Terapia de privación de andrógenos

La terapia de privación de andrógenos (TPA), también llamada terapia supresora androgénica, es una terapia hormonal cuyo uso principal es tratar el cáncer de próstata. Normalmente, las células cancerosas de la próstata necesitan andrógenos, como la testosterona, para proliferar. La TPA reduce, mediante medicamentos o cirugía, los niveles de andrógenos para evitar la proliferación de las células cancerosas de la próstata. ^[1]​ El tratamiento farmacéutico incluye antiandrógenos y tratamientos de castración química. Diversos estudios han determinado que la TPA ha demostrado ser beneficiosa en pacientes con metástasis, y también como complemento en el tratamiento de radioterapia en pacientes con enfermedad localmente avanzada, así como en aquellos con enfermedad desfavorable localizada de riesgo medio o alto. Sin embargo, en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, se ha demostrado que la TPA no presenta ventajas de supervivencia pero sí provoca daños significativos tales como impotencia, diabetes y pérdida ósea.^[2]​^[3]​^[4]​^[5]​^[6]​ La terapia también puede eliminar las células cancerosas mediante la senescencia inducida por privación de andrógenos. ^[7]​Reducir los niveles de andrógenos o impedir que estos entren en las células cancerosas de la próstata hace que el cáncer de próstata se reduzca o que crezca más lentamente durante un tiempo. Sim embargo, este tratamiento tiene que combinarse con radioterapia (RT)^[8]​ porque la TPA no erradica el cáncer, sino que disminuye su agresividad.^[9]​

Diferencia entre una próstata sana (imagen izda.) y un próstata con tumor (imagen dcha.)

Tipos

Métodos basados en cirugía

• La orquiectomía (castración quirúrgica) consiste en la extirpación de los testículos (órgano donde se sintetizan los andrógenos) de quienes padecen cáncer. Este es el tratamiento más radical para poner fin a la producción de andrógenos. Además, de ser el más fácil y el más barato. El inconveniente principal de la castración quirúrgica es que es un tratamiento permanente.

Procedimientos basados en fármacos

 

Proceso de síntesis de la testosterona

La síntesis de la testosterona se genera mediante una cadena de procesos que comienzan en nuestro cerebro. Cuando nuestro cuerpo detecta un nivel bajo de testosterona, el hipotálamo empieza a producir HLHL, una hormona que, una vez recibida por la glándula pituitaria, activa la síntesis de HL (hormona luteinizante) . La HL viaja hasta los testículos donde induce la formación de testosterona.^[10]​ Existen dos tratamientos de terapia de privación de andrógenos mediante medicamentos. Uno evita que la glándula pituitaria libere HL y el otro bloquea la capacidad del organismo para usar andrógenos.

• Castración química.

Existen dos tipos diferentes de medicamentos que reducen la cantidad de testosterona que producen los testículos: los agonistas y los antagonistas de la HLHL. Ambos inhiben la formación de HL en la glándula pituitaria. Los agonistas de la HLHL producen un aumento repentino de los niveles de testosterona, y después un importante descenso (proceso denominado «fenómeno flare»), mientras que los antagonistas de la HLHL disminuyen directamente la cantidad de testosterona. Entre los agonistas y los antagonistas de la HLHL utilizados en la terapia de privación de andrógenos figuran la leuprorelina, la goserelina, la triptorelina, la histrelina, la buserelina y el degarelix.

Inyectados bajo la piel, estos medicamentos consiguen el mismo resultado que la castración quirúrgica. A pesar de ser mucho más costosa, los hombres tienden a elegir esta opción, ya que por lo general son reacios a la extirpación de los testículos.

• Terapia antiandrógena.

Se ha descubierto que las glándulas suprarrenales son otro centro de producción de andrógenos, incluso después del procedimiento de castración. Por ello, se ha desarrollado un tratamiento complementario que emplea antiandrógenos para bloquear la capacidad del cuerpo de usar cualquier tipo de andrógeno. Las células prostáticas contienen un receptor de andrógenos (RA) que, cuando es estimulado por andrógenos como la testosterona, favorece el crecimiento y mantiene la diferenciación prostática. Sin embargo, estos signos de crecimiento pueden generar un problema cuando se producen en una célula cancerosa. Los antiandrógenos entran en las células y evitan la unión de la testosterona con las proteínas receptoras debido su gran atracción con los receptores androgénicos.

Los principales antiandrógenos son el acetato de ciproterona, la flutamida, la nilutamida, la bicalutamida y la enzalutamida que se administran vía oral en forma de pastilla.

Recientemente, se han desarrollado nuevos antiandrógenos que tienen como objetivo la síntesis de testoterona (el acetato de abiraterona y el seviteronel) o la translocación nuclear de los RA (la enzalutamida, la apalutamida y la darolutamida), también se han desarrollado terapias combinadas (el galeteron) que pueden mejorar la detección de células sensibles a los andrógenos cominándolas con la TPA.^[11]​ Pero estas también pueden desempeñar un papel perjudicial en el desarrollo del CPRC (cáncer de próstata resistente a la castración).

Desventajas de terapias de privación de andrógenos

Inicialmente, la gran mayoría del cáncer de próstata que no ha sido tratado o sensible a la castración (CSPC) responde a la terapia de privación de andrógenos, pero la enfermedad invariablemente se adapta y se desarrolla el cáncer de próstata resistente a la castración. Las quimioterapias y terapias hormonales en varios casos no han tenido éxito en el tratamiento del cáncer de próstata debido a que se produce resistencia, por ello es importante el estudio de marcadores moleculares que guíen su aplicación y el momento de la aplicación del tratamiento.^[12]​

Efectos en la sexualidad masculina

La sexualidad masculina depende de patrones hormonales muy específicos y complejos que no han sido todavía comprendidos completamente^[13]​. Un estudio sugiere que la TPA podría alterar el equilibrio hormonal necesario para la actividad sexual masculina. A medida que los hombres envejecen, los niveles de testosterona disminuyen en aproximadamente un 1 % al año a partir de los 30 años; sin embargo, es importante determinar si un nivel bajo de testosterona se debe a un proceso normal de envejecimiento o a una enfermedad como el hipogonadismo^[14]​. La testosterona desempeña un importante papel en el funcionamiento sexual; por lo que la disminución natural de los niveles de testosterona puede conllevar una reducción del funcionamiento sexual normal. Una mayor disminución de la testosterona sérica puede tener un impacto negativo en la función sexual normal, provocando un empeoramiento en la calidad de vida ^[15]​. No es infrecuente la disfunción eréctil tras una prostatectomía radical y tampoco es infrecuente entre los hombres que se someten a TPA una disminución de la capacidad, así como el deseo, de participar en relaciones sexuales con penetración. Un estudio que analiza las diferencias entre el uso de GnRH-A (y supresor de andrógenos) y una orquiectomía ha puesto de manifiesto diferencias entre el interés sexual, la experiencia de las erecciones y la prevalencia de participar en la actividad sexual. El porcentaje de hombres que no manifestó interés sexual aumentó del 27,6 % al 63,6 % tras la orquitectomía y del 31,7 % al 58,0 % después de usar agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-A). El porcentaje de hombres que no experimentó erecciones aumentó del 35.0% al 58,0%; y el porcentaje de aquellos que no tuvieron actividad sexual aumentó del 47,9 % al 82,8 % después de una orquiectomía y del 45,0 % al 80,2 % después de usar GnRH-A. Este estudio parece indicar que la GnRH-A y la orquiectomía tienen efectos similares en la función sexual. Es un círculo vicioso a través del cual la reducción de los niveles de testosterona conduce a una disminución de la actividad sexual, que a su vez hace que los niveles de testosterona libre y total disminuyan todavía más. Esto demuestra la importancia de los andrógenos para mantener las estructuras y funciones sexuales^[13]​^[16]​.

Efectos adversos

Si bien la focalización en el eje del andrógenos tiene un claro beneficio terapéutico, su efectividad es temporal, ya que las células tumorales de la próstata se adaptan para sobrevivir y crecer. Se ha demostrado que la eliminación de andrógenos activa la transición epitelio-mesénquima (TEM), la transdiferenciación neuroendocrina (NEtD) y los programas genéticos de similares células madre cancerosas.^[17]​

• La TEM establece los papeles en la estimulación de los fenotipos biológicos asociados con la evolución del tumor en varios tipos de cáncer en seres humanos (migración/invasión, supervivencia de las células tumorales, propiedades de las células madre cancerosas y resistencia a la radiación y a la quimioterapia).
• La transdiferenciación neuroendocrina en el cáncer de próstata se asocia con la resistencia a la terapia, las metástasis en las vísceras y la enfermedad agresiva.
• Los fenotipos de células madre cancerosas están relacionados con la reaparición de la enfermedad, la metástasis y la supervivencia de las células en circulación a modo de células tumorales circulantes. Por lo tanto, la activación de estos programas a través de la inhibición del eje de andrógenos proporciona un mecanismo mediante el cual las células tumorales pueden adaptarse para fomentar la reaparición y la progresión de la enfermedad^[11]​.

La orquiectomía, los análogos de la HLHL y los antagonistas de la LHLH pueden producir los mismos efectos secundarios debido a los cambios en los niveles de hormonas sexuales (testosterona).^[18]​ Se ha creado un programa para que los pacientes y sus parejas reconozcan y gestionen los efectos más delicados de la terapia de privación de andrógenos.

El programa se basa en el libro de 2014, avalado por la Asociación canadiense de urología, “Terapia de privación de andrógenos: La guía fundamental para pacientes con cáncer de próstata y sus seres queridos”.^[19]​

Estudios recientes han puesto de manifiesto que la TPA podría incrementar el riesgo de padecer Alzheimer o demencia.^[20]​El aumento del riesgo puede estar relacionado con la duración de la TPA^[21]​

Referencias

1. Perlmutter and Lepor (2007). «Androgen Deprivation Therapy in the Treatment of Advanced Prostate Cancer». Rev Urol. 9 Suppl 1: S3-8. PMC 1831539. PMID 17387371. 
2. «Prostate Cancer is Focus of 2 Studies, Commentary». JAMA Internal Medicine, Media Releases. 14 de julio de 2014. 
3. Grace L. Lu-Yao; Peter C. Albertsen; Dirk F. Moore (September 2014). «Fifteen-Year Survival Outcomes Following Primary Androgen-Deprivation Therapy for Localized Prostate Cancer». JAMA Intern. Med. 174 (9): 1460-1467. doi:10.1001/jamainternmed.2014.302. 
4. Quoc-Dien Trinh; Deborah Schrag (September 2014). «Measuring the Effectiveness of Androgen-Deprivation Therapy for Prostate Cancer in the Medicare PopulationAdequate Data Are Neither the Same as Nor the Enemy of Perfect Data». JAMA Intern. Med. 174 (9): 1468-9. PMID 25023522. doi:10.1001/jamainternmed.2014.1107. 
5. Karen E. Hoffman; Jiangong Niu; Yu Shen (September 2014). «Physician Variation in Management of Low-Risk Prostate Cancer: A Population-Based Cohort Study». JAMA Intern. Med. 174 (9): 1450-9. PMC 4372187. PMID 25023650. doi:10.1001/jamainternmed.2014.3021. 
6. ANAHAD O'CONNOR (14 de julio de 2014). «Study Discounts Testosterone Therapy for Early Prostate Cancer». New York Times. «“There are so many side effects associated with this therapy, and really little evidence to support its use,” said Dr. Grace L. Lu-Yao, a researcher at the Rutgers Cancer Institute of New Jersey and the lead author of the report, published on Monday in JAMA Internal Medicine. “I would say that for the majority of patients with localized prostate cancer, this is not a good option.”». 
7. Burton, Dominick G. A.; Giribaldi, Maria G.; Munoz, Anisleidys; Halvorsen, Katherine; Patel, Asmita; Jorda, Merce; Perez-Stable, Carlos; Rai, Priyamvada et al. (27 de junio de 2013). «Androgen Deprivation-Induced Senescence Promotes Outgrowth of Androgen-Refractory Prostate Cancer Cells». En Agoulnik, Irina U, ed. PLoS ONE 8 (6): e68003. Bibcode:2013PLoSO...868003B. PMC 3695935. PMID 23840802. doi:10.1371/journal.pone.0068003.  Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
8. Warde, Padraig; Mason, Malcolm; Ding, Keyue; Kirkbride, Peter; Brundage, Michael; Cowan, Richard; Gospodarowicz, Mary; Sanders, Karen; Kostashuk, Edmund; Swanson, Greg; Barber, Jim; Hiltz, Andrea; Parmar, Mahesh KB; Sathya, Jinka; Anderson, John; Hayter, Charles; Hetherington, John; Sydes, Matthew R.; Parulekar, Wendy; for the NCIC CTG PR.3/MRC UK PR07 investigators (2011). «Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial». The Lancet 378 (9809): S2104-2111. PMC 3243932. PMID 22056152. doi:10.1016/s0140-6736(11)61095-7. "Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3"
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Enlaces externos

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