiacion con n butil litio del intermediario del 1 3 dioxano 4 Posteriormente se sometio el producto a bromacion con BrCF2CF2Br y a hidrolisis para obtener el benzaldehido 5 La metilacion selectiva de 5 con acido sulfurico produce el compuesto aromatico 6 con 52 de rendimiento Al compuesto 6 se le anadio un grupo alilo con bromuro de alilo se redujo con borhidruro de sodio y se protegio con un grupo sililo para obtener el compuesto 7 El dimetoxiacetal 8 se obtuvo con una transposicion de Claisen de 7 El fenol alilico fue sometido a una oxidacion con yodo hipervalente utilizando PhI OAc 2 en metanol El producto 8 fue sometido a un intercambio acetalico con 1 3 propanodiol para obtenerse el 1 3 dioxano 9 el cual fue monoepoxidado en condiciones suaves con Ph3COOH KHMDS 78 C a 20 C por 6 horas para dar el producto 10 Un fragmento de acido 2 metil 2 butenoico se anadio para dar el compuesto 11 el cual se le agrego un grupo vinilo con una reaccion de Stille utilizandose estannato de E tributil 1 heptenil subsecuentemente se removio el grupo sililo con TBAF AcOH y el acetal por hidrolisis para obtenerse el epoxido de la quinona 12 El tratamiento de 12 con el reactivo de Dess Martin promovio la dimerizacion y electrociclizacion para obtenerse 13 and 14 Por tratamiento de 13 y 14 con TFA para remover el ester de ter butilo se obtuvieron el acido isotorreyanico 15 y el acido torreyanico 1 respectivamente 4 Referencias Editar Numero CAS a b c d e Lee J C et al 1996 Torreyanic Acid A Selectively Cytotoxic Quinone Dimer from the Endophytic Fungus Pestalotiopsis microspora The Journal of Organic Chemistry 61 3232 3233 doi 10 1021 jo960471x Mehta G and S C Pan 2004 Total Synthesis of the Novel Biologically Active Epoxyquinone Dimer Torreyanic Acid A Biomimetic Approach Organic Letters 6 22 3985 3988 PMID 15496080 doi 10 1021 ol0483551 a b c d Li C R P Johnson and J A Porco 2003 Total Synthesis of the Quinone Epoxide Dimer Torreyanic Acid Application of a Biomimetic Oxidation Electrocyclization Diels Alder Dimerization Cascade Journal of the American Chemical Society 125 17 5095 5106 PMID 12708860 doi 10 1021 ja021396c a b c d Oikawa H and T Tokiwano 2004 Enzymatic catalysis of the Diels Alder reaction in the biosynthesis of natural products Natural Products Reports 21 3 321 352 PMID 15162222 doi 10 1039 b305068h a b Stocking E M and R M Williams 2003 Chemistry and Biology of Biosynthetic Diels Alder Reactions Angewandte Chemie International Edition 42 27 3078 3115 PMID 12866094 doi 10 1002 anie 200200534 Li J Y et al 2001 Ambuic acid a highly functionalized cyclohexenone with antifungal activity from Pestalotiopsis spp and Monochaetia sp Phytochemistry 56 5 463 468 PMID 11261579 doi 10 1016 S0031 9422 00 00408 8 Datos Q388948 Obtenido de https es wikipedia org w index php title Acido torreyanico amp oldid 145579489, wikipedia, wiki, leyendo, leer, libro, biblioteca,
