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Tetrahidrobiopterina

Agosto 04, 2021

La tetrahidrobiopterina (BH4, THB, nombre comercial Kuvan) o sapropterina (INN) es un cofactor esencial natural, de tres hidroxilasas de aminoácidos aromáticos, que participan en la degradación del aminoácido fenilalanina y en la biosíntesis de los neurotransmisores serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), melatonina, dopamina, norepinefrina, epinefrina y es cofactor en la producción de óxido nítrico (NO) por medio de las enzimas óxido nítrico sintasas.[2]​

 
Tetrahidrobiopterina
Nombre IUPAC
(6R)-2-Amino-6-[(1R,2S)-1,2-dihidroxipropil]-5,6,7,8-tetrahidropteridin-4(1H)-one
General
Fórmula estructural
Fórmula molecular C9H15N5O3 
Identificadores
Número CAS 17528-72-2[1]​
ChEBI 59560
ChEMBL 1201774
ChemSpider 40270
DrugBank DB00360
PubChem 44257
UNII EGX657432I
KEGG C00272
Propiedades físicas
Masa molar 241,117489 g/mol
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Historia

La tetrahidrobiopterina fue descubierta por desempeñar un rol como cofactor enzimático. La primera enzima que se encontró que utilizaba tetrahidrobiopterina fue la fenilalanina hidroxilasa (PAH), la cual cataliza la conversión de fenilalanina a tirosina.[3]​

Biosíntesis

La tetrahidrobiopterina se sintetiza a partir de la guanosina trifosfato (GTP) a través de tres reacciones químicas mediadas por las enzimas GTP ciclohidrolasa I (GTPCH), 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS); y sepiapterina reductasa (SR).[4]​

Funciones

La tetrahidrobiopterina posee las siguientes responsabilidades como cofactor enzimático:

La tetrahidrobiopterina posee múltiples funciones en la bioquímica humana. Uno de ellos es la de convertir aminoácidos tales como la fenilalanina, tirosina y triptófano a precursores de la dopamina y serotonina, los neurotransmisores primarios del organismo.
Debido a su rol en la conversión de L-tirosina a L-dopa, la cual es el precursor de la dopamina, una deficiencia de tetrahidrobiopterina puede causar enfermedades neurológicas severas no relacionadas con un aumento tóxico en los niveles de L-fenilalanina. La dopamina es un neurotransmisor vital, y es precursor de la norepinefrina y de la epinefrina. Por lo tanto una deficiencia de BH4 puede conducir a deficiencias sistémicas de dopamina, norepinefrina y epinefrina. De hecho, una de las condiciones primarias que pueden resultar de la deficiencia en GTPCH relacionada con la deficiencia de BH4 es la distonía responsiva a dopamina;[5]​ actualmente, esta condición es tratada típicamente con carbidopa/levodopa, las cuales restauran directamente los niveles de dopamina en el cerebro.

La BH4 además actúa como catalizador en la producción de óxido nítrico. Entre otras cosas, el óxido nítrico se encuentra involucrado en la vasodilatación, la cual mejora el flujo de sangre sistémico. El rol de la BH4 en este proceso enzimático es tan crítico que algunos investigadores señalan que una deficiencia de BH4 (y por lo tanto de óxido nítrico) es la causa central en la disfunción neurovascular que es la marca de presentación de algunas enfermedades relacionadas con la circulación tales como la diabetes.[6]​

Uso clínico

Fenilcetonuria

Un defecto en la biosíntesis de tetrahidrobiopterina y o en la regeneración puede resultar en fenilcetonuria por un exceso en los niveles de L-fenilalanina, o hiperfenilalaninemia (HPA), como así también deficiencia de neurotransmisores monoamina y óxido nítrico. La presencia crónica de fenilcetonuria puede provocar daño cerebral severo, incluyendo síntomas de retraso mental, microcefalia, impedimentos del habla, convulsiones, y anormalidades en el comportamiento, entre otros efectos.

Una forma farmacológica de tetrahidrobiopterina desarrollada por BioMarin, bajo el nombre comercial Kuvan, aprobada por la FDA en diciembre de 2007 y por la EMA en 2008, es una preparación sintética de la sal dihidrocloruro de tetrahidrobiopterina conteniendo ácido ascórbico como protector redox, se utiliza en el tratamiento de la PKU y las deficiencias de tetrahidrobiopterina.[7]​ La sapropterina es el primer tratamiento no dietario para pacientes con PKU que ha demostrado en estudios doble ciego randomizados, que es efectiva para disminuir los niveles sanguíneos de fenilalanina.[8]​

Enfermedad cardiovascular

Ya que la producción de óxido nítrico es importante en la regulación de la presión y flujo sanguíneo, es comprensible que este compuesto desempeñe un papel importante en las enfermedades cardiovasculares, por lo que la tetrahidrobiopterina es una posible diana terapéutica. La NOS endotelial, presente en la capa de células endoteliales que recubren el interior de los vasos sanguíneos, es dependiente de la disponibilidad de tetrahidrobiopterina.[9]​ Un aumento de los niveles de tetrahidrobiopterina en las células endoteliales, por medio de un aumento en los niveles de la enzima biosintética GTPCH puede mantener la función endotelial, en modelos experimentales de diferentes estadios de enfermedades capaces de alterar la función endotelial, tales como la diabetes,[10]​ ateroesclerosis, e hipertensión pulmonar hipóxica.[11]​ Sin embargo, el tratamiento con tetrahidrobiopterina oral de los pacientes con una enfermedad coronaria preexistente se ve limitada por la oxidación de la tetrahidrobiopterina a su forma inactiva dihidrobiopterina, la cual tiene muy poco beneficio sobre la función vascular.[12]​

Basado en las investigaciones en ratones, se concluye que la tetrahidrobiopterina podría ser beneficiosa para el tratamiento y manejo de la falla cardíaca diastólica intratable. Lo cual es esperanzador ya que existen menos formas de tratamiento para la falla cardíaca diastólica que para la sistólica.[13]​

Investigación

Además de los estudios sobre la PKU, la tetrahidrobiopterina ha participado en ensayos clínicos estudiando otros enfoques para resolver condiciones resultantes de la deficiencia de tetrahidrobiopterina. Estos incluyen autismo, ADHD, hipertensión, disfunción endotelial y enfermedad renal crónica.[14]​[15]​ Hasta septiembre de 2010, no había resultados disponibles. Los estudios experimentales sugieren que la tetrahidrobiopterina regula la producción deficiente de óxido nítrico en los estados de enfermedad cardiovascular, y contribuye a la respuesta contra la inflamación y el daño, por ejemplo en el dolor debido a al daño nervioso.

Autismo

En 1997, se publicó un pequeño estudio piloto sobre la eficacia de la tetrahidrobiopterina en el alivio de los síntomas del autismo, el cual concluyó que "podría ser útil para un subgrupo de niños con autismo" y que eran necesarios ensayos de doble-ciego, así como estudios que pudieran medir los resultados sobre un extenso periodo de tiempo.[16]​ En 2010, Frye y colaboradores publicaron un trabajo en el que concluian en que era segura, y además notaban que "varios estudios clínicos han sugerido que el tratamiento con BH4 mejora la sintomatología del ASD en algunos individuos".[17]​

Efectos adversos

El más común de los efectos adversos, observado en más del 10% de los pacientes, incluye migrañas y congestión nasal. También son relativamente comunes las diarreas y vómitos, donde se observa en al menos el 1% de los pacientes.[18]​

Interacciones

No se han llevado a cabo estudios sobre interacciones. Debido a su mecanismo, la tetrahidrobiopterina podría interactuar con los inhibidores de la dihidrofolato reductasa, tales como el metotrexato y trimetoprim, y drogas potenciadoras del óxido de nitrógeno tales como la nitroglicerina, molsidomina, minoxidil e inhibidores PDE5. La combinación de tetrahidrobiopterina con levodopa podría provocar un aumento en la excitabilidad.[18]​

Véase también

Referencias

  1. Número CAS
  2. The role of nitric oxide in the hypothalamic control of LHRH and oxytocin release, sexual behavior and aging of the LHRH and oxytocin neurons; FOLIA HISTOCHEMICA ET CYTOBIOLOGICA; Author: Jarosław Całka; Department of Functional Morphology, Division of Animal Anatomy, University of Warmia and Mazury, Olsztyn, Poland; 2005; page 4 (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).
  3. Kaufman, S (1 de febrero de 1958). «A New Cofactor Required for the Enzymatic Conversion of Phenylalanine to Tyrosine.». J. Biol. Chem. 230 (2): 931-939. PMID 13525410. 
  4. Thony B, Auerbach G, Blau N (2000). «Tetrahydrobiopterin biosynthesis, regeneration and functions». Biochem J 347 (1): 1-16. PMC 1220924. PMID 10727395. doi:10.1042/0264-6021:3470001. 
  5. «Genetics Home Reference: GCH1». National Institutes of Health. 
  6. Wu, G; Meininger, CJ (2009). «Nitric oxide and vascular insulin resistance». BioFactors (Oxford, England) 35 (1): 21-7. PMID 19319842. doi:10.1002/biof.3. 
  7. Barbara K. Burton, Santwana Kar & Peter Kirkpatrick (2008). «Fresh from the Pipeline: Sapropterin». Nature Reviews Drug Discovery 7 (3): 199-200. doi:10.1038/nrd2540. 
  8. Sanford, Mark; Keating, Gillian M. (2009). . Drugs 69 (4): 461-76. PMID 19323589. doi:10.2165/00003495-200969040-00006. Archivado desde el original el 6 de abril de 2012. Consultado el 22 de marzo de 2015. 
  9. Channon KM. (2004). «Tetrahydrobiopterin: regulator of endothelial nitric oxide synthase in vascular disease». Trends Cardiovasc Med 14 (8): 823-827. PMID 15596110. doi:10.1016/j.tcm.2004.10.003. 
  10. Alp NJ et al. (2003). «Tetrahydrobiopterin-dependent preservation of nitric oxide–mediated endothelial function in diabetes by targeted transgenic GTP–cyclohydrolase I overexpression». J Clin Invest 112 (5): 725-735. PMC 182196. PMID 12952921. doi:10.1172/JCI17786. 
  11. Khoo J et al. (2005). «Pivotal role for endothelial tetrahydrobiopterin in pulmonary hypertension». Circulation 111 (16): 2126-2133. PMID 15824200. doi:10.1161/01.CIR.0000162470.26840.89. 
  12. Cunnington C et al. (2012). «Systemic and vascular oxidation limits the efficacy of oral tetrahydrobiopterin treament in patients with coronary artery disease». Circulation 125 (11): 1356-1366. PMID 22315282. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.038919. 
  13. Gad A. Silberman, Tai-Hwang M. Fan, Hong Liu, Zhe Jiao, Hong D. Xiao, Joshua D Lovelock, Beth M. Boulden, Julian Widder, Scott Fredd, Kenneth E. Bernstein, Beata M. Wolska, Sergey Dikalov, David G. Harrison and Samuel C. Dudley, Jr. (2010). «Uncoupled Cardiac Nitric Oxide Synthase Mediates Diastolic Dysfunction». Circulation 121 (4): 519-528. PMC 2819317. PMID 20083682. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.883777. 
  14. ClinicalTrials.gov: Search results for Kuvan
  15. «BioMarin Initiates Phase 3b Study to Evaluate the Effects of Kuvan on Neurophychiatric Symptoms in Subjects with PKU». BioMarin Pharmaceutical Inc. 17 de agosto de 2010. 
  16. Fernell, Elisabeth; Watanabe, Yasuyoshi; Adolfsson, Ingrid; Tani, Yoshihiro; Bergström, Mats; PhD, Per Hartvig; Md, Anders Lilja; PhD., Anne-Liis von Knorring MD.; PhD., Christopher Gillberg MD.; PhD., Bengt Lángström (1 de mayo de 1997). «Possible effects of tetrahydrobiopterin treatment in six children with autism - clinical and positron emission tomography data: a pilot study». Developmental Medicine & Child Neurology (en inglés) 39 (5): 313-318. ISSN 1469-8749. doi:10.1111/j.1469-8749.1997.tb07437.x. Consultado el 8 de agosto de 2016. 
  17. Frye, Richard E.; Huffman, Lynne C.; Elliott, Glen R. «Tetrahydrobiopterin as a novel therapeutic intervention for autism». Neurotherapeutics (en inglés) 7 (3): 241-249. ISSN 1933-7213. PMC 2908599. PMID 20643376. doi:10.1016/j.nurt.2010.05.004. Consultado el 8 de agosto de 2016. 
  18. ↑ Haberfeld, H, ed. (2009). Austria-Codex (en alemán) (2009/2010 edición). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 3-85200-196-X. 

Enlaces externos

  • Coenzyme tetrahydrobiopterin (BH4)
  • Información sobre la fenilcetonuria (PKU, en inglés)


  •   Datos: Q419808

Agosto 04, 2021
tetrahidrobiopterina, tetrahidrobiopterina, nombre, comercial, kuvan, sapropterina, cofactor, esencial, natural, tres, hidroxilasas, aminoácidos, aromáticos, participan, degradación, aminoácido, fenilalanina, biosíntesis, neurotransmisores, serotonina, hidroxi. La tetrahidrobiopterina BH4 THB nombre comercial Kuvan o sapropterina INN es un cofactor esencial natural de tres hidroxilasas de aminoacidos aromaticos que participan en la degradacion del aminoacido fenilalanina y en la biosintesis de los neurotransmisores serotonina 5 hidroxitriptamina 5 HT melatonina dopamina norepinefrina epinefrina y es cofactor en la produccion de oxido nitrico NO por medio de las enzimas oxido nitrico sintasas 2 TetrahidrobiopterinaNombre IUPAC 6R 2 Amino 6 1R 2S 1 2 dihidroxipropil 5 6 7 8 tetrahidropteridin 4 1H oneGeneralFormula estructuralFormula molecularC9H15N5O3 IdentificadoresNumero CAS17528 72 2 1 ChEBI59560ChEMBL1201774ChemSpider40270DrugBankDB00360PubChem44257UNIIEGX657432IKEGGC00272SMILESO C2 N C NC 1NC C H NC 12 C H O C H O C NInChIInChI 1S C9H15N5O3 c1 3 15 6 16 4 2 11 7 5 12 4 8 17 14 9 10 13 7 h3 4 6 12 15 16H 2H2 1H3 H4 10 11 13 14 17 t3 4 6 m0 s1 Key FNKQXYHWGSIFBK RPDRRWSUSA NPropiedades fisicasMasa molar241 117489 g mol editar datos en Wikidata Indice 1 Historia 2 Biosintesis 3 Funciones 4 Uso clinico 4 1 Fenilcetonuria 4 2 Enfermedad cardiovascular 4 3 Investigacion 4 4 Autismo 5 Efectos adversos 6 Interacciones 7 Vease tambien 8 Referencias 9 Enlaces externosHistoria EditarLa tetrahidrobiopterina fue descubierta por desempenar un rol como cofactor enzimatico La primera enzima que se encontro que utilizaba tetrahidrobiopterina fue la fenilalanina hidroxilasa PAH la cual cataliza la conversion de fenilalanina a tirosina 3 Biosintesis EditarLa tetrahidrobiopterina se sintetiza a partir de la guanosina trifosfato GTP a traves de tres reacciones quimicas mediadas por las enzimas GTP ciclohidrolasa I GTPCH 6 piruvoiltetrahidropterina sintasa PTPS y sepiapterina reductasa SR 4 Funciones EditarLa tetrahidrobiopterina posee las siguientes responsabilidades como cofactor enzimatico Triptofano hidroxilasa TPH en la conversion del L triptofano Trp a 5 hidroxitriptofano 5 HTP Fenilalanina hidroxilasa PAH en la conversion de L fenilalanina Phe a L tirosina Tyr Tirosina hidroxilasa TH en la conversion de L tirosina a L DOPA DOPA oxido nitrico sintasa NOS en la conversion de un nitrogeno de guanidina de la L arginina Arg a oxido nitrico NO Alquilglicerol monooxigenasa AGMO en la conversion de 1 alquil sn glicerol a 1 hidroxialquil sn glicerolLa tetrahidrobiopterina posee multiples funciones en la bioquimica humana Uno de ellos es la de convertir aminoacidos tales como la fenilalanina tirosina y triptofano a precursores de la dopamina y serotonina los neurotransmisores primarios del organismo Debido a su rol en la conversion de L tirosina a L dopa la cual es el precursor de la dopamina una deficiencia de tetrahidrobiopterina puede causar enfermedades neurologicas severas no relacionadas con un aumento toxico en los niveles de L fenilalanina La dopamina es un neurotransmisor vital y es precursor de la norepinefrina y de la epinefrina Por lo tanto una deficiencia de BH4 puede conducir a deficiencias sistemicas de dopamina norepinefrina y epinefrina De hecho una de las condiciones primarias que pueden resultar de la deficiencia en GTPCH relacionada con la deficiencia de BH4 es la distonia responsiva a dopamina 5 actualmente esta condicion es tratada tipicamente con carbidopa levodopa las cuales restauran directamente los niveles de dopamina en el cerebro La BH4 ademas actua como catalizador en la produccion de oxido nitrico Entre otras cosas el oxido nitrico se encuentra involucrado en la vasodilatacion la cual mejora el flujo de sangre sistemico El rol de la BH4 en este proceso enzimatico es tan critico que algunos investigadores senalan que una deficiencia de BH4 y por lo tanto de oxido nitrico es la causa central en la disfuncion neurovascular que es la marca de presentacion de algunas enfermedades relacionadas con la circulacion tales como la diabetes 6 Uso clinico EditarFenilcetonuria Editar Un defecto en la biosintesis de tetrahidrobiopterina y o en la regeneracion puede resultar en fenilcetonuria por un exceso en los niveles de L fenilalanina o hiperfenilalaninemia HPA como asi tambien deficiencia de neurotransmisores monoamina y oxido nitrico La presencia cronica de fenilcetonuria puede provocar dano cerebral severo incluyendo sintomas de retraso mental microcefalia impedimentos del habla convulsiones y anormalidades en el comportamiento entre otros efectos Una forma farmacologica de tetrahidrobiopterina desarrollada por BioMarin bajo el nombre comercial Kuvan aprobada por la FDA en diciembre de 2007 y por la EMA en 2008 es una preparacion sintetica de la sal dihidrocloruro de tetrahidrobiopterina conteniendo acido ascorbico como protector redox se utiliza en el tratamiento de la PKU y las deficiencias de tetrahidrobiopterina 7 La sapropterina es el primer tratamiento no dietario para pacientes con PKU que ha demostrado en estudios doble ciego randomizados que es efectiva para disminuir los niveles sanguineos de fenilalanina 8 Enfermedad cardiovascular Editar Ya que la produccion de oxido nitrico es importante en la regulacion de la presion y flujo sanguineo es comprensible que este compuesto desempene un papel importante en las enfermedades cardiovasculares por lo que la tetrahidrobiopterina es una posible diana terapeutica La NOS endotelial presente en la capa de celulas endoteliales que recubren el interior de los vasos sanguineos es dependiente de la disponibilidad de tetrahidrobiopterina 9 Un aumento de los niveles de tetrahidrobiopterina en las celulas endoteliales por medio de un aumento en los niveles de la enzima biosintetica GTPCH puede mantener la funcion endotelial en modelos experimentales de diferentes estadios de enfermedades capaces de alterar la funcion endotelial tales como la diabetes 10 ateroesclerosis e hipertension pulmonar hipoxica 11 Sin embargo el tratamiento con tetrahidrobiopterina oral de los pacientes con una enfermedad coronaria preexistente se ve limitada por la oxidacion de la tetrahidrobiopterina a su forma inactiva dihidrobiopterina la cual tiene muy poco beneficio sobre la funcion vascular 12 Basado en las investigaciones en ratones se concluye que la tetrahidrobiopterina podria ser beneficiosa para el tratamiento y manejo de la falla cardiaca diastolica intratable Lo cual es esperanzador ya que existen menos formas de tratamiento para la falla cardiaca diastolica que para la sistolica 13 Investigacion Editar Ademas de los estudios sobre la PKU la tetrahidrobiopterina ha participado en ensayos clinicos estudiando otros enfoques para resolver condiciones resultantes de la deficiencia de tetrahidrobiopterina Estos incluyen autismo ADHD hipertension disfuncion endotelial y enfermedad renal cronica 14 15 Hasta septiembre de 2010 no habia resultados disponibles Los estudios experimentales sugieren que la tetrahidrobiopterina regula la produccion deficiente de oxido nitrico en los estados de enfermedad cardiovascular y contribuye a la respuesta contra la inflamacion y el dano por ejemplo en el dolor debido a al dano nervioso Autismo Editar En 1997 se publico un pequeno estudio piloto sobre la eficacia de la tetrahidrobiopterina en el alivio de los sintomas del autismo el cual concluyo que podria ser util para un subgrupo de ninos con autismo y que eran necesarios ensayos de doble ciego asi como estudios que pudieran medir los resultados sobre un extenso periodo de tiempo 16 En 2010 Frye y colaboradores publicaron un trabajo en el que concluian en que era segura y ademas notaban que varios estudios clinicos han sugerido que el tratamiento con BH4 mejora la sintomatologia del ASD en algunos individuos 17 Efectos adversos EditarEl mas comun de los efectos adversos observado en mas del 10 de los pacientes incluye migranas y congestion nasal Tambien son relativamente comunes las diarreas y vomitos donde se observa en al menos el 1 de los pacientes 18 Interacciones EditarNo se han llevado a cabo estudios sobre interacciones Debido a su mecanismo la tetrahidrobiopterina podria interactuar con los inhibidores de la dihidrofolato reductasa tales como el metotrexato y trimetoprim y drogas potenciadoras del oxido de nitrogeno tales como la nitroglicerina molsidomina minoxidil e inhibidores PDE5 La combinacion de tetrahidrobiopterina con levodopa podria provocar un aumento en la excitabilidad 18 Vease tambien EditarDeficiencia de tetrahidrobiopterina THBD BH4D Fenilcetonuria PKU Referencias Editar Numero CAS The role of nitric oxide in the hypothalamic control of LHRH and oxytocin release sexual behavior and aging of the LHRH and oxytocin neurons FOLIA HISTOCHEMICA ET CYTOBIOLOGICA Author Jaroslaw Calka Department of Functional Morphology Division of Animal Anatomy University of Warmia and Mazury Olsztyn Poland 2005 page 4 enlace roto disponible en Internet Archive vease el historial la primera version y la ultima Kaufman S 1 de febrero de 1958 A New Cofactor Required for the Enzymatic Conversion of Phenylalanine to Tyrosine J Biol Chem 230 2 931 939 PMID 13525410 Thony B Auerbach G Blau N 2000 Tetrahydrobiopterin biosynthesis regeneration and functions Biochem J 347 1 1 16 PMC 1220924 PMID 10727395 doi 10 1042 0264 6021 3470001 Genetics Home Reference GCH1 National Institutes of Health Wu G Meininger CJ 2009 Nitric oxide and vascular insulin resistance BioFactors Oxford England 35 1 21 7 PMID 19319842 doi 10 1002 biof 3 Barbara K Burton Santwana Kar amp Peter Kirkpatrick 2008 Fresh from the Pipeline Sapropterin Nature Reviews Drug Discovery 7 3 199 200 doi 10 1038 nrd2540 Sanford Mark Keating Gillian M 2009 Sapropterin Drugs 69 4 461 76 PMID 19323589 doi 10 2165 00003495 200969040 00006 Archivado desde el original el 6 de abril de 2012 Consultado el 22 de marzo de 2015 Channon KM 2004 Tetrahydrobiopterin regulator of endothelial nitric oxide synthase in vascular disease Trends Cardiovasc Med 14 8 823 827 PMID 15596110 doi 10 1016 j tcm 2004 10 003 Alp NJ et al 2003 Tetrahydrobiopterin dependent preservation of nitric oxide mediated endothelial function in diabetes by targeted transgenic GTP cyclohydrolase I overexpression J Clin Invest 112 5 725 735 PMC 182196 PMID 12952921 doi 10 1172 JCI17786 Khoo J et al 2005 Pivotal role for endothelial tetrahydrobiopterin in pulmonary hypertension Circulation 111 16 2126 2133 PMID 15824200 doi 10 1161 01 CIR 0000162470 26840 89 Cunnington C et al 2012 Systemic and vascular oxidation limits the efficacy of oral tetrahydrobiopterin treament in patients with coronary artery disease Circulation 125 11 1356 1366 PMID 22315282 doi 10 1161 CIRCULATIONAHA 111 038919 Gad A Silberman Tai Hwang M Fan Hong Liu Zhe Jiao Hong D Xiao Joshua D Lovelock Beth M Boulden Julian Widder Scott Fredd Kenneth E Bernstein Beata M Wolska Sergey Dikalov David G Harrison and Samuel C Dudley Jr 2010 Uncoupled Cardiac Nitric Oxide Synthase Mediates Diastolic Dysfunction Circulation 121 4 519 528 PMC 2819317 PMID 20083682 doi 10 1161 CIRCULATIONAHA 109 883777 ClinicalTrials gov Search results for Kuvan BioMarin Initiates Phase 3b Study to Evaluate the Effects of Kuvan on Neurophychiatric Symptoms in Subjects with PKU BioMarin Pharmaceutical Inc 17 de agosto de 2010 Fernell Elisabeth Watanabe Yasuyoshi Adolfsson Ingrid Tani Yoshihiro Bergstrom Mats PhD Per Hartvig Md Anders Lilja PhD Anne Liis von Knorring MD PhD Christopher Gillberg MD PhD Bengt Langstrom 1 de mayo de 1997 Possible effects of tetrahydrobiopterin treatment in six children with autism clinical and positron emission tomography data a pilot study Developmental Medicine amp Child Neurology en ingles 39 5 313 318 ISSN 1469 8749 doi 10 1111 j 1469 8749 1997 tb07437 x Consultado el 8 de agosto de 2016 Frye Richard E Huffman Lynne C Elliott Glen R Tetrahydrobiopterin as a novel therapeutic intervention for autism Neurotherapeutics en ingles 7 3 241 249 ISSN 1933 7213 PMC 2908599 PMID 20643376 doi 10 1016 j nurt 2010 05 004 Consultado el 8 de agosto de 2016 a b Haberfeld H ed 2009 Austria Codex en aleman 2009 2010 edicion Vienna Osterreichischer Apothekerverlag ISBN 3 85200 196 X Enlaces externos EditarCoenzyme tetrahydrobiopterin BH4 Informacion sobre la fenilcetonuria PKU en ingles Datos Q419808Obtenido de https es wikipedia org w index php title Tetrahidrobiopterina amp oldid 120732959, wikipedia, wiki, leyendo, leer, libro, biblioteca,

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