Correguladores de receptores nucleares

Los correguladores de receptores nucleares^[1]​ son una clase de correguladores de la transcripción que se han visto involucrados en cualquier aspecto de señalización por cualquier miembro de la súperfamilia de receptores nucleares. Una base de datos comprensiva puede ser encontrada en la página web Nuclear Receptor Signaling Atlas.

Introducción

La habilidad de los receptores nucleares para alternar la activación y represión, como respuesta a señales moleculares específicas, ya se sabe que es debido a un grupo diverso de factores celulares llamado colectivamente, correguladores, que incluyen coactivadores y correpresores. El estudio de receptores nucleares se debe a décadas de endocrinología y patología histórica , ya que antes de su descubrimiento había mucha evidencia empírica que sugería su existencia. Los correguladores, en contraste, han sido sujeto de una rápida acumulación de información funcional y mecánica que hace falta consolidar en un panorama integrador de sus funciones biológicas. Mientras que este artículo se refiere a los términos históricos "coactivador" y "correpresor", cabe mencionar que esta distinción es menos clara de lo que era previamente. Se conoce que el tipo de célula, estado de señalización de la célula e identidad del promotor, pueden influenciar la dirección de acción de cualquier corregulador.^[2]​

Los correguladores a veces son llamados incorrectamente cofactores, los cuales son moléculas pequeñas, no proteicas requeridas por una enzima para su actividad completa, ej. NAD+.

Coactivadores

Desde la década de los setenta, se sabía que las proteínas no histonas asociadas a receptores apoyaban la función de los receptores nucleares.^[3]​ A principios de 1990, algunos investigadores, como Keith Yamamoto, sugirió un papel para las moléculas nucleares aceptoras de no ADN.^[4]​ Una estrategia bioquímica diseñada en el laboratorio de Myles Brown, dio la primera evidencia del reclutamiento dependiente de ligandos por receptores nucleares de moléculas anciliares.^[5]​

El ensayo de interacción proteína-proteína de un doble híbrido de levadura, llevó a la identificación de un arreglo de factores receptores interactivos en el laboratorio de David Moore^[6]​ y RIP140, proteína represora, que fue descubierta en el laboratorio de Malcoml Parker.^[7]​

Así ya estaba todo listo para la clonación de los coactivadores. El primer coactivador de receptor nuclear común auténtico, receptor esteroideo coactivador 1 o SRC-1, fue clonado por primera vez en el laboratorio de Bert O’Malley.^[8]​ El SRC-1, dos proteínas relacionadas, y el GRIP-1, fueron clonadas por primera vez por Michael Stallcup;^[9]​ y ACTR/p/CIP, fue inicialmente identificada en el laboratorio de Ron Evans^[10]​ y Geoff Rosenfeld.^[11]​ Todas juntas, formaban la familia de coactivadores SRC. Esta es definida por la presencia del extremo N, terminal motivos PAS y beta-HLH en tándem; un dominio central que se une a los coactivadores CBP y p300; y la región del extremo C, terminal que regula la interacción con el coactivador CARM-1. El laboratorio de Malcolm Parker fue el primero en demostrar que la característica estructural de muchos coactivadores era un alfa hélice (una secuencia continua de 5 aminoácidos donde L = leucina y X = cualquier aminoácido); o la caja de receptor nuclear, presente en una a varias copias en muchos coactivadores, que esta implicada en el reclutamiento dependiente de ligandos por el receptor AF-2.^[12]​ La familia coactivadora SRC, por ejemplo, tiene un cúmulo conservado de cajas NR localizadas en la región central del miembro de cada familia.

Los coactivadores pueden ser clasificados con base en propiedades funcionales variadas. Por nombrar algunas, las clases de coactivadores incluyen:

• Acetiltransferasas, como miembros de la familia SRC
• Ligasa ubiquitina, como E6-AP^[13]​
• Complejos remodeladores de cromatina con ATP, como el complejo SWI/SNF/BRG-1^[14]​
• Metilasas de proteína, como CARM-1 y PRMT-1^[15]​
• Transcritos de RNA, como SRA^[16]​
• Reguladores del ciclo celular como cdc 25B
• Helicasas de RNA como p72^[17]​
• Y miembros del complejo TRAP/DRIP, el cual permite el contacto directo con los componentes basales de la maquinaria de la transcripción^[18]​

Correpresores

La represión de la transcripción por correpresadores es, en muchas formas, conceptualmente comparable a la mediación de la activación de receptor transcripcional por coactivadores, pero tiene un efecto opuesto. El reclutamiento de correpresores, que generalmente ocurre en la ausencia de ligandos, depende de una conformación crítica del receptor del dominio AF-2, así como de motivos hélice tipo caja en el correpresor. Además, los mismos correpresores reclutan las actividades de enzimas anciliares que ayudan a establecer o mantener el estado represivo de sus promotores objetivos.

Experimentos tempranos de la transfección celular habían mostrado que regiones discretas de ciertos receptores, como el receptor de hormonas tiroideas, eran suficientes para reprimir o silenciar genes reporteros cuando están unidos a dominios de unión a ADN de factores de transcripción heterólogos, sugiriendo que factores celulares específicos – o correpresores - pueden unirse a estas regiones y silenciar los receptores en células.^[19]​

Otra vez, usando el ensayo de un doble híbrido de levadura, dos correpresores fueron aislados en sucesión rápida, el correpresor de receptores nucleares, o NCoR, en en laboratorio de Geoff Rosenfeld;^[20]​ y el mediador silenciador de receptores de retinoides y tiroides, o SMRT, por Ron Evans.^[21]​ Una alineación de las dos proteínas indicó que ellas tenían una estructura de un dominio en común, sugiriendo modos de acción paralelos. El grupo de Mitch Lazar ha visto que receptores nucleares inactivos reclutan correpresores en partes a través de péptidos en hélice amfipáticos llamados, cajas CoRNR, las cuales son similares a las cajas de coactivadores de receptores nucleares.^[22]​

Además de estas analogías estructurales, los correpresores y coactivadores tienen muchos temas funcionales en común. El estado de acetilación de los nucleosomas en un promotor está relacionado con la velocidad de la transcripción del gen. Coactivadorees de la histona acetilasa incrementan la velocidad de acetilación, abriendo el nucleosoma a factores de transcripción. La deacetilalación de la histona reclutada por correpresores, revierte esta reacción silenciando la transcripción del gen objetivo.^[23]​ Otras modificaciones de histonas tienen efectos similares u opuestos sobre la transcripción.

Biología de coreguladores

El papel fisiológico de SRC/p160s, CBP/p300 y otros coactivadores ha sido sugerido por estudios de eliminación en genes de ratones que codifican para estas proteínas. Los efectos de estas selecciones varían de efectos profundos en la viabilidad característica de TRAP220, CBP y p300, a fenotipos más sutiles de desarrollo y metabólicos asociados a la familia SRC. Utilizando secuencias de genes correguladores clonados, laboratorios como el de Bert O’Malley (SRC-1),^[24]​ Bob Roeder (TRAP220),^[25]​ Geoff Rosenfeld (NCoR),^[26]​ y Pierre Chambon (GRIP1),^[27]​ fueron capaces de eliminar o borrar estos genes en ratones. Estos estudios mostraron que los coactivadores fueron requeridos para funciones fisiológicas, de desarrollo de hormonas esteroideas, y de tiroides en animales vivos, además de que los correpresores también tienen papeles cruciales en el desarrollo de ciertos órganos.

Regulación de la función correguladora

 

Modelo general de la comunicación entre vías de señalización aferentes, correguladores y receptores nucleares sobre el promotor mostrando la condensación nucleosomal local.

Se conocen varios modificadores postraduccionales que regulan la relación funcional entre receptores nucleares, su complejo corregulador y sus redes de genes objetivos. Modificaciones enzimáticas reversibles objetivo, como la acetilación,^[28]​ metilación,^[29]​ fosforilación;^[30]​ y modificaciones terminales como la ubiquitinación,^[31]​ han sido vistas que tienen una variedad de efectos en la función correguladora. Los correguladores pueden ser vistos como interfaces de control para integrar múltiples estímulos aferentes en una respuesta celular apropiada. Un posible escenario es que la fosforilación diferencial de los coactivadores pueden dirigir su reclutamiento combinatorio en diferentes complejos transcripcionales, en diferentes promotores, en células específicas.

Modelo general

Los coactivadores existen en grandes complejos celulares modulares,^[32]​ y se sabe que participan en muchas interacciones proteína-proteína. Un modelo actual es que la composición de estos complejos puede ser fluida, mixta y de acorde a las subunidades para cumplir con las necesidades específicas de los diferentes receptores, ligandos o promotores. Mientras que aspectos espacio-temporales de la acción de receptores nucleares y correguladores permanecen poco definidos, una gran cantidad de modelos compuestos de la acción de receptores nucleares invocan correpresores como mediadores críticos del silenciamiento de receptores nucleares. Como respuesta, una variedad de coactivadores son implicados en la activación transcripcional de receptores nucleares, incluyendo las máquinas remodeladoras de cromatina SWI/SNF, SRC/p160s y TRAP/DRIP. El modelo explica la habilidad de proteínas G de membrana apareada a las vías de señalización y señales del receptor de tirosina para comunicarse con funciones coactivadoras y correpresoras a nivel transcripcional.^[33]​

Correguladores y enfermedades humanas

Con el papel muy bien documentado de las funciones de los correguladores de receptores nucleares, no debería ser sorpresa que la evidencia los involucra en una gran variedad de enfermedades, incluyendo cáncer, síndrome metabólico (obesidad, diabetes) y síndromes heredables como el síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome de Angelman y la enfermedad de Von Gierke. Una revisión comprensiva del papel de los correguladores en las enfermedades humanas fue publicado,^[34]​ y muestra que más de 165 correguladores conocidos han sido involucrados en patologías humanas.

Referencias

1. This article is based on the transcript of an animated course on the Nuclear Receptor Signaling Atlas (NURSA) website entitled "Nuclear receptor signaling: concepts and models". Permission to re-use this material was obtained from the original copyright holder, the Nuclear Receptor Signaling Atlas, on August 25th 2008.
2. O'Malley, B.W.; McKenna, N.J. (2008). «Coactivators and corepressprs: what's in a name?». Mol Endo 264 (10): 2213-2214. PMC 2582534. PMID 18701638. doi:10.1210/me.2008-0201. 
3. Spelsberg TC, Steggles AW, O'Malley BW (2008). «Progesterone-binding components of chick oviduct. 3. Chromatin acceptor sites». J Biol Chem 246 (13): 4188-97. PMID 5559842. 
4. Yamamoto K, Alberts B (1975). «The interaction of estradiol-receptor protein with the genome: an argument for the existence of undetected specific sites». Genes Dev 14 (2): 121-41. PMID 10652267. doi:10.1101/gad.14.2.121. 
5. Halachmi, S.; Marden, E.; Martin, G.; MacKay, H.; Abbondanza, C.; Brown, M (1994). «Estrogen receptor-associated proteins: possible mediators of hormone-induced transcription». Science 264 (5164): 1455-1458. PMID 8197458. doi:10.1126/science.8197458. 
6. Lee, J. W.; Choi, H. S.; Gyuris, J.; Brent, R.; Moore, D. D. (1995). «Two classes of proteins dependent on either the presence or absence of thyroid hormone for interaction with the thyroid hormone receptor». Molecular Endocrinology 9 (2): 243-254. PMID 7776974. doi:10.1210/me.9.2.243. 
7. Cavailles, V.; Dauvois, S.; L'Horset, F.; Lopez, G.; Hoare, S.; Kushner, P. J.; Parker, M. G. (1995). «Nuclear factor RIP140 modulates transcriptional activation by the estrogen receptor». EMBO J 14: 10009-13. PMC 394449. PMID 7641693. 
8. Onate, S. A.; Tsai, S. Y.; Tsai, M. J.; O'Malley, B. W. (1995). «Sequence and characterization of a coactivator for the steroid hormone receptor superfamily». Science 270 (5240): 1354-1357. PMID 7481822. doi:10.1126/science.270.5240.1354. 
9. Hong, H.; Kohli, K.; Trivedi, A.; Johnson, D. L.; Stallcup, M. R. (1996). «GRIP1, a novel mouse protein that serves as a transcriptional coactivator in yeast for the hormone binding domains of steroid receptors». Proc. Natl. Acad. Sci. 93 (10): 4948-4952. PMC 39385. PMID 8643509. doi:10.1073/pnas.93.10.4948. 
10. Chen H, Lin RJ, Schiltz RL, Chakravarti D, Nash A, Nagy L, Privalsky ML, Nakatani Y, Evans RM (1994). «Nuclear receptor coactivator ACTR is a novel histone acetyltransferase and forms a multimeric activation complex with P/CAF and CBP/p300». Cell 90 (6634): 569-580. PMID 9267036. doi:10.1016/S0092-8674(00)80516-4. 
11. Torchia, J.; Rose, D. W.; Inostroza, J.; Kamei, Y.; Westin, S.; Glass, C. K.; Rosenfeld, M. G. (1994). «The transcriptional co-activator p/CIP binds CBP and mediates nuclear-receptor function». Nature 387 (6634): 677-684. PMID 9192892. doi:10.1038/42652. 
12. Heery, D. M.; Kalkhoven, E.; Hoare, S.; Parker, M. G. (1997). «A signature motif in transcriptional co-activators mediates binding to nuclear receptors». Nature 387 (6634): 733-736. PMID 9192902. doi:10.1038/42750. 
13. Nawaz, Z.; Lonard, D. M.; Smith, C. L.; Lev-Lehman, E.; Tsai, S. Y.; Tsai, M. J.; O'Malley, B. W. (1999). «The Angelman syndrome-associated protein, E6-AP, is a coactivator for the nuclear hormone receptor superfamily». Mol Cell Biol 19 (2): 1182-9. PMC 116047. PMID 9891052. doi:10.1128/mcb.19.2.1182. 
14. Fryer, C. J. & Archer, T. K. (1998). «Chromatin remodelling by the glucocorticoid receptor requires the BRG1 complex». Nature 393 (6680): 88-91. PMID 9590696. doi:10.1038/30032. 
15. Chen, D.; Ma, H.; Hong, H.; Koh, S. S.; Huang, S. M.; Schurter, B. T.; Aswad, D. W.; Stallcup, M. R. (1999). «Regulation of transcription by a protein methyltransferase». Science 284 (5423): 2174-2177. PMID 10381882. doi:10.1126/science.284.5423.2174. 
16. Lanz, R. B.; McKenna, N. J.; Onate, S. A.; Albrecht, U.; Wong, J.; Tsai, S. Y.; Tsai, M.-J.; O'Malley, B. W. (1999). «A steroid receptor coactivator, SRA, functions as an RNA transcript and is present in an SRC-1 complex». Cell 97 (1): 17-27. PMID 10199399. doi:10.1016/S0092-8674(00)80711-4. 
17. Endoh, H.; Maruyama, K.; Masuhiro, Y.; Kobayashi, Y.; Goto, M.; Tai, H.; Yanagisawa, J.; Metzger, D.; Hashimoto, S.; Kato, S. (1999). «Purification and identification of p68 RNA helicase acting as a transcriptional coactivator specific for the activation function 1 of human estrogen receptor alpha». Mol Cell Biol 19 (8): 5363-72. PMC 84379. PMID 10409727. 
18. Rachez, C.; Suldan, Z.; Ward, J.; Chang, C. P.; Burakov, D.; Erdjument-Bromage, H.; Tempst, P.; Freedman, L. P. (1999). «A novel protein complex that interacts with the vitamin D3 receptor in a ligand-dependent manner and enhances VDR transactivation in a cell- free system». Genes Dev 12 (5164): 1787-1800. PMC 316901. PMID 9637681. doi:10.1101/gad.12.12.1787. 
19. Baniahmad, A.; Leng, X.; Burris, T. P.; Tsai, S. Y.; Tsai, M. J.; O'Malley, B. W. (1995). «The tau 4 activation domain of the thyroid hormone receptor is required for release of a putative corepressor(s) necessary for transcriptional silencing». Mol. Cell. Biol. 15 (1): 76-86. PMC 231910. PMID 7799971. 
20. Horlein, A. J.; Naar, A. M.; Heinzel, T.; Torchia, J.; Gloss, B.; Kurokawa, R.; Ryan, A.; Kamei, Y.; Soderstrom, M.; Glass, C. K.; Rosenfeld, M. (1995). «Ligand-independent repression by the thyroid hormone receptor mediated by a nuclear receptor co-repressor». Nature 377 (6548): 397-404. PMID 7566114. doi:10.1038/377397a0. 
21. Chen, J. D. & Evans, R. M. (1994). «A transcriptional co-repressor that interacts with nuclear hormone receptors». Nature 377 (6548): 454-457. PMID 7566127. doi:10.1038/377454a0. 
22. Hu, X. & Lazar, M. A. (1999). «The CoRNR motif controls the recruitment of corepressors by nuclear hormone receptors». Nature 402 (6757): 93-96. PMID 10573424. doi:10.1038/47069. 
23. Nagy, L.; Kao, H. Y.; Chakravarti, D.; Lin, R. J.; Hassig, C. A.; Ayer, D. E.; Schreiber, S. L.; Evans, R. M. (1997). «Nuclear receptor repression mediated by a complex containing SMRT, mSin3A, and histone deacetylase». Cell 89 (3): 373-380. PMID 9150137. doi:10.1016/S0092-8674(00)80218-4. 
24. Xu J, Qiu Y, DeMayo FJ, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (1998). «Partial hormone resistance in mice with disruption of the steroid receptor coactivator-1 (SRC-1) gene». Science 279 (5358): 1922-1925. PMID 9506940. doi:10.1126/science.279.5358.1922. 
25. Ito M, Yuan CX, Okano HJ, Darnell RB, Roeder RG (2000). «Involvement of the TRAP220 component of the TRAP/SMCC coactivator complex in embryonic development and thyroid hormone action». Mol Cell. 5 (4): 683-693. PMID 10882104. doi:10.1016/S1097-2765(00)80247-6. 
26. Jepsen K, Hermanson O, Onami TM, Gleiberman AS, Lunyak V, McEvilly RJ, Kurokawa R, Kumar V, Liu F, Seto E, Hedrick SM, Mandel G, Glass CK, Rose DW, Rosenfeld MG (2000). «Combinatorial roles of the nuclear receptor corepressor in transcription and development». Cell 102 (6): 753-763. PMID 11030619. doi:10.1016/S0092-8674(00)00064-7. 
27. Gehin M, Mark M, Dennefeld C, Dierich A, Gronemeyer H, Chambon P (2002). «The function of TIF2/GRIP1 in mouse reproduction is distinct from those of SRC-1 and p/CIP». Mol Cell Biol 22 (16): 5923-5937. PMC 133972. PMID 12138202. doi:10.1128/MCB.22.16.5923-5937.2002. 
28. Chen, H.; Lin, R. J.; Xie, W.; Wilpitz, D.; Evans, R. M. (1999). «Regulation of hormone-induced histone hyperacetylation and gene activation via acetylation of an acetylase». Cell 98 (5): 675-686. PMID 10490106. doi:10.1016/S0092-8674(00)80054-9. 
29. Xu, W.; Chen, H.; Du, K.; Asahara, H.; Tini, M.; Emerson, B. M.; Montminy, M.; Evans, R. M. (2001). «A transcriptional switch mediated by cofactor methylation». Science 294 (5551): 2507-2511. PMID 11701890. doi:10.1126/science.1065961. 
30. Rowan, B. G.; Weigel, N. L.; O'Malley, B. W. (2000). «Phosphorylation of steroid receptor coactivator-1. Identification of the phosphorylation sites and phosphorylation through the mitogen- activated protein kinase pathway». J Biol Chem 275 (6): 4475-4483. PMID 10660621. doi:10.1074/jbc.275.6.4475. 
31. Lonard, D. M.; Nawaz, Z.; Smith, C. L.; O'Malley, B. W. (2000). «The 26S proteasome is required for estrogen receptor-alpha and coactivator turnover and for efficient estrogen receptor-alpha transactivation». Mol Cell 5 (6): 939-948. PMID 10911988. doi:10.1016/S1097-2765(00)80259-2. 
32. McKenna, N. J.; Nawaz, Z.; Tsai, S. Y.; Tsai, M.-J.; O'Malley, B. W. (1998). «Distinct steady state nuclear hormone receptor coregulator complexes exist in vivo». Proc. Natl. Acad. Sci. 95 (20): 11697-11702. PMC 21703. PMID 9751728. doi:10.1073/pnas.95.20.11697. 
33. McKenna NJ, O'Malley BW (2002). «Combinatorial control of gene expression by nuclear receptors and coregulators». Cell 108 (4): 465-474. PMID 11909518. doi:10.1016/S0092-8674(02)00641-4. 
34. Lonard DM, Lanz RB, O'Malley BW (2007). «Nuclear receptor coregulators and human disease». Endocr Rev. 28 (5): 575-587. PMID 17609497. doi:10.1210/er.2007-0012. 

•   Datos: Q7068192