Ciclo de ruptura-fusión-puente
El ciclo de ruptura-fusión-puente, del inglés Breakage-fusion-bridge cycle, es un mecanismo de inestabilidad genómica, descubierto por Barbara McClintock a finales de los años 30.[1]
Mecanismo
El ciclo de ruptura-fusión-puente se inicia con la formación de una estructura nuclear anormal denominada puente cromosómico. El puente cromosómico es el resultado de fusiones de los extremos de los cromosomas tras la rotura del ADN, una desaparición de los telómeros, una replicación incompleta del ADN o fallos en la resolución de cromosomas concatenados. La rotura del puente podrá originar fenómenos de amplificación génica a lo largo de múltiples generaciones celulares.[2]
Investigaciones recientes apuntan a que la rotura de los puentes cromosómicos, al menos de aquellos detectables mediante tinción, no ocurre frecuentemente durante la mitosis o citocinesis sino que esta estructura suele persistir durante muchas horas en la interfase. Se ha propuesto que los puentes pueden ser fragmentados por la exonucleasa TREX1, que reside en el retículo endoplasmático. La disrupción de la envoltura nuclear permitiría la entrada de TREX1 al núcleo y la rotura simultánea del puente y la fragmentación del ADN del puente para generar la cromotripsis.[2]
Implicaciones en cáncer
Los ciclos de ruptura-fusión-puente son una fuente importante de inestabilidad genómica. Sin embargo, los patrones de reordenamiento que cabría esperar fruto de la resolución de los puentes cromosómicos suelen aparecer en los genomas tumorales acompañados de otras alteraciones cromosómicas como la cromotripsis.[2] Los reordenamientos genómicos pueden estimular la oncogénesis mediante la alteración de un oncogén o de las vías de supresión tumoral y mediante la generación de diversidad clonal que estimula la evolución del genoma a través de selección natural.[3]
Detección
La formación de puentes cromosómicos voluminosos puede ser visualizada mediante técnicas de tinción de material genético como la tinción con DAPI. Sin embargo, se han descrito puentes cromosómicos finos cuya existencia solo puede detectarse mediante técnicas de marcaje inmunofluorescente de las proteínas que se unen a estas estructuras.[4] Otros métodos, como los chips de ADN o las tecnologías de secuenciación permiten detectar evidencias de que ha ocurrido un ciclo de ruptura-fusión-puente una vez el evento ya ha cesado. Algunas de estas evidencias son la aparición de inversiones y copy number patterns.[5][6] Se han desarrollado algoritmos que facilitan la interpretación de los patrones generados por los ciclos de ruptura-fusión-puente.[7]
Referencias
- McClintock, Barbara (1941-3). «The Stability of Broken Ends of Chromosomes in Zea Mays». Genetics 26 (2): 234-282. ISSN 0016-6731. PMC 1209127. PMID 17247004. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
- ↑ Umbreit, Neil T.; Zhang, Cheng-Zhong; Lynch, Luke D.; Blaine, Logan J.; Cheng, Anna M.; Tourdot, Richard; Sun, Lili; Almubarak, Hannah F. et al. (17 de abril de 2020). «Mechanisms generating cancer genome complexity from a single cell division error». Science (en inglés) 368 (6488). ISSN 0036-8075. PMID 32299917. doi:10.1126/science.aba0712. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
- Cleal, Kez; Norris, Kevin; Baird, Duncan (2018/2). «Telomere Length Dynamics and the Evolution of Cancer Genome Architecture». International Journal of Molecular Sciences (en inglés) 19 (2): 482. doi:10.3390/ijms19020482. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
- Liu, Ying; Nielsen, Christian F; Yao, Qi; Hickson, Ian D (1 de junio de 2014). «The origins and processing of ultra fine anaphase DNA bridges». Current Opinion in Genetics & Development. Molecular and genetic bases of disease (en inglés) 26: 1-5. ISSN 0959-437X. doi:10.1016/j.gde.2014.03.003. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
- Selvarajah, S.; Yoshimoto, M.; Ludkovski, O.; Park, P. C.; Bayani, J.; Thorner, P.; Maire, G.; Squire, J. A. et al. (2008). «Genomic signatures of chromosomal instability and osteosarcoma progression detected by high resolution array CGH and interphase FISH». Cytogenetic and Genome Research (en inglés) 122 (1): 5-15. ISSN 1424-8581. PMID 18931480. doi:10.1159/000151310. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
- Hillmer, Axel M.; Yao, Fei; Inaki, Koichiro; Lee, Wah Heng; Ariyaratne, Pramila N.; Teo, Audrey S. M.; Woo, Xing Yi; Zhang, Zhenshui et al. (1 de mayo de 2011). «Comprehensive long-span paired-end-tag mapping reveals characteristic patterns of structural variations in epithelial cancer genomes». Genome Research (en inglés) 21 (5): 665-675. ISSN 1088-9051. PMID 21467267. doi:10.1101/gr.113555.110. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
- Zakov, Shay; Kinsella, Marcus; Bafna, Vineet (2 de abril de 2013). «An algorithmic approach for breakage-fusion-bridge detection in tumor genomes». Proceedings of the National Academy of Sciences (en inglés) 110 (14): 5546-5551. ISSN 0027-8424. PMID 23503850. doi:10.1073/pnas.1220977110. Consultado el 26 de diciembre de 2020.