Nicolás fue el hijo del conde Juan I Orsini de Cefalonia y Zacinto con María, hija de Nicéforo I Comneno Ducas de Epiro con Ana Paleóloga Cantacucena. Su padre gobernó Cefalonia y Zacinto como vasallo del rey Carlos II de Anjou, y había adquirido Leucas como dote de su esposa. Nicolás ascendió en el condado a la muerte de su padre en 1317, pero a diferencia de sus predecesores, estaba más interesado en intervenir en Epiro que en las posesiones latinas en el sur de Grecia. En 1318, sorprendió y asesinó a su tío Tomás I Comneno Ducas de Epiro y fácilmente sometió toda la parte sur del principado alrededor de Arta. Para consolidar su posición Nicolás también se casó con la viuda de su tío, Ana Paleóloga, hija de Miguel IX Paleólogo, y le fue conferido el título de déspota.
Nicolás rindió homenaje nominal a su señor angevino, Juan de Gravina, un hijo del rey Carlos II de Anjou y María de Hungría. Él por el contrario se orientó hacia el Este. Públicamente adoptó la fe ortodoxa y el clero local no planteó ninguna objeción seria a su usurpación. El norte de Epiro, sin embargo, con Ioánina, rehusó reconocer el gobierno de Nicolás y aceptó el dominio bizantino. Nicolás esperó hasta la muerte de su esposa en 1320 o 1321 y el estallido de la guerra civil bizantina para atacar. Al fracasar en su intento de asegurar una alianza con la República de Venecia, Nicolás no pudo tomar Ioánina. En 1323 fue asesinado por su hermano Juan II Orsini.
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