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Fagoterapia

Abril 07, 2022

No debe confundirse con Fangoterapia.

La terapia de fagos, terapia viral de fagos, terapia fágica o fagoterapia es una terapia que utiliza bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas patogénicas.[1]​ La terapia de fagos tiene diversas aplicaciones en medicina así como en odontología, ciencia, veterinaria y agricultura.[2]​ Si el hospedero de destino de la terapia de fagos no es un animal, se emplea por lo general el término “biocontrol” (como en el control biológico de fagos mediante bacterias) en lugar del término "terapia de fagos".

Un bacteriófago inyectando su genoma en una célula bacteriana.
Micrografía electrónica de bacteriófagos unidos a una célula bacteriana. Estos virus son del tamaño y de la forma del colifago T1.

Esta terapia tiene un alto índice terapéutico, por lo que se espera que dé lugar a pocos efectos secundarios. Debido a que los fagos se replican In vivo, se pueden usar con eficacia en pequeñas dosis. Por otro lado, esta característica puede considerarse como una desventaja, ya que un fago será capaz de matar una bacteria, si esta coincide con una cepa específica. Consecuentemente, una variedad de fagos es utilizada para incrementar las probabilidades de éxito, o se obtienen muestras previas para identificar y cultivar a los fagos apropiados.

Los bacteriófagos tienen un objetivo más específico que los antibióticos. Por lo general son inofensivos, no sólo para el organismo del hospedero, sino también para otros tipos de flora normal (por ejemplo la que se encuentra en los intestinos). De esta forma se logra reducir el riesgo a contraer otro tipo de infección.[3]​

Los fagos tienden a ser más exitosos que los antibióticos en presencia de una biopelícula cubierta por una capa de polisacáridos, la cual los antibióticos no suelen ser capaces de penetrar.[4]​ En occidente, ninguna de estas terapias se encuentra autorizada para llevarse a cabo en humanos, sin embargo, este tipo de terapias se utiliza para el tratamiento de intoxicaciones alimentarias causadas por bacterias (Listeria).[5]​

Actualmente los fagos son utilizados para tratar infecciones bacterianas que no responden a los antibióticos convencionales, esto ocurre particularmente en Rusia[6]​ y Georgia.[7]​[8]​[9]​ También, desde el 2005 existe una unidad de terapia de fagos en Breslavia, Polonia; el único existente dentro de la Unión Europea.[10]​

Historia

 
Bacteriófagos en acción sobre un Bacillus anthracis.

El descubrimiento de los bacteriófagos fue reportado por Frederick Twort en 1915 y por Félix d'Herelle en 1917.[11]​ D'Herelle observó que los fagos siempre aparecían en las sillas de los pacientes que se encontraban en recuperación de la disentería causada por shigelosis.[12]​ Debido a esto, pronto se aprendió que los bacteriófagos se encontraban en donde los bacterias se desarrollan con facilidad, como en: drenajes, ríos contaminados por los sistemas de deshechos y en las sillas de los pacientes convalecientes.[13]​ La terapia de fagos fue rápidamente reconocida por varios científicos como una alternativa clave para erradicar infecciones bacterianas. Un investigador georgiano, George Eliava, estaba realizando descubrimientos similares, por lo que viajó al Instituto Pasteur en París, donde conoció a D'Herelle. Posteriormente, fundó en 1923 el Instituto Eliava en Tiflis, Georgia. Esta institución fue destinada al desarrollo de la terapia de fagos. Actualmente, la terapia de fagos es utilizada en Rusia, Georgia y Polonia.

En Rusia, está por comenzar una extensa investigación en el desarrollo de este campo. En los Estados Unidos durante los 1940, la comercialización de la terapia de fagos estaba a cargo de Eli Lilly and Company.

A pesar de que el conocimiento en esta área iba ampliándose, con respecto a la biología de los fagos y de cómo utilizar correctamente la mezcla de estos mismos, los primeros usos de esta técnica fueron poco fiables.[14]​ Cuando los antibióticos fueron descubiertos y comercializados por E.U.A y Europa en 1941, los científicos occidentales perdieron temporalmente el interés en el estudio y el uso de la terapia de fagos.[15]​

Aislados de los avances occidentales, en la producción de antibióticos de los años 1940, científicos rusos continuaron con el exitoso proceso del desarrollo de terapias de fagos para tratar, en hospitales de campaña, a soldados heridos. Durante la Segunda Guerra Mundial, la Unión Soviética usaba bacteriófagos para tratar a soldados con distintas infecciones bacterianas, como por ejemplo: la disentería y la gangrena. Investigadores rusos continuaron en el desarrollo y refinamiento de los tratamientos, posteriormente publicaron sus investigaciones y resultados. Sin embargo, debido a las barreras científicas de la Guerra Fría, estas investigaciones no fueron traducidas y no proliferaron en el mundo.[16]​[17]​ Un resumen de estas indagaciones fue publicado en inglés en el año 2009, titulado “A Literature Review of the Practice Application of Bacteriophage Research”.[18]​

Hay una extensa biblioteca y centro de investigación en el Instituto George Eliava en Tiflis, Georgia. Hoy en día la terapia de fagos es un tratamiento popular en esta región.[19]​

Como resultado del incremento a la resistencia de antibióticos, desde 1950 y el avance en el conocimiento científico, se ha renovado el interés mundial sobre la capacidad de la terapia de fagos para erradicar las infecciones bacterianas, en la biopelícula microbiana crónica, e incluso en situaciones industriales.[20]​

Los fagos han sido investigados por su potencial para eliminar patógenos como la Campylobacter, la cual se encuentra en la comida cruda, y la Listería, que se encuentra en comida fresca; o con el propósito de reducir el proceso de descomposición de la comida, a causa de bacterias presentes en ella.[21]​ En el campo de la agricultura, los fagos se utilizaban para combatir patógenos como: Campylobacter, la Escherichia y la Salmonella en el ganado; los Lactococcus y Vibrio que se encuentran en los pescados criados en acuicultura; y la Erwinia y Xanthomonas en plantas, de importancia agrícola. Sin embargo, el uso más viejo de esta terapia, es en la medicina humana. Los fagos han sido utilizados en contra de enfermedades diarreicas causadas por E.coli, Shigella o Vibrio y contra infecciones en heridas causadas por patógenos de la piel como staphylococcus y streptococcus. Recientemente, la terapia de fagos ha sido aplicada en infecciones sistémicas e intracelulares, la agregación de fagos que no se replican, y al aislamiento de enzimas de fagos, como la lisina. Sin embargo, no existen pruebas reales de la eficacia de estos métodos de terapia de fagos.[21]​

Algunos de los avances occidentales respecto al tema, datan de 1994, cuando Soothill demostró (en un modelo con animales) que el uso de fagos reducía la posibilidad de una infección por Pseudomonas aeruginosa en operaciones de injerto de piel.[22]​ Recientes estudios, han proporcionado un apoyo adicional para estos hallazgos en el sistema modelo.[23]​

Aunque no es en esencia “terapia de fagos”, el uso de fagos como mecanismo de distribución para antibióticos tradicionales, es otro de los posibles usos terapéuticos.[24]​[25]​ El uso de fagos para distribuir agentes anti-tumorales ha sido descrito preliminarmente en experimentos In vitro en células de cultivos de tejido.[26]​

En junio de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos organizó un taller de un solo día, dedicado al uso terapéutico de bacteriófagos;[27]​ y en julio de 2015, el Instituto Nacional de la Salud (EUA), organizó un taller de dos días titulado “ Terapia Bacteriófaga: Una Estrategia Alternativa para Combatir la Resistencia a los Medicamentos".[28]​

Beneficios potenciales

El tratamiento con bacteriófagos ofrece una alternativa al uso de antibióticos convencionales para el tratamiento de infecciones bacterianas.[29]​ Es probable que, aunque las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fagos, esta resistencia es más fácil de superar que la resistencia a los antibióticos.[30]​ Así como las bacterias pueden evolucionar para obtener resistencia, los virus pueden evolucionar para superar la resistencia. [31]​

Los bacteriófagos son muy específicos, sólo se enfocan en una o pocas cepas de una bacteria.[32]​ Los antibióticos tradicionales tienen una mayor variedad de efectos, matando de esta manera a bacterias dañinas, así como a bacterias útiles, como las que nos facilitan la digestión de alimentos. Las especies y cepas específicas de los bacteriófagos reducen la posibilidad de matar bacterias no dañinas mientras se trata una infección.

Evidencia, demuestra la habilidad de los fagos para llegar al sitio de acción requerido (incluyendo el cerebro, donde los fagos pueden traspasar la barrera hematoencefálica), además de que pueden multiplicarse en presencia del huésped bacteriano apropiado, para así combatir infecciones como la meningitis. Sin embargo, el sistema inmune del paciente puede, en algunos casos, generar una respuesta inmune al fago (2 de cada 44 pacientes de acuerdo a un estudio polaco).[33]​

Pocos grupos de investigación occidentales están desarrollando un mayor rango de fagos, así como una mayor variedad de formas de tratamiento para Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM); esto incluye injertos de piel en heridas, tratamiento preventivo para víctimas de quemaduras y suturas fago impregnadas.[34]​ Un nuevo proyecto de la Universidad Rockefeller, son los enzibióticos, los cuales crean enzimas a partir de fagos. Estos nuevos medicamentos muestran potencial para prevenir infecciones bacterianas secundarias como el desarrollo de neumonía en pacientes con gripe y otitis.[cita requerida] Las enzimas recombinantes y purificadas de los fagos pueden usarse por separado como agentes antibacterianos.[35]​

Para algunas bacterias, como la multirresistente Klebsiella pneumoniae, no hay antibióticos efectivos que no sean tóxicos, pero la erradicación de esta bacteria a través de fagos vía intraperitoneal, intravenosa o intranasal, ha mostrado resultados en las pruebas de laboratorio.[36]​

Aplicación

Recolección

La manera más simple del tratamiento de fagos involucra la recolección local de agua que es probable que contenga grandes cantidades de bacterias y bacteriofagos, por ejemplo de desagües, aguas residuales y otras fuentes.[7]​ También pueden ser extraídos de cadáveres.[cita requerida] Las muestras son tomadas y aplicadas a las bacterias que han de ser destruidas y han sido cultivadas en un medio de crecimiento.

Si las bacterias mueren, como generalmente pasa, la mezcla es centrifugada; los fagos son recolectados de la parte superior de la mezcla y pueden ser extraídos.

Las soluciones de fagos son probadas para ver cuáles muestran efectos de represión de crecimiento (lisogenia) o destrucción (lisis) de las bacterias objetivo. Los fagos que muestran lisis son posteriormente amplificados en cultivos de las bacterias objetivo, pasadas a través de un filtro para extraer todo excepto los fagos, y después distribuirlos.

Administración

Los fagos pueden generalmente ser liofilizados y convertidos en píldoras sin impactar en la eficacia materialmente.[7]​ Con temperatura estable de hasta 55 °C y con vida útil de 14 meses algunos tipos de fagos han mostrado que pueden estar en una píldora.[7]​

La aplicación en forma líquida es posible, almacenados perfectamente en viales refrigerados.[7]​

La administración oral funciona mejor cuando se incluye un antiácido, así el número de fagos que sobreviven el paso por el estómago se incrementa.[7]​

La administración tópica a menudo involucra la aplicación de gasas que son colocadas en el área que será tratada.[7]​

Obstáculos

La alta especificidad de cepa bacteriana de terapia de fagos hace necesario que las clínicas produzcan diferentes combinaciones para tratamientos relacionadas con la misma enfermedad o infección porque los componentes cierta bacteria difieren entre regiones o personas.

Además debido a la especificidad de cada fago, para lograr un alto porcentaje de éxito, se aplica una cantidad de fagos mezclados. Esto significa que los “bancos” que contienen diferentes tipos de fagos se tienen que regular y actualizar regularmente con nuevos fagos.[37]​

Además, la bacteria puede desarrollar diferentes receptores, ya sea antes o después del tratamiento, lo cual puede evitar que los fagos la erradiquen por completo.[7]​

La necesidad de bancos para fagos, hace que las pruebas regulatorias de seguridad sean más difíciles y costosas bajo la normativa vigente de varios países. Este proceso sería más difícil para producciones largas de terapias de fagos. Además, los asuntos relacionados con patentes (específicamente en organismos vivos), puede complicar la distribución de las compañías farmacéuticas quienes desean tener el control total de su “invento,” lo cual desalienta a las corporaciones sin fin de lucro en invertir para la difusión de esta tecnología.

Como se ha dado a conocer los últimos 30 años, una micobacteria como lo es Mycobacterium tuberculosis tiene bacteriofágos específicos.[38]​ No se ha encontrado un fago lítico para Clostridium difficile, la cual es responsable por enfermedades nosocomiales, sin embargo, algunos fagos moderados (integrados en el genoma, también llamados lisogénicos) son conocidos por esta especie. Esto abre el fomento de vías, pero con riesgos adicionales como se muestran a continuación.

Para trabajar, el virus necesita llegar al sitio de la bacteria. Los virus pueden alcanzar lugares inaccesibles para los antibióticos. Por ejemplo, el bajista de jazz Alfred Gertler, tuvo una infección en los huesos después de romperse un tobillo. Un médico de Estados Unidos, le comentó que se tenía que amputar el tobillo. Él se negó y estuvo postrado en una cama durante cuatro años hasta que recibió una terapia con fagos en el Instituto Eliava en Tbilisi, Georgia, que eliminó por completo su infección.[12]​ Tiempo después se operó del tobillo y continuó su carrera y su vida familiar.[39]​

El financiamiento para la terapia de fagos y pruebas clínicas es insuficiente y difícil de obtener, ya que es un proceso largo y complejo. Científicos comentan que “el obstáculo más grande es regulatorio,” mientras la postura de un oficial es que cada fago necesita una prueba individualmente ya que sería muy complicado hacerlo todo junto, con muchas y diferentes variables. Debido a la especificidad de los fagos, la terapia podría llegar a ser más efectiva con un cóctel de inyección, lo cual, la mayoría de las veces es rechazado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés). Investigadores y observadores predijeron que, con el fin de que la terapia de fagos fuera exitosa la FDA tenía que cambiar su actitud regulatoria con respecto a la combinación de medicamentos.[37]​ La conciencia pública y la educación que se le dio a las personas acerca de la terapia de fagos están generalmente limitadas a investigación científica o independiente en vez de los principales medios de comunicación.[40]​

La percepción negativa de las personas hacia los virus podría también jugar un papel importante en el momento de aceptar la terapia de fagos.[41]​

Legislación

No se ha aprobado la terapia de fagos en algunos países occidentales. La ley de Washington y Oregon permite a los médicos naturistas el usar cualquier terapia experimental que sea legal en cualquier lugar del mundo.[42]​

En Texas los fagos son considerados como sustancias naturales y pueden ser usados (pero no como reemplazo) para la terapia tradicional. Algunas personas la han estado usando rutinariamente en una clínica del cuidado de heridas en Lubbock, Texas, desde el año 2006.[43]​

En 2013 "el 20 bienal Evergreen Encuentro Internacional Fago… La conferencia reunió a 170 participantes de 35 países, incluyendo a los líderes de empresas e institutos que participan en terapias de fagos humanos de Francia, Australia, Georgia, Polonia y los Estados Unidos.[44]​

Seguridad

Algo difícil aparte de la aprobación de la terapia es proveer seguridad al usar una entidad que puede auto replicarse y tiene la capacidad de evolucionar.[20]​

Al igual que con la terapia de antibióticos y otros métodos contra las enfermedades bacterianas, endotoxinas son liberadas por la bacteria al mismo tiempo que son destruidas dentro del paciente (reacción Herxheimer). Esto puede causar síntomas de fiebre; en casos extremos un shock tóxico (un problema que también se presenta con los antibióticos) es posible.[45]​ Anakiraman Ramachandran[46]​ argumenta que esta complicación puede ser evitada en los tipos de infecciones donde es más probable que se produzca esta reacción gracias al uso de bacteriofágos modificados genéticamente, quien tiene el gen responsable de producir endolisin. Sin este gen, el anfitrión que sede a la bacteria muere, sin embargo, permanece intacto porque el lysis está deshabilitado. Por otra parte, esta modificación detiene el crecimiento exponencial de los fagos, en pocas palabras un fago muerto significa una célula muerta.[9]​ Eventualmente, estas células muertas son consumidas por las tareas de la limpieza efectuadas por los fagocitos, los cuales utilizan enzimas para romper la bacteria completa y su contenido dentro de una inofensiva proteína, polisacárido o lípido.[47]​

Bacteriofagos templados (lisogénicos), no son usualmente usados para terapia, ya que este grupo puede actuar de tal manera para intercambiar ADN. Esto contribuye a que se extienda resistencia antibiótica, o inclusive hipotéticamente, hacer la bacteria patogénica. Carl Merril aclama que las cepas inofensivas de corynebacterium pudieron haber sido convertidas en c. diphtheriae, el cual, “probablemente mató a un tercio de las personas que migraban a Estados Unidos en el siglo diecisiete".[48]​ Afortunadamente muchos fagos parecen ser solo lítico con una probabilidad muy pequeña de convertirse en lisogénico.[49]​

Eficacia

En Rusia, la mezcla de combinaciones de fagos llega a tener una eficacia terapéutica del 50%. Esto iguala a la completa cura de 50 a 100 pacientes con infecciones de resistencia antibiótica terminal. La proporción de solamente el 50% se debe probablemente a decisiones individuales en ingredientes y un diagnóstico eficaz del agente responsable de la infección.[50]​

Otros animales

Universidad Brigham Young, actualmente está buscando el uso de terapia de fagos para tratar el loque de las abejas de Estados Unidos.[51]​[52]​

Impacto cultural

En la novela de 1965 y 1966, ganadoras del premio Pulitzer, Arrowsmith usó la terapia de fagos como un marcador.[53]​[54]​[55]​

En 2002 la novela de Greg Bear, Vitales, caracteriza a la terapia de fagos, basado en una investigación de la Unión Soviética, para transferir material genética.

La colección de los ensayos de la historia militar acerca del cambio en el papel en la guerra, “Las Mujeres en la Guerra-desde la parte delantera de la casa a primera línea” incluye un capítulo que ofrece terapia de fago: “Capítulo 17: La Mujeres que Derritieron la Guerra Fría".[56]​

Véase también

Referencias

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  •   Multimedia: Phage therapy

Abril 07, 2022
fagoterapia, debe, confundirse, fangoterapia, terapia, fagos, terapia, viral, fagos, terapia, fágica, fagoterapia, terapia, utiliza, bacteriófagos, para, tratar, infecciones, bacterianas, patogénicas, terapia, fagos, tiene, diversas, aplicaciones, medicina, as. No debe confundirse con Fangoterapia La terapia de fagos terapia viral de fagos terapia fagica o fagoterapia es una terapia que utiliza bacteriofagos para tratar infecciones bacterianas patogenicas 1 La terapia de fagos tiene diversas aplicaciones en medicina asi como en odontologia ciencia veterinaria y agricultura 2 Si el hospedero de destino de la terapia de fagos no es un animal se emplea por lo general el termino biocontrol como en el control biologico de fagos mediante bacterias en lugar del termino terapia de fagos Un bacteriofago inyectando su genoma en una celula bacteriana Micrografia electronica de bacteriofagos unidos a una celula bacteriana Estos virus son del tamano y de la forma del colifago T1 Esta terapia tiene un alto indice terapeutico por lo que se espera que de lugar a pocos efectos secundarios Debido a que los fagos se replican In vivo se pueden usar con eficacia en pequenas dosis Por otro lado esta caracteristica puede considerarse como una desventaja ya que un fago sera capaz de matar una bacteria si esta coincide con una cepa especifica Consecuentemente una variedad de fagos es utilizada para incrementar las probabilidades de exito o se obtienen muestras previas para identificar y cultivar a los fagos apropiados Los bacteriofagos tienen un objetivo mas especifico que los antibioticos Por lo general son inofensivos no solo para el organismo del hospedero sino tambien para otros tipos de flora normal por ejemplo la que se encuentra en los intestinos De esta forma se logra reducir el riesgo a contraer otro tipo de infeccion 3 Los fagos tienden a ser mas exitosos que los antibioticos en presencia de una biopelicula cubierta por una capa de polisacaridos la cual los antibioticos no suelen ser capaces de penetrar 4 En occidente ninguna de estas terapias se encuentra autorizada para llevarse a cabo en humanos sin embargo este tipo de terapias se utiliza para el tratamiento de intoxicaciones alimentarias causadas por bacterias Listeria 5 Actualmente los fagos son utilizados para tratar infecciones bacterianas que no responden a los antibioticos convencionales esto ocurre particularmente en Rusia 6 y Georgia 7 8 9 Tambien desde el 2005 existe una unidad de terapia de fagos en Breslavia Polonia el unico existente dentro de la Union Europea 10 Indice 1 Historia 2 Beneficios potenciales 3 Aplicacion 3 1 Recoleccion 3 2 Administracion 4 Obstaculos 5 Legislacion 5 1 Seguridad 6 Eficacia 7 Otros animales 8 Impacto cultural 9 Vease tambien 10 Referencias 11 Bibliografia 12 Enlaces externosHistoria Editar Frederick Twort Bacteriofagos en accion sobre un Bacillus anthracis El descubrimiento de los bacteriofagos fue reportado por Frederick Twort en 1915 y por Felix d Herelle en 1917 11 D Herelle observo que los fagos siempre aparecian en las sillas de los pacientes que se encontraban en recuperacion de la disenteria causada por shigelosis 12 Debido a esto pronto se aprendio que los bacteriofagos se encontraban en donde los bacterias se desarrollan con facilidad como en drenajes rios contaminados por los sistemas de deshechos y en las sillas de los pacientes convalecientes 13 La terapia de fagos fue rapidamente reconocida por varios cientificos como una alternativa clave para erradicar infecciones bacterianas Un investigador georgiano George Eliava estaba realizando descubrimientos similares por lo que viajo al Instituto Pasteur en Paris donde conocio a D Herelle Posteriormente fundo en 1923 el Instituto Eliava en Tiflis Georgia Esta institucion fue destinada al desarrollo de la terapia de fagos Actualmente la terapia de fagos es utilizada en Rusia Georgia y Polonia En Rusia esta por comenzar una extensa investigacion en el desarrollo de este campo En los Estados Unidos durante los 1940 la comercializacion de la terapia de fagos estaba a cargo de Eli Lilly and Company A pesar de que el conocimiento en esta area iba ampliandose con respecto a la biologia de los fagos y de como utilizar correctamente la mezcla de estos mismos los primeros usos de esta tecnica fueron poco fiables 14 Cuando los antibioticos fueron descubiertos y comercializados por E U A y Europa en 1941 los cientificos occidentales perdieron temporalmente el interes en el estudio y el uso de la terapia de fagos 15 Aislados de los avances occidentales en la produccion de antibioticos de los anos 1940 cientificos rusos continuaron con el exitoso proceso del desarrollo de terapias de fagos para tratar en hospitales de campana a soldados heridos Durante la Segunda Guerra Mundial la Union Sovietica usaba bacteriofagos para tratar a soldados con distintas infecciones bacterianas como por ejemplo la disenteria y la gangrena Investigadores rusos continuaron en el desarrollo y refinamiento de los tratamientos posteriormente publicaron sus investigaciones y resultados Sin embargo debido a las barreras cientificas de la Guerra Fria estas investigaciones no fueron traducidas y no proliferaron en el mundo 16 17 Un resumen de estas indagaciones fue publicado en ingles en el ano 2009 titulado A Literature Review of the Practice Application of Bacteriophage Research 18 Hay una extensa biblioteca y centro de investigacion en el Instituto George Eliava en Tiflis Georgia Hoy en dia la terapia de fagos es un tratamiento popular en esta region 19 Como resultado del incremento a la resistencia de antibioticos desde 1950 y el avance en el conocimiento cientifico se ha renovado el interes mundial sobre la capacidad de la terapia de fagos para erradicar las infecciones bacterianas en la biopelicula microbiana cronica e incluso en situaciones industriales 20 Los fagos han sido investigados por su potencial para eliminar patogenos como la Campylobacter la cual se encuentra en la comida cruda y la Listeria que se encuentra en comida fresca o con el proposito de reducir el proceso de descomposicion de la comida a causa de bacterias presentes en ella 21 En el campo de la agricultura los fagos se utilizaban para combatir patogenos como Campylobacter la Escherichia y la Salmonella en el ganado los Lactococcus y Vibrio que se encuentran en los pescados criados en acuicultura y la Erwinia y Xanthomonas en plantas de importancia agricola Sin embargo el uso mas viejo de esta terapia es en la medicina humana Los fagos han sido utilizados en contra de enfermedades diarreicas causadas por E coli Shigella o Vibrio y contra infecciones en heridas causadas por patogenos de la piel como staphylococcus y streptococcus Recientemente la terapia de fagos ha sido aplicada en infecciones sistemicas e intracelulares la agregacion de fagos que no se replican y al aislamiento de enzimas de fagos como la lisina Sin embargo no existen pruebas reales de la eficacia de estos metodos de terapia de fagos 21 Algunos de los avances occidentales respecto al tema datan de 1994 cuando Soothill demostro en un modelo con animales que el uso de fagos reducia la posibilidad de una infeccion por Pseudomonas aeruginosa en operaciones de injerto de piel 22 Recientes estudios han proporcionado un apoyo adicional para estos hallazgos en el sistema modelo 23 Aunque no es en esencia terapia de fagos el uso de fagos como mecanismo de distribucion para antibioticos tradicionales es otro de los posibles usos terapeuticos 24 25 El uso de fagos para distribuir agentes anti tumorales ha sido descrito preliminarmente en experimentos In vitro en celulas de cultivos de tejido 26 En junio de 2015 la Agencia Europea de Medicamentos organizo un taller de un solo dia dedicado al uso terapeutico de bacteriofagos 27 y en julio de 2015 el Instituto Nacional de la Salud EUA organizo un taller de dos dias titulado Terapia Bacteriofaga Una Estrategia Alternativa para Combatir la Resistencia a los Medicamentos 28 Beneficios potenciales EditarEl tratamiento con bacteriofagos ofrece una alternativa al uso de antibioticos convencionales para el tratamiento de infecciones bacterianas 29 Es probable que aunque las bacterias pueden desarrollar resistencia a los fagos esta resistencia es mas facil de superar que la resistencia a los antibioticos 30 Asi como las bacterias pueden evolucionar para obtener resistencia los virus pueden evolucionar para superar la resistencia 31 Los bacteriofagos son muy especificos solo se enfocan en una o pocas cepas de una bacteria 32 Los antibioticos tradicionales tienen una mayor variedad de efectos matando de esta manera a bacterias daninas asi como a bacterias utiles como las que nos facilitan la digestion de alimentos Las especies y cepas especificas de los bacteriofagos reducen la posibilidad de matar bacterias no daninas mientras se trata una infeccion Evidencia demuestra la habilidad de los fagos para llegar al sitio de accion requerido incluyendo el cerebro donde los fagos pueden traspasar la barrera hematoencefalica ademas de que pueden multiplicarse en presencia del huesped bacteriano apropiado para asi combatir infecciones como la meningitis Sin embargo el sistema inmune del paciente puede en algunos casos generar una respuesta inmune al fago 2 de cada 44 pacientes de acuerdo a un estudio polaco 33 Pocos grupos de investigacion occidentales estan desarrollando un mayor rango de fagos asi como una mayor variedad de formas de tratamiento para Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina SARM esto incluye injertos de piel en heridas tratamiento preventivo para victimas de quemaduras y suturas fago impregnadas 34 Un nuevo proyecto de la Universidad Rockefeller son los enzibioticos los cuales crean enzimas a partir de fagos Estos nuevos medicamentos muestran potencial para prevenir infecciones bacterianas secundarias como el desarrollo de neumonia en pacientes con gripe y otitis cita requerida Las enzimas recombinantes y purificadas de los fagos pueden usarse por separado como agentes antibacterianos 35 Para algunas bacterias como la multirresistente Klebsiella pneumoniae no hay antibioticos efectivos que no sean toxicos pero la erradicacion de esta bacteria a traves de fagos via intraperitoneal intravenosa o intranasal ha mostrado resultados en las pruebas de laboratorio 36 Aplicacion EditarRecoleccion Editar La manera mas simple del tratamiento de fagos involucra la recoleccion local de agua que es probable que contenga grandes cantidades de bacterias y bacteriofagos por ejemplo de desagues aguas residuales y otras fuentes 7 Tambien pueden ser extraidos de cadaveres cita requerida Las muestras son tomadas y aplicadas a las bacterias que han de ser destruidas y han sido cultivadas en un medio de crecimiento Si las bacterias mueren como generalmente pasa la mezcla es centrifugada los fagos son recolectados de la parte superior de la mezcla y pueden ser extraidos Las soluciones de fagos son probadas para ver cuales muestran efectos de represion de crecimiento lisogenia o destruccion lisis de las bacterias objetivo Los fagos que muestran lisis son posteriormente amplificados en cultivos de las bacterias objetivo pasadas a traves de un filtro para extraer todo excepto los fagos y despues distribuirlos Administracion Editar Los fagos pueden generalmente ser liofilizados y convertidos en pildoras sin impactar en la eficacia materialmente 7 Con temperatura estable de hasta 55 C y con vida util de 14 meses algunos tipos de fagos han mostrado que pueden estar en una pildora 7 La aplicacion en forma liquida es posible almacenados perfectamente en viales refrigerados 7 La administracion oral funciona mejor cuando se incluye un antiacido asi el numero de fagos que sobreviven el paso por el estomago se incrementa 7 La administracion topica a menudo involucra la aplicacion de gasas que son colocadas en el area que sera tratada 7 Obstaculos EditarLa alta especificidad de cepa bacteriana de terapia de fagos hace necesario que las clinicas produzcan diferentes combinaciones para tratamientos relacionadas con la misma enfermedad o infeccion porque los componentes cierta bacteria difieren entre regiones o personas Ademas debido a la especificidad de cada fago para lograr un alto porcentaje de exito se aplica una cantidad de fagos mezclados Esto significa que los bancos que contienen diferentes tipos de fagos se tienen que regular y actualizar regularmente con nuevos fagos 37 Ademas la bacteria puede desarrollar diferentes receptores ya sea antes o despues del tratamiento lo cual puede evitar que los fagos la erradiquen por completo 7 La necesidad de bancos para fagos hace que las pruebas regulatorias de seguridad sean mas dificiles y costosas bajo la normativa vigente de varios paises Este proceso seria mas dificil para producciones largas de terapias de fagos Ademas los asuntos relacionados con patentes especificamente en organismos vivos puede complicar la distribucion de las companias farmaceuticas quienes desean tener el control total de su invento lo cual desalienta a las corporaciones sin fin de lucro en invertir para la difusion de esta tecnologia Como se ha dado a conocer los ultimos 30 anos una micobacteria como lo es Mycobacterium tuberculosis tiene bacteriofagos especificos 38 No se ha encontrado un fago litico para Clostridium difficile la cual es responsable por enfermedades nosocomiales sin embargo algunos fagos moderados integrados en el genoma tambien llamados lisogenicos son conocidos por esta especie Esto abre el fomento de vias pero con riesgos adicionales como se muestran a continuacion Para trabajar el virus necesita llegar al sitio de la bacteria Los virus pueden alcanzar lugares inaccesibles para los antibioticos Por ejemplo el bajista de jazz Alfred Gertler tuvo una infeccion en los huesos despues de romperse un tobillo Un medico de Estados Unidos le comento que se tenia que amputar el tobillo El se nego y estuvo postrado en una cama durante cuatro anos hasta que recibio una terapia con fagos en el Instituto Eliava en Tbilisi Georgia que elimino por completo su infeccion 12 Tiempo despues se opero del tobillo y continuo su carrera y su vida familiar 39 El financiamiento para la terapia de fagos y pruebas clinicas es insuficiente y dificil de obtener ya que es un proceso largo y complejo Cientificos comentan que el obstaculo mas grande es regulatorio mientras la postura de un oficial es que cada fago necesita una prueba individualmente ya que seria muy complicado hacerlo todo junto con muchas y diferentes variables Debido a la especificidad de los fagos la terapia podria llegar a ser mas efectiva con un coctel de inyeccion lo cual la mayoria de las veces es rechazado por la Administracion de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos FDA por sus siglas en ingles Investigadores y observadores predijeron que con el fin de que la terapia de fagos fuera exitosa la FDA tenia que cambiar su actitud regulatoria con respecto a la combinacion de medicamentos 37 La conciencia publica y la educacion que se le dio a las personas acerca de la terapia de fagos estan generalmente limitadas a investigacion cientifica o independiente en vez de los principales medios de comunicacion 40 La percepcion negativa de las personas hacia los virus podria tambien jugar un papel importante en el momento de aceptar la terapia de fagos 41 Legislacion EditarNo se ha aprobado la terapia de fagos en algunos paises occidentales La ley de Washington y Oregon permite a los medicos naturistas el usar cualquier terapia experimental que sea legal en cualquier lugar del mundo 42 En Texas los fagos son considerados como sustancias naturales y pueden ser usados pero no como reemplazo para la terapia tradicional Algunas personas la han estado usando rutinariamente en una clinica del cuidado de heridas en Lubbock Texas desde el ano 2006 43 En 2013 el 20 bienal Evergreen Encuentro Internacional Fago La conferencia reunio a 170 participantes de 35 paises incluyendo a los lideres de empresas e institutos que participan en terapias de fagos humanos de Francia Australia Georgia Polonia y los Estados Unidos 44 Seguridad Editar Algo dificil aparte de la aprobacion de la terapia es proveer seguridad al usar una entidad que puede auto replicarse y tiene la capacidad de evolucionar 20 Al igual que con la terapia de antibioticos y otros metodos contra las enfermedades bacterianas endotoxinas son liberadas por la bacteria al mismo tiempo que son destruidas dentro del paciente reaccion Herxheimer Esto puede causar sintomas de fiebre en casos extremos un shock toxico un problema que tambien se presenta con los antibioticos es posible 45 Anakiraman Ramachandran 46 argumenta que esta complicacion puede ser evitada en los tipos de infecciones donde es mas probable que se produzca esta reaccion gracias al uso de bacteriofagos modificados geneticamente quien tiene el gen responsable de producir endolisin Sin este gen el anfitrion que sede a la bacteria muere sin embargo permanece intacto porque el lysis esta deshabilitado Por otra parte esta modificacion detiene el crecimiento exponencial de los fagos en pocas palabras un fago muerto significa una celula muerta 9 Eventualmente estas celulas muertas son consumidas por las tareas de la limpieza efectuadas por los fagocitos los cuales utilizan enzimas para romper la bacteria completa y su contenido dentro de una inofensiva proteina polisacarido o lipido 47 Bacteriofagos templados lisogenicos no son usualmente usados para terapia ya que este grupo puede actuar de tal manera para intercambiar ADN Esto contribuye a que se extienda resistencia antibiotica o inclusive hipoteticamente hacer la bacteria patogenica Carl Merril aclama que las cepas inofensivas de corynebacterium pudieron haber sido convertidas en c diphtheriae el cual probablemente mato a un tercio de las personas que migraban a Estados Unidos en el siglo diecisiete 48 Afortunadamente muchos fagos parecen ser solo litico con una probabilidad muy pequena de convertirse en lisogenico 49 Eficacia EditarEn Rusia la mezcla de combinaciones de fagos llega a tener una eficacia terapeutica del 50 Esto iguala a la completa cura de 50 a 100 pacientes con infecciones de resistencia antibiotica terminal La proporcion de solamente el 50 se debe probablemente a decisiones individuales en ingredientes y un diagnostico eficaz del agente responsable de la infeccion 50 Otros animales EditarUniversidad Brigham Young actualmente esta buscando el uso de terapia de fagos para tratar el loque de las abejas de Estados Unidos 51 52 Impacto cultural EditarEn la novela de 1965 y 1966 ganadoras del premio Pulitzer Arrowsmith uso la terapia de fagos como un marcador 53 54 55 En 2002 la novela de Greg Bear Vitales caracteriza a la terapia de fagos basado en una investigacion de la Union Sovietica para transferir material genetica La coleccion de los ensayos de la historia militar acerca del cambio en el papel en la guerra Las Mujeres en la Guerra desde la parte delantera de la casa a primera linea incluye un capitulo que ofrece terapia de fago Capitulo 17 La Mujeres que Derritieron la Guerra Fria 56 Vease tambien EditarVibrio 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