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Sesgo en el uso de codones

El sesgo en el uso de codones se refiere a las diferencias en la frecuencia de ocurrencia de codones sinónimos en el ADN codificante. Un codón es una serie de tres nucleótidos (un triplete) que codifica para un residuo específico de aminoácido en una cadena polipeptídica o para la terminación de la traducción (codón de parada).

Hay en total 64 distintos codones (61 codones que codifican para aminoácidos y 3 codones de parada) pero hay solo 20 aminoácidos distintos. La sobreabundancia en el número de codones permite que varios aminoácidos sean codificados por más de un codón. Debido a esta redundancia, se dice que el código genético es degenerado. Los códigos genéticos de distintos organismos son normalmente sesgados hacia el uso de un particular codón sobre los demás codones que codifican para un mismo aminoácido, es decir, que un codón se encontrará con una frecuencia más elevada de la que esperaríamos por probabilidad. Cómo tales sesgos surgen es una área muy debatida en la evolución molecular. Tablas de uso de codones detallando el sesgo en el uso de codones para la mayoría de genomas de organismos depositados en GenBank y RefSeq se pueden encontrar en la base de datos HIVE-Codon Usage Tableo.[1]

Está generalmente reconocido que el sesgo de codones refleja un equilibrio entre los sesgos mutacionales y la selección natural en la optimización de la traducción. Los codones óptimos en organismos de crecimiento rápido, como Escherichia coli o Saccharomyces cerevisiae (la levadura del pan), reflejan respectivamente la composición genómica en el conjunto del ARNt.[2]​ Se cree que el uso de codones óptimos ayuda a conseguir una tasa de traducción más alta y con más exactitud. A raíz de estos factores, se espera que la selección en la traducción sea más fuerte en genes de expresión elevada, como es en el caso de los organismos antes mencionados.[3][4]​ En otros organismos que no presentan altas tasas de crecimiento o tienen genomas pequeños, la optimización en el uso de codones es normalmente ausente, y las preferencias en el uso del codón están determinadas por el característico sesgo mutacional observado en ese particular genoma. Ejemplos de este son Homo sapiens (humano) y Helicobacter pylori. Organismos que presentan un nivel de optimización en el uso de codones intermedio, incluye Drosophila melanogaster (mosca de la fruta), Caenorhabditis elegans (gusano nematodo), Strongylocentrotus purpuratus (erizo de mar) o Arabidopsis thaliana.[5]​ Se sabe que varias familias virales (herpesvirus, lentivirus, papillomavirus, polyomavirus, adenovirus, y parvovirus), codifican proteínas estructurales que presentan un uso del codón muy sesgado, en comparación con la célula huésped. Se ha sugerido que este sesgo de codones juega un papel en la regulación temporal de sus proteínas tardías.[6]

La naturaleza del uso del codón-optimización del ARNt ha sido ferozmente debatida. No está claro si la utilización del codón conduce a la evolución del ARNt o es al revés. Al menos un modelo matemático se ha desarrollado donde ambos, uso del codón y la expresión del ARNt, co-evolucionan en forma de retroalimentación (es decir, codones que ya están presentes en altas frecuencias aumentan la expresión de sus correspondientes ARNts, y ARNts que se expresan normalmente en niveles altos incrementan la frecuencia de sus correspondientes codones). Sin embargo, este modelo no parece ser que tenga aún confirmación experimental. Otro problema es que la evolución de los genes del ARNt ha sido un área de investigación muy inactiva.

Factores contribuyentes

Se han propuesto diferentes factores relacionados con el sesgo en el uso del codón, incluyendo el nivel de expresión génica (que refleja la selección para optimizar el proceso de traducción a través de abundancia de ARNt), la composición de % G+C (que refleja la transferencia génica horizontal o el sesgo mutacional), el sesgo GC (que refleja el sesgo mutacional específico de la hebra), la conservación aminoacídica, la hidropatía en proteínas, la selección transcripcional, la estabilidad del ARN, la temperatura óptima de crecimiento, la adaptación hipersalina y el nitrógeno dietético.[7][8][9][10][11][12]

Teorías evolutivas

Sesgo mutacional frente selección

A pesar de que el mecanismo de selección del sesgo de codones sigue siendo controvertido, posibles explicaciones para este sesgo se agrupan en dos categorías generales. Una explicación gira alrededor a la teoría selecionista, en el cual el sesgo de codones contribuye a la eficacia y/o exactitud de la expresión de la proteína y por tanto experimenta una selección positiva. El modelo selecionista también explica por qué los codones más frecuentes son reconocidos por las moléculas de ARNt más abundantes, así como la correlación entre codones preferidos, los niveles de ARNt y el número de copias de un gen. Aunque se ha demostrado que la tasa de incorporación aminoacídica en los codones más frecuentes ocurre en una tasa mucho más alta que en la de los codones raros, no se ha demostrado que la velocidad de la traducción se vea directamente afectada y por lo tanto el sesgo hacia los codones más frecuentes puede no ser directamente ventajoso. Sin embargo, el aumento de la velocidad de elongación durante la traducción, puede ser indirectamente ventajoso al aumentar la concentración celular de ribosomas libres y potencialmente la tasa de iniciación para el ARNs mensajeros.[13]

La segunda explicación para el uso del codón puede ser explicada mediante el sesgo mutacional, una teoría que postula que el sesgo del codón existe debido a la no aleatoriedad en los patrones mutacionales. En otras palabras, algunos codones pueden sufrir más cambios y por lo tanto resultan en frecuencias de equilibrio más bajas, también conocidas como codones "raros". Diferentes organismos también exhiben diferentes sesgos mutacionales, y existe evidencia creciente de que el nivel de contenido GC en todo el genoma es el parámetro más significativo para explicar las diferencias de sesgo de codones entre organismos. Estudios adicionales han demostrado que los sesgos de codones pueden predecirse estadísticamente en procariotas usando solo secuencias intergénicas, argumentando en contra de la idea de fuerzas selectivas en las regiones codificantes y apoyando aún más el modelo de sesgo mutacional. Sin embargo, este modelo por sí solo no puede explicar completamente por qué los codones preferidos son reconocidos por los ARNts más abundantes.

Modelo de equilibrio de mutación-selección-deriva

Para reconciliar la evidencia tanto de las presiones mutacionales como de la selección, la hipótesis predominante para el sesgo del codón puede ser explicada por el modelo de equilibrio de mutación-selección-deriva. Esta hipótesis establece que la selección favorece a los codones mayoritarios sobre los minoritarios, pero estos, pueden persistir debido a la presión mutacional y a la deriva genética. También sugiere que la selección es generalmente débil, pero que la intensidad de la selección se escala en una expresión más alta y en más restricciones funcionales de las secuencias codificantes.

Consecuencias de la composición de los codones

Efecto en la estructura secundaria del ARN

Debido a que la estructura secundaria del extremo 5' del ARNm influye en la eficiencia de la traducción, los cambios sinónimos en esta región del ARNm pueden resultar en cambios profundos en la expresión génica. El uso del codón en regiones de ADN no codificante puede, por lo tanto, desempeñar un papel importante en la estructura secundaria del ARN y en la posterior expresión de proteínas, que pueden sufrir presiones selectivas adicionales. En particular, una estructura secundaria fuerte en el sitio de unión del ribosoma o en el codón de inicio puede inhibir la traducción, y el plegamiento del ARNm en el extremo 5' genera una gran cantidad de variación en los niveles de proteína.[14]

Efecto en la expresión/transcripción génica

La expresión heteróloga de genes se utiliza en muchas aplicaciones biotecnológicas, incluyendo la producción de proteínas y la ingeniería metabólica. Debido a que el conjunto de ARNts varía entre diferentes organismos, la tasa de transcripción y traducción de una secuencia codificante en particular puede ser menos eficiente cuando se ubica en un contexto no nativo. Para un transgén sobreexpresado, el ARNm correspondiente constituye un gran porcentaje del ARN celular total, y la presencia de codones raros en el transcrito puede llevar al uso ineficiente y a una disminución en la actividad de los ribosomas y, en última instancia, reducir los niveles de producción heteróloga de proteínas. Sin embargo, el uso de codones optimizados para un determinado conjunto de ARNts, para sobreexpresar un gen heterólogo en un particular huésped, puede causar que se agoten los aminoácidos y alterar el equilibrio total de ARNts. Este método de ajustar los codones para que coincidan con el conjunto de ARNts abundantes del huésped, llamado optimización de codones, se ha usado tradicionalmente para la expresión heteróloga de genes. Sin embargo, nuevas estrategias para la optimización de la expresión heteróloga consideran además el contenido de nucleótidos globales, tal como el plegamiento local del ARNm, el sesgo de par de codones, la rampa de codones o las correlaciones de codones.[15]

El sesgo especializado del codón se observa también en algunos genes endógenos, como los implicados en el agotamiento de aminoácidos. Por ejemplo, las enzimas que sintetizan aminoácidos utilizan preferentemente codones que están poco adaptados a los ARNts que abundan normalmente, pero tienen codones que están adaptados a los ARNts que se encuentran en condiciones de agotamiento. Así, el uso del codón puede introducir un nivel adicional de regulación transcripcional para una determinada expresión génica bajo unas condiciones celulares específicas.

Efecto en la velocidad de la elongación durante la traducción

En términos generales, para los genes con una alta expresión, las tasas de elongación durante la traducción son más rápidas en los transcritos con codones más adaptados al conjunto de ARNts, y más lentas en los transcritos con codones raros. Esta correlación entre las tasas de traducción de codones y la relación con la concentración de ARNt, proporciona una modulación adicional de las tasas de elongación de la traducción, lo que puede proporcionar varias ventajas al organismo. Específicamente, el uso de codones puede permitir la regulación global de estas tasas, y los codones raros pueden contribuir a la precisión de la traducción a expensas de la velocidad.[16]

Efecto en el plegamento de proteínas

El plegamiento de proteínas en vivo es vectorial, de tal manera que el extremo N-terminal de una proteína sale del ribosoma y se expone al disolvente antes que sus regiones más C-terminales. Como resultado, el plegamiento co-traduccional de proteínas introduce varias restricciones espaciales y temporales en la cadena polipeptídica naciente durante su plegamiento. Debido a que las tasas de traducción del ARNm están acopladas al plegamiento de proteínas, y la adaptación del codón está ligada a la elongación de la traducción, se ha formulado la hipótesis de que la manipulación a nivel de secuencia puede ser una estrategia efectiva para regular o mejorar el plegamiento de proteínas. Varios estudios han demostrado que el pausado en la traducción como resultado de la estructura local del ARNm, ocurre para ciertas proteínas, lo cual puede ser necesario para un plegamiento correcto. Además, se ha demostrado que las mutaciones sinónimas tienen consecuencias significativas en el proceso de plegamiento de la proteína naciente e incluso pueden cambiar la especificidad de sustrato de las enzimas. Estos estudios sugieren que el uso de codones influye en la velocidad a la que los polipéptidos emergen vectorialmente del ribosoma, lo que puede afectar aún más a las vías de plegamiento de proteínas a través del espacio estructural disponible.

Métodos de análisis

En el campo de la bioinformática y la biología computacional, se han propuesto y utilizado muchos métodos estadísticos para analizar el sesgo en el uso de codones.[17]​ Métodos como el de "frecuencia de codones óptimos" (FOP),[18]​ la "adaptación relativa del codón" (RCA),[19]​ o el "índice de adaptación de codones" (IAC), [20]​ se utilizan para pronosticar los niveles de expresión génica; mientras que métodos como el "número eficaz de codones" (Nc) y la entropía de Shannon de la teoría de la información se utilizan para medir la uniformidad en el uso del codón.[21]​ Los métodos estadísticos multivariados, como el análisis de correspondencia y el análisis de componentes principales, se utilizan ampliamente para analizar las variaciones en el uso de codones entre genes.[22]​ Existen muchos programas informáticos para implementar los análisis estadísticos enumerados anteriormente, incluyendo CodonW, GCUA, INCA, etc. La optimización de codones tiene aplicaciones en el diseño de genes sintéticos y en las vacunas de ADN. Varios paquetes de software están disponibles en línea para este fin (consulte con los enlaces externos).

Referencias

  1. Athey, John; Alexaki, Aikaterini; Osipova, Ekaterina; Rostovtsev, Alexandre; Santana-Quintero, Luis V.; Katneni, Upendra; Simonyan, Vahan; Kimchi-Sarfaty, Chava (2 de septiembre de 2017). «A new and updated resource for codon usage tables». BMC Bioinformatics 18 (391). PMC 5581930. PMID 28865429. doi:10.1186/s12859-017-1793-7. 
  2. Dong, Hengjiang; Nilsson, Lars; Kurland, Charles G. (1996). «Co-variation of tRNA abundance and codon usage in Escherichia coli at different growth rates». Journal of Molecular Biology 260 (5): 649-663. ISSN 0022-2836. doi:10.1006/jmbi.1996.0428. 
  3. Sharp, Paul M.; Stenico, Michele; Peden, John F.; Lloyd, Andrew T. (1993). «Codon usage: mutational bias, translational selection, or both?». Biochem. Soc. Trans. 21: 835-841. 
  4. Kanaya, Shigehiko; Yamada, Yuko; Kudo, Yoshihiro; Ikemura, Toshimichi (1999). «Studies of codon usage and tRNA genes of 18 unicellular organisms and quantification of Bacillus subtilis tRNAs: gene expression level and species-specific diversity of codon usage based on multivariate analysis». Gene 238 (1): 143-155. ISSN 0378-1119. doi:10.1016/s0378-1119(99)00225-5. 
  5. Duret, Laurent (2000). «tRNA gene number and codon usage in the C. elegans genome are co-adapted for optimal translation of highly expressed genes». Trends in Genetics 16 (7): 287-289. ISSN 0168-9525. doi:10.1016/s0168-9525(00)02041-2. 
  6. Shin, Young C.; Bischof, Georg F.; Lauer, William A.; Desrosiers, Ronald C. (10 de septiembre de 2015). «Importance of codon usage for the temporal regulation of viral gene expression». Proceedings of the National Academy of Sciences 112 (45): 14030-14035. PMC 4653223. PMID 26504241. doi:10.1073/pnas.1515387112. 
  7. Ermolaeva MD (octubre de 2001). «Synonymous codon usage in bacteria». Curr Issues Mol Biol 3 (4): 91-7. PMID 11719972. 
  8. Lynn DJ, Singer GA, Hickey DA (octubre de 2002). «Synonymous codon usage is subject to selection in thermophilic bacteria». Nucleic Acids Res. 30 (19): 4272-7. PMC 140546. PMID 12364606. doi:10.1093/nar/gkf546. 
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  12. Seward, Emily; Kelly, Steve (2016). «Dietary nitrogen alters codon bias and genome composition in parasitic microorganisms». Genome Biology 17 (226): 3-15. PMC 5109750. PMID 27842572. doi:10.1186/s13059-016-1087-9. 
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  16. Spencer, P. S.; Barral, J. M. (2012). «Genetic Code Redundancy and Its Influence on the Encoded Polypeptides». Computational and Structural Biotechnology Journal 1: 1-8. doi:10.5936/csbj.201204006. 
  17. «An evaluation of measures of synonymous codon usage bias». J. Mol. Evol. 47 (3): 268-74. September 1998. PMID 9732453. doi:10.1007/PL00006384. 
  18. Ikemura T (September 1981). «Correlation between the abundance of Escherichia coli transfer RNAs and the occurrence of the respective codons in its protein genes: a proposal for a synonymous codon choice that is optimal for the E. coli translational system.». J. Mol. Biol. 151 (3): 389-409. PMID 6175758. doi:10.1016/0022-2836(81)90003-6. 
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  20. Sharp, Paul M.; Li, Wen-Hsiung (1987). «The codon adaptation index-a measure of directional synonymous codon usage bias, and its potential applications». Nucleic Acids Research 15 (3): 1281-1295. PMC 340524. PMID 3547335. doi:10.1093/nar/15.3.1281. 
  21. Peden J (15 de abril de 2005). «Codon usage indices». Correspondence Analysis of Codon Usage. SourceForge. Consultado el 20 de octubre de 2010. 
  22. «Comparison of correspondence analysis methods for synonymous codon usage in bacteria». DNA Res. 15 (6): 357-65. diciembre de 2008. PMC 2608848. PMID 18940873. doi:10.1093/dnares/dsn028. 

Enlaces externos

  • Composition Analysis Toolkit: estimating codon usage bias and its statistical significance
  • HIVE-Codon Usage Table database
  • Codon Usage Database
  • CodonW
  • GCUA - General Codon Usage Analysis
  • Graphical Codon Usage Analyser
  • JCat - Java Codon Usage Adaptation Tool
  • INCA - Interactive Codon Analysis software
  • ACUA - Automated Codon Usage Analysis Tool
  • scRCA - Automatic determination of translational codon usage bias
  • Online Synonymous Codon Usage Analyses with the ade4 and seqinR packages
  •   Datos: Q1106472

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El sesgo en el uso de codones se refiere a las diferencias en la frecuencia de ocurrencia de codones sinonimos en el ADN codificante Un codon es una serie de tres nucleotidos un triplete que codifica para un residuo especifico de aminoacido en una cadena polipeptidica o para la terminacion de la traduccion codon de parada Hay en total 64 distintos codones 61 codones que codifican para aminoacidos y 3 codones de parada pero hay solo 20 aminoacidos distintos La sobreabundancia en el numero de codones permite que varios aminoacidos sean codificados por mas de un codon Debido a esta redundancia se dice que el codigo genetico es degenerado Los codigos geneticos de distintos organismos son normalmente sesgados hacia el uso de un particular codon sobre los demas codones que codifican para un mismo aminoacido es decir que un codon se encontrara con una frecuencia mas elevada de la que esperariamos por probabilidad Como tales sesgos surgen es una area muy debatida en la evolucion molecular Tablas de uso de codones detallando el sesgo en el uso de codones para la mayoria de genomas de organismos depositados en GenBank y RefSeq se pueden encontrar en la base de datos HIVE Codon Usage Tableo 1 Esta generalmente reconocido que el sesgo de codones refleja un equilibrio entre los sesgos mutacionales y la seleccion natural en la optimizacion de la traduccion Los codones optimos en organismos de crecimiento rapido comoEscherichia coli o Saccharomyces cerevisiae la levadura del pan reflejan respectivamente la composicion genomica en el conjunto del ARNt 2 Se cree que el uso de codones optimos ayuda a conseguir una tasa de traduccion mas alta y con mas exactitud A raiz de estos factores se espera que la seleccion en la traduccion sea mas fuerte en genes de expresion elevada como es en el caso de los organismos antes mencionados 3 4 En otros organismos que no presentan altas tasas de crecimiento o tienen genomas pequenos la optimizacion en el uso de codones es normalmente ausente y las preferencias en el uso del codon estan determinadas por el caracteristico sesgo mutacional observado en ese particular genoma Ejemplos de este son Homo sapiens humano y Helicobacter pylori Organismos que presentan un nivel de optimizacion en el uso de codones intermedio incluye Drosophila melanogaster mosca de la fruta Caenorhabditis elegans gusano nematodo Strongylocentrotus purpuratus erizo de mar o Arabidopsis thaliana 5 Se sabe que varias familias virales herpesvirus lentivirus papillomavirus polyomavirus adenovirus y parvovirus codifican proteinas estructurales que presentan un uso del codon muy sesgado en comparacion con la celula huesped Se ha sugerido que este sesgo de codones juega un papel en la regulacion temporal de sus proteinas tardias 6 La naturaleza del uso del codon optimizacion del ARNt ha sido ferozmente debatida No esta claro si la utilizacion del codon conduce a la evolucion del ARNt o es al reves Al menos un modelo matematico se ha desarrollado donde ambos uso del codon y la expresion del ARNt co evolucionan en forma de retroalimentacion es decir codones que ya estan presentes en altas frecuencias aumentan la expresion de sus correspondientes ARNts y ARNts que se expresan normalmente en niveles altos incrementan la frecuencia de sus correspondientes codones Sin embargo este modelo no parece ser que tenga aun confirmacion experimental Otro problema es que la evolucion de los genes del ARNt ha sido un area de investigacion muy inactiva Indice 1 Factores contribuyentes 2 Teorias evolutivas 2 1 Sesgo mutacional frente seleccion 2 2 Modelo de equilibrio de mutacion seleccion deriva 3 Consecuencias de la composicion de los codones 3 1 Efecto en la estructura secundaria del ARN 3 2 Efecto en la expresion transcripcion genica 3 3 Efecto en la velocidad de la elongacion durante la traduccion 3 4 Efecto en el plegamento de proteinas 4 Metodos de analisis 5 Referencias 6 Enlaces externosFactores contribuyentes EditarSe han propuesto diferentes factores relacionados con el sesgo en el uso del codon incluyendo el nivel de expresion genica que refleja la seleccion para optimizar el proceso de traduccion a traves de abundancia de ARNt la composicion de G C que refleja la transferencia genica horizontal o el sesgo mutacional el sesgo GC que refleja el sesgo mutacional especifico de la hebra la conservacion aminoacidica la hidropatia en proteinas la seleccion transcripcional la estabilidad del ARN la temperatura optima de crecimiento la adaptacion hipersalina y el nitrogeno dietetico 7 8 9 10 11 12 Teorias evolutivas EditarSesgo mutacional frente seleccion Editar A pesar de que el mecanismo de seleccion del sesgo de codones sigue siendo controvertido posibles explicaciones para este sesgo se agrupan en dos categorias generales Una explicacion gira alrededor a la teoria selecionista en el cual el sesgo de codones contribuye a la eficacia y o exactitud de la expresion de la proteina y por tanto experimenta una seleccion positiva El modelo selecionista tambien explica por que los codones mas frecuentes son reconocidos por las moleculas de ARNt mas abundantes asi como la correlacion entre codones preferidos los niveles de ARNt y el numero de copias de un gen Aunque se ha demostrado que la tasa de incorporacion aminoacidica en los codones mas frecuentes ocurre en una tasa mucho mas alta que en la de los codones raros no se ha demostrado que la velocidad de la traduccion se vea directamente afectada y por lo tanto el sesgo hacia los codones mas frecuentes puede no ser directamente ventajoso Sin embargo el aumento de la velocidad de elongacion durante la traduccion puede ser indirectamente ventajoso al aumentar la concentracion celular de ribosomas libres y potencialmente la tasa de iniciacion para el ARNs mensajeros 13 La segunda explicacion para el uso del codon puede ser explicada mediante el sesgo mutacional una teoria que postula que el sesgo del codon existe debido a la no aleatoriedad en los patrones mutacionales En otras palabras algunos codones pueden sufrir mas cambios y por lo tanto resultan en frecuencias de equilibrio mas bajas tambien conocidas como codones raros Diferentes organismos tambien exhiben diferentes sesgos mutacionales y existe evidencia creciente de que el nivel de contenido GC en todo el genoma es el parametro mas significativo para explicar las diferencias de sesgo de codones entre organismos Estudios adicionales han demostrado que los sesgos de codones pueden predecirse estadisticamente en procariotas usando solo secuencias intergenicas argumentando en contra de la idea de fuerzas selectivas en las regiones codificantes y apoyando aun mas el modelo de sesgo mutacional Sin embargo este modelo por si solo no puede explicar completamente por que los codones preferidos son reconocidos por los ARNts mas abundantes Modelo de equilibrio de mutacion seleccion deriva Editar Para reconciliar la evidencia tanto de las presiones mutacionales como de la seleccion la hipotesis predominante para el sesgo del codon puede ser explicada por el modelo de equilibrio de mutacion seleccion deriva Esta hipotesis establece que la seleccion favorece a los codones mayoritarios sobre los minoritarios pero estos pueden persistir debido a la presion mutacional y a la deriva genetica Tambien sugiere que la seleccion es generalmente debil pero que la intensidad de la seleccion se escala en una expresion mas alta y en mas restricciones funcionales de las secuencias codificantes Consecuencias de la composicion de los codones EditarEfecto en la estructura secundaria del ARN Editar Debido a que la estructura secundaria del extremo 5 del ARNm influye en la eficiencia de la traduccion los cambios sinonimos en esta region del ARNm pueden resultar en cambios profundos en la expresion genica El uso del codon en regiones de ADN no codificante puede por lo tanto desempenar un papel importante en la estructura secundaria del ARN y en la posterior expresion de proteinas que pueden sufrir presiones selectivas adicionales En particular una estructura secundaria fuerte en el sitio de union del ribosoma o en el codon de inicio puede inhibir la traduccion y el plegamiento del ARNm en el extremo 5 genera una gran cantidad de variacion en los niveles de proteina 14 Efecto en la expresion transcripcion genica Editar La expresion heterologa de genes se utiliza en muchas aplicaciones biotecnologicas incluyendo la produccion de proteinas y la ingenieria metabolica Debido a que el conjunto de ARNts varia entre diferentes organismos la tasa de transcripcion y traduccion de una secuencia codificante en particular puede ser menos eficiente cuando se ubica en un contexto no nativo Para un transgen sobreexpresado el ARNm correspondiente constituye un gran porcentaje del ARN celular total y la presencia de codones raros en el transcrito puede llevar al uso ineficiente y a una disminucion en la actividad de los ribosomas y en ultima instancia reducir los niveles de produccion heterologa de proteinas Sin embargo el uso de codones optimizados para un determinado conjunto de ARNts para sobreexpresar un gen heterologo en un particular huesped puede causar que se agoten los aminoacidos y alterar el equilibrio total de ARNts Este metodo de ajustar los codones para que coincidan con el conjunto de ARNts abundantes del huesped llamado optimizacion de codones se ha usado tradicionalmente para la expresion heterologa de genes Sin embargo nuevas estrategias para la optimizacion de la expresion heterologa consideran ademas el contenido de nucleotidos globales tal como el plegamiento local del ARNm el sesgo de par de codones la rampa de codones o las correlaciones de codones 15 El sesgo especializado del codon se observa tambien en algunos genes endogenos como los implicados en el agotamiento de aminoacidos Por ejemplo las enzimas que sintetizan aminoacidos utilizan preferentemente codones que estan poco adaptados a los ARNts que abundan normalmente pero tienen codones que estan adaptados a los ARNts que se encuentran en condiciones de agotamiento Asi el uso del codon puede introducir un nivel adicional de regulacion transcripcional para una determinada expresion genica bajo unas condiciones celulares especificas Efecto en la velocidad de la elongacion durante la traduccion Editar En terminos generales para los genes con una alta expresion las tasas de elongacion durante la traduccion son mas rapidas en los transcritos con codones mas adaptados al conjunto de ARNts y mas lentas en los transcritos con codones raros Esta correlacion entre las tasas de traduccion de codones y la relacion con la concentracion de ARNt proporciona una modulacion adicional de las tasas de elongacion de la traduccion lo que puede proporcionar varias ventajas al organismo Especificamente el uso de codones puede permitir la regulacion global de estas tasas y los codones raros pueden contribuir a la precision de la traduccion a expensas de la velocidad 16 Efecto en el plegamento de proteinas Editar El plegamiento de proteinas en vivo es vectorial de tal manera que el extremo N terminal de una proteina sale del ribosoma y se expone al disolvente antes que sus regiones mas C terminales Como resultado el plegamiento co traduccional de proteinas introduce varias restricciones espaciales y temporales en la cadena polipeptidica naciente durante su plegamiento Debido a que las tasas de traduccion del ARNm estan acopladas al plegamiento de proteinas y la adaptacion del codon esta ligada a la elongacion de la traduccion se ha formulado la hipotesis de que la manipulacion a nivel de secuencia puede ser una estrategia efectiva para regular o mejorar el plegamiento de proteinas Varios estudios han demostrado que el pausado en la traduccion como resultado de la estructura local del ARNm ocurre para ciertas proteinas lo cual puede ser necesario para un plegamiento correcto Ademas se ha demostrado que las mutaciones sinonimas tienen consecuencias significativas en el proceso de plegamiento de la proteina naciente e incluso pueden cambiar la especificidad de sustrato de las enzimas Estos estudios sugieren que el uso de codones influye en la velocidad a la que los polipeptidos emergen vectorialmente del ribosoma lo que puede afectar aun mas a las vias de plegamiento de proteinas a traves del espacio estructural disponible Metodos de analisis EditarEn el campo de la bioinformatica y la biologia computacional se han propuesto y utilizado muchos metodos estadisticos para analizar el sesgo en el uso de codones 17 Metodos como el de frecuencia de codones optimos FOP 18 la adaptacion relativa del codon RCA 19 o el indice de adaptacion de codones IAC 20 se utilizan para pronosticar los niveles de expresion genica mientras que metodos como el numero eficaz de codones Nc y la entropia de Shannon de la teoria de la informacion se utilizan para medir la uniformidad en el uso del codon 21 Los metodos estadisticos multivariados como el analisis de correspondencia y el analisis de componentes principales se utilizan ampliamente para analizar las variaciones en el uso de codones entre genes 22 Existen muchos programas informaticos para implementar los analisis estadisticos enumerados anteriormente incluyendo CodonW GCUA INCA etc La optimizacion de codones tiene aplicaciones en el diseno de genes sinteticos y en las vacunas de ADN Varios paquetes de software estan disponibles en linea para este fin consulte con los enlaces externos Referencias Editar Athey John Alexaki Aikaterini Osipova Ekaterina Rostovtsev Alexandre Santana Quintero Luis V Katneni Upendra Simonyan Vahan Kimchi Sarfaty Chava 2 de septiembre de 2017 A new and updated resource for codon usage tables BMC Bioinformatics 18 391 PMC 5581930 PMID 28865429 doi 10 1186 s12859 017 1793 7 Dong Hengjiang Nilsson Lars Kurland Charles G 1996 Co variation of tRNA abundance and codon usage in Escherichia coli at different growth rates Journal of Molecular Biology 260 5 649 663 ISSN 0022 2836 doi 10 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