Un neuroprotector es cualquier agente farmacológico que cuando se administra después de un trauma cerebral o tras ataque por compuesto neurotóxico atenúa el daño celular neuronal inducido por el trauma o la neurotoxina y de ese modo disminuye los problemas funcionales posteriores inducidos por el trauma cerebral.[1] Un agente de este tipo debe poseer una actividad farmacológica que promueva la supervivencia y la función de las neuronas. Los medicamentos que ofrecen neuroprotección también se pueden usar para disminuir o prevenir la pérdida de la función cerebral en una enfermedad neurodegenerativa.[2]
Neurona.
Hoy día, los esfuerzos de las farmacéuticas han puesto atención en el descubrimiento y desarrollo de agentes neuroprotectores como un medio para reducir o prevenir la neurodegeneración y, por lo tanto, ralentizar o revertir el deterioro cognitivo y la demencia. Aunque muchas enfermedades del sistema nervioso central se acompañan de demencia, con mucho, la causa más frecuente y devastadora de este tipo de padecimiento en todo el mundo es sin duda la enfermedad de Alzheimer (EA).[2]
Muchos autores suponen que la deposición de la proteína β-amiloide (Aβ) provoca cambios neuronales secundarios que son la causa de la muerte neuronal, aunque otros autores asocian la muerte de las neuronas con la hiperfosforilación de las proteínas Tau que forman espirales neurofibrilares dentro de las células nerviosas y conducen a su muerte.[3] Existe bastante evidencia que indica que la Aβ es un factor preponderante en la causalidad de la enfermedad y puede ser un objetivo terapéutico tratable. La capacidad de Aβ para autoasociarse y formar conjuntos oligoméricos parece subyacer a los primeros eventos tóxicos que conducen a deterioro de la memoria y posterior neurodegeneración.[4]
Los objetivos principales de las estrategias neuroprotectoras en la EA son prevenir la formación de la Aβ o aumentar su tasa de eliminación del cerebro. La Aβ es un fragmento peptídico de 36-43 aminoácidos derivado de la proteína precursora amiloide (PPA) y contribuye al deterioro cognitivo y a la neurodegeneración propiciada en la EA.[2] Aβ es el componente molecular central de la placa neurítica, una de las características neuropatológicas características de la enfermedad. Los oligómeros de la proteína Aβ se extrajeron directamente de la corteza cerebral de sujetos con EA.[5]
El péptido Aβ se genera como resultado de una escisión enzimática en dos etapas de la PPA transmembrana. La primera escisión enzimática, que genera el extremo amino de Aβ y libera un fragmento de PPA Carboxilo-terminal de 99 aminoácidos (C-99) que se denomina enzima de escisión de PPA de sitio-β (β-secretasa, también conocida como memapsina 2 o BACE1, por las siglas de Beta-site APP-Cleaving Enzyme 1).[6]
Inhibidores de la β-secretasa (memapsina 2)
β-secretasa (memapsina 2)
Los inhibidores de la β-secretasa (BACE en inglés) también han sido el foco de intensa actividad de descubrimiento de fármacos. Esta enzima, de la familia de las proteasas aspárticas, no solo se desempeña en el primer paso en la ruta que conduce a la producción de Aβ, sino que su eliminación genética solo produce fenotipos leves. Además, hoy se conoce su mecanismo de acción e inhibición. El desarrollo de inhibidores de la β-secretasa ha sido lento, debido a la dificultad de combinar las propiedades requeridas en una única molécula inhibidora.[7] Se demostró que un inhibidor de la β-secretasa, conjugado con un péptido transportador para penetrar la barrera hematoencefálica, llega desde el plasma hacia cerebro y reduce el péptido Aβ en ratones con EA.[8]
Ensayos clínicos
El primer inhibidor altamente potente OM99-2 se creó basándose en el sustrato de β-secretasa en el que el enlace peptídico escindible se reemplazó por un isóstero de estado de transición hidroxietileno de Leucina-Alanina. Posteriormente, el reemplazo de Leucina-Alanina con un derivado de estatina condujo a una variedad de inhibidores potentes de β-secretasa.[9]
El inhibidor GSK188909 (o compuesto 21, por el orden en que se desarrolló) fue el primer inhibidor de la β-secretasa biodisponible por vía oral capaz de reducir la Aβ en el cerebro de ratones transgénicos PPA.[10]
El laboratorio Eli Lilly fue la primera en anunciar el desarrollo de una molécula pequeña inhibidora de la β-secretasa llamada LY2811376, que inicialmente demostró propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas preclínicas alentadoras. Sin embargo, el proceso se interrumpió debido a las reacciones adversas tóxicos, aunque proporcionó la viabilidad para el desarrollo adicional de otros inhibidores de la β-secretasa de molécula pequeña para reducir la producción de Aβ cerebral.[11]
El compuesto LY2886721, otro inhibidor de molécula pequeña también de Eli Lilly, oralmente biodisponible, se introdujo luego en ensayos clínicos de Fase 1 y 2 para determinar su seguridad y tolerabilidad. Los ensayos clínicos terminaron en abril de 2011.[12]
En abril de 2012, el laboratorio Merck (MSD en México) informó los resultados de fase I para su inhibidor de la β-secretasa verubecestat (MK-8931). El fármaco se probó inicialmente en 88 voluntarios sanos. En febrero de 2017, Merck suspendió su ensayo de fase tardía para el verubecestat para la EA leve a moderada debido a la falta de eficacia.[11][13] Sin embargo, se sigue oinvestigando el verubecestat con dosis diferentes y otros esquemas..
Otro inhibidor, propiedad de AstraZeneca con colaboración de Eli Lilly, llamado Lanabecestat produjo una reducción dependiente de la dosis de péptidos de Aβ.[14]
Otros inhibidores de la β-secretasa que también se están probando en estudios de pacientes con EA prodrómica y leve incluyen al PF-05297909 de Pfizer, TAK-070 de Takeda, VTP-37948 Vitae/Boehringer Ingelheim, HPP845 de High Point y CNP520 de Novartis-Amgen.[11]
Referencias
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ClinicalTrials (Mayo 2017 (Actualización)). «A Drug-Drug Interaction Study of Lanabecestat (LY3314814) in Healthy Participants». National Library of Medicine.
Datos:Q50377190
Agosto 01, 2021
neuroprotector, farmacología, neuroprotector, cualquier, agente, farmacológico, cuando, administra, después, trauma, cerebral, tras, ataque, compuesto, neurotóxico, atenúa, daño, celular, neuronal, inducido, trauma, neurotoxina, modo, disminuye, problemas, fun. Un neuroprotector es cualquier agente farmacologico que cuando se administra despues de un trauma cerebral o tras ataque por compuesto neurotoxico atenua el dano celular neuronal inducido por el trauma o la neurotoxina y de ese modo disminuye los problemas funcionales posteriores inducidos por el trauma cerebral 1 Un agente de este tipo debe poseer una actividad farmacologica que promueva la supervivencia y la funcion de las neuronas Los medicamentos que ofrecen neuroproteccion tambien se pueden usar para disminuir o prevenir la perdida de la funcion cerebral en una enfermedad neurodegenerativa 2 Neurona Hoy dia los esfuerzos de las farmaceuticas han puesto atencion en el descubrimiento y desarrollo de agentes neuroprotectores como un medio para reducir o prevenir la neurodegeneracion y por lo tanto ralentizar o revertir el deterioro cognitivo y la demencia Aunque muchas enfermedades del sistema nervioso central se acompanan de demencia con mucho la causa mas frecuente y devastadora de este tipo de padecimiento en todo el mundo es sin duda la enfermedad de Alzheimer EA 2 Muchos autores suponen que la deposicion de la proteina b amiloide Ab provoca cambios neuronales secundarios que son la causa de la muerte neuronal aunque otros autores asocian la muerte de las neuronas con la hiperfosforilacion de las proteinas Tau que forman espirales neurofibrilares dentro de las celulas nerviosas y conducen a su muerte 3 Existe bastante evidencia que indica que la Ab es un factor preponderante en la causalidad de la enfermedad y puede ser un objetivo terapeutico tratable La capacidad de Ab para autoasociarse y formar conjuntos oligomericos parece subyacer a los primeros eventos toxicos que conducen a deterioro de la memoria y posterior neurodegeneracion 4 Los objetivos principales de las estrategias neuroprotectoras en la EA son prevenir la formacion de la Ab o aumentar su tasa de eliminacion del cerebro La Ab es un fragmento peptidico de 36 43 aminoacidos derivado de la proteina precursora amiloide PPA y contribuye al deterioro cognitivo y a la neurodegeneracion propiciada en la EA 2 Ab es el componente molecular central de la placa neuritica una de las caracteristicas neuropatologicas caracteristicas de la enfermedad Los oligomeros de la proteina Ab se extrajeron directamente de la corteza cerebral de sujetos con EA 5 El peptido Ab se genera como resultado de una escision enzimatica en dos etapas de la PPA transmembrana La primera escision enzimatica que genera el extremo amino de Ab y libera un fragmento de PPA Carboxilo terminal de 99 aminoacidos C 99 que se denomina enzima de escision de PPA de sitio b b secretasa tambien conocida como memapsina 2 o BACE1 por las siglas de Beta site APP Cleaving Enzyme 1 6 Inhibidores de la b secretasa memapsina 2 Editar b secretasa memapsina 2 Los inhibidores de la b secretasa BACE en ingles tambien han sido el foco de intensa actividad de descubrimiento de farmacos Esta enzima de la familia de las proteasas asparticas no solo se desempena en el primer paso en la ruta que conduce a la produccion de Ab sino que su eliminacion genetica solo produce fenotipos leves Ademas hoy se conoce su mecanismo de accion e inhibicion El desarrollo de inhibidores de la b secretasa ha sido lento debido a la dificultad de combinar las propiedades requeridas en una unica molecula inhibidora 7 Se demostro que un inhibidor de la b secretasa conjugado con un peptido transportador para penetrar la barrera hematoencefalica llega desde el plasma hacia cerebro y reduce el peptido Ab en ratones con EA 8 Ensayos clinicos Editar El primer inhibidor altamente potente OM99 2 se creo basandose en el sustrato de b secretasa en el que el enlace peptidico escindible se reemplazo por un isostero de estado de transicion hidroxietileno de Leucina Alanina Posteriormente el reemplazo de Leucina Alanina con un derivado de estatina condujo a una variedad de inhibidores potentes de b secretasa 9 El inhibidor GSK188909 o compuesto 21 por el orden en que se desarrollo fue el primer inhibidor de la b secretasa biodisponible por via oral capaz de reducir la Ab en el cerebro de ratones transgenicos PPA 10 El laboratorio Eli Lilly fue la primera en anunciar el desarrollo de una molecula pequena inhibidora de la b secretasa llamada LY2811376 que inicialmente demostro propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas preclinicas alentadoras Sin embargo el proceso se interrumpio debido a las reacciones adversas toxicos aunque proporciono la viabilidad para el desarrollo adicional de otros inhibidores de la b secretasa de molecula pequena para reducir la produccion de Ab cerebral 11 El compuesto LY2886721 otro inhibidor de molecula pequena tambien de Eli Lilly oralmente biodisponible se introdujo luego en ensayos clinicos de Fase 1 y 2 para determinar su seguridad y tolerabilidad Los ensayos clinicos terminaron en abril de 2011 12 En abril de 2012 el laboratorio Merck MSD en Mexico informo los resultados de fase I para su inhibidor de la b secretasa verubecestat MK 8931 El farmaco se probo inicialmente en 88 voluntarios sanos En febrero de 2017 Merck suspendio su ensayo de fase tardia para el verubecestat para la EA leve a moderada debido a la falta de eficacia 11 13 Sin embargo se sigue oinvestigando el verubecestat con dosis diferentes y otros esquemas Otro inhibidor propiedad de AstraZeneca con colaboracion de Eli Lilly llamado Lanabecestat produjo una reduccion dependiente de la dosis de peptidos de Ab 14 Otros inhibidores de la b secretasa que tambien se estan probando en estudios de pacientes con EA prodromica y leve incluyen al PF 05297909 de Pfizer TAK 070 de Takeda VTP 37948 Vitae Boehringer Ingelheim HPP845 de High Point y CNP520 de Novartis Amgen 11 Referencias Editar Stolerman Ian P 2010 Encyclopedia of psychopharmacology Online Ausg edicion Berlin Springer p 862 ISBN 978 3 540 68698 9 Consultado el 5 de mayo de 2018 a b c Rhodes Kenneth J 2010 Neuroprotectants Novel Approachess for Dementias enEncyclopedia 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Communications 3 1 doi 10 1038 ncomms1781 Ghosh Arun K Gemma Sandra Tang Jordan Julio de 2008 b Secretase as a therapeutic target for Alzheimer s disease Neurotherapeutics 5 3 399 408 doi 10 1016 j nurt 2008 05 007 Chang Wan Pin Koelsch Gerald Wong Stephen Downs Deborah Da Huining Weerasena Vajira Gordon Brian Devasamudram Thippeswamy Bilcer Geoffrey Ghosh Arun K Tang Jordan Mayo de 2004 In vivo inhibition of Ab production by memapsin 2 b secretase inhibitors Journal of Neurochemistry 89 6 1409 1416 doi 10 1111 j 1471 4159 2004 02452 x Ghosh Arun K Brindisi Margherita Tang Jordan Enero de 2012 Developing b secretase inhibitors for treatment of Alzheimer s disease Journal of Neurochemistry 120 71 83 doi 10 1111 j 1471 4159 2011 07476 x Hussain Ishrut Hawkins Julie Harrison David Et al Febrero de 2007 Oral administration of a potent and selective non peptidic BACE 1 inhibitor decreases cleavage of amyloid precursor protein and amyloid production in vivo Journal of Neurochemistry 100 3 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