Aciduria malónica y metilmalónica combinada

La aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA), también llamada acidemia malónica y metilmalónica combinada , es un trastorno metabólico hereditario caracterizado por niveles elevados de ácido malónico y ácido metilmalónico.^[1]​ Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que CMAMMA podría ser una de las formas más comunes de acidemia metilmalónica y posiblemente uno de los errores innatos del metabolismo más comunes.^[2]​ Debido a que se diagnostica con poca frecuencia, la mayoría de las veces pasa desapercibida.^[2]​^[3]​

Síntomas y signos

Los fenotipos clínicos de la CMAMMA son muy heterogéneos y van desde los síntomas asintomáticos y leves hasta los más graves.^[4]​^[5]​ La fisiopatología subyacente aún no se conoce.^[6]​ En la literatura se han descrito los siguientes síntomas:

• acidosis metabólica^[7]​^[5]​^[8]​
• coma^[2]​^[6]​
• hipoglucemia^[2]​^[7]​^[6]​
• convulsiones^[2]​^[7]​^[5]​^[8]​
• enfermedad gastrointestinal^[5]​^[8]​
• retraso en el desarrollo^[2]​^[5]​^[8]​
• retraso del habla^[1]​^[2]​^[4]​
• falta de crecimiento^[2]​
• enfermedad psiquiátrica^[2]​
• problemas de memoria^[2]​
• deterioro cognitivo^[2]​
• encefalopatía^[4]​
• miocardiopatía^[7]​^[5]​^[8]​
• rasgos dismórficos^[5]​^[8]​

Cuando los primeros síntomas aparecen en la infancia, es más probable que se trate de trastornos metabólicos intermedios, mientras que en los adultos suelen ser síntomas neurológicos.^[2]​^[5]​

Causas

El CMAMMA puede dividirse por su causalidad en dos trastornos hereditarios distintos: uno es una deficiencia de la enzima mitocondrial acil-CoA sintetasa miembro de la familia 3, codificada por el gen ACSF3 (OMIM#614265); el otro trastorno es una deficiencia de malonil-CoA descarboxilasa codificada por el gen MLYCD (OMIM#248360).^[1]​^[9]​

Diagnóstico

Debido a la amplia gama de síntomas clínicos y a que se escapa en gran medida de los programas de cribado neonatal, se cree que el CMAMMA es una enfermedad poco reconocida.^[1]​^[7]​

Programas de cribado para recién nacidos

Dado que la CMAMMA debida al ACSF3 no da lugar a la acumulación de metilmalonil-CoA, malonil-CoA o propionil-CoA, ni se observan anomalías en el perfil de acilcarnitina, la CMAMMA no se detecta en los programas estándar de cribado de recién nacidos basados en la sangre.^[5]​^[2]​^[7]​ Un caso especial es el de la provincia de Quebec, que, además del análisis de sangre, también realiza un cribado de orina a los 21 días del nacimiento con el Programa de Cribado Neonatal de Sangre y Orina de Quebec. Esto hace que la provincia de Quebec sea interesante para la investigación del CMAMMA, ya que representa la única cohorte de pacientes del mundo sin sesgo de selección.^[7]​

Relación entre el ácido malónico y el ácido metilmalónico

Calculando la relación ácido malónico/ácido metilmalónico en el plasma, se puede distinguir claramente una CMAMMA de una acidemia metilmalónica clásica. Esto es válido tanto para los que responden a la vitamina B₁₂ como para los que no responden a la acidemia metilmalónica. El uso de los valores de ácido malónico y de ácido metilmalónico de la orina no es adecuado para calcular esta proporción.^[1]​

En la CMAMMA por ACSF3, el nivel de ácido metilamónico supera al de ácido malónico. Por el contrario, en la CMAMMA por deficiencia de malonil-CoA ocurre lo contrario.^[8]​^[7]​

Pruebas genéticas

La CMAMMA puede diagnosticarse mediante el análisis de los genes ACSF3 y MLYCD. El cribado ampliado de portadores en el curso del tratamiento de fertilidad también puede identificar a los portadores de mutaciones en el gen ACSF3.^[10]​

Referencias

1. de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (2016), «A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA», en Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson et al., eds., JIMD Reports, Volume 30 (Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg) 30: 15-22, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436, PMID 26915364, doi:10.1007/8904_2016_531  Se sugiere usar |número-editores= (ayuda).
2. NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D et al. (2011). «Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria». Nature Genetics (en inglés) 43 (9): 883-886. ISSN 1061-4036. PMC 3163731. PMID 21841779. doi:10.1038/ng.908.  Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
3. Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999). «Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program». The Journal of Pediatrics (en inglés) 134 (6): 675-680. PMID 10356133. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. 
4. Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (2021). «Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients». Frontiers in Pediatrics 9: 751895. ISSN 2296-2360. PMC 8658908. PMID 34900860. doi:10.3389/fped.2021.751895. 
5. Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J. et al. (1 de septiembre de 2011). «Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype». Journal of Medical Genetics (en inglés) 48 (9): 602-605. ISSN 0022-2593. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230.  Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
6. Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019-11). «The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids (en inglés) 1864 (11): 1629-1643. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. 
7. Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno et al. (2019-01). «Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort». Journal of Inherited Metabolic Disease (en inglés) 42 (1): 107-116. ISSN 0141-8955. doi:10.1002/jimd.12032.  Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
8. Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998-06). «Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies». Journal of Inherited Metabolic Disease (en inglés) 21 (4): 382-390. doi:10.1023/A:1005302607897. 
9. Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011). «Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis». Journal of Biological Chemistry (en inglés) 286 (39): 33729-33736. PMC 3190830. PMID 21846720. doi:10.1074/jbc.M111.291591. 
10. Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021-04). «Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria». Molecular Genetics & Genomic Medicine (en inglés) 9 (4). ISSN 2324-9269. PMC 8123733. PMID 33625768. doi:10.1002/mgg3.1621. 

•   Datos: Q55784284