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HMG-CoA reductasa

La HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa, abreviada oficialmente como HMGCR) es la enzima (dependiente de NADH,EC 1.1.1.88; dependiente de NADPH, EC 1.1.1.34) que controla la velocidad de la vía del mevalonato, la vía metabólica que produce colesterol y otros isoprenoides.

3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa
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Normalmente en las células de los mamíferos, esta enzima se encuentra reprimida por el colesterol derivado de la internalización y degradación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por medio del receptor de LDL, también resulta reprimida por las especies oxidadas de colesterol. Los inhibidores competitivos de la reductasa inducen la expresión de los receptores LDL en el hígado, el cual en respuesta aumenta el catabolismo de las LDL plasmáticas haciendo descender los niveles plasmáticos de colesterol. Esto es un hecho médicamente relevante ya que las concentraciones plasmáticas de colesterol son un importante determinante de la ateroesclerosis.[1]​ Esta enzima, por lo tanto, es la enzima diana de un amplio grupo de fármacos destinados a disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol; este grupo de fármacos se conoce colectivamente como estatinas.

La HMG-CoA reductasa se encuentra anclada a la membrana del retículo endoplásmico, y desde hace tiempo se cree que posee siete dominios transmembrana, con el sitio activo localizado en un gran dominio carboxilo terminal localizado en el citosol. Sin embargo evidencias más recientes parecen indicar que esta proteína contiene ocho dominios transmembrana.[2]

En humanos, el gen que codifica para la HMG-CoA reductasa se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q13.3-14).[3]​ Existen enzimas relacionadas que cumplen la misma función en otros animales, en plantas y en bacterias.

Estructura

La principal isoforma (isoforma 1) de la HMG-CoA reductasa en humanos posee 888 aminoácidos de longitud. Se trata de una proteína transmembrana politópica (lo que quiere decir que posee muchos segmentos alfa hélice transmembrana).

Contiene dos dominios principales:

  • Un dominio N-terminal detector de esteroles (intervalo de aminoácidos del 88 al 218), que se une a grupos esterol. Cuando el colesterol se une en esta región se inhibe la actividad del dominio catalítico.
  • Un dominio C-terminal catalítico (intervalo de aminoácidos del 489 al 871), llamado el dominio 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa. Este dominio es necesario para el correcto funcionamiento enzimático de la proteína.

La isoforma 2 posee 835 aminoácidos de longitud. Esta variante es más corta debido a que carece de un exón en su región central. Esta modificación no afecta a ninguno de los anteriormente citados dominios.

Función

La HMGCR cataliza la conversión del HMG-CoA a ácido mevalónico. La reacción catalizada por la HMG-CoA humana requiere de NADPH como fuente de equivalentes de reducción, las enzimas de otras especies pueden hacer uso de NADH:

 

siendo este un paso necesario para la síntesis de colesterol por la vía del mevalonato:

 

Inhibidores

Fármacos

Los fármacos que inhiben a la HMG-CoA reductasa, conocidos colectivamente como inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas; se utilizan para disminuir los niveles séricos de colesterol ya que esto significa una reducción de los riesgos de padecer una enfermedad cardiovascular.[4]

Entre estos fármacos se incluyen por ejemplo la rosuvastatina (CRESTOR), lovastatina (Mevacor), atorvastatina (Lipitor), pravastatina (Pravachol), fluvastatina (Lescol), pitavastatina (Livalo), y la simvastatina (Zocor).[5]​ El extracto de arroz rojo fermentado (arroz sobre el que se ha cultivado la levadura Monascus purpureus), una de las fuentes naturales donde fueron descubiertas las estatinas, contiene varias moléculas naturales conocidas como monacolinas capaces de reducir los niveles de colesterol. La más activa de estas moléculas es la monacolina K, o lovastatina (anteriormente vendida bajo el nombre comercial Mevacor, y ahora disponible como lovastatina genérica).[6]

El vytorin es un fármaco que combina el uso de simvastatina y ezetimibe, la primera reduce la formación de colesterol en todas las células del organismo, mientras que el ezetimibe reduce la absorción de colesterol en el intestino, típicamente en un 53%.[7]

Hormonas

La HMG-CoA reductasa se encuentra activa mientras los niveles de glucosa en la sangre son altos. Las funciones básicas de la insulina y el glucagón son las del mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Por lo tanto, al controlar los niveles de azúcar en la sangre, se controla indirectamente la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero la disminución en la actividad de esta enzima es causada por una proteína quinasa activada por AMP, la cual responde a un aumento en los niveles de AMP, como también a la leptina (véase 4.4, fosforilación de la reductasa).

Importancia clínica

Ya que la reacción catalizada por la HMG-CoA reductasa es el paso limitante en la velocidad de la síntesis de colesterol, esta enzima representa la mayor diana única para los fármacos destinados a disminuir los niveles de colesterol en humanos utilizada en la actualidad. La importancia médica de la HMG-CoA reductasa ha continuado expandiéndose más allá de su papel directo en la síntesis del colesterol, a continuación del descubrimiento de que las estatinas pueden ofrecer beneficios cardiovasculares independientes de su acción como reductora de los niveles de colesterol.[8]​ Las estatinas han demostrado poseer propiedades antiinflamatorias,[9]​ muy probablemente como resultado de su habilidad para limitar la producción de isoprenoides requeridos para determinadas porciones de la respuesta inflamatoria. Debería notarse que este bloqueo en la síntesis de isoprenoides mediado por las estatinas se ha mostrado prometedor en modelos murinos de esclerosis múltiple, una enfermedad inflamatorioa autoinmune.[10]

La HMG-CoA reductasa es una importante enzima relacionada con el desarrollo embrional. La inhibición de su actividad y la concomitante falta de isoprenoides puede conducir a defectos en la migración de células germinales[11]​ como así también puede causar hemorragia intracerebral.[12]

Regulación

 
Complejo HMG-CoA reductasa-Substrato (en azul:Coenzima A, rojo:HMG, verde:NADP)

La regulación de la HMG-CoA reductasa se lleva a cabo a varios niveles: transcripción, traducción, degradación y fosforilación.

Transcripción del gen de la reductasa

La transcripción del gen de esta reductasa resulta aumentada por las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP, por sus siglas en inglés). Estas proteínas se unen al elemento regulador de esterol (SRE), localizado al extremo 5' del gen de la reductasa. Cuando el SREBP se encuentra inactivo, aparece unido al retículo endoplásmico o a la envoltura nuclear con otra proteína llamada proteína escisora-activante de SREBP (SCAP). Cuando los niveles de colesterol descienden, las SREBP son liberadas de las membranas por un mecanismo de proteólisis y migran al núcleo celular, donde se unen al SRE, aumentando la transcripción. Si los niveles de colesterol aumentan, la escisión proteolítica de las SREBP cesa, y cualquier proteína de este tipo presente en el núcleo resulta rápidamente degradada.

Traducción del ARNm

La traducción del ARNm de esta enzima resulta inhibido por un derivado del mevalonato, el cual se ha reportado que podría ser el farnesol,[13][14]​ aunque este papel ha sido disputado.[15]

Degradación de la reductasa

El aumento en los niveles de esteroles aumentan la susceptibilidad de esta reductasa a la degradación asociada al retículo endoplásmico (DARE) y proteólisis. Las hélices 2-6 (de un total de 8) del dominio transmembrana de la HMG-CoA reductasa detectan los niveles elevados de colesterol, lo que conduce a la exposición de la lisina 248. Este residuo de lisina puede ser ubiquinado por la ligasa E3 AMFR, sirviendo como señal para la degradación proteolítica.

Fosforilación de la reductasa

La regulación a corto plazo de la HMG-CoA reductasa se alcanza por la inhibición por fosforilación (en humanos, ocurre en la serina 872[16]​). Hace un par de décadas se pensaba que la actividad de la HMG-CoA reductasa estaba controlada por una cascada de enzimas: se creía que una quinasa de HMG-CoA era la que inactivaba a esta enzima, y esta quinasa en contraposición era activada vía fosforilación por una quinasa de quinasa de HMG-CoA. Una excelente revisión mucho más reciente de los mecanismos de regulación de la vía del mevalonato, llevada a cabo por los laureados con el premio Nobel Josehp Goldstein y Michael Brown; resulta más específica: La HMG-CoA reductasa resulta fosforilada e inactivada por una proteína quinasa activada por AMP, la cual también fosforila e inactiva a la acetil-CoA carboxilasa, la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de ácidos grasos.[17]​ Por lo tanto, ambas vías metabólicas que hacen uso de acetil-CoA para la síntesis de lípidos, son inactivadas cuando los niveles de energía en el interior de la célula están bajos y los niveles de AMP aumentan. Ha sido un gran reto para los investigadores el identificar a las quinasas que corriente arriba fosforilan y activan a la proteína quinasa activada por AMP.[18]

Bastante recientemente, se ha identificado a la LKB1 como la AMP quinasa quinasa más probable,[19]​ la cual aparentemente involucra a un mecanismo de señalización mediado por calcio/calmodulina. Esta vía de señalización probablemente transduce señales de la leptina, adiponectina, y otras moléculas de señalización.[18]

Véase también

Lecturas adicionales

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  • Ramharack R, Tam SP, Deeley RG (Nov 1990). «Characterization of three distinct size classes of human 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzima A reductase mRNA: expression of the transcripts in hepatic and nonhepatic cells». DNA and Cell Biology 9 (9): 677-90. PMID 1979742. doi:10.1089/dna.1990.9.677. 
  • Clarke PR, Hardie DG (Aug 1990). «Regulation of HMG-CoA reductase: identification of the site phosphorylated by the AMP-activated protein kinase in vitro and in intact rat liver». The EMBO Journal 9 (8): 2439-46. PMC 552270. PMID 2369897. 
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  • Humphries SE, Tata F, Henry I, Barichard F, Holm M, Junien C, Williamson R (1986). «The isolation, characterisation, and chromosomal assignment of the gene for human 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzima A reductase, (HMG-CoA reductase)». Human Genetics 71 (3): 254-8. PMID 2998972. doi:10.1007/BF00284585. 
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  • Bennis F, Favre G, Le Gaillard F, Soula G (Oct 1993). «Importance of mevalonate-derived products in the control of HMG-CoA reductase activity and growth of human lung adenocarcinoma cell line A549». International Journal of Cancer. Journal International Du Cancer 55 (4): 640-5. PMID 8406993. doi:10.1002/ijc.2910550421. 
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  • Cargill M, Altshuler D, Ireland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim EP, Kalyanaraman N, Nemesh J, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Warrington J, Lipshutz R, Daley GQ, Lander ES (Jul 1999). «Characterization of single-nucleotide polymorphisms in coding regions of human genes». Nature Genetics 22 (3): 231-8. PMID 10391209. doi:10.1038/10290. 
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  • Istvan ES, Deisenhofer J (mayo de 2001). «Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase». Science 292 (5519): 1160-4. PMID 11349148. doi:10.1126/science.1059344. 
  • Rasmussen LM, Hansen PR, Nabipour MT, Olesen P, Kristiansen MT, Ledet T (Dec 2001). «Diverse effects of inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase on the expression of VCAM-1 and E-selectin in endothelial cells». The Biochemical Journal 360 (Pt 2): 363-70. PMC 1222236. PMID 11716764. doi:10.1042/0264-6021:3600363. 

Referencias

  1. «Entrez Gene: HMGCR 3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzima A reductase». 
  2. Roitelman J, Olender EH, Bar-Nun S, Dunn WA, Simoni RD (Jun 1992). «Immunological evidence for eight spans in the membrane domain of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzima A reductase: implications for enzima degradation in the endoplasmic reticulum». The Journal of Cell Biology 117 (5): 959-73. PMC 2289486. PMID 1374417. doi:10.1083/jcb.117.5.959. 
  3. Lindgren V, Luskey KL, Russell DW, Francke U (Dec 1985). «Human genes involved in cholesterol metabolism: chromosomal mapping of the loci for the low density lipoprotein receptor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzima A reductase with cDNA probes». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 82 (24): 8567-71. PMC 390958. PMID 3866240. doi:10.1073/pnas.82.24.8567. 
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Enlaces externos

  • Cholesterol Synthesis el 4 de julio de 2017 en Wayback Machine. - página que posee buenos detalles sobre la regulación de esta enzima.
  • Proteopedia HMG-CoA_Reductase - la estructura de la HMG-CoA Reductasa en una presentación 3D interactiva.
  •   Datos: Q415607

reductasa, hidroxi, metil, glutaril, reductasa, abreviada, oficialmente, como, hmgcr, enzima, dependiente, nadh, dependiente, nadph, controla, velocidad, vía, mevalonato, vía, metabólica, produce, colesterol, otros, isoprenoides, hidroxi, metilglutaril, reduct. La HMG CoA reductasa 3 hidroxi 3 metil glutaril CoA reductasa abreviada oficialmente como HMGCR es la enzima dependiente de NADH EC 1 1 1 88 dependiente de NADPH EC 1 1 1 34 que controla la velocidad de la via del mevalonato la via metabolica que produce colesterol y otros isoprenoides 3 hidroxi 3 metilglutaril CoA reductasaEstructuras disponiblesPDBBuscar ortologos PDBe RCSB Lista de codigos PDB1DQ8 1DQ9 1DQA 1HW8 1HW9 1HWI 1HWJ 1HWK 1HWL 2Q1L 2Q6B 2Q6C 2R4F 3BGL 3CCT 3CCW 3CCZ 3CD0 3CD5 3CD7 3CDA 3CDB Estructuras enzimaticasRCSB PDB PDBe PDBsumIdentificadoresSimbolosHMGCR HGNC 5006 LDLCQ3IdentificadoresexternosOMIM 142910MGI 96159HomoloGene 30994ChEMBL 402EBI HMGCRGeneCards Gen HMGCRUniProt HMGCR Bases de datos de enzimasIntEnz entrada en IntEnz BRENDA entrada en BRENDA ExPASy NiceZime view KEGG entrada en KEEG PRIAM perfil PRIAM ExplorEnz entrada en ExplorEnz MetaCyc via metabolicaNumero EC1 1 1 34 Ontologia genicaFuncion molecular hydroxymethylglutaryl CoA reductase NADPH activity protein binding hydroxymethylglutaryl CoA reductase activity protein homodimerization activity coenzyme binding protein phosphatase 2A binding NADPH bindingComponente celular intracellular peroxisomal membrane endoplasmic reticulum endoplasmic reticulum membrane integral component of membraneProceso biologico cholesterol biosynthetic process ubiquinone metabolic process aging response to nutrient isoprenoid biosynthetic process visual learning negative regulation of striated muscle cell apoptotic process positive regulation of cardiac muscle cell apoptotic process coenzyme A metabolic process positive regulation of stress activated MAPK cascade negative regulation of MAP kinase activity cellular lipid metabolic process small molecule metabolic process myoblast differentiation response to ethanol negative regulation of vasodilation positive regulation of skeletal muscle tissue development positive regulation of smooth muscle cell proliferation protein tetramerization oxidation reduction process negative regulation of wound healing negative regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus positive regulation of ERK1 and ERK2 cascadeReferencias AmiGO QuickGOPatron de expresion de ARNmMas informacionOrtologosEspeciesHumano RatonEntrez3156 15357EnsemblVease HS Vease MMUniProtP04035 Q01237RefSeq ARNm NM 000859 NM 008255RefSeq proteina NCBINP 000850 NP 032281Ubicacion UCSC Cr 5 75 34 75 36 Mb Cr 13 96 65 96 67 MbPubMed Busqueda 1 2 vte editar datos en Wikidata hidroximetilglutaril CoA reductasaEstructuras disponiblesPDB Estructuras enzimaticasRCSB PDB PDBe PDBsumIdentificadoresIdentificadoresexternos Bases de datos de enzimasIntEnz entrada en IntEnz BRENDA entrada en BRENDA ExPASy NiceZime view KEGG entrada en KEEG PRIAM perfil PRIAM ExplorEnz entrada en ExplorEnz MetaCyc via metabolicaNumero EC1 1 1 34 Ontologia genicaActividad enzimaticaAmiGO EGOOrtologosEspeciesHumano RatonPubMed Busqueda 3 PMC Busqueda 4 vte editar datos en Wikidata hidroximetilglutaril CoA reductasaEstructuras disponiblesPDB Estructuras enzimaticasRCSB PDB PDBe PDBsumIdentificadoresIdentificadoresexternos Bases de datos de enzimasIntEnz entrada en IntEnz BRENDA entrada en BRENDA ExPASy NiceZime view KEGG entrada en KEEG PRIAM perfil PRIAM ExplorEnz entrada en ExplorEnz MetaCyc via metabolicaNumero EC1 1 1 88Numero CAS37250 24 1 Ontologia genicaActividad enzimaticaAmiGO EGOOrtologosEspeciesHumano RatonPubMed Busqueda 5 PMC Busqueda 6 vte editar datos en Wikidata hidroximetilglutaril CoA reductasaEstructuras disponiblesPDB Estructuras enzimaticasRCSB PDB PDBe PDBsumIdentificadoresIdentificadoresexternos Bases de datos de enzimasIntEnz entrada en IntEnz BRENDA entrada en BRENDA ExPASy NiceZime view KEGG entrada en KEEG PRIAM perfil PRIAM ExplorEnz entrada en ExplorEnz MetaCyc via metabolicaNumero EC1 1 1 34OrtologosEspeciesHumano RatonPubMed Busqueda 7 PMC Busqueda 8 vte editar datos en Wikidata Normalmente en las celulas de los mamiferos esta enzima se encuentra reprimida por el colesterol derivado de la internalizacion y degradacion de las lipoproteinas de baja densidad LDL por medio del receptor de LDL tambien resulta reprimida por las especies oxidadas de colesterol Los inhibidores competitivos de la reductasa inducen la expresion de los receptores LDL en el higado el cual en respuesta aumenta el catabolismo de las LDL plasmaticas haciendo descender los niveles plasmaticos de colesterol Esto es un hecho medicamente relevante ya que las concentraciones plasmaticas de colesterol son un importante determinante de la ateroesclerosis 1 Esta enzima por lo tanto es la enzima diana de un amplio grupo de farmacos destinados a disminuir las concentraciones plasmaticas de colesterol este grupo de farmacos se conoce colectivamente como estatinas La HMG CoA reductasa se encuentra anclada a la membrana del reticulo endoplasmico y desde hace tiempo se cree que posee siete dominios transmembrana con el sitio activo localizado en un gran dominio carboxilo terminal localizado en el citosol Sin embargo evidencias mas recientes parecen indicar que esta proteina contiene ocho dominios transmembrana 2 En humanos el gen que codifica para la HMG CoA reductasa se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma 5 5q13 3 14 3 Existen enzimas relacionadas que cumplen la misma funcion en otros animales en plantas y en bacterias Indice 1 Estructura 2 Funcion 3 Inhibidores 3 1 Farmacos 3 2 Hormonas 4 Importancia clinica 5 Regulacion 5 1 Transcripcion del gen de la reductasa 5 2 Traduccion del ARNm 5 3 Degradacion de la reductasa 5 4 Fosforilacion de la reductasa 6 Vease tambien 7 Lecturas adicionales 8 Referencias 9 Enlaces externosEstructura EditarLa principal isoforma isoforma 1 de la HMG CoA reductasa en humanos posee 888 aminoacidos de longitud Se trata de una proteina transmembrana politopica lo que quiere decir que posee muchos segmentos alfa helice transmembrana Contiene dos dominios principales Un dominio N terminal detector de esteroles intervalo de aminoacidos del 88 al 218 que se une a grupos esterol Cuando el colesterol se une en esta region se inhibe la actividad del dominio catalitico Un dominio C terminal catalitico intervalo de aminoacidos del 489 al 871 llamado el dominio 3 hidroxi 3 metil glutaril CoA reductasa Este dominio es necesario para el correcto funcionamiento enzimatico de la proteina La isoforma 2 posee 835 aminoacidos de longitud Esta variante es mas corta debido a que carece de un exon en su region central Esta modificacion no afecta a ninguno de los anteriormente citados dominios Funcion EditarLa HMGCR cataliza la conversion del HMG CoA a acido mevalonico La reaccion catalizada por la HMG CoA humana requiere de NADPH como fuente de equivalentes de reduccion las enzimas de otras especies pueden hacer uso de NADH siendo este un paso necesario para la sintesis de colesterol por la via del mevalonato Inhibidores EditarFarmacos Editar Los farmacos que inhiben a la HMG CoA reductasa conocidos colectivamente como inhibidores de la HMG CoA reductasa o estatinas se utilizan para disminuir los niveles sericos de colesterol ya que esto significa una reduccion de los riesgos de padecer una enfermedad cardiovascular 4 Entre estos farmacos se incluyen por ejemplo la rosuvastatina CRESTOR lovastatina Mevacor atorvastatina Lipitor pravastatina Pravachol fluvastatina Lescol pitavastatina Livalo y la simvastatina Zocor 5 El extracto de arroz rojo fermentado arroz sobre el que se ha cultivado la levadura Monascus purpureus una de las fuentes naturales donde fueron descubiertas las estatinas contiene varias moleculas naturales conocidas como monacolinas capaces de reducir los niveles de colesterol La mas activa de estas moleculas es la monacolina K o lovastatina anteriormente vendida bajo el nombre comercial Mevacor y ahora disponible como lovastatina generica 6 El vytorin es un farmaco que combina el uso de simvastatina y ezetimibe la primera reduce la formacion de colesterol en todas las celulas del organismo mientras que el ezetimibe reduce la absorcion de colesterol en el intestino tipicamente en un 53 7 Hormonas Editar La HMG CoA reductasa se encuentra activa mientras los niveles de glucosa en la sangre son altos Las funciones basicas de la insulina y el glucagon son las del mantenimiento de la homeostasis de la glucosa Por lo tanto al controlar los niveles de azucar en la sangre se controla indirectamente la actividad de la HMG CoA reductasa pero la disminucion en la actividad de esta enzima es causada por una proteina quinasa activada por AMP la cual responde a un aumento en los niveles de AMP como tambien a la leptina vease 4 4 fosforilacion de la reductasa Importancia clinica EditarYa que la reaccion catalizada por la HMG CoA reductasa es el paso limitante en la velocidad de la sintesis de colesterol esta enzima representa la mayor diana unica para los farmacos destinados a disminuir los niveles de colesterol en humanos utilizada en la actualidad La importancia medica de la HMG CoA reductasa ha continuado expandiendose mas alla de su papel directo en la sintesis del colesterol a continuacion del descubrimiento de que las estatinas pueden ofrecer beneficios cardiovasculares independientes de su accion como reductora de los niveles de colesterol 8 Las estatinas han demostrado poseer propiedades antiinflamatorias 9 muy probablemente como resultado de su habilidad para limitar la produccion de isoprenoides requeridos para determinadas porciones de la respuesta inflamatoria Deberia notarse que este bloqueo en la sintesis de isoprenoides mediado por las estatinas se ha mostrado prometedor en modelos murinos de esclerosis multiple una enfermedad inflamatorioa autoinmune 10 La HMG CoA reductasa es una importante enzima relacionada con el desarrollo embrional La inhibicion de su actividad y la concomitante falta de isoprenoides puede conducir a defectos en la migracion de celulas germinales 11 como asi tambien puede causar hemorragia intracerebral 12 Regulacion Editar Complejo HMG CoA reductasa Substrato en azul Coenzima A rojo HMG verde NADP La regulacion de la HMG CoA reductasa se lleva a cabo a varios niveles transcripcion traduccion degradacion y fosforilacion Transcripcion del gen de la reductasa Editar La transcripcion del gen de esta reductasa resulta aumentada por las proteinas de union a elementos reguladores de esteroles SREBP por sus siglas en ingles Estas proteinas se unen al elemento regulador de esterol SRE localizado al extremo 5 del gen de la reductasa Cuando el SREBP se encuentra inactivo aparece unido al reticulo endoplasmico o a la envoltura nuclear con otra proteina llamada proteina escisora activante de SREBP SCAP Cuando los niveles de colesterol descienden las SREBP son liberadas de las membranas por un mecanismo de proteolisis y migran al nucleo celular donde se unen al SRE aumentando la transcripcion Si los niveles de colesterol aumentan la escision proteolitica de las SREBP cesa y cualquier proteina de este tipo presente en el nucleo resulta rapidamente degradada Traduccion del ARNm Editar La traduccion del ARNm de esta enzima resulta inhibido por un derivado del mevalonato el cual se ha reportado que podria ser el farnesol 13 14 aunque este papel ha sido disputado 15 Degradacion de la reductasa Editar El aumento en los niveles de esteroles aumentan la susceptibilidad de esta reductasa a la degradacion asociada al reticulo endoplasmico DARE y proteolisis Las helices 2 6 de un total de 8 del dominio transmembrana de la HMG CoA reductasa detectan los niveles elevados de colesterol lo que conduce a la exposicion de la lisina 248 Este residuo de lisina puede ser ubiquinado por la ligasa E3 AMFR sirviendo como senal para la degradacion proteolitica Fosforilacion de la reductasa Editar La regulacion a corto plazo de la HMG CoA reductasa se alcanza por la inhibicion por fosforilacion en humanos ocurre en la serina 872 16 Hace un par de decadas se pensaba que la actividad de la HMG CoA reductasa estaba controlada por una cascada de enzimas se creia que una quinasa de HMG CoA era la que inactivaba a esta enzima y esta quinasa en contraposicion era activada via fosforilacion por una quinasa de quinasa de HMG CoA Una excelente revision mucho mas reciente de los mecanismos de regulacion de la via del mevalonato llevada a cabo por los laureados con el premio Nobel Josehp Goldstein y Michael Brown resulta mas especifica La HMG CoA reductasa resulta fosforilada e inactivada por una proteina quinasa activada por AMP la cual tambien fosforila e inactiva a la acetil CoA carboxilasa la enzima limitante de la velocidad en la biosintesis de acidos grasos 17 Por lo tanto ambas vias metabolicas que hacen uso de acetil CoA para la sintesis de lipidos son inactivadas cuando los niveles de energia en el interior de la celula estan bajos y los niveles de AMP aumentan Ha sido un gran reto para los investigadores el identificar a las quinasas que corriente arriba fosforilan y activan a la proteina quinasa activada por AMP 18 Bastante recientemente se ha identificado a la LKB1 como la AMP quinasa quinasa mas probable 19 la cual aparentemente involucra a un mecanismo de senalizacion mediado por calcio calmodulina Esta via de senalizacion probablemente transduce senales de la leptina adiponectina y otras moleculas de senalizacion 18 Vease tambien EditarOxidorreductasaLecturas adicionales EditarHodge VJ Gould SJ Subramani S Moser HW Krisans SK Dec 1991 Normal cholesterol synthesis in human cells requires functional peroxisomes Biochemical and Biophysical Research Communications 181 2 537 41 PMID 1755834 doi 10 1016 0006 291X 91 91222 X Ramharack R Tam SP Deeley RG Nov 1990 Characterization of three distinct size classes of human 3 hydroxy 3 methylglutaryl coenzima A reductase mRNA expression of the transcripts in hepatic and nonhepatic cells DNA and Cell Biology 9 9 677 90 PMID 1979742 doi 10 1089 dna 1990 9 677 Clarke PR Hardie DG Aug 1990 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Reductase la estructura de la HMG CoA Reductasa en una presentacion 3D interactiva Datos Q415607 Obtenido de https es wikipedia org w index php title HMG CoA reductasa amp oldid 147752624, wikipedia, wiki, leyendo, leer, libro, biblioteca,

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