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Acoplamiento molecular

Agosto 17, 2021

Glosario del artículo
• Receptor – Es la molécula que recibe, por lo normal es una proteína u otro biopolímero.
• Ligando – Es la pareja complementaria que se enlaza al receptor. Por lo general son moléculas más pequeñas que el receptor, aunque también pueden ser otro biopolímero.
• Acoplamiento molecular – Simulación por computadora de un ligando que puede ser candidato para formar un enlace con el receptor.
• Modo de enlace – Es la orientación relativa del ligando con su receptor, así como también la conformación espacial del ligando y el receptor cuando ya están enlazados
• Pose – Un candidato al modo de enlace
• Funciones de puntuación – Es el proceso que evalúa una pose en particular, contando el número de interacciones favorables, tales como puentes de hidrógeno o interacciones hidrofobicas.

Acoplamiento molecular o Docking (del inglés, anclarse). En el campo del Modelado molecular, este es un método que predice la conformación preferida de una molécula, al estar unida a otra, con el fin de formar un complejo estable.[1]​ El conocimiento de la orientación preferida a su vez puede ser usada para predecir la fuerza de la asociación o la afinidad de enlace entre dos moléculas, usando por ejemplo, las funciones de puntuación (o funciones de scoring)

Diagrama que muestra el acoplamiento molecular entre un ligando (molécula más pequeña) con una proteína aceptora (molécula más grande). No obstante, estos acoples no son siempre inflexibles, ya que un acople comúnmente viene seguido de un cambio conformacional

La asociación entre moléculas biológicamente relevantes, tales como proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos y lípidos juega un papel central en la transducción de señal. Por tanto, la orientación relativa del dúo interactuante puede afectar el tipo de señal producida (ejemplo, agonismos contra antagonismo). Por lo que el acoplamiento molecular gana importancia al predecir la fuerza y el tipo de señal producida.

El acoplamiento molecular es usado para predecir la orientación del enlace de una molécula pequeña, que serán candidatos a fármacos, con la proteína que será donde ejercerán su acción, con lo que se podrá predecir la afinidad y la actividad de la molécula pequeña. Y es por eso que este método tiene un rol muy importante en el diseño racional de fármacos.[2]​ Dada la importancia biológica y farmacéutica, se han hecho grandes esfuerzos buscando mejorar el método usado para predecir el acoplamiento molecular

Definición del problema

Se puede pensar del acoplamiento molecular como algo de "llave-y-cierre", donde lo que interesa conocer la orientación relativa de la "llave" la cual abrirá el "cierre", sobre el cierre, esta la entrada de la llave, en la que se debe girar a la llave luego de insertada, etc). Aquí la proteína se puede ver como el "cierre" y el ligando (molécula que se unirá a la proteína) como la "llave". El acoplamiento molecular puede ser visto como la optimización de un mecanismo, lo cual se describiría como el "mejor encaje" del ligando que se une a una proteína de interés. Sin embargo, tanto el ligando como la proteína son flexibles, tal vez "mano-en-guante" es una analogía que explica esa característica.[3]​ Durante el proceso, el ligando y la proteína ajusta su conformación para lograr el "mejor encaje" global, y esta clase de ajustes conformacionales resultan en el enlazado global se conoce como "encaje-inducido".[4]​

El enfoque de esto es simular computacionalmente el proceso de reconocimiento celular. El objetivo es alcanzar una conformación óptima tanto para la proteína, como para su ligando, haciendo que la orientación entre estos minimice la energía libre.

Enfoques del acoplamiento molecular

Hay dos enfoques en particular, que son muy populares en la comunidad del "docking". Uno usa la técnica de parejas que describe la proteína y el ligando como superficies complementarias.[5]​[6]​ El segundo enfoque simula el proceso mismo de acoplamiento en el que las energías de interacción en el apareamiento proteína-ligando son calculadas.[7]​ Ambos enfoques tienen ventajas significativas tanto como sus limitantes.

Complementariedad de forma

Una complementariedad geométrica es un método que describe la proteína y el ligando como un conjunto de rasgos que los hace acoplables.[6]​ Estos rasgos pueden incluir la superficie molecular, o descriptores de la complementariedad de la superficie. En este caso, la superficie del receptor molecular es descrita en términos de su área superficial de accesibilidad-solvente y la del ligando es descrita en sus términos de descripción a su ajuste a la superficie. La complementariedad entre ambas superficies se suma a la descripción de su compatibilidad que puede ayudar a encontrar la pose complementaria en el acoplamiento con la molécula que es el objetivo del ligando con quien esperamos que se una. Otra enfoque es el describir sus rasgos hidrofóbicos de la proteína usando giros en los átomos de la cadena principal. Otro enfoque más es el de usar la técnica descriptora de la figura de Fourier.[8]​[9]​[10]​

Al mismo tiempo que los enfoques que se basan en la complementariedad de forma son normalmente rápidas y robustas, no pueden modelar los movimientos dinámicos y cambios conformacionales en el complejo proteína-ligando de manera precisa, aunque desarrollo reciente les ha permitido a estos métodos investigar la flexibilidad del ligando. Estos métodos pueden escanear rápidamente muchísimos ligandos en cuestión de segundos y lograr deducir si se pueden unir al sitio activo de la proteína, e incluso pueden hacer la escala de la interacción proteína-proteína. También son mucho más flexible a los enfoques farmacóforos, ya que usando las descripciones geométricas de los ligandos para encontrar el enlace óptimo.

Simulación

La simulación del procedimiento de acoplamiento como tal, es un proceso muy complicado. En este enfoque, la proteína y el ligando están separados por una distancia física, y el ligando encuentra su posición en el sitio activo de la proteína luego de un cierto número de "movimientos" en su espacio conformacional. Los movimientos incorporan al cuerpo rígido transformaciones tales como el traslado y rotaciones. Cada uno de estos movimientos, en el espacio conformacional del ligando, induce un costo energético al sistema, y por tanto después de cada movimiento, se calcula la energía total del sistema. La ventaja obvia de este método es más fácil incorporar la flexibilidad del ligando en el modelado mientras que la complementariedad de forma tiene que usar unos métodos muy ingeniosos para incorporar la flexibilidad en los ligandos. Otra ventaja es que su proceso es físicamente más cercano a lo que sucede en realidad, cuando la proteína y el ligando se acercan luego del reconocimiento molecular. Un claro inconveniente de esta técnica es que se lleva más tiempo el evaluar la pose óptima de enlace ya que tienen que explorar un muy amplio rango de energía. Sin embargo, en técnicas basadas en rejillas tanto como en métodos de optimización rápida han mejorado mucho estos problemas.

Mecanismos del acoplamiento molecular

Para hacer un examen del acoplamiento, primero se necesita la estructura de la proteína. Normalmente la estructura ha sido determinada usando una técnica biofísica como la cristalografía de rayos X, o menos frecuente, una Espectroscopia de resonancia magnética nuclear. La estructura de esta proteína y la base de datos de ligandos potenciales sirven como los valores a ingresar en el programa que calcula el acoplamiento. El éxito del programa depende de dos factores: el algoritmo de búsqueda y la función de puntuación.

Búsqueda del algoritmo

La búsqueda del algoritmo consiste en la búsqueda espacial de todas las conformaciones y orientaciones posibles que pueden haber en el conjunto proteína-ligando. Con los actuales recursos computacionales, es imposible explorar de manera intensiva la búsqueda del espacio, sería necesario enumerar todas las posibles distorsiones de cada molécula (las moléculas son muy dinámicas y existen en un conjunto de estado) y todas las posibles rotaciones y traslados de orientación del ligando relativo a la proteína a un dado nivel de granularidad. La mayoría de los programas de acoplamiento toman en cuenta la flexibilidad del ligando, y de muchos intentan modelar una proteína aceptora flexible. A cada "captura" se le refiere como pose. Hay muchas estrategias para muestrear la búsqueda de espacio, algunos ejemplos

  • Uso de un simulador de grano grueso molecular para proponer poses energéticamente viables.
  • Uso de una "combinación linear" de múltiples estructuras determinadas por la misma proteína para emular la flexibilidad del receptor.
  • Uso de un algoritmo genético para "evolucionar" nuevas poses que consecutivamente va representando cada vez más un interacción en el enlace más favorable.

Función de puntuación

La función de puntuación toma una pose como dato a introducir y entrega un número indicando si la interacción puede ser favorable.

La mayoría de las funciones de puntuación están basadas en la mecánica de la física molecular por campos de fuerza que estiman la energía de la pose; baja (negativa) energía indica un sistema estable y por tanto con una posibilidad mayor a que así se de la interacción. Un enfoque alternativo es derivar el potencial estadístico para interacciones de una amplia base de datos de complejos proteína-ligando, tales como Protein Data Bank, y evaluar el encaje de la pose según este potencial que se dedujo.

Hay un gran número de estructuras de la Cristalografía de rayos X para complejos de proteínas y ligando de mucha afinidad, pero comparando pocos para ligandos de poca afinidad como los complejos que tienden a ser menos estables y por tanto, más difíciles de cristalizar. Las funciones de puntuación registradas con esta información pueden acoplar ligandos de mucha afinidad de manera correcta, pero también darán un acoplamiento convincente a los ligandos que no enlazan. Esto da un gran número de marcas positivas que son falsas, digamos, un ligando que se predice que enlaza con una proteína cuando en realidad no lo hacen estando una vez juntos en un tubo de ensayo.

Una forma de reducir el número de marcas positivas que son falsas, es recalculando la energía de las poses puntuadas como máximas, usando técnicas (potencialmente) más precisas, pero computacionalmente más intensivas, tales como el método de Nacimiento generalizado o métodos de Poisson-Boltzmann.[11]​

Aplicaciones

Un interacción de enlace entre ligando y una proteína enzimática pueden resultar en la activación o la inhibición de la enzima. Si la proteína es un receptor, el resultado del enlace con el ligando puede resultar en un agonismo o antagonismo. El acoplamiento celular es usado en el campo de diseño de fármacos, la mayoría de los fármacos son pequeñas moléculas orgánicas.

  • Identificador de enlace - el acoplamiento junto a las funciones de puntuación puede ser usada para encontrar rápidamente grandes bases de datos con fármacos in silico potenciales, para identificar las moléculas que tienen la mayor probabilidad de enlazar a la proteína de interés (véase ensayo virtual
  • Optimización dirigida – el acoplamiento molecular puede ser usado para predecir donde y en que orientación relativa el ligando enlazara con la proteína (también referido como modo de enlace). Esta información puede y usarse para diseñar análogos más potentes y selectivos
  • Bioremediación – El acoplamiento proteína-ligando puede ser usado para predecir contaminante que pueden ser degradados por enzimas.[12]​

Véase también

Referencias

  1. Lengauer T. Computational methods for biomolecular docking. Current Opinion in Structural Biology. 1996 6;6(3):402-406. PMID 8804827
  2. Docking and scoring in virtual screening for drug ... [Nat Rev Drug Discov. 2004] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 24]. PMID 15520816
  3. Rusting of the lock and key model for protein-liga... [Science. 1991] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 24]. PMID 1719636
  4. Testing a flexible-receptor docking algorithm in a... [J Mol Biol. 2004] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 24]. PMID 15046985
  5. Automated docking with grid-based energy evaluation. Elaine C. Meng. 2004; Journal of Computational Chemistry - Wiley InterScience [Internet]. [cited 2010 Apr 24];Available from: http://web.archive.org/web/http://www3.interscience.wiley.com/journal/109582777/abstract
  6. ↑ Molecular docking using shape descriptors. Brian K. Shoichet. 2004; Journal of Computational Chemistry - Wiley InterScience [Internet]. [cited 2010 Apr 25];Available from: http://www3.interscience.wiley.com/journal/109582764/abstract
  7. Performance comparison of generalized born and Poi... [J Comput Chem. 2004] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 24];Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14648625
  8. Protein-ligand recognition using spherical harmoni... [J Mol Graph Model. 2002] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 25];Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11858640
  9. Shape variation in protein binding pockets and the... [J Mol Biol. 2007] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 25]. PMID 17337005
  10. Real spherical harmonic expansion coefficients as ... [Bioinformatics. 2005] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 25]. PMID 15728116
  11. Performance comparison of generalized born and Poi... [J Comput Chem. 2004] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 25]. PMID 14648625
  12. 1. Performance comparison of generalized born and Poi... [J Comput Chem. 2004] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 25] PMID 14648625
  •   Datos: Q403004
  •   Multimedia: Docking (molecular)

Agosto 17, 2021
acoplamiento, molecular, glosario, artículo, receptor, molécula, recibe, normal, proteína, otro, biopolímero, ligando, pareja, complementaria, enlaza, receptor, general, moléculas, más, pequeñas, receptor, aunque, también, pueden, otro, biopolímero, simulación. Glosario del articulo Receptor Es la molecula que recibe por lo normal es una proteina u otro biopolimero Ligando Es la pareja complementaria que se enlaza al receptor Por lo general son moleculas mas pequenas que el receptor aunque tambien pueden ser otro biopolimero Acoplamiento molecular Simulacion por computadora de un ligando que puede ser candidato para formar un enlace con el receptor Modo de enlace Es la orientacion relativa del ligando con su receptor asi como tambien la conformacion espacial del ligando y el receptor cuando ya estan enlazados Pose Un candidato al modo de enlace Funciones de puntuacion Es el proceso que evalua una pose en particular contando el numero de interacciones favorables tales como puentes de hidrogeno o interacciones hidrofobicas Acoplamiento molecular o Docking del ingles anclarse En el campo del Modelado molecular este es un metodo que predice la conformacion preferida de una molecula al estar unida a otra con el fin de formar un complejo estable 1 El conocimiento de la orientacion preferida a su vez puede ser usada para predecir la fuerza de la asociacion o la afinidad de enlace entre dos moleculas usando por ejemplo las funciones de puntuacion o funciones de scoring Diagrama que muestra el acoplamiento molecular entre un ligando molecula mas pequena con una proteina aceptora molecula mas grande No obstante estos acoples no son siempre inflexibles ya que un acople comunmente viene seguido de un cambio conformacional La asociacion entre moleculas biologicamente relevantes tales como proteinas acidos nucleicos carbohidratos y lipidos juega un papel central en la transduccion de senal Por tanto la orientacion relativa del duo interactuante puede afectar el tipo de senal producida ejemplo agonismos contra antagonismo Por lo que el acoplamiento molecular gana importancia al predecir la fuerza y el tipo de senal producida El acoplamiento molecular es usado para predecir la orientacion del enlace de una molecula pequena que seran candidatos a farmacos con la proteina que sera donde ejerceran su accion con lo que se podra predecir la afinidad y la actividad de la molecula pequena Y es por eso que este metodo tiene un rol muy importante en el diseno racional de farmacos 2 Dada la importancia biologica y farmaceutica se han hecho grandes esfuerzos buscando mejorar el metodo usado para predecir el acoplamiento molecular Indice 1 Definicion del problema 2 Enfoques del acoplamiento molecular 2 1 Complementariedad de forma 2 2 Simulacion 3 Mecanismos del acoplamiento molecular 3 1 Busqueda del algoritmo 3 2 Funcion de puntuacion 4 Aplicaciones 5 Vease tambien 6 ReferenciasDefinicion del problema EditarSe puede pensar del acoplamiento molecular como algo de llave y cierre donde lo que interesa conocer la orientacion relativa de la llave la cual abrira el cierre sobre el cierre esta la entrada de la llave en la que se debe girar a la llave luego de insertada etc Aqui la proteina se puede ver como el cierre y el ligando molecula que se unira a la proteina como la llave El acoplamiento molecular puede ser visto como la optimizacion de un mecanismo lo cual se describiria como el mejor encaje del ligando que se une a una proteina de interes Sin embargo tanto el ligando como la proteina son flexibles tal vez mano en guante es una analogia que explica esa caracteristica 3 Durante el proceso el ligando y la proteina ajusta su conformacion para lograr el mejor encaje global y esta clase de ajustes conformacionales resultan en el enlazado global se conoce como encaje inducido 4 El enfoque de esto es simular computacionalmente el proceso de reconocimiento celular El objetivo es alcanzar una conformacion optima tanto para la proteina como para su ligando haciendo que la orientacion entre estos minimice la energia libre Enfoques del acoplamiento molecular EditarHay dos enfoques en particular que son muy populares en la comunidad del docking Uno usa la tecnica de parejas que describe la proteina y el ligando como superficies complementarias 5 6 El segundo enfoque simula el proceso mismo de acoplamiento en el que las energias de interaccion en el apareamiento proteina ligando son calculadas 7 Ambos enfoques tienen ventajas significativas tanto como sus limitantes Complementariedad de forma Editar Una complementariedad geometrica es un metodo que describe la proteina y el ligando como un conjunto de rasgos que los hace acoplables 6 Estos rasgos pueden incluir la superficie molecular o descriptores de la complementariedad de la superficie En este caso la superficie del receptor molecular es descrita en terminos de su area superficial de accesibilidad solvente y la del ligando es descrita en sus terminos de descripcion a su ajuste a la superficie La complementariedad entre ambas superficies se suma a la descripcion de su compatibilidad que puede ayudar a encontrar la pose complementaria en el acoplamiento con la molecula que es el objetivo del ligando con quien esperamos que se una Otra enfoque es el describir sus rasgos hidrofobicos de la proteina usando giros en los atomos de la cadena principal Otro enfoque mas es el de usar la tecnica descriptora de la figura de Fourier 8 9 10 Al mismo tiempo que los enfoques que se basan en la complementariedad de forma son normalmente rapidas y robustas no pueden modelar los movimientos dinamicos y cambios conformacionales en el complejo proteina ligando de manera precisa aunque desarrollo reciente les ha permitido a estos metodos investigar la flexibilidad del ligando Estos metodos pueden escanear rapidamente muchisimos ligandos en cuestion de segundos y lograr deducir si se pueden unir al sitio activo de la proteina e incluso pueden hacer la escala de la interaccion proteina proteina Tambien son mucho mas flexible a los enfoques farmacoforos ya que usando las descripciones geometricas de los ligandos para encontrar el enlace optimo Simulacion Editar La simulacion del procedimiento de acoplamiento como tal es un proceso muy complicado En este enfoque la proteina y el ligando estan separados por una distancia fisica y el ligando encuentra su posicion en el sitio activo de la proteina luego de un cierto numero de movimientos en su espacio conformacional Los movimientos incorporan al cuerpo rigido transformaciones tales como el traslado y rotaciones Cada uno de estos movimientos en el espacio conformacional del ligando induce un costo energetico al sistema y por tanto despues de cada movimiento se calcula la energia total del sistema La ventaja obvia de este metodo es mas facil incorporar la flexibilidad del ligando en el modelado mientras que la complementariedad de forma tiene que usar unos metodos muy ingeniosos para incorporar la flexibilidad en los ligandos Otra ventaja es que su proceso es fisicamente mas cercano a lo que sucede en realidad cuando la proteina y el ligando se acercan luego del reconocimiento molecular Un claro inconveniente de esta tecnica es que se lleva mas tiempo el evaluar la pose optima de enlace ya que tienen que explorar un muy amplio rango de energia Sin embargo en tecnicas basadas en rejillas tanto como en metodos de optimizacion rapida han mejorado mucho estos problemas Mecanismos del acoplamiento molecular EditarPara hacer un examen del acoplamiento primero se necesita la estructura de la proteina Normalmente la estructura ha sido determinada usando una tecnica biofisica como la cristalografia de rayos X o menos frecuente una Espectroscopia de resonancia magnetica nuclear La estructura de esta proteina y la base de datos de ligandos potenciales sirven como los valores a ingresar en el programa que calcula el acoplamiento El exito del programa depende de dos factores el algoritmo de busqueda y la funcion de puntuacion Busqueda del algoritmo Editar La busqueda del algoritmo consiste en la busqueda espacial de todas las conformaciones y orientaciones posibles que pueden haber en el conjunto proteina ligando Con los actuales recursos computacionales es imposible explorar de manera intensiva la busqueda del espacio seria necesario enumerar todas las posibles distorsiones de cada molecula las moleculas son muy dinamicas y existen en un conjunto de estado y todas las posibles rotaciones y traslados de orientacion del ligando relativo a la proteina a un dado nivel de granularidad La mayoria de los programas de acoplamiento toman en cuenta la flexibilidad del ligando y de muchos intentan modelar una proteina aceptora flexible A cada captura se le refiere como pose Hay muchas estrategias para muestrear la busqueda de espacio algunos ejemplos Uso de un simulador de grano grueso molecular para proponer poses energeticamente viables Uso de una combinacion linear de multiples estructuras determinadas por la misma proteina para emular la flexibilidad del receptor Uso de un algoritmo genetico para evolucionar nuevas poses que consecutivamente va representando cada vez mas un interaccion en el enlace mas favorable Funcion de puntuacion Editar La funcion de puntuacion toma una pose como dato a introducir y entrega un numero indicando si la interaccion puede ser favorable La mayoria de las funciones de puntuacion estan basadas en la mecanica de la fisica molecular por campos de fuerza que estiman la energia de la pose baja negativa energia indica un sistema estable y por tanto con una posibilidad mayor a que asi se de la interaccion Un enfoque alternativo es derivar el potencial estadistico para interacciones de una amplia base de datos de complejos proteina ligando tales como Protein Data Bank y evaluar el encaje de la pose segun este potencial que se dedujo Hay un gran numero de estructuras de la Cristalografia de rayos X para complejos de proteinas y ligando de mucha afinidad pero comparando pocos para ligandos de poca afinidad como los complejos que tienden a ser menos estables y por tanto mas dificiles de cristalizar Las funciones de puntuacion registradas con esta informacion pueden acoplar ligandos de mucha afinidad de manera correcta pero tambien daran un acoplamiento convincente a los ligandos que no enlazan Esto da un gran numero de marcas positivas que son falsas digamos un ligando que se predice que enlaza con una proteina cuando en realidad no lo hacen estando una vez juntos en un tubo de ensayo Una forma de reducir el numero de marcas positivas que son falsas es recalculando la energia de las poses puntuadas como maximas usando tecnicas potencialmente mas precisas pero computacionalmente mas intensivas tales como el metodo de Nacimiento generalizado o metodos de Poisson Boltzmann 11 Aplicaciones EditarUn interaccion de enlace entre ligando y una proteina enzimatica pueden resultar en la activacion o la inhibicion de la enzima Si la proteina es un receptor el resultado del enlace con el ligando puede resultar en un agonismo o antagonismo El acoplamiento celular es usado en el campo de diseno de farmacos la mayoria de los farmacos son pequenas moleculas organicas Identificador de enlace el acoplamiento junto a las funciones de puntuacion puede ser usada para encontrar rapidamente grandes bases de datos con farmacos in silico potenciales para identificar las moleculas que tienen la mayor probabilidad de enlazar a la proteina de interes vease ensayo virtual Optimizacion dirigida el acoplamiento molecular puede ser usado para predecir donde y en que orientacion relativa el ligando enlazara con la proteina tambien referido como modo de enlace Esta informacion puede y usarse para disenar analogos mas potentes y selectivos Bioremediacion El acoplamiento proteina ligando puede ser usado para predecir contaminante que pueden ser degradados por enzimas 12 Vease tambien EditarRegulacion alosterica Modelado molecular Docking Home Proyecto de computacion distribuida de la Universidad de Delaware Referencias Editar Lengauer T Computational methods for biomolecular docking Current Opinion in Structural Biology 1996 6 6 3 402 406 PMID 8804827 Docking and scoring in virtual screening for drug Nat 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