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Proteína C

Octubre 17, 2021

No debe confundirse con Proteína C reactiva, Proteína quinasa C o Péptido C.

La proteína C, también conocida como autotrombina II-A y factor de coagulación XIV,[1]​[2]​ es un zimógeno, su forma juega un papel importante regulando la anticoagulación, inflamación, muerte celular y manteniendo la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguíneos en los seres humanos y otros animales. La proteína C activada (APC, por sus siglas en inglés) realiza estas operaciones principalmente por medio de proteínas proteolíticamente inactivas como el Factor Va y el Factor VIIIa. La APC se clasifica como una proteasa de serina, ya que contiene un residuo de serina en su sitio activo.[3]​ En los seres humanos, la proteína C es codificada por el gen PROC, que se encuentra en el cromosoma.[4]​

La forma zimogénica de la proteína C es una glicoproteína dependiente de vitamina K que circula en el plasma sanguíneo. Su estructura es la de un polipéptido de dos cadenas que se conforma de una cadena ligera y una cadena pesada unidas por un enlace disulfuro.[4]​ El zimógeno de la proteína C se activa cuando se une a la trombina, otra proteína involucrada en la coagulación, la activación de la proteína C es promovida en gran medida por la presencia de la trombomodulina y el receptor endotelial de la proteína C (EPCR). Debido al papel del EPCR, la proteína C activada se encuentra sobre todo cerca de las células endoteliales (es decir, las que conforman las paredes de los vasos sanguíneos), y son estas células y los leucocitos (glóbulos blancos) los que afectan a la APC.[3]​[5]​ Debido al papel fundamental que desempeña la proteína C como anticoagulante, aquellos con deficiencias de proteína C, o algún tipo de resistencia a la APC, sufren de un aumento significativo al riesgo de la formación de coágulos sanguíneos peligrosos (trombosis).

La investigación sobre el uso clínico de la proteína C activada también conocido como drotrecogina alfa activada (marca Xigris) ha estado rodeada de controversia. El fabricante Eli Lilly and Company realizó una campaña agresiva de marketing para promover su uso en personas con sepsis grave y shock séptico incluyendo el patrocinio de la campaña de 2004 Sobreviviendo a la Sepsis.[6]​ Una revisión Cochrane en 2011, encontró que su uso no es recomendable, ya que no mejora la supervivencia (y aumenta el riesgo de sangrado).[7]​

Historia

El papel anticoagulante de la proteína de C en el cuerpo humano fue observado por primera vez por Seegers et al. en 1960,[8]​ quien dio a la proteína C su nombre original, autotrombina II.[1]​ La proteína C fue aislada por primera vez en 1976 por Johan Stenflo a partir de plasma bovino, y fue él quien determinó que era una proteína dependiente de la vitamina K.[9]​ La nombró proteína C porque fue la tercera proteína ("peak C") que eluyó de una cromatografía de intercambio iónico en DEAE-Sepharose. En ese momento Seegers buscaba los factores de coagulación dependiente de vitamina K que miden la función de coagulación global no detectados mediante el análisis de coagulación. Poco después de esto, Seegers reconoció que el descubrimiento de Stenflo era idéntico al suyo. La proteína C activada fue descubierta más tarde ese año, y en 1977 fue reconocida por primera vez que la APC inactiva al Factor Va.[10]​[11]​ En 1980, Vehar y Davy descubrieron que APC también activa el Factor VIII, y poco después, la proteína S fue reconocida por Walker como un cofactor.[12]​ En 1982, un estudio familiar de Griffin et al. asoció la deficiencia de proteína C a síntomas de trombosis venosa.[1]​[13]​ Homocigotos con deficiencia de proteína C y los graves efectos para la salud fueron descritos en 1984 por varios científicos.[14]​ La clonación del ADNc de la proteína C se realizó por primera vez en 1984 por Beckmann et al. quienes produjeron un mapa del gen responsable de la producción de la proteína C en el hígado.[15]​ En 1987 se realizó un experimento seminal (Taylor et al.) mediante el cual se demostró que la proteína C activada impide la coagulopatía y muerte en babuinos infundidos con concentraciones letales de E. coli.[10]​[16]​

En 1993, una resistencia hereditaria a APC fue detectada por Dahlbäck et al. asociada a la trombofilia familiar.[17]​ En 1994, se observó una mutación genética relativamente común que produce el factor V, (Bertina et al.).[18]​ Dos años más tarde, se obtuvieron imágenes de una APC sin dominio Gla con una resolución de 2.8 Å.[1]​ Con el ensayo clínico PROWESS en 2001,[19]​ se reconoció que muchos de los síntomas de la sepsis pueden ser mejorados mediante la infusión de APC, y las tasas de mortalidad de los pacientes se disminuyeron significativamente.[5]​ A finales de ese año, la drotrecogina alfa (activada), un recombinante de la proteína C activada humana, se convirtió en el primer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento de sepsis en Estados Unidos.[20]​ En 2002, la revista Science publicó un artículo que mostró por primera vez la proteína C activa la proteasa activada del receptor-1 (PAR-1) y este proceso representa la modulación de la proteína en el sistema inmune.[10]​[21]​

Síntesis, estructura y activación

La proteína C humana es una glicoproteína dependiente de la vitamina K , estructuralmente similar a otras proteínas dependientes de la vitamina K que afectan a la coagulación de la sangre, tales como la protrombina, Factor VII, Factor IX y Factor X.[14]​ La síntesis de proteínas C se produce en el hígado y comienza con una molécula precursora de cadena sencilla: un péptido N-terminal de 32 aminoácidos que precede a un propéptido.[22]​ La proteína C se forma cuando se elimina un dipéptido de Lys198 y Arg199; esto provoca que se transforme en un heterodímero con los hidratos de carbono N ligados a cada cadena. La proteína tiene una cadena ligera (21 kDa) y una cadena pesada (41 kDa) unidas por un enlace disulfuro entre Cys183 y Cys319.[23]​

La activación de la proteína C es fuertemente promovida por la trombomodulina y el receptor endotelial de la proteína C (EPCR), el último de los cuales se encuentra principalmente en las células endoteliales (células en el interior de los vasos sanguíneos). La presencia de la trombomodulina acelera la activación en varios órdenes de magnitud[3]​ y el EPCR acelera la activación en un factor de 20. Si cualquiera de estas dos proteínas está ausente en las muestras murinas, el ratón muere de coagulación excesiva de la sangre mientras aún se encuentra en un estado embrionario.[24]​[25]​ En el endotelio, la APC desempeña un papel importante en la regulación de la coagulación sanguínea, la inflamación y la muerte celular (apoptosis).[26]​ Debido al efecto de la aceleración de la trombomodulina en la activación de la proteína C, puede decirse que la proteína no es activada por el complejo trombina, sino por la trombina-trombomodulina (o incluso por trombina-trombomodulina-EPCR).[10]​ Una vez en su forma activa, la APC puede o no ligarse a EPCR, la cual tiene aproximadamente la misma afinidad que el zimógeno de la proteína.[5]​

 
Estructura del dominio de una pre-proteína C (arriba) y el heterodímero maduro. (abajo)

El dominio Gla es particularmente útil para la unión de fosfolípidos con carga negativa para la anticoagulación y de EPCR para la citoprotección. Una exositio particular, aumenta la capacidad de la proteína de C para inactivar de manera eficiente el Factor Va. Otro es necesario para la interacción con la trombomodulina.[10]​

La proteína C en forma de zimógeno está presente en el plasma sanguíneo de un humano adulto normal a concentraciones entre 65-135 UI/dl. La proteína C activada se encuentra en niveles aproximadamente 2000 veces menor a esto.[5]​ La poca deficiencia de proteína C corresponde a niveles en plasma por encima de 20 UI/dl, pero por debajo del rango normal.[14]​ Deficiencias severas describen las concentraciones en sangre entre 1 y 20 UI/dl; deficiencias severas producen niveles de proteína C por debajo de 1 UI/dl o niveles indetectables.[1]​

Vías

Las vías de la proteína C son las reacciones químicas específicas que controlan el nivel de expresión de APC y su actividad en el cuerpo. La proteína C es pleiotrópica, con dos funciones principales: anticoagulación y citoprotección (su efecto directo sobre las células). La función que desempeña la proteína C depende su APC permanece unida al EPCR después de ser activada, los efectos anticoagulantes ocurren cuando no se mantiene unida. En este caso, la proteína C funciona como un anticoagulante por medio de la inactivación proteolítica irreversible del Factor Va y el Factor VIIIa, convirtiéndolos en el Factor Vi y el Factor VIIIi, respectivamente. Cuando aún está unida al EPCR la proteína C activada realiza sus efectos citoprotectores, actuando el sustrato PAR-1. Hasta cierto punto, las propiedades anticoagulantes de APC son independientes de sus efectos citoprotectores ya que la expresión de una vía no se ve afectada por la existencia de la otra.[5]​[26]​

Efectos anticoagulantes

 
Coagulación de la sangre y la vía de anticoagulación de la proteína C.

La proteína C es un componente importante para la anticoagulación en el cuerpo humano.[27]​ Actúa como un zimógeno serina-proteasa: APC hace proteólisis en los enlaces peptídicos en el factor V activado y el Factor VIII activado (Factor Va y el Factor VIIIa).[10]​ Estas proteínas que inactiva la APC, el Factor Va y el Factor VIIa, son co-factores altamente procoagulantes en la generación de trombina, que es un elemento crucial en la coagulación de la sangre; juntos son parte del complejo protrombinasa.[26]​ Los co-factores que inactivan el Factor Va y el Factor VIIIa son la proteína S, el Factor V, lipoproteínas de alta densidad, fosfolípidos aniónicos y glicoesfingolípidos.[5]​

El Factor Va se une a la protrombina y al factor Xa, aumentando así, en cuatro órdenes de magnitud la velocidad a la que la trombina es producida (10,000x). La inactivación del Factor Va detiene la producción de trombina. El Factor VIII, por otro lado, es un cofactor en la producción que a su vez convierte la protrombina en trombina. Debido a su importancia en la coagulación, el Factor VIII también se conoce como factor anti-hemofílico, y las deficiencias de este factor provocan la hemofilia A.[10]​La inactivación del Factor VIIIa aún no está bien comprendida. La vida media del Factor VIIa es alrededor de dos minutos a menos que el Factor IXa esté presente para estabilizarlo. Algunos han cuestionado la importancia de la inactivación del factor VIIIa de APC, y se desconoce en qué medida el factor V y la proteína S son co-factores en su proteólisis. Se sabe que la APC trabaja en el Factor VIIIa mediante su adhesión en dos sitios, Arg336 y Arg562, cualquiera de los cuales es suficiente para desactivar el Factor VIIIa y convertirlo a Factor VIII.[10]​

Efectos citoprotectores

Cuando APC está ligado a EPCR, se realizan una serie de funciones citoprotectoras importantes (es decir, que protegen las células), la mayor parte de las funciones que se sabe requieren EPCR y PAR-1. Estas incluyen la regulación de la expresión génica, efectos anti-inflamatorios, efectos antiapoptóticos y protección de la función de la barrera endotelial.[5]​

El tratamiento de células con APC demuestra que su modulación de la expresión génica controla eficazmente las principales vías del comportamiento inflamatorio y la apoptosis. Hay alrededor de 20 genes que son regulados por la proteína C, y 20 genes que son regulados en dirección 3': los primeros son generalmente anti-inflamatorios y anti vías de apoptosis, mientras que los segundos tienden a ser proinflamatorios y proapoptóticos. Los mecanismos de APC para alterar perfiles de expresión génica no son bien comprendidos, pero se cree que al menos en parte, implican un efecto inhibidor sobre la actividad del factor de transcripción.[5]​ Las proteínas importantes que APC regula son Bcl-2, eNOS e IAP. APC tiene efectos significativos en la baja regulación de p53 y Bax.[10]​

Los científicos reconocen que la proteína C activada tiene efectos antiapoptóticos, pero no tienen claro cuál es el mecanismo exacto por el cual inhiben la apoptosis. Se sabe que la APC es un neuroprotector.[28]​ Los efectos apoptóticos de APC son una razón por la que éste es eficaz en el tratamiento de la sepsis, la reducción de los niveles de apoptosis se correlacionan con mayores tasas de supervivencia en pacientes sépticos.[5]​ La inhibición de la apoptosis se logra con la disminución de la activación de la caspasa 3 y caspasa 8, la mejora de la relación Bax/Bcl-2 y la baja regulación de p53.[10]​

Papel en la medicina

La APC ha sido objeto de gran controversia desde su aprobación para uso clínico en 2001. Una revisión Cochrane en 2011 llegó a la conclusión de que no disminuye la mortalidad en la sepsis grave o shock séptico.[29]​ Hay una controversia en cuanto a si los estudios después de PROWESS confirman sus resultados.[30]​[31]​

Se ha observado que los niveles de proteína C pueden ser usados para predecir la mortalidad en pacientes con sepsis. Debido a esto, y a sus efectos anticoagulantes y citoprotectores, la proteína C ha sido sugerida, junto con muchos otros fármacos, para uso en el tratamiento de pacientes con sepsis grave. En noviembre de ese año, la FDA aprobó la drotrecogina alfa activada (DrotAA) como tratamiento clínico en adultos con sepsis severa y con un alto riesgo de muerte.[32]​ La drotrecogina alfa-activada es una forma recombinante de la proteína C activada humana (rhAPC), es decir, es una proteína producida por medio de ADN recombinante.[33]​ Se comercializa como Xigris por Eli Lilly and Company,[20]​ pero recientemente ha sido retirada del mercado.[3]​

APC ha sido estudiada para ser un posible tratamiento en la lesión pulmonar, después de los estudios se demostró que en los pacientes con lesión pulmonar reduce los niveles de APC en partes específicas de los pulmones lo que la correlacionaron con peores resultados.[5]​ APC también se ha considerado para su uso en la mejora de los resultados del paciente con isquemia cerebrovascular, una emergencia médica en la que la obstrucción arterial priva a una región del cerebro de oxígeno, provocando la muerte del tejido.[34]​[35]​Estudios prometedores sugieren que la APC podría acoplarse con el único tratamiento aprobado actualmente, el activador tisular del plasminógeno (tPA), para proteger al cerebro de los efectos secundarios dañinos del tPA, además de prevenir la muerte celular por falta de oxígeno (hipoxia).[23]​ El uso clínico de APC también se ha propuesto para mejorar el resultado del trasplante de islotes pancreáticos en el tratamiento de diabetes de tipo I.[10]​

Referencias

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Enlaces externos

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Octubre 17, 2021
proteína, debe, confundirse, reactiva, proteína, quinasa, péptido, proteína, también, conocida, como, autotrombina, factor, coagulación, zimógeno, forma, juega, papel, importante, regulando, anticoagulación, inflamación, muerte, celular, manteniendo, permeabil. No debe confundirse con Proteina C reactiva Proteina quinasa C o Peptido C La proteina C tambien conocida como autotrombina II A y factor de coagulacion XIV 1 2 es un zimogeno su forma juega un papel importante regulando la anticoagulacion inflamacion muerte celular y manteniendo la permeabilidad de las paredes de los vasos sanguineos en los seres humanos y otros animales La proteina C activada APC por sus siglas en ingles realiza estas operaciones principalmente por medio de proteinas proteoliticamente inactivas como el Factor Va y el Factor VIIIa La APC se clasifica como una proteasa de serina ya que contiene un residuo de serina en su sitio activo 3 En los seres humanos la proteina C es codificada por el gen PROC que se encuentra en el cromosoma 4 La forma zimogenica de la proteina C es una glicoproteina dependiente de vitamina K que circula en el plasma sanguineo Su estructura es la de un polipeptido de dos cadenas que se conforma de una cadena ligera y una cadena pesada unidas por un enlace disulfuro 4 El zimogeno de la proteina C se activa cuando se une a la trombina otra proteina involucrada en la coagulacion la activacion de la proteina C es promovida en gran medida por la presencia de la trombomodulina y el receptor endotelial de la proteina C EPCR Debido al papel del EPCR la proteina C activada se encuentra sobre todo cerca de las celulas endoteliales es decir las que conforman las paredes de los vasos sanguineos y son estas celulas y los leucocitos globulos blancos los que afectan a la APC 3 5 Debido al papel fundamental que desempena la proteina C como anticoagulante aquellos con deficiencias de proteina C o algun tipo de resistencia a la APC sufren de un aumento significativo al riesgo de la formacion de coagulos sanguineos peligrosos trombosis La investigacion sobre el uso clinico de la proteina C activada tambien conocido como drotrecogina alfa activada marca Xigris ha estado rodeada de controversia El fabricante Eli Lilly and Company realizo una campana agresiva de marketing para promover su uso en personas con sepsis grave y shock septico incluyendo el patrocinio de la campana de 2004 Sobreviviendo a la Sepsis 6 Una revision Cochrane en 2011 encontro que su uso no es recomendable ya que no mejora la supervivencia y aumenta el riesgo de sangrado 7 Indice 1 Historia 2 Sintesis estructura y activacion 3 Vias 3 1 Efectos anticoagulantes 3 2 Efectos citoprotectores 4 Papel en la medicina 5 Referencias 6 Enlaces externosHistoria EditarEl papel anticoagulante de la proteina de C en el cuerpo humano fue observado por primera vez por Seegers et al en 1960 8 quien dio a la proteina C su nombre original autotrombina II 1 La proteina C fue aislada por primera vez en 1976 por Johan Stenflo a partir de plasma bovino y fue el quien determino que era una proteina dependiente de la vitamina K 9 La nombro proteina C porque fue la tercera proteina peak C que eluyo de una cromatografia de intercambio ionico en DEAE Sepharose En ese momento Seegers buscaba los factores de coagulacion dependiente de vitamina K que miden la funcion de coagulacion global no detectados mediante el analisis de coagulacion Poco despues de esto Seegers reconocio que el descubrimiento de Stenflo era identico al suyo La proteina C activada fue descubierta mas tarde ese ano y en 1977 fue reconocida por primera vez que la APC inactiva al Factor Va 10 11 En 1980 Vehar y Davy descubrieron que APC tambien activa el Factor VIII y poco despues la proteina S fue reconocida por Walker como un cofactor 12 En 1982 un estudio familiar de Griffin et al asocio la deficiencia de proteina C a sintomas de trombosis venosa 1 13 Homocigotos con deficiencia de proteina C y los graves efectos para la salud fueron descritos en 1984 por varios cientificos 14 La clonacion del ADNc de la proteina C se realizo por primera vez en 1984 por Beckmann et al quienes produjeron un mapa del gen responsable de la produccion de la proteina C en el higado 15 En 1987 se realizo un experimento seminal Taylor et al mediante el cual se demostro que la proteina C activada impide la coagulopatia y muerte en babuinos infundidos con concentraciones letales de E coli 10 16 En 1993 una resistencia hereditaria a APC fue detectada por Dahlback et al asociada a la trombofilia familiar 17 En 1994 se observo una mutacion genetica relativamente comun que produce el factor V Bertina et al 18 Dos anos mas tarde se obtuvieron imagenes de una APC sin dominio Gla con una resolucion de 2 8 A 1 Con el ensayo clinico PROWESS en 2001 19 se reconocio que muchos de los sintomas de la sepsis pueden ser mejorados mediante la infusion de APC y las tasas de mortalidad de los pacientes se disminuyeron significativamente 5 A finales de ese ano la drotrecogina alfa activada un recombinante de la proteina C activada humana se convirtio en el primer farmaco aprobado por la FDA para el tratamiento de sepsis en Estados Unidos 20 En 2002 la revista Science publico un articulo que mostro por primera vez la proteina C activa la proteasa activada del receptor 1 PAR 1 y este proceso representa la modulacion de la proteina en el sistema inmune 10 21 Sintesis estructura y activacion EditarLa proteina C humana es una glicoproteina dependiente de la vitamina K estructuralmente similar a otras proteinas dependientes de la vitamina K que afectan a la coagulacion de la sangre tales como la protrombina Factor VII Factor IX y Factor X 14 La sintesis de proteinas C se produce en el higado y comienza con una molecula precursora de cadena sencilla un peptido N terminal de 32 aminoacidos que precede a un propeptido 22 La proteina C se forma cuando se elimina un dipeptido de Lys198 y Arg199 esto provoca que se transforme en un heterodimero con los hidratos de carbono N ligados a cada cadena La proteina tiene una cadena ligera 21 kDa y una cadena pesada 41 kDa unidas por un enlace disulfuro entre Cys183 y Cys319 23 La activacion de la proteina C es fuertemente promovida por la trombomodulina y el receptor endotelial de la proteina C EPCR el ultimo de los cuales se encuentra principalmente en las celulas endoteliales celulas en el interior de los vasos sanguineos La presencia de la trombomodulina acelera la activacion en varios ordenes de magnitud 3 y el EPCR acelera la activacion en un factor de 20 Si cualquiera de estas dos proteinas esta ausente en las muestras murinas el raton muere de coagulacion excesiva de la sangre mientras aun se encuentra en un estado embrionario 24 25 En el endotelio la APC desempena un papel importante en la regulacion de la coagulacion sanguinea la inflamacion y la muerte celular apoptosis 26 Debido al efecto de la aceleracion de la trombomodulina en la activacion de la proteina C puede decirse que la proteina no es activada por el complejo trombina sino por la trombina trombomodulina o incluso por trombina trombomodulina EPCR 10 Una vez en su forma activa la APC puede o no ligarse a EPCR la cual tiene aproximadamente la misma afinidad que el zimogeno de la proteina 5 Estructura del dominio de una pre proteina C arriba y el heterodimero maduro abajo El dominio Gla es particularmente util para la union de fosfolipidos con carga negativa para la anticoagulacion y de EPCR para la citoproteccion Una exositio particular aumenta la capacidad de la proteina de C para inactivar de manera eficiente el Factor Va Otro es necesario para la interaccion con la trombomodulina 10 La proteina C en forma de zimogeno esta presente en el plasma sanguineo de un humano adulto normal a concentraciones entre 65 135 UI dl La proteina C activada se encuentra en niveles aproximadamente 2000 veces menor a esto 5 La poca deficiencia de proteina C corresponde a niveles en plasma por encima de 20 UI dl pero por debajo del rango normal 14 Deficiencias severas describen las concentraciones en sangre entre 1 y 20 UI dl deficiencias severas producen niveles de proteina C por debajo de 1 UI dl o niveles indetectables 1 Vias EditarLas vias de la proteina C son las reacciones quimicas especificas que controlan el nivel de expresion de APC y su actividad en el cuerpo La proteina C es pleiotropica con dos funciones principales anticoagulacion y citoproteccion su efecto directo sobre las celulas La funcion que desempena la proteina C depende su APC permanece unida al EPCR despues de ser activada los efectos anticoagulantes ocurren cuando no se mantiene unida En este caso la proteina C funciona como un anticoagulante por medio de la inactivacion proteolitica irreversible del Factor Va y el Factor VIIIa convirtiendolos en el Factor Vi y el Factor VIIIi respectivamente Cuando aun esta unida al EPCR la proteina C activada realiza sus efectos citoprotectores actuando el sustrato PAR 1 Hasta cierto punto las propiedades anticoagulantes de APC son independientes de sus efectos citoprotectores ya que la expresion de una via no se ve afectada por la existencia de la otra 5 26 Efectos anticoagulantes Editar Coagulacion de la sangre y la via de anticoagulacion de la proteina C La proteina C es un componente importante para la anticoagulacion en el cuerpo humano 27 Actua como un zimogeno serina proteasa APC hace proteolisis en los enlaces peptidicos en el factor V activado y el Factor VIII activado Factor Va y el Factor VIIIa 10 Estas proteinas que inactiva la APC el Factor Va y el Factor VIIa son co factores altamente procoagulantes en la generacion de trombina que es un elemento crucial en la coagulacion de la sangre juntos son parte del complejo protrombinasa 26 Los co factores que inactivan el Factor Va y el Factor VIIIa son la proteina S el Factor V lipoproteinas de alta densidad fosfolipidos anionicos y glicoesfingolipidos 5 El Factor Va se une a la protrombina y al factor Xa aumentando asi en cuatro ordenes de magnitud la velocidad a la que la trombina es producida 10 000x La inactivacion del Factor Va detiene la produccion de trombina El Factor VIII por otro lado es un cofactor en la produccion que a su vez convierte la protrombina en trombina Debido a su importancia en la coagulacion el Factor VIII tambien se conoce como factor anti hemofilico y las deficiencias de este factor provocan la hemofilia A 10 La inactivacion del Factor VIIIa aun no esta bien comprendida La vida media del Factor VIIa es alrededor de dos minutos a menos que el Factor IXa este presente para estabilizarlo Algunos han cuestionado la importancia de la inactivacion del factor VIIIa de APC y se desconoce en que medida el factor V y la proteina S son co factores en su proteolisis Se sabe que la APC trabaja en el Factor VIIIa mediante su adhesion en dos sitios Arg336 y Arg562 cualquiera de los cuales es suficiente para desactivar el Factor VIIIa y convertirlo a Factor VIII 10 Efectos citoprotectores Editar Cuando APC esta ligado a EPCR se realizan una serie de funciones citoprotectoras importantes es decir que protegen las celulas la mayor parte de las funciones que se sabe requieren EPCR y PAR 1 Estas incluyen la regulacion de la expresion genica efectos anti inflamatorios efectos antiapoptoticos y proteccion de la funcion de la barrera endotelial 5 El tratamiento de celulas con APC demuestra que su modulacion de la expresion genica controla eficazmente las principales vias del comportamiento inflamatorio y la apoptosis Hay alrededor de 20 genes que son regulados por la proteina C y 20 genes que son regulados en direccion 3 los primeros son generalmente anti inflamatorios y anti vias de apoptosis mientras que los segundos tienden a ser proinflamatorios y proapoptoticos Los mecanismos de APC para alterar perfiles de expresion genica no son bien comprendidos pero se cree que al menos en parte implican un efecto inhibidor sobre la actividad del factor de transcripcion 5 Las proteinas importantes que APC regula son Bcl 2 eNOS e IAP APC tiene efectos significativos en la baja regulacion de p53 y Bax 10 Los cientificos reconocen que la proteina C activada tiene efectos antiapoptoticos pero no tienen claro cual es el mecanismo exacto por el cual inhiben la apoptosis Se sabe que la APC es un neuroprotector 28 Los efectos apoptoticos de APC son una razon por la que este es eficaz en el tratamiento de la sepsis la reduccion de los niveles de apoptosis se correlacionan con mayores tasas de supervivencia en pacientes septicos 5 La inhibicion de la apoptosis se logra con la disminucion de la activacion de la caspasa 3 y caspasa 8 la mejora de la relacion Bax Bcl 2 y la baja regulacion de p53 10 Papel en la medicina EditarLa APC ha sido objeto de gran controversia desde su aprobacion para uso clinico en 2001 Una revision Cochrane en 2011 llego a la conclusion de que no disminuye la mortalidad en la sepsis grave o shock septico 29 Hay una controversia en cuanto a si los estudios despues de PROWESS confirman sus resultados 30 31 Se ha observado que los niveles de proteina C pueden ser usados para predecir la mortalidad en pacientes con sepsis Debido a esto y a sus efectos anticoagulantes y citoprotectores la proteina C ha sido sugerida junto con muchos otros farmacos para uso en el tratamiento de pacientes con sepsis grave En noviembre de ese ano la FDA aprobo la drotrecogina alfa activada DrotAA como tratamiento clinico en adultos con sepsis severa y con un alto riesgo de muerte 32 La drotrecogina alfa activada es una forma recombinante de la proteina C activada humana rhAPC es decir es una proteina producida por medio de ADN recombinante 33 Se comercializa como Xigris por Eli Lilly and Company 20 pero recientemente ha sido retirada del mercado 3 APC ha sido estudiada para ser un posible tratamiento en la lesion pulmonar despues de los estudios se demostro que en los pacientes con lesion pulmonar reduce los niveles de APC en partes especificas de los pulmones lo que la correlacionaron con peores resultados 5 APC tambien se ha considerado para su uso en la mejora de los resultados del paciente con isquemia cerebrovascular una emergencia medica en la que la obstruccion arterial priva a una region del cerebro de oxigeno provocando la muerte del tejido 34 35 Estudios prometedores sugieren que la APC podria acoplarse con el unico tratamiento aprobado actualmente el activador tisular del plasminogeno tPA para proteger al cerebro de los efectos secundarios daninos del tPA ademas de prevenir la muerte celular por falta de oxigeno hipoxia 23 El uso clinico de APC tambien se ha propuesto para mejorar el resultado del trasplante de islotes pancreaticos en el tratamiento de diabetes de tipo I 10 Referencias Editar a b c d e Mather T et al 16 de diciembre de 1996 The 2 8 A crystal structure of Gla domainless activated protein C 15 24 pp 6822 31 Consultado el 18 de abril de 2016 Hall JA Morton I 1999 Concise dictionary of pharmacological agents properties and synonyms Kluwer Academic ISBN 0 7514 0499 3 a b c d Nicolaes GA Dahlback B febrero de 2003 Congenital and acquired activated protein C resistance Semin Vasc Med 3 1 33 46 PMID 15199491 doi 10 1055 s 2003 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