La síntesis total del oseltamivir corresponde a la síntesis total del principio activo antigripal comercializado por Hoffmann-La Roche bajo el sello comercial Tamiflu. Su producción comercial comienza a partir del ácido siquímico, biomolécula extraída del shikimí japonés Illicium anisatum cuya oferta mundial es limitada.Debido a la poca disponibilidad, a partir de 2010 varias investigaciones han sido publicadas utilizando otros métodos de síntesis alternativos al uso del ácido siquímico. El control estereoquímico es importante: el oseltamivir posee tres estereocentros y el isómero útil es solo uno de los 8 posibles estereoisómeros.
Oseltamivir
Métodos usados para su producción comercial
El método más usado para la producción del oseltamivir se fundamenta en las investigaciones realizadas por Gilead Sciences partiendo del ácido quínico natural[1]·[2] y las de Hoffmann-La Roche teniendo como punto del partida al ácido siquímico.[3]
Síntesis de Karpf-Trussardi
El método de producción actual consta de dos etapas con nitruros potecialmente peligrosos por su potencial explosivo. Una síntesis sin nitruros del Tamiflu Hoffman-LaRoche ha sido publicada y se explica a continuación:[4]
La síntesis comienza a partir del ácido (-)-siquímico. El mesilato de acetal 3,4-pentilideno se prepara en tres etapas con un rendimiento global de un 80%: esterificación con etanol y cloruro de tionilo, cetalización con ácido paratoluensulfónico (APTS) y la pentan-3-ona, mesilación usando trietilamina y cloruro de metansulfonilo. La apertura reductora del cetal bajo condiciones de Hunter modificadas[5] resulta en una mezcla inseparable de principalmente (> 80 %) de mesilato y diol de poco interés, y de mesilatos isoméricos de éter monopentílico y otros mesilatos. El producto de interés solo corresponde a 8% mol de la mezcla total. El epóxido correspondiente es formado en condiciones básicas con bicarbonato de potasio. Con ayuda del dietil eterato de bromomagnesio, un ácido de lewis económico ( comúnmente preparado in situ por adición de virutas de magnesio metálico al 1,2-dibromoetano en un medio con benceno:éter etílico), el epóxido es abierto con la alilamina para formar el 1,2-aminoalcohol correspondiente. Los solventes éter metilterbutílico y acetonitrilo insolubles en agua, son usados para simplificar la purificación que consiste en agitar el medio reaccional con una solución acuosa 1M de sulfato de amonio. Una reducción con paladio catalizada en etanolamina seguida de una purificación ácida da lugar al aminoalcohol-1,2 desprotegido (N-desalilación). Este aminoalcohol se transforma directamente en la alilamina correspondiente por una interesante reacción en cascada que comienza por la iminación (formación de una imina) no selectiva del benzaldehído con eliminación de agua por el azeótropo que se forma con el éter metilterbutílico. Posteriormente una mesilación seguida de la eliminación del clorhidrato de trietilamina, un coproducto sólido que forma un intermediario que sufre una aziridinación (formación del compuesto cíclico aziridina) de manera simultánea a la transiminación con otro equivalente de alilamina. Luego de la liberación del ácido metilsulfónico, la aziridina se abre para formar la diamina que sufre inmediatamente una segunda transiminación. Una hidrólisis ácida elimina la imina. Luego en la acilación selectiva con el anhídrido acético (bajo condiciones tamponadas), el grupo 5-amino es protonado en razón de su pKade 4,2 mucho más bajo que un pKa esperado alrededor de 8 para este tipo de grupos lo que impide su acetilación, y da el producto N-acetilado deseado en forma de cristales luego de su purificación. Finalmente, una desalinación como se hizo previamente produce la base libre de oseltalmivir, que se convierte en el fosfato de oseltamivir deseado al tratarse con ácido fosfórico. Éste producto final es obtenido con una muy buena pureza de 99,7% y un rendimiento general de 17-22% a partir del ácido (–)-siquímico.
Referencias
Kim, C. U.; Lew, W.; Williams, M. A.; Liu, H.; Zhang, L.; Swaminathan, S.; Bischofberger, N.; Chen, M. S.; Mendel, D. B.; Tai, C. Y.; Laver, W. G.; Stevens, R. C.; Influenza Neuraminidase Inhibitors Possessing a Novel Hydrophobic Interaction in the Enzyme Active Site: Design, Synthesis, and Structural Analysis of Carbocyclic Sialic Acid Analogues with Potent Anti-Influenza Activity, J. Am. Chem. Soc., 1997, vol. 119(4), pp. 681-690. doi 10.1021/ja963036t
John C. Rohloff, Kenneth M. Kent, Michael J. Postich, Mark W. Becker, Harlan H. Chapman, Daphne E. Kelly, Willard Lew, Michael S. Louie, Lawrence R. McGee, Ernest J. Prisbe, Lisa M. Schultze, Richard H. Yu, and Lijun Zhang, Practical Total Synthesis of the Anti-Influenza Drug GS-4104, J. Org. Chem., 1998, vol. 63(13), pp. 4545-4550. doi 10.1021/jo980330q.
Abrecht, S.; Harrington, P.; Iding, H.; Karpf, M.; Trussardi, R.; Wirz, B.; Zutter, U.; Chimia, 2004,vol. 58, p. 621.
Martin Karpf and René Trussardi, New, Azide-Free Transformation of Epoxides into 1,2-Diamino Compounds: Synthesis of the Anti-Influenza Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir Phosphate (Tamiflu), J. Org. Chem., 2001, vol. 66(6), pp. 2044-2051. doi 10.1021/jo005702l.
Birgit Bartels and Roger Hunter. A selectivity study of activated ketal reduction with borane dimethyl sulfide
Datos:Q3508943
Agosto 03, 2021
síntesis, total, oseltamivir, síntesis, total, oseltamivir, corresponde, síntesis, total, principio, activo, antigripal, comercializado, hoffmann, roche, bajo, sello, comercial, tamiflu, producción, comercial, comienza, partir, ácido, siquímico, biomolécula, e. La sintesis total del oseltamivir corresponde a la sintesis total del principio activo antigripal comercializado por Hoffmann La Roche bajo el sello comercial Tamiflu Su produccion comercial comienza a partir del acido siquimico biomolecula extraida del shikimi japones Illicium anisatum cuya oferta mundial es limitada Debido a la poca disponibilidad a partir de 2010 varias investigaciones han sido publicadas utilizando otros metodos de sintesis alternativos al uso del acido siquimico El control estereoquimico es importante el oseltamivir posee tres estereocentros y el isomero util es solo uno de los 8 posibles estereoisomeros OseltamivirMetodos usados para su produccion comercial EditarEl metodo mas usado para la produccion del oseltamivir se fundamenta en las investigaciones realizadas por Gilead Sciences partiendo del acido quinico natural 1 2 y las de Hoffmann La Roche teniendo como punto del partida al acido siquimico 3 Sintesis de Karpf Trussardi EditarEl metodo de produccion actual consta de dos etapas con nitruros potecialmente peligrosos por su potencial explosivo Una sintesis sin nitruros del Tamiflu Hoffman LaRoche ha sido publicada y se explica a continuacion 4 La sintesis comienza a partir del acido siquimico El mesilato de acetal 3 4 pentilideno se prepara en tres etapas con un rendimiento global de un 80 esterificacion con etanol y cloruro de tionilo cetalizacion con acido paratoluensulfonico APTS y la pentan 3 ona mesilacion usando trietilamina y cloruro de metansulfonilo La apertura reductora del cetal bajo condiciones de Hunter modificadas 5 resulta en una mezcla inseparable de principalmente gt 80 de mesilato y diol de poco interes y de mesilatos isomericos de eter monopentilico y otros mesilatos El producto de interes solo corresponde a 8 mol de la mezcla total El epoxido correspondiente es formado en condiciones basicas con bicarbonato de potasio Con ayuda del dietil eterato de bromomagnesio un acido de lewis economico comunmente preparado in situ por adicion de virutas de magnesio metalico al 1 2 dibromoetano en un medio con benceno eter etilico el epoxido es abierto con la alilamina para formar el 1 2 aminoalcohol correspondiente Los solventes eter metilterbutilico y acetonitrilo insolubles en agua son usados para simplificar la purificacion que consiste en agitar el medio reaccional con una solucion acuosa 1M de sulfato de amonio Una reduccion con paladio catalizada en etanolamina seguida de una purificacion acida da lugar al aminoalcohol 1 2 desprotegido N desalilacion Este aminoalcohol se transforma directamente en la alilamina correspondiente por una interesante reaccion en cascada que comienza por la iminacion formacion de una imina no selectiva del benzaldehido con eliminacion de agua por el azeotropo que se forma con el eter metilterbutilico Posteriormente una mesilacion seguida de la eliminacion del clorhidrato de trietilamina un coproducto solido que forma un intermediario que sufre una aziridinacion formacion del compuesto ciclico aziridina de manera simultanea a la transiminacion con otro equivalente de alilamina Luego de la liberacion del acido metilsulfonico la aziridina se abre para formar la diamina que sufre inmediatamente una segunda transiminacion Una hidrolisis acida elimina la imina Luego en la acilacion selectiva con el anhidrido acetico bajo condiciones tamponadas el grupo 5 amino es protonado en razon de su pKade 4 2 mucho mas bajo que un pKa esperado alrededor de 8 para este tipo de grupos lo que impide su acetilacion y da el producto N acetilado deseado en forma de cristales luego de su purificacion Finalmente una desalinacion como se hizo previamente produce la base libre de oseltalmivir que se convierte en el fosfato de oseltamivir deseado al tratarse con acido fosforico Este producto final es obtenido con una muy buena pureza de 99 7 y un rendimiento general de 17 22 a partir del acido siquimico Referencias Editar Kim C U Lew W Williams M A Liu H Zhang L Swaminathan S Bischofberger N Chen M S Mendel D B Tai C Y Laver W G Stevens R C Influenza Neuraminidase Inhibitors Possessing a Novel Hydrophobic Interaction in the Enzyme Active Site Design Synthesis and Structural Analysis of Carbocyclic Sialic Acid Analogues with Potent Anti Influenza Activity J Am Chem Soc 1997 vol 119 4 pp 681 690 doi 10 1021 ja963036t John C Rohloff Kenneth M Kent Michael J Postich Mark W Becker Harlan H Chapman Daphne E Kelly Willard Lew Michael S Louie Lawrence R McGee Ernest J Prisbe Lisa M Schultze Richard H Yu and Lijun Zhang Practical Total Synthesis of the Anti Influenza Drug GS 4104 J Org Chem 1998 vol 63 13 pp 4545 4550 doi 10 1021 jo980330q Abrecht S Harrington P Iding H Karpf M Trussardi R Wirz B Zutter U Chimia 2004 vol 58 p 621 Martin Karpf and Rene Trussardi New Azide Free Transformation of Epoxides into 1 2 Diamino Compounds Synthesis of the Anti Influenza Neuraminidase Inhibitor Oseltamivir Phosphate Tamiflu J Org Chem 2001 vol 66 6 pp 2044 2051 doi 10 1021 jo005702l Birgit Bartels and Roger Hunter A selectivity study of activated ketal reduction with borane dimethyl sulfide Datos Q3508943Obtenido de https es wikipedia org w index php title Sintesis total del oseltamivir amp oldid 124306281, wikipedia, wiki, leyendo, leer, libro, biblioteca,
