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Dabigatrán

Septiembre 29, 2021

El dabigatrán es un anticoagulante de la clase de los inhibidores directos de la trombina que se está estudiando para diversas indicaciones clínicas y que en muchos casos puede sustituir a la warfarina como anticoagulante preferente. Se administra por vía oral en forma del profármaco dabigatrán etexilato (comercializado como Pradaxa® desde abril de 2008 en los países europeos y como Pradax® en Canadá). Ha sido desarrollado por la empresa farmacéutica Boehringer Ingelheim. Su efecto puede ser antagonizado a través de la administración de idarucizumab.

Dabigatrán
Nombre (IUPAC) sistemático

Etil 3-{[(2-{[(4-{N'-[(hexiloxi)carbonil] carbamimidoil}fenil)amino]metil}-1-

metil-1H-benzimidazol-5-il)carbonil] (2-piridinil)amino}propanoato
Identificadores
Número CAS 211915-06-9 211914-51-1 (sin etexilato)
Código ATC B01AE07
PubChem 6445226
Datos químicos
Fórmula C34H41N7O5 
Peso mol.

627,734 g/mol

(471,511 sin etexilato)
Datos clínicos
Estado legal Anexo VI (CA), POM (UK)
Vías de adm. Oral
 Aviso médico
[editar datos en Wikidata]
Dabigatran: principio activo (sin etexilato)

Desarrollo

El dabigatrán (inicialmente identificado como compuesto BIBR 953) fue descubierto a partir de un grupo de sustancias químicas con una estructura similar al inhibidor de la trombina basado en benzamidina α-NAPAP (N-alfa-(2-naftilsulfonilglicil)-4-amidinofenilalanina piperidida), que se conoce desde la década de 1980 como un potente inhibidor de diversas serinas-proteasas, en concreto la trombina pero también la tripsina. La adición de una cadena lateral hidrófoba dio lugar al profármaco de absorción oral BIBR 1048 (dabigatrán etexilato).[1]​

A finales de la primera década del año 2000 se abordaron una serie de ensayos clínicos de fase III para el tratamiento y la prevención de la tromboembolia venosa (TEV) secundaria durante el posoperatorio en pacientes sometidos a cirugía ortopédica, y para la profilaxis a largo plazo en pacientes con síndrome coronario agudo e ictus con fibrilación auricular y TEV sintomática por diversas causas.[2]​ En las personas con fibrilación auricular, sería el primer competidor de la warfarina que se comercializara para la prevención del ictus,[3]​[4]​ aunque los evaluadores instaban a la precaución.[5]​

Administración

Un estudio llevado a cabo en 2004 demostró un buen perfil de seguridad con dosis comprendidas entre 12,5 y 300 mg dos veces al día.[6]​

En un estudio de fase II que comparó dabigatrán con enoxaparina sódica, se constató un aumento de la eficacia en la prevención de la trombosis en pacientes sometidos a cirugía ortopédica, pero un posible aumento del riesgo de hemorragia en pacientes que recibían dosis más altas de dabigatrán.[7]​ Un estudio de fase III que comparó dosis de dabigatrán de 150 mg y 200 mg administradas una vez al día con la dosis de referencia de 40 mg de enoxaparina una vez al día confirmó que el dabigatrán era tan eficaz como la enoxaparina en la prevención de la trombosis, con un perfil de riesgo similar.[8]​

La absorción no se ve influida por los alimentos, pero puede disminuir si se toma con un inhibidor de la bomba de protones.[9]​ El metabolismo se ralentiza en sujetos que toman quinidina, verapamilo o amiodarona.

Autorización y uso

El 18 de marzo de 2008, la Agencia Europea de Medicamentos concedió la autorización de comercialización para el dabigatrán.[10]​ En el Reino Unido, el National Health Service ha autorizado su uso para prevenir la formación de trombos en pacientes sometidos a cirugía de cadera o rodilla. Las organizaciones sin ánimo de lucro, incluida la British Heart Foundation, abogan por la prescripción generalizada de este fármaco en sustitución de la warfarina, que tiene el inconveniente de tener que tomarla durante una semana para alcanzar un nivel objetivo de INR, y de la heparina, que se administra por vía intravenosa o subcutánea en su forma de bajo peso molecular. En 2008 se estimaba que el dabigatrán costaría al NHS británico 4,20 GBP al día, un coste equiparable al de otros anticoagulantes,[11]​ pero más de 10 veces el coste de la warfarina. El coste total del uso de la warfarina incluye no solo el precio de la medicación en sí, sino también el tiempo y el coste de controlar el INR, que no es necesario con dabigatrán.

En Canadá, la autorización llegó el 13 de junio de 2008.

Principales ensayos

RE-LY

Un estudio de fase III, RE-LY, evaluó la eficacia y seguridad de dos dosis distintas de dabigatrán con respecto a warfarina en más de 18 000 pacientes con fibrilación auricular. Se asignó aleatoriamente a 18 113 pacientes con fibrilación auricular a uno de tres grupos de tratamiento: 1) warfarina en dosis ajustada; 2) dabigatrán de 110 mg dos veces al día; o 3) dabigatrán de 150 mg dos veces al día. El grupo de warfarina era abierto, pero los acontecimientos adversos fueron evaluados por revisores que desconocían el tratamiento recibido. El dabigatrán de 110 mg presentaba ausencia de inferioridad con respecto a warfarina para el criterio principal de valoración de la eficacia de ictus o embolia sistémica, mientras que el dabigatrán de 150 mg era significativamente más eficaz que la warfarina o el dabigatrán de 110 mg. Se produjo hemorragia grave con una frecuencia significativamente menor con dabigatrán de 110 mg que con warfarina; el dabigatrán de 150 mg produjo un número similar de episodios hemorrágicos que warfarina.[4]​

El anticoagulante de Boehringer mostró una tendencia numérica en este estudio y en todos sus estudios clínicos a desarrollar infarto agudo de miocardio, hecho no menor a tener en cuenta en los pacientes con fibrilación auricular que pueden ser potencialmente cardiópatas. Asimismo, demuestra una elevada tasa de abandono en sus estudios clínicos debido a la epigastralgia tras cada toma, determinada seguramente por el ácido tartárico presente en la cápsula (el dabigatrán necesita un medio ácido para su correcta absorción).

RE-COVER

Un gran ensayo (2539 pacientes) aleatorizado y doble ciego llevado a cabo recientemente por el grupo del estudio RE-COVER demostró la ausencia de inferioridad de dabigatrán cuando se comparó con warfarina en el tratamiento de la tromboembolia venosa aguda, con una tasa similar de hemorragias graves y una tasa combinada menor de hemorragias graves y no graves. Los pacientes asignados aleatoriamente a dabigatrán presentaron menos hemorragias leves, pero más episodios de dispepsia, y en ellos hubo más casos de suspensión del fármaco del estudio. A los pacientes tratados con dabigatrán no hubo que realizarles pruebas de coagulación.[12]​

Antídoto

El antídoto usado para una intoxicación por dabigatrán es Idarucizumab. Se trata de un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado. Idarucizumab se une a dabigatrán y a sus metabolitos con una afinidad muy alta. De esta forma, va a neutralizar su efecto anticoagulante y -en principio -se podrá resolver la hemorragia.[13]​

Referencias

  1. Hauel NH, Nar H, Priepke H, Ries U, Stassen JM, Wienen W (April 2002). "Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors". J Med Chem 45 (9): 1757–66.|doi:10.1021/jm0109513. |PMID|11960487.|Lay summary el 3 de septiembre de 2009 en Wayback Machine.|
  2. Currently active clinical trials of Dabigatran at ClinicalTrials.gov http://www.clinicaltrials.gov/ct/search?term=Dabigatran&submit=Search
  3. Turpie AG (January 2008). "New oral anticoagulants in atrial fibrillation". Eur Heart J 29 (2): 155–65. doi:10.1093/eurheartj/ehm575. PMID 18096568.}}
  4. ↑ Connolly S, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. (2009). "Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation". N Engl J Med 361 (12): 1139–51. doi:10.1056/NEJMoa0905561 el 26 de septiembre de 2011 en Wayback Machine.. PMID 19717844.
  5. Merli G, Spyropoulos AC, Caprini JA (August 2009). "Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice: translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations". Ann Surg 250 (2): 219–28. PMID 19638915.
  6. Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt L, et al. (September 2004). "Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement: BISTRO I". J. Thromb. Haemost. 2 (9): 1573–80. doi:10.1111/j.1538-7836.2004.00890.x. PMID 15333033. http://www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2004.00890.x (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última)..
  7. Eriksson BI, Dahl OE, Büller HR, et al. (January 2005). "A new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement: the BISTRO II randomized trial". J. Thromb. Haemost. 3 (1): 103–11. doi:10.1111/j.1538-7836.2004.01100.x. PMID 15634273. http://www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2004.01100.x (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última)..
  8. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N, et al. (September 2007). "Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial". Lancet 370 (9591): 949–56. doi:10.1016/S0140-6736(07)61445-7. PMID 17869635.
  9. Stangier J, Eriksson BI, Dahl OE, et al. (May 2005). "Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement". J Clin Pharmacol 45 (5): 555–63. doi:. PMID 15831779.
  10. European Medicines Agency. (PDF). http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/pradaxa/H-829-en1.pdf (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última).. Retrieved 2008-04-23.
  11. "Clot drug 'cold save thousands'". BBC News Online (BBC). 2008-04-20. http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/7354818.stm. Retrieved 2008-04-21.
  12. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al (2009). "Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism". N Engl J Med 361: pp. Online first. doi:10.1056/NEJMoa0906598. http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/NEJMoa0906598v1.
  13. Syed, Yahiya Y. (agosto de 2016). «Idarucizumab: A Review as a Reversal Agent for Dabigatran». American Journal of Cardiovascular Drugs (en) 16 (4): 297-304. PMID 27388764. doi:10.1007/s40256-016-0181-4. 

Enlaces externos

  • ]
  • EMEA (ficha técnica del producto, acceso libre)
  •   Datos: Q419345
  •   Multimedia: Dabigatran

Septiembre 29, 2021
dabigatrán, dabigatrán, anticoagulante, clase, inhibidores, directos, trombina, está, estudiando, para, diversas, indicaciones, clínicas, muchos, casos, puede, sustituir, warfarina, como, anticoagulante, preferente, administra, vía, oral, forma, profármaco, da. El dabigatran es un anticoagulante de la clase de los inhibidores directos de la trombina que se esta estudiando para diversas indicaciones clinicas y que en muchos casos puede sustituir a la warfarina como anticoagulante preferente Se administra por via oral en forma del profarmaco dabigatran etexilato comercializado como Pradaxa desde abril de 2008 en los paises europeos y como Pradax en Canada Ha sido desarrollado por la empresa farmaceutica Boehringer Ingelheim Su efecto puede ser antagonizado a traves de la administracion de idarucizumab DabigatranNombre IUPAC sistematicoEtil 3 2 4 N hexiloxi carbonil carbamimidoil fenil amino metil 1 metil 1H benzimidazol 5 il carbonil 2 piridinil amino propanoatoIdentificadoresNumero CAS211915 06 9 211914 51 1 sin etexilato Codigo ATCB01AE07PubChem6445226Datos quimicosFormulaC34H41N7O5 Peso mol 627 734 g mol 471 511 sin etexilato Datos clinicosEstado legalAnexo VI CA POM UK Vias de adm Oral Aviso medico editar datos en Wikidata Dabigatran principio activo sin etexilato Indice 1 Desarrollo 2 Administracion 3 Autorizacion y uso 4 Principales ensayos 4 1 RE LY 4 2 RE COVER 5 Antidoto 6 Referencias 7 Enlaces externosDesarrollo EditarEl dabigatran inicialmente identificado como compuesto BIBR 953 fue descubierto a partir de un grupo de sustancias quimicas con una estructura similar al inhibidor de la trombina basado en benzamidina a NAPAP N alfa 2 naftilsulfonilglicil 4 amidinofenilalanina piperidida que se conoce desde la decada de 1980 como un potente inhibidor de diversas serinas proteasas en concreto la trombina pero tambien la tripsina La adicion de una cadena lateral hidrofoba dio lugar al profarmaco de absorcion oral BIBR 1048 dabigatran etexilato 1 A finales de la primera decada del ano 2000 se abordaron una serie de ensayos clinicos de fase III para el tratamiento y la prevencion de la tromboembolia venosa TEV secundaria durante el posoperatorio en pacientes sometidos a cirugia ortopedica y para la profilaxis a largo plazo en pacientes con sindrome coronario agudo e ictus con fibrilacion auricular y TEV sintomatica por diversas causas 2 En las personas con fibrilacion auricular seria el primer competidor de la warfarina que se comercializara para la prevencion del ictus 3 4 aunque los evaluadores instaban a la precaucion 5 Administracion EditarUn estudio llevado a cabo en 2004 demostro un buen perfil de seguridad con dosis comprendidas entre 12 5 y 300 mg dos veces al dia 6 En un estudio de fase II que comparo dabigatran con enoxaparina sodica se constato un aumento de la eficacia en la prevencion de la trombosis en pacientes sometidos a cirugia ortopedica pero un posible aumento del riesgo de hemorragia en pacientes que recibian dosis mas altas de dabigatran 7 Un estudio de fase III que comparo dosis de dabigatran de 150 mg y 200 mg administradas una vez al dia con la dosis de referencia de 40 mg de enoxaparina una vez al dia confirmo que el dabigatran era tan eficaz como la enoxaparina en la prevencion de la trombosis con un perfil de riesgo similar 8 La absorcion no se ve influida por los alimentos pero puede disminuir si se toma con un inhibidor de la bomba de protones 9 El metabolismo se ralentiza en sujetos que toman quinidina verapamilo o amiodarona Autorizacion y uso EditarEl 18 de marzo de 2008 la Agencia Europea de Medicamentos concedio la autorizacion de comercializacion para el dabigatran 10 En el Reino Unido el National Health Service ha autorizado su uso para prevenir la formacion de trombos en pacientes sometidos a cirugia de cadera o rodilla Las organizaciones sin animo de lucro incluida la British Heart Foundation abogan por la prescripcion generalizada de este farmaco en sustitucion de la warfarina que tiene el inconveniente de tener que tomarla durante una semana para alcanzar un nivel objetivo de INR y de la heparina que se administra por via intravenosa o subcutanea en su forma de bajo peso molecular En 2008 se estimaba que el dabigatran costaria al NHS britanico 4 20 GBP al dia un coste equiparable al de otros anticoagulantes 11 pero mas de 10 veces el coste de la warfarina El coste total del uso de la warfarina incluye no solo el precio de la medicacion en si sino tambien el tiempo y el coste de controlar el INR que no es necesario con dabigatran En Canada la autorizacion llego el 13 de junio de 2008 Principales ensayos EditarRE LY Editar Un estudio de fase III RE LY evaluo la eficacia y seguridad de dos dosis distintas de dabigatran con respecto a warfarina en mas de 18 000 pacientes con fibrilacion auricular Se asigno aleatoriamente a 18 113 pacientes con fibrilacion auricular a uno de tres grupos de tratamiento 1 warfarina en dosis ajustada 2 dabigatran de 110 mg dos veces al dia o 3 dabigatran de 150 mg dos veces al dia El grupo de warfarina era abierto pero los acontecimientos adversos fueron evaluados por revisores que desconocian el tratamiento recibido El dabigatran de 110 mg presentaba ausencia de inferioridad con respecto a warfarina para el criterio principal de valoracion de la eficacia de ictus o embolia sistemica mientras que el dabigatran de 150 mg era significativamente mas eficaz que la warfarina o el dabigatran de 110 mg Se produjo hemorragia grave con una frecuencia significativamente menor con dabigatran de 110 mg que con warfarina el dabigatran de 150 mg produjo un numero similar de episodios hemorragicos que warfarina 4 El anticoagulante de Boehringer mostro una tendencia numerica en este estudio y en todos sus estudios clinicos a desarrollar infarto agudo de miocardio hecho no menor a tener en cuenta en los pacientes con fibrilacion auricular que pueden ser potencialmente cardiopatas Asimismo demuestra una elevada tasa de abandono en sus estudios clinicos debido a la epigastralgia tras cada toma determinada seguramente por el acido tartarico presente en la capsula el dabigatran necesita un medio acido para su correcta absorcion RE COVER Editar Un gran ensayo 2539 pacientes aleatorizado y doble ciego llevado a cabo recientemente por el grupo del estudio RE COVER demostro la ausencia de inferioridad de dabigatran cuando se comparo con warfarina en el tratamiento de la tromboembolia venosa aguda con una tasa similar de hemorragias graves y una tasa combinada menor de hemorragias graves y no graves Los pacientes asignados aleatoriamente a dabigatran presentaron menos hemorragias leves pero mas episodios de dispepsia y en ellos hubo mas casos de suspension del farmaco del estudio A los pacientes tratados con dabigatran no hubo que realizarles pruebas de coagulacion 12 Antidoto EditarEl antidoto usado para una intoxicacion por dabigatran es Idarucizumab Se trata de un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado Idarucizumab se une a dabigatran y a sus metabolitos con una afinidad muy alta De esta forma va a neutralizar su efecto anticoagulante y en principio se podra resolver la hemorragia 13 Referencias Editar Hauel NH Nar H Priepke H Ries U Stassen JM Wienen W April 2002 Structure based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors J Med Chem 45 9 1757 66 doi 10 1021 jm0109513 PMID 11960487 Lay summary Archivado el 3 de septiembre de 2009 en Wayback Machine Currently active clinical trials of Dabigatran at ClinicalTrials gov http www clinicaltrials gov ct search term Dabigatran amp submit Search Turpie AG January 2008 New oral anticoagulants in atrial fibrillation Eur Heart J 29 2 155 65 doi 10 1093 eurheartj ehm575 PMID 18096568 a b Connolly S Ezekowitz MD Yusuf S et al 2009 Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation N Engl J Med 361 12 1139 51 doi 10 1056 NEJMoa0905561 Archivado el 26 de septiembre de 2011 en Wayback Machine PMID 19717844 Merli G Spyropoulos AC Caprini JA August 2009 Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations Ann Surg 250 2 219 28 PMID 19638915 Eriksson BI Dahl OE Ahnfelt L et al September 2004 Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients undergoing total hip replacement BISTRO I J Thromb Haemost 2 9 1573 80 doi 10 1111 j 1538 7836 2004 00890 x PMID 15333033 http www blackwell synergy com doi full 10 1111 j 1538 7836 2004 00890 x enlace roto disponible en Internet Archive vease el historial la primera version y la ultima Eriksson BI Dahl OE Buller HR et al January 2005 A new oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate compared with enoxaparin for prevention of thromboembolic events following total hip or knee replacement the BISTRO II randomized trial J Thromb Haemost 3 1 103 11 doi 10 1111 j 1538 7836 2004 01100 x PMID 15634273 http www blackwell synergy com doi full 10 1111 j 1538 7836 2004 01100 x enlace roto disponible en Internet Archive vease el historial la primera version y la ultima Eriksson BI Dahl OE Rosencher N et al September 2007 Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement a randomised double blind non inferiority trial Lancet 370 9591 949 56 doi 10 1016 S0140 6736 07 61445 7 PMID 17869635 Stangier J Eriksson BI Dahl OE et al May 2005 Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement J Clin Pharmacol 45 5 555 63 doi 10 1177 0091270005274550 PMID 15831779 European Medicines Agency Public assessment report for Pradaxa PDF http www emea europa eu humandocs PDFs EPAR pradaxa H 829 en1 pdf enlace roto disponible en Internet Archive vease el historial la primera version y la ultima Retrieved 2008 04 23 Clot drug cold save thousands BBC News Online BBC 2008 04 20 http news bbc co uk 1 hi health 7354818 stm Retrieved 2008 04 21 Schulman S Kearon C Kakkar AK et al 2009 Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism N Engl J Med 361 pp Online first doi 10 1056 NEJMoa0906598 http content nejm org cgi content abstract NEJMoa0906598v1 Syed Yahiya Y agosto de 2016 Idarucizumab A Review as a Reversal Agent for Dabigatran American Journal of Cardiovascular Drugs en 16 4 297 304 PMID 27388764 doi 10 1007 s40256 016 0181 4 fechaacceso requiere url ayuda Enlaces externos EditarNEJM necesita clave de acceso 1 EMEA ficha tecnica del producto acceso libre Datos Q419345 Multimedia DabigatranObtenido de https es wikipedia org w index php title Dabigatran amp oldid 133048981, wikipedia, wiki, leyendo, leer, libro, biblioteca,

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