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Neurotoxina

Agosto 03, 2021

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Las neurotoxinas son una clase extensa de sustancias químicas exógenas neurológicamente dañinas[3]​ que pueden causar efectos adversos en la función tanto del tejido nervioso en desarrollo como en el maduro.[4]​ El término neurotoxina deriva del Griego Antiguo νευρών (nevron) “nervio” y τοξικόν (toxikon) “toxina”. También puede ser usado para clasificar compuestos endógenos que cuando están en concentraciones anormales pueden convertirse en neurológicamente tóxicos.[3]​ Aunque las neurotoxinas suelen ser neurológicamente destructivas, su habilidad para tener como objetivo específico los componentes neurales es importante en el estudio de los sistemas nerviosos.[5]​ Ejemplos comunes de neurotoxinas incluyen plomo,[6]​ etanol,[7]​ glutamato,[8]​ óxido nítrico (NO),[9]​ toxina botulínica,[10]​ toxina tetánica[11]​ y tetrodotoxina.[5]​

Las neuro-toxinas pueden ser encontradas en un gran número de organismos, incluyendo cepas de cianobacterias[1]​ las cuales pueden ser encontradas en la proliferación de algas o varadas en la orilla de espuma verde.[2]​

La actividad de las neurotoxinas puede ser caracterizada por la habilidad de inhibir el control neuronal sobre las concentraciones de iones a través de la membrana celular[5]​ o la comunicación entre las neuronas a través de la sinapsis.[12]​ Las patologías locales de la exposición a neurotoxinas suelen incluir excitotoxicidad o apoptosis neuronal[13]​ pero también puede incluir daño de las células gliares.[14]​ Las manifestaciones macroscópicas de exposición a neurotoxinas pueden incluir daño extendido al sistema nervioso central como retraso mental,[4]​ deficiencia de memoria persistente,[15]​ epilepsia y demencia.[16]​ Adicionalmente, es común el daño del sistema nervioso periférico mediado por neurotoxinas como la neuropatía o la miopatía. Han sido demostrados tratamientos de ayuda frente a los daños causados por neurotoxinas tales como la administración de antioxidantes,[7]​ antitoxinas[17]​ y etanol.[18]​

Antecedentes

 
Ilustración de una típica neurona multipolar.

La exposición a neurotoxinas en la sociedad no es nueva, pues las civilizaciones han estado expuestas a compuestos neurológicamente destructivos durante miles de años. Un ejemplo notable es la significativa exposición a plomo durante el Imperio Romano resultante del desarrollo de la extensa red de alcantarillado y del hábito de hervir vino avinagrado en cazuelas de plomo para endulzarlo, proceso que generaba acetato de plomo conocido como “azúcar de plomo”.[19]​ En parte, las neurotoxinas han sido parte de la historia de la humanidad debido a la frágil y susceptible naturaleza del sistema nervioso, creando una alta tendencia a la disrupción.

El tejido nervioso presente en el cerebro, en la médula espinal y en la periferia comprende un extraordinario y complejo sistema biológico que en gran medida define en gran medida muchos de los rasgos únicos de los individuos. Al igual que cualquier sistema muy complejo, incluso pequeñas perturbaciones en su entorno pueden provocar alteraciones funcionales significativas. Entre las propiedades que conducen a la susceptibilidad de los tejidos nerviosos se incluyen: la presencia de una gran superficie de neuronas, un alto contenido de lípidos que retiene toxinas lipofílicas, un alto flujo de sangre hacia el cerebro lo que induce una mayor exposición efectiva a la toxina, y la persistencia de las neuronas a través de la vida del individuo, lo que agrava los daños y perjuicios.[20]​ Como resultado, el sistema nervioso tiene numeroso mecanismos diseñados para protegerlo frente a ataques internos y externos, incluyendo la barrera hematoencefálica.

La barrera hematoencefálica es un ejemplo crítico de protección el cual previene que toxinas y otros compuestos adversos alcancen el cerebro.[21]​ Como el cerebro requiere la entrada de nutrientes y la salida de residuos, es prefundido por el flujo sanguíneo. La sangre puede transportar un gran número de tóxicos ingeridos, que inducirían una significativa muerte de neuronas si ellas alcanzaran el tejido nervioso. Por consiguiente, las células protectoras denominadas astrocitos rodean los capilares del cerebro y absorben los nutrientes de la sangre para posteriormente transportarlos a las neuronas, aislando con eficiencia al cerebro de un gran número de potenciales agentes químicos nocivos.[21]​

 
Astrocitos rodeando los capilares del cerebro para formar la barrera hematoencefálica.

Esta barrera crea una capa hidrófoba alrededor de los capilares del cerebro inhibiendo el trasporte de compuestos grandes o hidrófilos. Además de la barrera hematoencefálica, el plexo coroideo proporciona una capa de protección contra la absorción de toxinas en el cerebro. Los plexos coroideos son capas de tejido vascularizado que se encuentran en los ventrículos tercero, cuarto, ventrículos laterales del cerebro, que a través de la función de sus células ependimarias, son responsables de la síntesis de líquido cefalorraquídeo.[22]​ Es importante destacar que, a través del paso selectivo de iones y nutrientes y la captación de metales pesados tales como el plomo, los plexos coroideos mantienen un entorno estrictamente regulado que contiene al cerebro y la médula espinar debido a que están rodeados de líquido cefalorraquídeo.[21]​[22]​

 
Plexo coroideo

Al ser hidrofóbicos y pequeños, o inhibir la función de los astrocitos, algunos compuestos entre los que se incluyen ciertas neurotoxinas son capaces de penetrar en el cerebro e inducir daños significativos. Actualmente, a los científicos y los médicos se les ha presentado el reto de identificar y tratar a las neurotoxinas, lo que ha dado lugar a un creciente interés en la investigación de la Neurotoxicología y los estudios clínicos.[23]​ La Neurotixocología clínica es en gran parte un campo floreciente, se han realizado extensos avances en la identificación de muchas neurotoxinas ambientales que han conducido a la clasificación de 750 a 1000 compuestos conocidos como potencialmente neurotóxicos.[20]​ Debido a la gran importancia de encontrar de neurotoxinas en ambientes comunes, diversos protocolos específicos han sido desarrollados por la Agencia de Protección Ambiental de Estados Unidos (EPA) para probar y determinar los efectos neurotóxicos de los compuestos (USEPA 1998). Además, el uso de sistemas in vitro ha aumentado, ya que proporcionan mejoras significativas frente a los sistemas in vivo del pasado. Ejemplos de mejoras incluyen ambientes uniformes manejables, y la eliminación de la contaminación de los efectos del metabolismo sistémico.[23]​ Sin embargo, los sistemas in vitro han presentado problemas, ya que ha sido difícil replicar adecuadamente las complejidades del sistema nervioso, tales como las interacciones entre los astrocitos y las neuronas de apoyo en la creación de la barrera hematoencefálica.[24]​ Para complicar aun más el proceso de la determinación de neurotoxinas cuando se prueba in vitro, podría no distinguirse bien la citotoxicidad o la neurotoxicidad, ya que exponer a las neuronas directamente a las neurotoxinas podría no ser posible in vivo, y sí que lo es in vitro. Además, la respuesta de las células a productos químicos no puede trasmitir con precisión una distinción entre neurotoxinas y citotoxinas, ya que síntomas como el estrés oxidativo o las modificaciones del citoesqueleto podrían ocurrir en respuesta a ambas.[25]​

En un esfuerzo por abordar esta complicación, recientemente se han propuesto las prolongaciones de las neuronas (ya sean las dendritas o el axón en respuesta a compuestos aplicados como una distinción más precisa entre las verdaderas neurotoxinas y citotoxinas en un entorno de pruebas in vitro. Debido a las imprecisiones significativas asociadas este proceso ha tardado mucho en ganar apoyo.[26]​ Además, los mecanismos bioquímicos se han vuelto más ampliamente utilizados en las pruebas de neurotoxinas, de tal manera que se puede hacer un cribado de los compuestos químicos para estudiar su capacidad de inducir una interferencia en un mecanismo celular, como la capacidad de los organofosforados (que incluyen el DDT y gas sarín) de inhibir a la acetilcolinesterasa.[27]​ Aunque los métodos de determinación de la neurotoxicidad todavía requieren un importante desarrollo, la identificación de compuestos nocivos y síntomas de exposición a las toxinas han experimentado una mejoría significativa.

Mecanismos de actividad

Como las neurotoxinas son compuestos que afectan adversamente al sistema nervioso, muchos de los mecanismos a través de los cuales funcionan son a través de la inhibición de los procesos celulares neuronales. Estos procesos inhibidos pueden ir desde los mecanismos de despolarización de membrana hasta la comunicación entre neuronas. Mediante la inhibición de la capacidad de las neuronas para llevar a cabo sus funciones intracelulares esperadas, o pasar una señal a una neurona vecina, las neurotoxinas pueden inducir la detención del sistema nervioso sistémico como en el caso de la toxina botulínica,[12]​ o incluso la muerte del tejido nervioso.[28]​ El tiempo requerido para la aparición de los síntomas tras la exposición a la neurotoxina puede variar entre las diferentes toxinas, siendo del orden de horas para la toxina botulínica[17]​ y de años para el plomo.[29]​

Clasificación de las neurotoxinas Neurotoxinas
Inhibidores de los canales de Na Tetrodotoxina[5]​
Inhibidores de los canales de K Tetraetilamonio[30]​
Inhibidores de los canales de Cl Clorotoxina[31]​
Inhibidores de los canales de Ca Conotoxina[32]​
Inhibidores de la liberación de vesículas sinápticas Toxina botulínica,[33]​ Toxina tetánica[34]​
Inhibidores de receptores Bungarotoxina,[35]​ Curare[36]​
Inhibidores de la barrera hematoencefálica Aluminio,[37]​ Mercurio[38]​
Interferencia con el citoesqueleto Arsénico,[39]​ Amoníaco[40]​
Citotoxicidad mediada por Ca Plomo[41]​
Efectos múltiples Etanol,[42]​[43]​ n-Hexano[44]​[45]​[46]​[47]​
Fuentes endógenas de neurotoxinas Óxido nítrico,[48]​ Glutamato[8]​

Inhibidores:

Inhibidores de los canales de Sodio

Tetradotoxina
 
El pez globo es conocido por ser productor de tetradotoxina.

La tetradotoxina (TTX) es un veneno producido por organismos que pertenecen al orden Teradontidae, que incluye al pez globo, al pez luna y al pez erizo.[49]​ En el pez globo, que es un manjar común especialmente en Japón, la TTX se encuentra en el hígado, las gónadas, los ovarios, los intestinos y la piel.[5]​[50]​ La TTX puede ser mortal si se consume, y se ha convertido en una forma común de intoxicación en muchos países. Los síntomas comunes de consumo de TTX incluyen parestesias (a menudo restringidas a la boca y las extremidades), debilidad muscular, náuseas y vómitos[8]​ que a menudo se manifiestan dentro de los 30 minutos tras la ingestión.[51]​ El mecanismo principal por el cual la TTX es tóxica es mediante la inhibición de la función del canal de sodio, que reduce la capacidad funcional de la comunicación neuronal. Esta inhibición afecta en gran medida a un subconjunto de canales de sodio conocidos como sensibles a la TTX (TTX-s), que también son en gran parte responsables de la corriente de sodio que impulsa la fase de despolarización de los potenciales de acción neuronales.[5]​

La TTX-resistente (TTX-R) es otra forma de canal de sodio que tiene una sensibilidad limitada a la TTX, y que se encuentra en gran parte en los axones de pequeño diámetro, tales como los que se encuentran en las neuronas de nocicepción.[5]​ Cuando niveles significativos de TTX son ingeridos, se enlazará a los canales de sodio en las neuronas y se reducirá así la permeabilidad de la membrana al sodio. Esto se traduce en un aumento del umbral efectivo de señales excitatorias requeridas para inducir un potencial de acción de una neurona postsináptica. El efecto de este aumento del umbral de señalización provoca una excitabilidad reducida de las neuronas postsinápticas, y la subsiguiente pérdida de la función motora y sensorial que puede dar lugar a parálisis y muerte. A pesar de que la asistencia respiratoria puede aumentar las posibilidades de supervivencia después de la exposición a TTX, actualmente no hay antitoxina. El uso de la neostigmina (inhibidor de la acetilcolinesterasa) o de atropina (antagonista de acetilcolina)(que inhibe la actividad parasimpática), puede aumentar la actividad del sistema nervioso simpático suficientemente para mejorar la probabilidad de supervivencia después de la exposición a TTX.[49]​

Inhibidores de los canales de Potasio

Tetraetilamonio

El tetraetilamonio (TEA) es un compuesto que, al igual que otras neurotoxinas, fue identificado por primera vez a través de sus efectos perjudiciales para el sistema nervioso y se ha demostrado que tiene la capacidad de inhibir la función de los nervios motores y en consecuencia la contracción de la musculatura, de manera similar al curare.[52]​ Además, a través de la administración crónica de TEA se induciría la atrofia muscular.[52]​ Más tarde se determinó que el TEA funciona in vivo primariamente a través de su habilidad para inhibir tanto los canales de potasio responsables de la repolarización de membrana vista en un potencial de acción, como algunas poblaciones de canales de potasio calcio-dependientes.[30]​ Es esta capacidad para inhibir el flujo de potasio en las neuronas lo que ha hecho del TEA una de las herramientas más importantes en neurociencia. Se ha planteado la hipótesis de que la capacidad del TEA para inhibir los canales de potasio se deriva de su estructura de llenado de espacio similar a los iones de potasio.[52]​ Lo que hace al TEA muy útil para los neurólogos es su capacidad específica para eliminar la actividad de los canales de potasio, permitiendo así el estudio de la contribución en la respuesta de las neuronas de otros canales iónicos como los canales de sodio dependientes de voltaje.[53]​ Además de sus muchos usos en la investigación en neurociencias, el TEA ha demostrado actuar como un tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson a través de su capacidad de limitar la progresión de la enfermedad.[30]​

Inhibidores de los canales de Cloro

Clorotoxina

La clorotoxina (CLTX) es el compuesto activo que se encuentra en el veneno del escorpión, y cuya toxicidad es debida principalmente a su capacidad para inhibir la conductancia de los canales de cloruro.[31]​ La ingestión de volúmenes letales de CLTX resulta en parálisis a través de la interrupción de este canal iónico. Similar a la toxina botulínica, la CLTX ha demostrado poseer un valor terapéutico significativo. La evidencia es que la CLTX puede inhibir la capacidad de los gliomas de infiltrarse en el tejido nervioso sano del cerebro, lo que reduce significativamente el potencial daño invasivo causado por tumores.[54]​[55]​

Inhibidores de los canales de Calcio

Conotoxina

Las Conotoxinas representan un grupo de venenos producidos por los caracoles cono marinos (familia Conidae), y son capaces de inhibir la actividad de un gran número de canales de iones tales como calcio, sodio o potasio.[56]​[57]​ En muchos casos, las toxinas liberadas por los diferentes tipos de caracoles cono incluyen una gama de diferentes tipos de conotoxinas, que pueden ser específicas para diferentes canales de iones creando así un veneno capaz de generar una interrupción generalizada de la función nerviosa.[56]​ Una de las formas de la conotoxina, la ω-conotoxina (ω-CgTx) es altamente específica para los canales de Ca y ha demostrado ser útil en el aislamiento de ellos a partir de un sistema.[58]​ Como el flujo de calcio es necesario para la buena excitabilidad de la célula, cualquier importante inhibición podría evitar una gran cantidad de función. Significativamente la ω-CgTx es capaz de unirse a largo plazo e inhibir los canales de calcio dependientes de voltajes localizados en las membranas de las neuronas, pero no a los de las células musculares.[32]​

Inhibidores de la liberación de vesículas sinápticas

Toxina botulínica
 
Estructura de la toxina botulínica.

La toxina botulínica (BTX) es un grupo de neurotoxinas que consta de ocho compuestos distintos, a los que se refiere como BTX- A, B, C, D, E, F, G, H, que son producidos par la bacteria Clostridium botulinum y que dan lugar a la parálisis muscular.[59]​ Una característica particular única de la toxina botulínica es su uso terapéutico relativamente común en el tratamiento de la distonía y trastornos de espasticidad,[59]​ así como en la inducción de atrofia muscular[10]​ a pesar de ser la sustancia más venenosa conocida. El funcionamiento de la BTX consiste en inhibir la liberación de acetilcolina (ACh) en la unión neuromuscular a través de la degradación de las proteínas SNARE requeridas para la fusión de las vesículas de Ach con la membrana.[33]​ Como la toxina es biológicamente muy activa, una dosis estimada de 1μg/kg de peso corporal es suficiente para inducir una insuficiencia en el volumen de la ventilación pulmonar y causar la resultante muerte por asfixia.[12]​ Debido a su alta toxicidad, la búsqueda de antitoxinas BTX ha sido un área muy activa de investigación. Se ha demostrado que la capsaicina (compuesto activo responsable del sabor picante de los chiles) puede unirse al receptor TRPV1 expresando en las neuronas colinérgicas e inhibir los efectos tóxicos de la toxina botulínica.[17]​

Toxina tetánica

La neurotoxina tetánica (TeNT) es un compuesto que reduce funcionalmente las trasmisiones inhibidoras en el sistema nervioso lo cual resulta en tetania muscular. La TeNT es similar a la BTX, tanto en su estructura como origen. Ambas pertenecen a la misma categoría de las neurotoxinas clostridiales.[11]​ Al igual que la BTX, la TeNT inhibe la comunicación entre las neuronas a través de la liberación de vesículas de neurotransmisores.[34]​ Una diferencia notable entre los dos compuestos es que mientras la BTX inhibe las contracciones musculares, la TeNT las induce. Aunque ambas toxinas inhiben la liberación de vesículas en las sinapsis neuronales, la manifestación es diferente en cada caso puesto que la acción de la BTX es principalmente en el sistema nervioso periférico (SNP), frente a la TeNT cuya acción es en gran parte activa en el sistema nervioso central (SNC).[60]​ Esto es un resultado de la migración del TeNT a través de las neuronas motoras a las neuronas inhibidoras de la médula espinal después de entrar a través de endocitosis,[61]​ lo cual se traduce en una pérdida de la función de las neuronas inhibitorias en el SNC resultante en las contracciones musculares sistémicas. Al igual que en el pronóstico de una dosis letal de la toxina botulínica, la TeNT conduce a la parálisis y la posterior asfixia.[61]​

Inhibidores de la barrera hematoencefálica

Aluminio

La neurotoxicidad del aluminio tiene lugar tras la entrada en el sistema circulatorio, donde puede migrar al cerebro e inhibir algunas de las funciones cruciales de la barrera hematoencefálica.[37]​ Una pérdida de la función de la barrera hematoencefálica puede producir un daño significativo en las neuronas del SNC, debido a que se perdería la función de la barrera hematoencefálica de proteger al cerebro de otras toxinas que se encuentran en la sangre. Aunque el metal es conocido por ser neurotóxico, los efectos se restringen generalmente a los pacientes incapaces de eliminar el exceso de iones en sangre, tales como los que experimentan insuficiencia renal.[62]​ Los pacientes que experimenta toxicidad del aluminio pueden presentar síntomas tales como problemas de aprendizaje y la reducción de la coordinación motora.[63]​ Además, se ha demostrado que la enfermedad de Alzheimer se correlaciona con el aumento de los niveles sistémicos de aluminio con la edad, por lo que podría tratarse de un compuesto neurotóxico causante de la enfermedad.[64]​

Mercurio

El mercurio es capaz de inducir un daño en el SNC mediante la migración al cerebro, cruzando la barrera hematoencefálica y favoreciendo el envenenamiento por mercurio.[38]​ El mercurio está presente en un gran número de compuestos aunque el metilmercurio (MeHg +), el dimetilmercurio y el dietilmercurio se consideran las únicas formas significativamente neurotóxicas. El dimetilmercurio y el dietilmercurio se consideran unas de las neurotoxinas más potentes jamás descubiertas.[38]​ El MeHg + se adquiere normalmente mediante el consumo de mariscos, ya que tiende a concentrándose en los organismos de altos estratos en la cadena alimenticia.[65]​ Se sabe que los iones de mercurio inhiben el transporte de aminoácidos (AA) y glutamato (Glu), lo que puede conducir a efectos de exocitotoxicidad.[66]​

Receptores agonistas y antagonistas

Bungarotoxina

Bungarotoxina es un compuesto conocido con la interacción con los receptores nicotínicos de acetilcolina ( nAChR ), que constituyen una familia de canales iónicos cuya actividad se activa por la unión del neurotransmisor.[67]​ La bungarotoxina se produce de diferentes formas, aunque una de las más utilizadas es la forma de una larga cadena alfa, α - bungarotoxina, que se aísla de la serpiente Bungarus fasciatus.[35]​ Aunque es extremadamente tóxico si se ingiere, α - bungarotoxina ha mostrado extensa utilidad en la neurociencia, ya que puede aislar con facilidad la nAChRs debido a su alta afinidad con los receptores.[35]​ Dado que hay múltiples formas de bungarotoxina, hay diferentes formas de nAChRs a los que se unirán, y α - bungarotoxina es particularmente específica para α7 - nAChR.[68]​ Este α7 - nAChR permite la afluencia de iones de calcio en las células, y por lo tanto cuando se bloquea por la ingestión de bungarotoxina producirá efectos perjudiciales ya que la ACh de señalización será inhibida del mismo modo,[68]​ el uso de α - bungarotoxina puede ser muy útil en la neurociencia si se quiere bloquear el flujo de calcio con el fin de aislar los efectos sobre otros canales. Además, diferentes formas de bungarotoxina pueden ser útiles para el estudio de los nAChR inhibidos y su flujo de iones de calcio resultante en diferentes sistemas del cuerpo. Por ejemplo α - bungarotoxina es específico para los nAChR que se sitúan en la musculatura y κ - bungarotoxina es específico para los nAChR situados en las neuronas.[69]​

Anatoxina-a

Video externo
  Video en inglés del Very Fast Death Factor
University of Nottingham
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Anatoxina-a

Los estudios sobre la anatoxina-a, también conocidos como "Very Fast Death Factor" (Factor de muerte muy rápida), comenzaron en el año 1961 tras la muerte de varias vacas que habían bebido agua de un lago con que contenía una gran cantidad de algas en Saskatchewan, Canadá.[70]​[71]​ Se trataba de una cianotoxina producida por al menos cuatro géneros diferentes de cianobacterias, se había informado ya en Norte América, Europa, África, Asia y Nueva Zelanda.[72]​

Los efectos tóxicos de la Anatoxina-a progresan muy rápidamente, ya que actúan directamente sobre las células nerviosas (neuronas). Los síntomas progresivos debido a la exposición a esta toxina son: la pérdida de coordinación, temblores, convulsiones y una muerte rápida por parada respiratoria. Los tejidos nerviosos conectados con los músculos contienen un receptor denominado acetilcolina nicotínico. La estimulación de estos receptores provoca una contracción muscular. La anatoxina-a encaja con este receptor imitando al neurotrasmisor natural normalmente utilizado. Una vez realizada la contracción muscular la anatoxina-a no permite que el músculo vuelva a su estado de reposo ya que no se degrada con la colinesterasa (la cual realiza normalmente esta función). Como resultado las células del músculo permanecen constantemente contraídas, la comunicación entre el cerebro y los músculos se interrumpe y se detiene la respiración.[73]​[74]​

Cuando se descubrió por primera vez, fue llamada "Very Fast Death Factor" (VFDF) porque al inyectarla en la cavidad torácica de los ratones producía temblores convulsiones y una muerte rápida de los mismos. En 1977 se determinó la estructura secundaria de la VFDF, amina bicíclico alcaloide, y se la renombró como anatoxina-a.[75]​[76]​ Estructuralmente es parecida a la cocaína.[77]​ Hay un interés continuo en anatoxina-a debido a los peligros que presenta para las aguas de recreo y el consumo, y debido a que es una molécula particularmente útil para la investigación de los receptores de acetilcolina en el sistema nervioso.[78]​ El carácter mortífero de la toxina significa que tiene un potencial militar elevado como un arma biológica.[79]​

Curare

El término curare es ambiguo ya que se ha utilizado para nombrar un número de venenos que en el momento de su nomenclatura fueron descritos sin los conocimientos que tenemos hoy en día. En el pasado, las tribus de América del Sur lo utilizaban como veneno en flechas y dardos. El término ha madurado según una categorización específica de venenos que actúan en la unión neuromuscular para inhibir la señalización y por lo tanto inducir la relajación muscular.[80]​ La categoría de esta neurotoxina contiene una serie de venenos diferentes, aunque todos se produjeron originalmente de plantas de América del Sur.[80]​ El efecto del veneno curare inyectado se asocia generalmente a una parálisis muscular y la muerte resultante.[81]​ Las funciones notables del curare son la inhibición de los receptores nicotin acetilcolina en la unión neuromuscular. Normalmente estos canales receptores permiten la entrada de iones de sodio a las células musculares para iniciar la contracción muscular. Debido al bloqueo de los receptores, la neurotoxina es capaz de reducir significativamente la señalización la unión neuromuscular, esto es utilizado por los anestesistas para producir la relajación muscular.[82]​

Interferencias en el citoesqueleto

Arsénico

El arsénico es una neurotoxina que se encuentra comúnmente concentrada en áreas expuestas a la escorrentía agrícola, la minería y los sitios de fundición (Martinez-Finley 2011). Uno de los efectos de la ingestión de arsénico durante el desarrollo del sistema nervioso es la inhibición del crecimiento de neuritas[83]​ que puede ocurrir tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico.[84]​ Esta inhibición del crecimiento de neuritas a menudo puede conducir a defectos de migración neuronal, y los cambios morfológicos importantes de las neuronas durante el desarrollo,[85]​ a menudo conduce a defectos del tubo neural en los recién nacidos. Como metabolito de arsénico, el arsenito se forma después de la ingestión de arsénico mostrando una toxicidad significativa para las neuronas a las 24 horas de exposición. El mecanismo de esta funciones de citotoxicidad a través de aumentos inducidos por el arsenito en los niveles de iones de calcio intracelular dentro de las neuronas, que pueden posteriormente reducir el potencial transmembrana mitocondrial que activa las caspasas, lo que provocó la muerte celular.[85]​ Otra función conocida del arsenito es su naturaleza destructiva hacia el citoesqueleto a través de la inhibición del transporte de neurofilamentos.[39]​ Esto es particularmente destructivo en los neurofilamentos que se utilizan en la estructura de base y apoyo de la célula. La administración de litio parece prometedora en la restauración de algunos neurofilamentos perdidos.[39]​ Además, de forma similar a otros tratamientos neurotóxicos, la administración de ciertos antioxidantes ha mostrado algún avance en la reducción de la neurotoxicidad del arsénico ingerido.[85]​

Amoníaco

 
Un astrocito, una célula indispensable para el mantenimiento de la barrera hematoencefálica

La toxicidad del amoníaco se ve a menudo a través de dos vías de administración, ya sea a través del consumo o a través de dolencias endógenas tales como la insuficiencia hepática.[86]​[87]​ Un caso notable en el que la toxicidad del amoníaco es la cirrosis del hígado, que se produce en la encefalopatía hepática, y puede conllevar a un edema cerebral (Häussinger 2006). Este edema cerebral puede ser el resultado de la remodelación de la célula nerviosa. Como consecuencia del aumento de las concentraciones de amoníaco, la actividad “in vivo” ha demostrado que induce a la inflamación de los astrocitos en el cerebro a través de aumento de la producción de cGMP (Guanosín monofosfato cíclico) dentro de las células que conducen la proteína kinasa dependiente del cGMP (PRKG) de modificación del citoesqueleto.[40]​ El efecto resultante de esta toxicidad es que puede reducir la energía metabólica del cerebro y su función. Es importante destacar que los efectos tóxicos de amoniaco en los astrocitos remodelados pueden reducirse a través de la administración de L-carnitina.[86]​ Esta remodelación de astrocitos parece estar mediada por la ammonia-induced mitochondrial permeability transition (amonio mitocondrial inducido de transición permeable). Esta transición mitocondrial es un resultado directo de la actividad de glutamina, un compuesto que se forma a partir de amoníaco “in vivo”.[88]​ La administración de antioxidantes o glutaminasa inhibidor puede reducir esta transición mitocondrial, y potencialmente también a los astrocitos remodelados.[88]​

Citotoxicidad mediada por el Calcio

Plomo

 
Las cañerías de plomo son una fuente común de ingestión de plomo.

El plomo es una neurotoxina potente cuya toxicidad ha sido reconocida durante miles de años.[89]​ A pesar de los efectos neurotóxicos del plomo se dan en adultos y niños de corta edad, el cerebro en desarrollo es particularmente susceptible a daño inducida por plomo, entre los efectos se pueden incluir la apoptosis y excitotoxicidad.[89]​ Un mecanismo subyacente por el cual el plomo es capaz de causar daño es su capacidad para ser transportado por las bombas de calcio ATPasa a través de la barrera hematoencefálica, lo que permite el contacto directo con las células frágiles dentro del sistema nervioso central.[90]​ La neurotoxicidad de plomo se debe a la capacidad de este para actuar de una manera similar a los iones de calcio, el plomo concentrado dará lugar a la captación celular de calcio que interrumpe la homeostasis celular e induce la apoptosis.[41]​ Es este aumento de calcio intracelular que activa la proteína quinasa C (PKC), que se manifiesta como déficits de aprendizaje en niños como resultado de la exposición temprana al plomo.[41]​ Además de la inducción de la apoptosis, el plomo inhibe interneurona de señalización a través de la interrupción de la liberación de neurotransmisores mediados por el calcio.[91]​

Neurotoxinas con múltiples efectos

Etanol

 
Bebé con el síndrome de alcoholismo fetal.

Como neurotoxina, se ha demostrado que el etanol induce daños en el sistema nervioso y puede afectar al cuerpo en una gran variedad de maneras. Los efectos conocidos a la exposición del etanol pueden ser transitorios o duraderos. Algunos de los efectos a largo plazo incluyen la neurogénesis reducida en el hipocampo,[92]​[93]​ atrofia cerebral generalizada,[94]​ y la inflamación inducida en el cerebro. La ingestión crónica de etanol, además, ha demostrado que induce la reorganización de los constituyentes de la membrana celular, que conduce a una bicapa lipídica marcada por el aumento de las concentraciones de colesterol y grasas saturadas.[42]​ Esto es importante ya que el transporte de neurotransmisores puede verse afectado por la inhibición del transporte vesicular, dando como resultado una disminución en las funciones de la red neuronal. Un ejemplo significativo de la reducción de la comunicación entre las neuronas es la capacidad del etanol para inhibir los receptores de NMDA (N-metil D-aspartato, son receptores ionotrópicos de glutamato) en el hipocampo, lo que conlleva a una reducción de la Potenciación a largo plazo, LTP (intensificación duradera en la transmisión de señales entre dos neuronas que resulta de la estimulación sincrónica de ambas) y de la adquisición de la memoria.[43]​ La NMDA ha demostrado que desempeña un papel importante en la LTP y por consiguiente de la formación de la memoria.[95]​ Con la ingesta crónica de etanol, aumenta la susceptibilidad de estos receptores NMDA para inducir aumentos de LTP en las neuronas mesolímbicas de dopamina en un inositol 1,4,5- trifosfato (IP3) de forma dependiente.[96]​ Esta reorganización puede conducir a la citotoxicidad neuronal tanto a través de la hiperactivación de las neuronas postsinápticas como por medio de la adicción inducida al consumo continuo de etanol. Se ha demostrado que el etanol reduce la acumulación de iones de calcio intracelular a través de la inhibición de la actividad del receptor de NMDA, y por lo tanto reduce la capacidad de la aparición de la LTP.[18]​

Además de los efectos neurotóxicos del etanol en organismos maduros, la ingestión crónica puede producir problemas de desarrollo fetal. La primera prueba, en 1973, demostró la conexión entre el consumo crónico de etanol por las madres y los defectos en sus hijos.[97]​ Este trabajo fue el responsable de la clasificación de un nuevo síndrome “el Síndrome del Alcoholismo Fetal”, una enfermedad caracterizada por malformaciones comunes como: defectos en la formación craneofacial, en el desarrollo de las extremidades, y en las formaciones de órganos cardiovasculares. La magnitud de la neurotoxicidad de etanol en fetos que conlleva a que se dé el síndrome del alcoholismo fetal, es dependiente de los niveles de antioxidantes en el cerebro, tales como la vitamina E.[98]​ Como el cerebro fetal es relativamente frágil y susceptible a tensiones inducidas, efectos nocivos graves de la exposición al alcohol se pueden apreciar en áreas importantes tales como el hipocampo y el cerebelo. La gravedad de estos efectos depende directamente de la cantidad y la frecuencia de consumo de etanol por la madre, y la etapa en el desarrollo del feto.[99]​ Se sabe que la exposición al etanol da como resultado una reducción de los niveles de antioxidantes, la disfunción mitocondrial (Chu 2007), y la muerte neuronal posterior, aparentemente como resultado de aumento en la generación de especies oxidativas reactivas (ROS).[28]​ Es un mecanismo plausible, ya que hay una presencia reducida en el cerebro fetal de las enzimas antioxidantes (la catalasa y la peroxidasa).[100]​ Para apoyar este mecanismo, la administración de altos niveles de Vitamina E en preparados dietéticos reduce o incluso elimina los efectos del etanol neurotóxico inducido en los fetos.[7]​

n-Hexano

El n-Hexano es una neurotoxina que ha sido responsable del envenenamiento de varios trabajadores chinos de fábricas electrónicas en los últimos años.[44]​[45]​[46]​[47]​

Fuentes endógenas de neurotoxinas

A diferencia de la mayoría de las fuentes comunes de neurotoxinas que se adquieren por el cuerpo a través de la ingestión, las neurotoxinas endógenas pueden originarse y ejercer su función dentro del organismo vivo. Además, aunque la mayoría de los venenos y neurotoxinas exógenas rara vez poseer capacidades útiles en el organismo vivo, las neurotoxinas endógenas son comúnmente utilizadas por el cuerpo de manera útil y saludable, tales como el óxido nítrico que se utiliza en la comunicación celular. Estos compuestos endógenos son peligrosos solo cuando se encuentran en altas concentraciones.[8]​

Óxido nítrico

Aunque el óxido nítrico (NO) es comúnmente utilizado por el sistema nervioso en la comunicación entre las neuronas y de señalización, puede ser activo en mecanismos que conducen a la isquemia en el cerebro (Iadecola 1998). La neurotoxicidad de NO se basa en su importancia en la excitotoxicidad del glutamato, como NO se genera en una forma dependiente de calcio en respuesta al glutamato mediada por la activación de NMDA, que se produce a una tasa elevada en excitotoxicidad del glutamato.[48]​ Aunque el NO facilita el aumento del flujo de sangre a regiones potencialmente isquémicas del cerebro, también es capaz de aumentar el estrés oxidativo,[101]​ la inducción de daño en el ADN y la apoptosis.[102]​ Así, un aumento de la presencia de NO en una zona isquémica del SNC puede producir efectos tóxicos de manera significativa.

Glutamato

El glutamato, como el óxido nítrico, es un compuesto producido endógenamente utilizado por las neuronas para su funcionamiento normal, está presente en pequeñas concentraciones en la materia gris del sistema nervioso central.[8]​ Uno de los usos más notables de glutamato endógeno es su funcionalidad como un neurotransmisor “excitatorio”.[103]​ Si está en altas concentraciones, el glutamato se vuelve tóxico para las neuronas circundantes. Esta toxicidad puede ser tanto un resultado de letalidad directa de glutamato en las neuronas o de un resultado del flujo de calcio inducida en neuronas que conducen a inflamación y necrosis.[103]​ Se ha demostrado que estos mecanismos desempeñan un papel muy importante en enfermedades y complicaciones tales como la enfermedad de Huntington, la epilepsia, y el accidente cerebrovascular.[8]​

Dopamina

La dopamina es un compuesto endógeno que es usado como neurotransmisor para la modulación del sistema de recompensa. La dopamina mata a las neuronas productoras de dopamina al interferir con la cadena de transporte de electrones en las neuronas. Esta interferencia resulta en la inhibición de la respiración celular, llevando a la neurona a su muerte.

Aplicaciones en neurociencia

Pese a la diversidad de propiedades químicas y funciones, las neurotoxinas comparten la propiedad común de que actúan por algún mecanismo que conduce a la irrupción o destrucción de los componentes necesarios en el sistema nervioso. Sin embargo, las neurotoxinas, por su propio diseño, han mostrado ser muy útiles en el campo de la neurología. Dado que el sistema nervioso en la mayoría de los organismos es altamente complejo y necesario para la supervivencia, se ha convertido en un objetivo natural para el ataque tanto de depredadores como de presas. Como los organismos venenosos suelen utilizar sus neurotoxinas para someter a un depredador o una presa muy rápidamente, las toxinas han evolucionado hasta llegar a ser muy específicos para sus canales de destino de forma que la toxina no se une fácilmente a otros objetivos.[104]​ Como tal, las neurotoxinas proporcionan un medio eficaz por el cual ciertos elementos del sistema nervioso pueden ser elegidos como blanco de manera precisa y eficiente. Un ejemplo temprano de la elección de blanco basándose en neurotoxinas, es el uso de tetradotoxina radiomarcada para analizar los canales de sodio y obtener mediciones precisas de su concentración a lo largo de las membranas nerviosas. Del mismo modo, a través del aislamiento de ciertas actividades del canal, las neurotoxinas han proporcionado la posibilidad de mejorar el modelo de Hodgkin-Huxley de la neurona, en el cual se teorizó que únicamente los canales de sodio y potasio podían ser responsables de la mayor parte de la función del tejido nervioso.[104]​ A partir de este conocimiento básico, el uso de compuestos comunes tales como tetrodotoxina, tetraetilamonio y bungarotoxinas han llevado a una comprensión más profunda de las distintas maneras en que las neuronas individuales pueden comportarse.

Véase también

  • at The Society for Neuroscience
  • at University of Texas Medical School
  • In Vitro Neurotoxicology: An IntroductionUso incorrecto de la plantilla enlace roto (enlace roto disponible en Internet Archive; véase el historial, la primera versión y la última). at Springerlink
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Enlaces externos

  •   Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Neurotoxina.
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  • Alcohol and Alcoholism at Oxford Medical Journals
  • Neurotoxicology at Elsevier Journals
  • at Neurotoxin Institute
  • Neurotoxins el 23 de octubre de 2013 en Wayback Machine. at Toxipedia
  •   Datos: Q407752
  •   Multimedia: Neurotoxins

Agosto 03, 2021
neurotoxina, este, artículo, sección, necesita, revisión, ortografía, gramática, puedes, colaborar, editándolo, cuando, haya, corregido, puedes, borrar, este, aviso, iniciado, sesión, puedes, ayudarte, corrector, ortográfico, activándolo, preferencias, accesor. Este articulo o seccion necesita una revision de ortografia y gramatica Puedes colaborar editandolo Cuando se haya corregido puedes borrar este aviso Si has iniciado sesion puedes ayudarte del corrector ortografico activandolo en Mis preferencias Accesorios Navegacion El corrector ortografico resalta errores ortograficos con un fondo rojo Este aviso fue puesto el 28 de julio de 2017 Las neurotoxinas son una clase extensa de sustancias quimicas exogenas neurologicamente daninas 3 que pueden causar efectos adversos en la funcion tanto del tejido nervioso en desarrollo como en el maduro 4 El termino neurotoxina deriva del Griego Antiguo neyrwn nevron nervio y to3ikon toxikon toxina Tambien puede ser usado para clasificar compuestos endogenos que cuando estan en concentraciones anormales pueden convertirse en neurologicamente toxicos 3 Aunque las neurotoxinas suelen ser neurologicamente destructivas su habilidad para tener como objetivo especifico los componentes neurales es importante en el estudio de los sistemas nerviosos 5 Ejemplos comunes de neurotoxinas incluyen plomo 6 etanol 7 glutamato 8 oxido nitrico NO 9 toxina botulinica 10 toxina tetanica 11 y tetrodotoxina 5 Las neuro toxinas pueden ser encontradas en un gran numero de organismos incluyendo cepas de cianobacterias 1 las cuales pueden ser encontradas en la proliferacion de algas o varadas en la orilla de espuma verde 2 La actividad de las neurotoxinas puede ser caracterizada por la habilidad de inhibir el control neuronal sobre las concentraciones de iones a traves de la membrana celular 5 o la comunicacion entre las neuronas a traves de la sinapsis 12 Las patologias locales de la exposicion a neurotoxinas suelen incluir excitotoxicidad o apoptosis neuronal 13 pero tambien puede incluir dano de las celulas gliares 14 Las manifestaciones macroscopicas de exposicion a neurotoxinas pueden incluir dano extendido al sistema nervioso central como retraso mental 4 deficiencia de memoria persistente 15 epilepsia y demencia 16 Adicionalmente es comun el dano del sistema nervioso periferico mediado por neurotoxinas como la neuropatia o la miopatia Han sido demostrados tratamientos de ayuda frente a los danos causados por neurotoxinas tales como la administracion de antioxidantes 7 antitoxinas 17 y etanol 18 Indice 1 Antecedentes 2 Mecanismos de actividad 2 1 Inhibidores 2 1 1 Inhibidores de los canales de Sodio 2 1 1 1 Tetradotoxina 2 1 2 Inhibidores de los canales de Potasio 2 1 2 1 Tetraetilamonio 2 1 3 Inhibidores de los canales de Cloro 2 1 3 1 Clorotoxina 2 1 4 Inhibidores de los canales de Calcio 2 1 4 1 Conotoxina 2 1 5 Inhibidores de la liberacion de vesiculas sinapticas 2 1 5 1 Toxina botulinica 2 1 5 2 Toxina tetanica 2 1 6 Inhibidores de la barrera hematoencefalica 2 1 6 1 Aluminio 2 1 6 2 Mercurio 2 2 Receptores agonistas y antagonistas 2 2 1 Bungarotoxina 2 2 2 Anatoxina a 2 2 2 1 Curare 2 3 Interferencias en el citoesqueleto 2 3 1 Arsenico 2 3 2 Amoniaco 2 4 Citotoxicidad mediada por el Calcio 2 4 1 Plomo 2 5 Neurotoxinas con multiples efectos 2 5 1 Etanol 2 5 2 n Hexano 2 6 Fuentes endogenas de neurotoxinas 2 6 1 oxido nitrico 2 6 2 Glutamato 2 6 2 1 Dopamina 3 Aplicaciones en neurociencia 4 Vease tambien 5 Referencias 6 Enlaces externosAntecedentes Editar Ilustracion de una tipica neurona multipolar La exposicion a neurotoxinas en la sociedad no es nueva pues las civilizaciones han estado expuestas a compuestos neurologicamente destructivos durante miles de anos Un ejemplo notable es la significativa exposicion a plomo durante el Imperio Romano resultante del desarrollo de la extensa red de alcantarillado y del habito de hervir vino avinagrado en cazuelas de plomo para endulzarlo proceso que generaba acetato de plomo conocido como azucar de plomo 19 En parte las neurotoxinas han sido parte de la historia de la humanidad debido a la fragil y susceptible naturaleza del sistema nervioso creando una alta tendencia a la disrupcion El tejido nervioso presente en el cerebro en la medula espinal y en la periferia comprende un extraordinario y complejo sistema biologico que en gran medida define en gran medida muchos de los rasgos unicos de los individuos Al igual que cualquier sistema muy complejo incluso pequenas perturbaciones en su entorno pueden provocar alteraciones funcionales significativas Entre las propiedades que conducen a la susceptibilidad de los tejidos nerviosos se incluyen la presencia de una gran superficie de neuronas un alto contenido de lipidos que retiene toxinas lipofilicas un alto flujo de sangre hacia el cerebro lo que induce una mayor exposicion efectiva a la toxina y la persistencia de las neuronas a traves de la vida del individuo lo que agrava los danos y perjuicios 20 Como resultado el sistema nervioso tiene numeroso mecanismos disenados para protegerlo frente a ataques internos y externos incluyendo la barrera hematoencefalica La barrera hematoencefalica es un ejemplo critico de proteccion el cual previene que toxinas y otros compuestos adversos alcancen el cerebro 21 Como el cerebro requiere la entrada de nutrientes y la salida de residuos es prefundido por el flujo sanguineo La sangre puede transportar un gran numero de toxicos ingeridos que inducirian una significativa muerte de neuronas si ellas alcanzaran el tejido nervioso Por consiguiente las celulas protectoras denominadas astrocitos rodean los capilares del cerebro y absorben los nutrientes de la sangre para posteriormente transportarlos a las neuronas aislando con eficiencia al cerebro de un gran numero de potenciales agentes quimicos nocivos 21 Astrocitos rodeando los capilares del cerebro para formar la barrera hematoencefalica Esta barrera crea una capa hidrofoba alrededor de los capilares del cerebro inhibiendo el trasporte de compuestos grandes o hidrofilos Ademas de la barrera hematoencefalica el plexo coroideo proporciona una capa de proteccion contra la absorcion de toxinas en el cerebro Los plexos coroideos son capas de tejido vascularizado que se encuentran en los ventriculos tercero cuarto ventriculos laterales del cerebro que a traves de la funcion de sus celulas ependimarias son responsables de la sintesis de liquido cefalorraquideo 22 Es importante destacar que a traves del paso selectivo de iones y nutrientes y la captacion de metales pesados tales como el plomo los plexos coroideos mantienen un entorno estrictamente regulado que contiene al cerebro y la medula espinar debido a que estan rodeados de liquido cefalorraquideo 21 22 Plexo coroideo Al ser hidrofobicos y pequenos o inhibir la funcion de los astrocitos algunos compuestos entre los que se incluyen ciertas neurotoxinas son capaces de penetrar en el cerebro e inducir danos significativos Actualmente a los cientificos y los medicos se les ha presentado el reto de identificar y tratar a las neurotoxinas lo que ha dado lugar a un creciente interes en la investigacion de la Neurotoxicologia y los estudios clinicos 23 La Neurotixocologia clinica es en gran parte un campo floreciente se han realizado extensos avances en la identificacion de muchas neurotoxinas ambientales que han conducido a la clasificacion de 750 a 1000 compuestos conocidos como potencialmente neurotoxicos 20 Debido a la gran importancia de encontrar de neurotoxinas en ambientes comunes diversos protocolos especificos han sido desarrollados por la Agencia de Proteccion Ambiental de Estados Unidos EPA para probar y determinar los efectos neurotoxicos de los compuestos USEPA 1998 Ademas el uso de sistemas in vitro ha aumentado ya que proporcionan mejoras significativas frente a los sistemas in vivo del pasado Ejemplos de mejoras incluyen ambientes uniformes manejables y la eliminacion de la contaminacion de los efectos del metabolismo sistemico 23 Sin embargo los sistemas in vitro han presentado problemas ya que ha sido dificil replicar adecuadamente las complejidades del sistema nervioso tales como las interacciones entre los astrocitos y las neuronas de apoyo en la creacion de la barrera hematoencefalica 24 Para complicar aun mas el proceso de la determinacion de neurotoxinas cuando se prueba in vitro podria no distinguirse bien la citotoxicidad o la neurotoxicidad ya que exponer a las neuronas directamente a las neurotoxinas podria no ser posible in vivo y si que lo es in vitro Ademas la respuesta de las celulas a productos quimicos no puede trasmitir con precision una distincion entre neurotoxinas y citotoxinas ya que sintomas como el estres oxidativo o las modificaciones del citoesqueleto podrian ocurrir en respuesta a ambas 25 En un esfuerzo por abordar esta complicacion recientemente se han propuesto las prolongaciones de las neuronas ya sean las dendritas o el axon en respuesta a compuestos aplicados como una distincion mas precisa entre las verdaderas neurotoxinas y citotoxinas en un entorno de pruebas in vitro Debido a las imprecisiones significativas asociadas este proceso ha tardado mucho en ganar apoyo 26 Ademas los mecanismos bioquimicos se han vuelto mas ampliamente utilizados en las pruebas de neurotoxinas de tal manera que se puede hacer un cribado de los compuestos quimicos para estudiar su capacidad de inducir una interferencia en un mecanismo celular como la capacidad de los organofosforados que incluyen el DDT y gas sarin de inhibir a la acetilcolinesterasa 27 Aunque los metodos de determinacion de la neurotoxicidad todavia requieren un importante desarrollo la identificacion de compuestos nocivos y sintomas de exposicion a las toxinas han experimentado una mejoria significativa Mecanismos de actividad EditarComo las neurotoxinas son compuestos que afectan adversamente al sistema nervioso muchos de los mecanismos a traves de los cuales funcionan son a traves de la inhibicion de los procesos celulares neuronales Estos procesos inhibidos pueden ir desde los mecanismos de despolarizacion de membrana hasta la comunicacion entre neuronas Mediante la inhibicion de la capacidad de las neuronas para llevar a cabo sus funciones intracelulares esperadas o pasar una senal a una neurona vecina las neurotoxinas pueden inducir la detencion del sistema nervioso sistemico como en el caso de la toxina botulinica 12 o incluso la muerte del tejido nervioso 28 El tiempo requerido para la aparicion de los sintomas tras la exposicion a la neurotoxina puede variar entre las diferentes toxinas siendo del orden de horas para la toxina botulinica 17 y de anos para el plomo 29 Clasificacion de las neurotoxinas NeurotoxinasInhibidores de los canales de Na Tetrodotoxina 5 Inhibidores de los canales de K Tetraetilamonio 30 Inhibidores de los canales de Cl Clorotoxina 31 Inhibidores de los canales de Ca Conotoxina 32 Inhibidores de la liberacion de vesiculas sinapticas Toxina botulinica 33 Toxina tetanica 34 Inhibidores de receptores Bungarotoxina 35 Curare 36 Inhibidores de la barrera hematoencefalica Aluminio 37 Mercurio 38 Interferencia con el citoesqueleto Arsenico 39 Amoniaco 40 Citotoxicidad mediada por Ca Plomo 41 Efectos multiples Etanol 42 43 n Hexano 44 45 46 47 Fuentes endogenas de neurotoxinas oxido nitrico 48 Glutamato 8 Inhibidores Editar Inhibidores de los canales de Sodio Editar Tetradotoxina Editar El pez globo es conocido por ser productor de tetradotoxina La tetradotoxina TTX es un veneno producido por organismos que pertenecen al orden Teradontidae que incluye al pez globo al pez luna y al pez erizo 49 En el pez globo que es un manjar comun especialmente en Japon la TTX se encuentra en el higado las gonadas los ovarios los intestinos y la piel 5 50 La TTX puede ser mortal si se consume y se ha convertido en una forma comun de intoxicacion en muchos paises Los sintomas comunes de consumo de TTX incluyen parestesias a menudo restringidas a la boca y las extremidades debilidad muscular nauseas y vomitos 8 que a menudo se manifiestan dentro de los 30 minutos tras la ingestion 51 El mecanismo principal por el cual la TTX es toxica es mediante la inhibicion de la funcion del canal de sodio que reduce la capacidad funcional de la comunicacion neuronal Esta inhibicion afecta en gran medida a un subconjunto de canales de sodio conocidos como sensibles a la TTX TTX s que tambien son en gran parte responsables de la corriente de sodio que impulsa la fase de despolarizacion de los potenciales de accion neuronales 5 La TTX resistente TTX R es otra forma de canal de sodio que tiene una sensibilidad limitada a la TTX y que se encuentra en gran parte en los axones de pequeno diametro tales como los que se encuentran en las neuronas de nocicepcion 5 Cuando niveles significativos de TTX son ingeridos se enlazara a los canales de sodio en las neuronas y se reducira asi la permeabilidad de la membrana al sodio Esto se traduce en un aumento del umbral efectivo de senales excitatorias requeridas para inducir un potencial de accion de una neurona postsinaptica El efecto de este aumento del umbral de senalizacion provoca una excitabilidad reducida de las neuronas postsinapticas y la subsiguiente perdida de la funcion motora y sensorial que puede dar lugar a paralisis y muerte A pesar de que la asistencia respiratoria puede aumentar las posibilidades de supervivencia despues de la exposicion a TTX actualmente no hay antitoxina El uso de la neostigmina inhibidor de la acetilcolinesterasa o de atropina antagonista de acetilcolina que inhibe la actividad parasimpatica puede aumentar la actividad del sistema nervioso simpatico suficientemente para mejorar la probabilidad de supervivencia despues de la exposicion a TTX 49 Inhibidores de los canales de Potasio Editar Tetraetilamonio Editar El tetraetilamonio TEA es un compuesto que al igual que otras neurotoxinas fue identificado por primera vez a traves de sus efectos perjudiciales para el sistema nervioso y se ha demostrado que tiene la capacidad de inhibir la funcion de los nervios motores y en consecuencia la contraccion de la musculatura de manera similar al curare 52 Ademas a traves de la administracion cronica de TEA se induciria la atrofia muscular 52 Mas tarde se determino que el TEA funciona in vivo primariamente a traves de su habilidad para inhibir tanto los canales de potasio responsables de la repolarizacion de membrana vista en un potencial de accion como algunas poblaciones de canales de potasio calcio dependientes 30 Es esta capacidad para inhibir el flujo de potasio en las neuronas lo que ha hecho del TEA una de las herramientas mas importantes en neurociencia Se ha planteado la hipotesis de que la capacidad del TEA para inhibir los canales de potasio se deriva de su estructura de llenado de espacio similar a los iones de potasio 52 Lo que hace al TEA muy util para los neurologos es su capacidad especifica para eliminar la actividad de los canales de potasio permitiendo asi el estudio de la contribucion en la respuesta de las neuronas de otros canales ionicos como los canales de sodio dependientes de voltaje 53 Ademas de sus muchos usos en la investigacion en neurociencias el TEA ha demostrado actuar como un tratamiento eficaz de la enfermedad de Parkinson a traves de su capacidad de limitar la progresion de la enfermedad 30 Inhibidores de los canales de Cloro Editar Clorotoxina Editar La clorotoxina CLTX es el compuesto activo que se encuentra en el veneno del escorpion y cuya toxicidad es debida principalmente a su capacidad para inhibir la conductancia de los canales de cloruro 31 La ingestion de volumenes letales de CLTX resulta en paralisis a traves de la interrupcion de este canal ionico Similar a la toxina botulinica la CLTX ha demostrado poseer un valor terapeutico significativo La evidencia es que la CLTX puede inhibir la capacidad de los gliomas de infiltrarse en el tejido nervioso sano del cerebro lo que reduce significativamente el potencial dano invasivo causado por tumores 54 55 Inhibidores de los canales de Calcio Editar Conotoxina Editar Las Conotoxinas representan un grupo de venenos producidos por los caracoles cono marinos familia Conidae y son capaces de inhibir la actividad de un gran numero de canales de iones tales como calcio sodio o potasio 56 57 En muchos casos las toxinas liberadas por los diferentes tipos de caracoles cono incluyen una gama de diferentes tipos de conotoxinas que pueden ser especificas para diferentes canales de iones creando asi un veneno capaz de generar una interrupcion generalizada de la funcion nerviosa 56 Una de las formas de la conotoxina la w conotoxina w CgTx es altamente especifica para los canales de Ca y ha demostrado ser util en el aislamiento de ellos a partir de un sistema 58 Como el flujo de calcio es necesario para la buena excitabilidad de la celula cualquier importante inhibicion podria evitar una gran cantidad de funcion Significativamente la w CgTx es capaz de unirse a largo plazo e inhibir los canales de calcio dependientes de voltajes localizados en las membranas de las neuronas pero no a los de las celulas musculares 32 Inhibidores de la liberacion de vesiculas sinapticas Editar Toxina botulinica Editar Estructura de la toxina botulinica La toxina botulinica BTX es un grupo de neurotoxinas que consta de ocho compuestos distintos a los que se refiere como BTX A B C D E F G H que son producidos par la bacteria Clostridium botulinum y que dan lugar a la paralisis muscular 59 Una caracteristica particular unica de la toxina botulinica es su uso terapeutico relativamente comun en el tratamiento de la distonia y trastornos de espasticidad 59 asi como en la induccion de atrofia muscular 10 a pesar de ser la sustancia mas venenosa conocida El funcionamiento de la BTX consiste en inhibir la liberacion de acetilcolina ACh en la union neuromuscular a traves de la degradacion de las proteinas SNARE requeridas para la fusion de las vesiculas de Ach con la membrana 33 Como la toxina es biologicamente muy activa una dosis estimada de 1mg kg de peso corporal es suficiente para inducir una insuficiencia en el volumen de la ventilacion pulmonar y causar la resultante muerte por asfixia 12 Debido a su alta toxicidad la busqueda de antitoxinas BTX ha sido un area muy activa de investigacion Se ha demostrado que la capsaicina compuesto activo responsable del sabor picante de los chiles puede unirse al receptor TRPV1 expresando en las neuronas colinergicas e inhibir los efectos toxicos de la toxina botulinica 17 Toxina tetanica Editar La neurotoxina tetanica TeNT es un compuesto que reduce funcionalmente las trasmisiones inhibidoras en el sistema nervioso lo cual resulta en tetania muscular La TeNT es similar a la BTX tanto en su estructura como origen Ambas pertenecen a la misma categoria de las neurotoxinas clostridiales 11 Al igual que la BTX la TeNT inhibe la comunicacion entre las neuronas a traves de la liberacion de vesiculas de neurotransmisores 34 Una diferencia notable entre los dos compuestos es que mientras la BTX inhibe las contracciones musculares la TeNT las induce Aunque ambas toxinas inhiben la liberacion de vesiculas en las sinapsis neuronales la manifestacion es diferente en cada caso puesto que la accion de la BTX es principalmente en el sistema nervioso periferico SNP frente a la TeNT cuya accion es en gran parte activa en el sistema nervioso central SNC 60 Esto es un resultado de la migracion del TeNT a traves de las neuronas motoras a las neuronas inhibidoras de la medula espinal despues de entrar a traves de endocitosis 61 lo cual se traduce en una perdida de la funcion de las neuronas inhibitorias en el SNC resultante en las contracciones musculares sistemicas Al igual que en el pronostico de una dosis letal de la toxina botulinica la TeNT conduce a la paralisis y la posterior asfixia 61 Inhibidores de la barrera hematoencefalica Editar Aluminio Editar La neurotoxicidad del aluminio tiene lugar tras la entrada en el sistema circulatorio donde puede migrar al cerebro e inhibir algunas de las funciones cruciales de la barrera hematoencefalica 37 Una perdida de la funcion de la barrera hematoencefalica puede producir un dano significativo en las neuronas del SNC debido a que se perderia la funcion de la barrera hematoencefalica de proteger al cerebro de otras toxinas que se encuentran en la sangre Aunque el metal es conocido por ser neurotoxico los efectos se restringen generalmente a los pacientes incapaces de eliminar el exceso de iones en sangre tales como los que experimentan insuficiencia renal 62 Los pacientes que experimenta toxicidad del aluminio pueden presentar sintomas tales como problemas de aprendizaje y la reduccion de la coordinacion motora 63 Ademas se ha demostrado que la enfermedad de Alzheimer se correlaciona con el aumento de los niveles sistemicos de aluminio con la edad por lo que podria tratarse de un compuesto neurotoxico causante de la enfermedad 64 Mercurio Editar El mercurio es capaz de inducir un dano en el SNC mediante la migracion al cerebro cruzando la barrera hematoencefalica y favoreciendo el envenenamiento por mercurio 38 El mercurio esta presente en un gran numero de compuestos aunque el metilmercurio MeHg el dimetilmercurio y el dietilmercurio se consideran las unicas formas significativamente neurotoxicas El dimetilmercurio y el dietilmercurio se consideran unas de las neurotoxinas mas potentes jamas descubiertas 38 El MeHg se adquiere normalmente mediante el consumo de mariscos ya que tiende a concentrandose en los organismos de altos estratos en la cadena alimenticia 65 Se sabe que los iones de mercurio inhiben el transporte de aminoacidos AA y glutamato Glu lo que puede conducir a efectos de exocitotoxicidad 66 Receptores agonistas y antagonistas Editar Bungarotoxina Editar Bungarotoxina es un compuesto conocido con la interaccion con los receptores nicotinicos de acetilcolina nAChR que constituyen una familia de canales ionicos cuya actividad se activa por la union del neurotransmisor 67 La bungarotoxina se produce de diferentes formas aunque una de las mas utilizadas es la forma de una larga cadena alfa a bungarotoxina que se aisla de la serpienteBungarus fasciatus 35 Aunque es extremadamente toxico si se ingiere a bungarotoxina ha mostrado extensa utilidad en la neurociencia ya que puede aislar con facilidad la nAChRs debido a su alta afinidad con los receptores 35 Dado que hay multiples formas de bungarotoxina hay diferentes formas de nAChRs a los que se uniran y a bungarotoxina es particularmente especifica para a7 nAChR 68 Este a7 nAChR permite la afluencia de iones de calcio en las celulas y por lo tanto cuando se bloquea por la ingestion de bungarotoxina producira efectos perjudiciales ya que la ACh de senalizacion sera inhibida del mismo modo 68 el uso de a bungarotoxina puede ser muy util en la neurociencia si se quiere bloquear el flujo de calcio con el fin de aislar los efectos sobre otros canales Ademas diferentes formas de bungarotoxina pueden ser utiles para el estudio de los nAChR inhibidos y su flujo de iones de calcio resultante en diferentes sistemas del cuerpo Por ejemplo a bungarotoxina es especifico para los nAChR que se situan en la musculatura y k bungarotoxina es especifico para los nAChR situados en las neuronas 69 Anatoxina a Editar Video externo Video en ingles del Very Fast Death FactorUniversity of NottinghamAtencion este archivo esta alojado en un sitio externo fuera del control de la Fundacion Wikimedia Anatoxina a Los estudios sobre la anatoxina a tambien conocidos como Very Fast Death Factor Factor de muerte muy rapida comenzaron en el ano 1961 tras la muerte de varias vacas que habian bebido agua de un lago con que contenia una gran cantidad de algas en Saskatchewan Canada 70 71 Se trataba de una cianotoxina producida por al menos cuatro generos diferentes de cianobacterias se habia informado ya en Norte America Europa Africa Asia y Nueva Zelanda 72 Los efectos toxicos de la Anatoxina a progresan muy rapidamente ya que actuan directamente sobre las celulas nerviosas neuronas Los sintomas progresivos debido a la exposicion a esta toxina son la perdida de coordinacion temblores convulsiones y una muerte rapida por parada respiratoria Los tejidos nerviosos conectados con los musculos contienen un receptor denominado acetilcolina nicotinico La estimulacion de estos receptores provoca una contraccion muscular La anatoxina a encaja con este receptor imitando al neurotrasmisor natural normalmente utilizado Una vez realizada la contraccion muscular la anatoxina a no permite que el musculo vuelva a su estado de reposo ya que no se degrada con la colinesterasa la cual realiza normalmente esta funcion Como resultado las celulas del musculo permanecen constantemente contraidas la comunicacion entre el cerebro y los musculos se interrumpe y se detiene la respiracion 73 74 Cuando se descubrio por primera vez fue llamada Very Fast Death Factor VFDF porque al inyectarla en la cavidad toracica de los ratones producia temblores convulsiones y una muerte rapida de los mismos En 1977 se determino la estructura secundaria de la VFDF amina biciclico alcaloide y se la renombro como anatoxina a 75 76 Estructuralmente es parecida a la cocaina 77 Hay un interes continuo en anatoxina a debido a los peligros que presenta para las aguas de recreo y el consumo y debido a que es una molecula particularmente util para la investigacion de los receptores de acetilcolina en el sistema nervioso 78 El caracter mortifero de la toxina significa que tiene un potencial militar elevado como un arma biologica 79 Curare Editar El termino curare es ambiguo ya que se ha utilizado para nombrar un numero de venenos que en el momento de su nomenclatura fueron descritos sin los conocimientos que tenemos hoy en dia En el pasado las tribus de America del Sur lo utilizaban como veneno en flechas y dardos El termino ha madurado segun una categorizacion especifica de venenos que actuan en la union neuromuscular para inhibir la senalizacion y por lo tanto inducir la relajacion muscular 80 La categoria de esta neurotoxina contiene una serie de venenos diferentes aunque todos se produjeron originalmente de plantas de America del Sur 80 El efecto del veneno curare inyectado se asocia generalmente a una paralisis muscular y la muerte resultante 81 Las funciones notables del curare son la inhibicion de los receptores nicotin acetilcolina en la union neuromuscular Normalmente estos canales receptores permiten la entrada de iones de sodio a las celulas musculares para iniciar la contraccion muscular Debido al bloqueo de los receptores la neurotoxina es capaz de reducir significativamente la senalizacion la union neuromuscular esto es utilizado por los anestesistas para producir la relajacion muscular 82 Interferencias en el citoesqueleto Editar Arsenico Editar El arsenico es una neurotoxina que se encuentra comunmente concentrada en areas expuestas a la escorrentia agricola la mineria y los sitios de fundicion Martinez Finley 2011 Uno de los efectos de la ingestion de arsenico durante el desarrollo del sistema nervioso es la inhibicion del crecimiento de neuritas 83 que puede ocurrir tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periferico 84 Esta inhibicion del crecimiento de neuritas a menudo puede conducir a defectos de migracion neuronal y los cambios morfologicos importantes de las neuronas durante el desarrollo 85 a menudo conduce a defectos del tubo neural en los recien nacidos Como metabolito de arsenico el arsenito se forma despues de la ingestion de arsenico mostrando una toxicidad significativa para las neuronas a las 24 horas de exposicion El mecanismo de esta funciones de citotoxicidad a traves de aumentos inducidos por el arsenito en los niveles de iones de calcio intracelular dentro de las neuronas que pueden posteriormente reducir el potencial transmembrana mitocondrial que activa las caspasas lo que provoco la muerte celular 85 Otra funcion conocida del arsenito es su naturaleza destructiva hacia el citoesqueleto a traves de la inhibicion del transporte de neurofilamentos 39 Esto es particularmente destructivo en los neurofilamentos que se utilizan en la estructura de base y apoyo de la celula La administracion de litio parece prometedora en la restauracion de algunos neurofilamentos perdidos 39 Ademas de forma similar a otros tratamientos neurotoxicos la administracion de ciertos antioxidantes ha mostrado algun avance en la reduccion de la neurotoxicidad del arsenico ingerido 85 Amoniaco Editar Un astrocito una celula indispensable para el mantenimiento de la barrera hematoencefalica La toxicidad del amoniaco se ve a menudo a traves de dos vias de administracion ya sea a traves del consumo o a traves de dolencias endogenas tales como la insuficiencia hepatica 86 87 Un caso notable en el que la toxicidad del amoniaco es la cirrosis del higado que se produce en la encefalopatia hepatica y puede conllevar a un edema cerebral Haussinger 2006 Este edema cerebral puede ser el resultado de la remodelacion de la celula nerviosa Como consecuencia del aumento de las concentraciones de amoniaco la actividad in vivo ha demostrado que induce a la inflamacion de los astrocitos en el cerebro a traves de aumento de la produccion de cGMP Guanosin monofosfato ciclico dentro de las celulas que conducen la proteina kinasa dependiente del cGMP PRKG de modificacion del citoesqueleto 40 El efecto resultante de esta toxicidad es que puede reducir la energia metabolica del cerebro y su funcion Es importante destacar que los efectos toxicos de amoniaco en los astrocitos remodelados pueden reducirse a traves de la administracion de L carnitina 86 Esta remodelacion de astrocitos parece estar mediada por la ammonia induced mitochondrial permeability transition amonio mitocondrial inducido de transicion permeable Esta transicion mitocondrial es un resultado directo de la actividad de glutamina un compuesto que se forma a partir de amoniaco in vivo 88 La administracion de antioxidantes o glutaminasa inhibidor puede reducir esta transicion mitocondrial y potencialmente tambien a los astrocitos remodelados 88 Citotoxicidad mediada por el Calcio Editar Plomo Editar Las canerias de plomo son una fuente comun de ingestion de plomo El plomo es una neurotoxina potente cuya toxicidad ha sido reconocida durante miles de anos 89 A pesar de los efectos neurotoxicos del plomo se dan en adultos y ninos de corta edad el cerebro en desarrollo es particularmente susceptible a dano inducida por plomo entre los efectos se pueden incluir la apoptosis y excitotoxicidad 89 Un mecanismo subyacente por el cual el plomo es capaz de causar dano es su capacidad para ser transportado por las bombas de calcio ATPasa a traves de la barrera hematoencefalica lo que permite el contacto directo con las celulas fragiles dentro del sistema nervioso central 90 La neurotoxicidad de plomo se debe a la capacidad de este para actuar de una manera similar a los iones de calcio el plomo concentrado dara lugar a la captacion celular de calcio que interrumpe la homeostasis celular e induce la apoptosis 41 Es este aumento de calcio intracelular que activa la proteina quinasa C PKC que se manifiesta como deficits de aprendizaje en ninos como resultado de la exposicion temprana al plomo 41 Ademas de la induccion de la apoptosis el plomo inhibe interneurona de senalizacion a traves de la interrupcion de la liberacion de neurotransmisores mediados por el calcio 91 Neurotoxinas con multiples efectos Editar Etanol Editar Bebe con el sindrome de alcoholismo fetal Como neurotoxina se ha demostrado que el etanol induce danos en el sistema nervioso y puede afectar al cuerpo en una gran variedad de maneras Los efectos conocidos a la exposicion del etanol pueden ser transitorios o duraderos Algunos de los efectos a largo plazo incluyen la neurogenesis reducida en el hipocampo 92 93 atrofia cerebral generalizada 94 y la inflamacion inducida en el cerebro La ingestion cronica de etanol ademas ha demostrado que induce la reorganizacion de los constituyentes de la membrana celular que conduce a una bicapa lipidica marcada por el aumento de las concentraciones de colesterol y grasas saturadas 42 Esto es importante ya que el transporte de neurotransmisores puede verse afectado por la inhibicion del transporte vesicular dando como resultado una disminucion en las funciones de la red neuronal Un ejemplo significativo de la reduccion de la comunicacion entre las neuronas es la capacidad del etanol para inhibir los receptores de NMDA N metil D aspartato son receptores ionotropicos de glutamato en el hipocampo lo que conlleva a una reduccion de la Potenciacion a largo plazo LTP intensificacion duradera en la transmision de senales entre dos neuronas que resulta de la estimulacion sincronica de ambas y de la adquisicion de la memoria 43 La NMDA ha demostrado que desempena un papel importante en la LTP y por consiguiente de la formacion de la memoria 95 Con la ingesta cronica de etanol aumenta la susceptibilidad de estos receptores NMDA para inducir aumentos de LTP en las neuronas mesolimbicas de dopamina en un inositol 1 4 5 trifosfato IP3 de forma dependiente 96 Esta reorganizacion puede conducir a la citotoxicidad neuronal tanto a traves de la hiperactivacion de las neuronas postsinapticas como por medio de la adiccion inducida al consumo continuo de etanol Se ha demostrado que el etanol reduce la acumulacion de iones de calcio intracelular a traves de la inhibicion de la actividad del receptor de NMDA y por lo tanto reduce la capacidad de la aparicion de la LTP 18 Ademas de los efectos neurotoxicos del etanol en organismos maduros la ingestion cronica puede producir problemas de desarrollo fetal La primera prueba en 1973 demostro la conexion entre el consumo cronico de etanol por las madres y los defectos en sus hijos 97 Este trabajo fue el responsable de la clasificacion de un nuevo sindrome el Sindrome del Alcoholismo Fetal una enfermedad caracterizada por malformaciones comunes como defectos en la formacion craneofacial en el desarrollo de las extremidades y en las formaciones de organos cardiovasculares La magnitud de la neurotoxicidad de etanol en fetos que conlleva a que se de el sindrome del alcoholismo fetal es dependiente de los niveles de antioxidantes en el cerebro tales como la vitamina E 98 Como el cerebro fetal es relativamente fragil y susceptible a tensiones inducidas efectos nocivos graves de la exposicion al alcohol se pueden apreciar en areas importantes tales como el hipocampo y el cerebelo La gravedad de estos efectos depende directamente de la cantidad y la frecuencia de consumo de etanol por la madre y la etapa en el desarrollo del feto 99 Se sabe que la exposicion al etanol da como resultado una reduccion de los niveles de antioxidantes la disfuncion mitocondrial Chu 2007 y la muerte neuronal posterior aparentemente como resultado de aumento en la generacion de especies oxidativas reactivas ROS 28 Es un mecanismo plausible ya que hay una presencia reducida en el cerebro fetal de las enzimas antioxidantes la catalasa y la peroxidasa 100 Para apoyar este mecanismo la administracion de altos niveles de Vitamina E en preparados dieteticos reduce o incluso elimina los efectos del etanol neurotoxico inducido en los fetos 7 n Hexano Editar El n Hexano es una neurotoxina que ha sido responsable del envenenamiento de varios trabajadores chinos de fabricas electronicas en los ultimos anos 44 45 46 47 Fuentes endogenas de neurotoxinas Editar A diferencia de la mayoria de las fuentes comunes de neurotoxinas que se adquieren por el cuerpo a traves de la ingestion las neurotoxinas endogenas pueden originarse y ejercer su funcion dentro del organismo vivo Ademas aunque la mayoria de los venenos y neurotoxinas exogenas rara vez poseer capacidades utiles en el organismo vivo las neurotoxinas endogenas son comunmente utilizadas por el cuerpo de manera util y saludable tales como el oxido nitrico que se utiliza en la comunicacion celular Estos compuestos endogenos son peligrosos solo cuando se encuentran en altas concentraciones 8 oxido nitrico Editar Aunque el oxido nitrico NO es comunmente utilizado por el sistema nervioso en la comunicacion entre las neuronas y de senalizacion puede ser activo en mecanismos que conducen a la isquemia en el cerebro Iadecola 1998 La neurotoxicidad de NO se basa en su importancia en la excitotoxicidad del glutamato como NO se genera en una forma dependiente de calcio en respuesta al glutamato mediada por la activacion de NMDA que se produce a una tasa elevada en excitotoxicidad del glutamato 48 Aunque el NO facilita el aumento del flujo de sangre a regiones potencialmente isquemicas del cerebro tambien es capaz de aumentar el estres oxidativo 101 la induccion de dano en el ADN y la apoptosis 102 Asi un aumento de la presencia de NO en una zona isquemica del SNC puede producir efectos toxicos de manera significativa Glutamato Editar El glutamato como el oxido nitrico es un compuesto producido endogenamente utilizado por las neuronas para su funcionamiento normal esta presente en pequenas concentraciones en la materia gris del sistema nervioso central 8 Uno de los usos mas notables de glutamato endogeno es su funcionalidad como un neurotransmisor excitatorio 103 Si esta en altas concentraciones el glutamato se vuelve toxico para las neuronas circundantes Esta toxicidad puede ser tanto un resultado de letalidad directa de glutamato en las neuronas o de un resultado del flujo de calcio inducida en neuronas que conducen a inflamacion y necrosis 103 Se ha demostrado que estos mecanismos desempenan un papel muy importante en enfermedades y complicaciones tales como la enfermedad de Huntington la epilepsia y el accidente cerebrovascular 8 Dopamina Editar La dopamina es un compuesto endogeno que es usado como neurotransmisor para la modulacion del sistema de recompensa La dopamina mata a las neuronas productoras de dopamina al interferir con la cadena de transporte de electrones en las neuronas Esta interferencia resulta en la inhibicion de la respiracion celular llevando a la neurona a su muerte Aplicaciones en neurociencia EditarPese a la diversidad de propiedades quimicas y funciones las neurotoxinas comparten la propiedad comun de que actuan por algun mecanismo que conduce a la irrupcion o destruccion de los componentes necesarios en el sistema nervioso Sin embargo las neurotoxinas por su propio diseno han mostrado ser muy utiles en el campo de la neurologia Dado que el sistema nervioso en la mayoria de los organismos es altamente complejo y necesario para la supervivencia se ha convertido en un objetivo natural para el ataque tanto de depredadores como de presas Como los organismos venenosos suelen utilizar sus neurotoxinas para someter a un depredador o una presa muy rapidamente las toxinas han evolucionado hasta llegar a ser muy especificos para sus canales de destino de forma que la toxina no se une facilmente a otros objetivos 104 Como tal las neurotoxinas proporcionan un medio eficaz por el cual ciertos elementos del sistema nervioso pueden ser elegidos como blanco de manera precisa y eficiente Un ejemplo temprano de la eleccion de blanco basandose en neurotoxinas es el uso de tetradotoxina radiomarcada para analizar los canales de sodio y obtener mediciones precisas de su concentracion a lo largo de las membranas nerviosas Del mismo modo a traves del aislamiento de ciertas actividades del canal las neurotoxinas han proporcionado la posibilidad de mejorar el modelo de Hodgkin Huxley de la neurona en el cual se teorizo que unicamente los canales de sodio y potasio podian ser responsables de la mayor parte de la funcion del tejido nervioso 104 A partir de este conocimiento basico el uso de compuestos comunes tales como tetrodotoxina tetraetilamonio y bungarotoxinas han llevado a una comprension mas profunda de las distintas maneras en que las neuronas individuales pueden comportarse Vease tambien EditarBrain Facts Book at The 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